Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение

На правах рукописи

Дзеранова Лариса Константиновна

СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ У ЖЕНЩИН И МУЖЧИН: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

(14 00 03-эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

■Ир

Москва 2007

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий

(директор - член-корреспондент РАМН Мельниченко Галина Афанасьевн

Научный консультант

Академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук ДЕДОВ Иван Иванович

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор СМЕТНИК Вера Петровна

Доктор медицинских наук, профессор ГЕРАСИМОВ Григорий Анатольевич

Доктор биологических наук, профессор БАБИЧЕВ Василий Николаевич

Ведущее учреждение ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

Защита состоится «_»_2007_г

в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 208 126 01 при ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий, по адресу 117036, Москва, ул Дм Ульянова, д 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический Научны" Центр Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_»_2007_г

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

Т В Семичева

Актуальность проблемы

Среди взрослого населения России количество больных с синдромом гипер-пролактинемии, по расчетным данным, может варьировать от 214 тысяч до 2 миллионов человек Из них, около 80% приходится на молодых женщин в возрасте 2540 лет Гиперпролактинемия встречается у женщин чаще, чем у мужчин, соотношение 7 1 Пролактиномы составляют до 45% от общего количества опухолей гипофиза (И И Дедов, Г А Мельниченко, Т И Романцова 2004 г )

Гиперпролактинемия является одним из частых проявлений эндокринной патологии Этиопатогенетические факторы ее возникновения разнообразны Гиперпролактинемия гетерогенна не только по происхождению, но и по своим проявлениям Одной из причин такой гетерогенности и наблюдающегося в ряде случаев несоответствия клинической картины и уровня общего иммунореакгивного пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови может быть молекулярный полиморфизм (Р Amadori,2004r)

Пациентов, имеющих значительное повышение уровня ПРЛ сыворотки крови, без патологии гипоталамо-гипофизарной области и другой видимой причины заболевания, относят к группе идиопатической гиперпролактинемии По данным литературы (Naoki Hattori 2003 г) 8,5-40% гиперпролактинемических состояний расценивается как идиопатическая гиперпролактинемия Этим больным необоснованно проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие, для исключения какой-либо известной причины повышения уровня гормона, а речь идет часто о макропролактинемии (МП), которая в большинстве своем остается нераспознанной Макропролактин (макроПРЛ) является комплексом молекулы ПРЛ с иммуноглобулином G Преобладание в крови высокомолекулярного пролактина обуславливает МП МП является довольно распространенным состоянием, встречается по данным ряда авторов (Bjoro, Strachan 2003 г ) до 30% Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного пролактина, имеющиеся в литературе противоречивы

Большинство лабораторных тест-систем, используемых в клинической практике, способно определять лишь общее количество ПРЛ В связи с этим являются актуальными исследования направленные на выяснение клинического, диагностического и прогностического значения молекулярной гетерогенности ПРЛ (Thomas Р Smith 2002г ) Так же остается спорным вопрос о необходимости лечения пациентов с МП Необходимо определение диагностических критериев для своевременной постановки правильного диагноза

Частота встречаемости гиперпролактинемии у мужчин с эректильной дисфункцией составляет до 20%, при бесплодии до 30% (ГА Герасимов, 1990 г) Несмотря на это проблема остается недостаточно исследованной В связи с поздней диагностикой пролактин - секретирующей опухоли у мужчин на стадии зрительных нарушений, инвазивного характера роста большинства опухолей, субъективного характера жалоб, связанных с интимной сферой жизни больного, своевременное выявление пациентов с такого рода опухолями является одной из актуальных проблем, как для эндокринологов, так и для врачей других специальностей, к которым обращаются мужчины с синдромом гиперпролактинемии

Проблемы гиперпролактинемии и беременности в течение многих лет остаются актуальными, так как в структуре женского бесплодия гиперпролактинемия является одной из наиболее частых причин (В М Сидельникова, 2007 г)

Исследование особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемией, влияние беременности на размеры пролактином важно для определения лечебной тактики, в связи, с чем необходима разработка научно-обоснованных подходов к ведению беременности, родов и послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемическим синдромом

Несмотря на достигнутые успехи медикаментозной терапии в лечении гиперпролактинемии, вопрос о необходимости оперативного лечения, лучевой терапии, резистентности к медикаментозному лечению в ряде случаев остается открытым, поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома гиперпролактинемии, является актуальным направлением клинических исследований Все вышесказанное привело нас к формированию целей и задач исследования

Цель исследования

С учетом данных клинического, биохимического обследования и результатов исследования молекулярной гетерогенности иммунореактивного ПРЛ разработать эффективные подходы к диагностике и лечению синдрома гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у женщин и мужчин

Задачи исследования

1 Изучение первых симптомов заболевания у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза

2 Изучение особенностей функции гипоталамо-гипофизарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии с помощью фармакодинамических тестов с ти-ролиберином и метоклопрамидом

3 Исследование гипофизарно-гонадной функции у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии

4 Оценка диагностической значимости магнитно-резонансной томографии (МРТ) у больных с синдромом гиперпролактинемии

5 Изучение особенностей лабораторной диагностики, клиники, лечения феномена макропролактинемии у женщин и мужчин при синдроме гиперпролактинемии

6 Оценка эффективности селективного агониста дофамина каберголина и полусинтетического агониста дофамина абергина в лечении пациентов с синдромом гиперпролактинемии

7 Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза

8 Изучение клинической симптоматики у пациентов с пролактинсекретирующими опухолями резистентными к лечению агонистами дофамина

9 Выявление особенностей течения беременности, родов, послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза

10 Разработка алгоритма диагностики, лечения синдрома гиперпролактинемии с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина, разработка алгоритма ведения пациенток с пролакгиномами в течение беременности

Научная новизна

Получены данные о клинической характеристике синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин, взаимосвязи молекулярных форм пролактина с клинической симптоматикой

Оценена частота встречаемости синдрома макропролактинемии по обращаемости

Оценена эффективность медикаментозной терапии в длительном временном промежутке, что позволило разработать критерии наблюдения и сроки медикаментозной терапии у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии

Изучены особенности клиники, диагностики пролактином у резистентных к лечению агонистами дофамина пациентов

Оценена эффективность селективных и неселективных агонистов дофамина в лечении синдрома гиперпролактинемии

Проведено комплексное изучение синдрома гиперпролактинемии у мужчин

Исследовано состояние репродуктивной системы больных с гиперпролакти-немией опухолевого и неопухолевого генеза, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза

Практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики и лечения синдрома гиперпролакгинемии с учетом гетерогенности иммунореакгивного пролактина

Внедрен в практику ФГУ ЭНЦ диагностический метод разделения сывороток с помощью ПЭГ - преципитации у больных с гиперпролактинемией

Установлены референсные значения для мономерного ПРЛ (монПРЛ) в сыворотке крови необходимые для диагностики МП

Рекомендовано обязательное использование метода ПЭГ - преципитации при бессимптомном течении гиперпролактинемии, отсутствии эффекта от терапии агонистами дофамина, значительном разбросе значений пролактина при повторных исследованиях

На основании полученных результатов разработан алгоритм ведения беременности у больных с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза Показано, что ведение беременности и родов у пациенток с гиперпролактинемией обязательно должно проводиться акушером - гинекологом совместно с эндокринологом

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий

Представленные в работе результаты доложены на Российских Эндокринологических конгрессах в г Москве в 2005, 2006 гг, VIII Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006 г), на конгрессе по нейроэндокри-нологии (Афины, Греция 2006 г), IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007 г)

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 69 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 3 - в монографиях, 2 - методические разработки для практического здравоохранения, 2 - в руководстве для врачей

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из 6 глав, включает следующие разделы введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 273 источника (46 отечественных и 212 зарубежных) Диссертация изложена на 258 страницах и содержит 38 таблиц и 58 рисунков

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику и лабораторную диагностику ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий, используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры детской эндокринологии и диабетологии ФППО M MA им И M Сеченова

Результаты исследования используются в практической работе клиники Акушерства и гинекологии ММА им И M Сеченова, а так же в преподавании для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ММА им И M Сеченова

Материалы и методы

Материалы

Обследование больных выполнялось на базе отделения нейроэндокриноло-гии ФГУ ЭНЦ (зав отделением д м н Рожинская Л Я ) и в клинике акушерства и гинекологии ММА им И А Сеченова (директор - д м н , проф Ищенко А И )

Обследовано 546 больных с гиперпролактинемией, из них 480 женщин и 66 мужчин, средний возраст 34 ± 10,07, от 17 до 79 лет Все обследованные больные были разделены на пациентов с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза

Гиперпролактинемия опухолевого генеза, в общем, по группе имела место у 362, гиперпролактинемия неопухолевого генеза выявлена у 182 пациентов

В зависимости от конкретных целей и задач исследования проводилось деление на группы, сравнение проводилось с группами здоровых пациентов Общее количество пациентов из группы контроля - 127

Среди обследованных 480 женщин, гиперпролактинемия опухолевого генеза выявлена у 313 больных (микропролактиномы -199, макропролактиномы -114), гиперпролактинемия неопухолевого генеза у 167 пациенток

Среди обследованных 66 мужчин гиперпролактинемия опухолевого генеза выявлена у 49 больных (микропролактиномы -17, макропролактиномы - 32 больных), гиперпролактинемия неопухолевого генеза у 15 больных У 1 пациента выявлена акромегалия, у 1 краниофарингиома и они в статистический анализ не включены

Всего было 216 больных женщин и мужчин с микроаденомой гипофиза, что составило 40,08% в сравнении с группой обследованных больных - 59,92%, микроаденомы диагностированы у мужчин в 7,8% и у женщин в 92,2% Макроаденомы обнаружены у 146 больных - 26% по сравнению с обследованной группой- 74%, у мужчин в 22%, у женщин в 78%

Методы исследования

Клинические и дополнительные методы обследования Клиническое обследование включало пол, возраст больных на момент обращения, продолжительность заболевания, первые симптомы заболевания, анализ жалоб, анамнеза заболевания и жизни, клинический осмотр, проведение периметрии (по периметру Гольдмана), осмотр глазного дна (отделение функциональной диагностики ЭНЦ) Осмотр глазного дна, определение остроты зрения, а также периметрию на белые и хроматические цвета беременным осуществляли в НИИ глазных болезней

Всем беременным основных групп один раз в 3 месяца проводили офтальмологическое обследование с обязательным определением цветных полей зрения

У мужчин проводилась оценка гидрологического статуса, у женщин - гинекологическое обследование (отделение эндокринной гинекологии ЭНЦ, зав д м н Андреева Е Н)

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза («Toshiba-77A», конвексный датчик с частотой 3 5 Мгц и «Aloka-SSD-630», конвексный датчик с частотой 3 5 Мгц) проводилось в отделенении функциональной диагностики ЭНЦ

УЗИ органов малого таза беременным проводили на аппаратах Toshiba SSH-140А (Япония) и ACUSON 128 ХР/10 (США), относящихся к системам контактного сканирования и работающих в реальном масштабе времени, с конвексными и линейными датчиками частотой 3,75 и 5,0 МГц (для трансабдоминального исследования), 6,0 МГц (для трансвагинального сканирования)

Для оценки кровообращения в системе мать - плацента - плод всем пациенткам во второй половине беременности проводили допплерометрическое измерение маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока

МРТ исследование головного мозга проводилось с помощью магнитно-

резонансного томографа Siemens Magnetom Impact (отделение MPT ФГУ ЭНЦ, зав д м н А В Воронцов) напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы и включало в себя следующие диагностические последовательности

1 T1-SE (TR = ЗЗОмс, ТЕ = 12мс, FA = 70 град), сагиттальные срезы толщиной Змм, матрица 256x256,

2 T1-SE (TR = 330 мс, ТЕ = 12мс, FA = 70 град), фронтальные срезы толщиной Змм, матрица 256x256,

3 T2-TSE (TR = 5000мс, ТЕ = 119мс, FA = 180 град), аксиальные срезы толщиной 3 - 4мм, матрица 256x256, срезы толщиной Змм,

4 T2-TSE (ТК = 5000мс, ТЕ = 119мс, РА = 180 град ), сагиттальные срезы толщиной Змм, матрица 256x256,

5 T2-TSE (Т11 = 5000мс, ТЕ = 119мс, РА = 180град), фронтальные срезы толщиной Змм, матрица 256x256, срезы толщиной Змм,

6 Постконтрастные изображения T1-SE (TR = ЗЗОмс, ТЕ = 12мс, FA = 70град), сагиттальные срезы толщиной Змм, матрица 256x256,

7 Постконтрастные изображения T1-SE (ТК = ЗЗОмс, ТЕ = 12мс, РА = 70град), фронтальные срезы толщиной 3 мм, матрица 256x256,

8 Постконтрастные изображения T1-SE (TR = ЗЗОмс, ТЕ = 12мс, РА = 70град), аксиальные срезы толщиной Змм, матрица 256x256

Внутривенное контрастирование проводилось с помощью внутривенного введения 0,1 мл/кг Магневиста (Шеринг, Германия)

Расчет объема опухоли гипофиза проводился по формуле Di Chiro Nelson V(mm3)=0,5 x (вертикальный (высота) * поперечный (ширина) * сагиттальный (длина)) Фармакодинамические пробы с тиролиберином (ТРП и метоклопрамидом (МЮ Фармакологические агенты вводились внутривенно утром натощак ТРГ в дозе 500 мкг, МК в дозе 10 мг Концентрацию ПРЛ в сыворотке крови определяли исходно и через 15, 30, 60, 120 мин после введения препаратов Оценивались производные показатели абсолютный и относительный прирост уровня гормона

Содержание гормонов в сыворотке крови ПРЛ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, св Т4, Т, Е2 определяли на автоматическом анализаторе «Vitros» в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ (зав лабораторией д м н Н П Гончаров) Определение уровня ПРЛ, ЛГ, ФСГ, Т и Е2 осуществлялось из апиквоты сыворотки крови, включающей смесь как минимум двух образцов крови, забранных из вены через 15 мин интервалы

Определение пролактина Сывороточный ПРЛ был определен, используя коммерчески доступный флюороиммунноанализ (Auto Déifia, PerkinElmer Wallac, Turku, Финляндия)

Для количественной оценки биологически активного мономерного ПРЛ, сыворотки были обработаны полиэтиленгликолем (ПЭГ) 6000 0,25 мл сыворотки, смешивались с равным объемом 25 % ПЭГ в буфере (pH 7 4) и были оставлены на 30 минут при комнатной температуре После центрифугирования был определен количественный уровень монПРЛ на аппарате Déifia Точность процедуры обработки ПЭГ была проверена использованием контрольных сывороток в каждом испытании (определение проводилось к б н Добрачевой А Д в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ зав лабораторией д м н H П Гончаров)

Обследование пациенток до и во время беременности осуществлялось совместно с сотрудниками кафедры эндокринологии ММА им И M Сеченова

Все больные основных групп до возникновения беременности были обследованы с использованием лабораторных и инструментальных методов исследования

Уровни белковых и стероидных гормонов крови в основном определяли на 5-7 день сохраненного менструального цикла и в момент обращения при наличии олиго-и аменореи, при этом концентрацию ПРЛ исследовали не менее 2 раз у каждой пациентки Определение содержания ЛГ, ФСГ, Е2 и Т производили на автоматизированной хемилюминесцентной системе АС8-180 плюс фирмы Bayer (США) Определение уровня ПРЛ, ТТГ, св Т4, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-S) производили на автоматизированной хемилюминесцентной системе IMMULITE фирмы DPC (США) Определение данных биохимических показателей было осуществлено в отделении гормональных методов исследования клиники акушерства и тонекологии ММА им И M Сеченова

Уровни прогестерона и хорионического гонадотропина (ХГ) определяли на автоматизированной хемилюминесцентной системе ACS-180 плюс фирмы Bayer (США) В 16-17 недель беременности анализировали содержание а-фето-протеина (АФП) на автоматическом анализаторе IMMULITE фирмы DPC (США)

Концентрации прогестерона, ХГ и АФП определяли в отделении гормональных методов исследования клиники акушерства и гинекологии ММА им И M Сеченова (руководитель - д м н Е П Гитель)

Определение содержания плацентарного лактогена (ПЛ) и эстриола осуществляли методом РИА в лаборатории эндокринологии МОНИАГ

Уровень плацентарного белка a-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) исследовали в первой трети беременности, плацентарного а-1-микроглобулина (ПАМГ-1) - во II и III триместрах с помощью тест-систем «АМГФ-Фертитест М» (ИФА), «ПАМП-Фертитест» (ИФА), разработанных в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ МЧ РАМН

Содержание трофобластического гликопротеина (ТБГ) определяли на протяжении всей беременности с помощью системы «ТБГ-тест» (ИФА), А О Биоиммуноген Больные с синдромом гиперпролакгинемии за 1-2 недели до предполагаемого срока родов были госпитализированы в отделение патологии беременных клиники акушерства и гинекологии ММА им ИМ Сеченова (руководитель - дм н Е С Ляшко)

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием ПП Statistica 6 0 Для представления количественных данных приведены медиана и интерквартильный размах, а также минимальное и максимальное значения Для качественных данных приведены доли и соответствующий 95% доверительный интервал Для сравнения независимых групп использовался х2 тест и точный критерий Фишера для качественных данных и критерий Манна-Уитни для количественных

Для оценки эффекта лечения использовался критерий Мак-Немара для качественных данных, критерий Вилкоксона для количественных результатов Различия между группами считались достоверными, если р < 0,05 Так же проводился непараметрический корреляционный анализ Спирмена (там где оценивалась корреляция признаков) При проведении многократных сравнений применялась поправка Б онферрони

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка первых симптомов заболевания у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза

Первые симптомы заболевания и клиническая картина синдрома гиперпролактинемии описаны в фундаментальных трудах (И И Дедов 2004 г , Г А Мельниченко 1990 г, Т В Овсянникова 1990 г , Т И Романцова 2001 г, МаИ Р М 2002 г), однако подробный анализ первых признаков заболевания у пациентов различного

пола и возраста представляется нам важным для диагностики, лечения и дальнейшего мониторинга за пациентами Несмотря на многочисленные описания клинических проявлений синдрома гиперпролактинемии, нет четких количественных критериев встречаемости тех или иных признаков

Признаки заболевания синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин, учитывая анализ литературы и наш собственный опыт мы разделили на группы нарушения половых функций, неврологические, нейроофтальмологические, жалобы общего характера

Нарушения половых функций

нарушение менструального цикла

галакторея

бесплодие

снижение либидо

снижение потенции

Неврологические

головные боли

головокружения

депрессия

нарушения сна

эмоциональная лабильность

снижение памяти

пошатывание при ходьбе

шум в ушах

Нейроофтальмологические

снижение остроты зрения

ограничение полей зрения

слезотечение

светобоязнь

двоение в глазах

Жалобы общего характера

увеличение массы тела

слабость, утомляемость

сонливость

жажда

снижение массы тела вегетативные кризы

Оценка первых симптомов заболевания у женщин

Возраст женщин в нашей выборке на момент обращения составлял 35,6±9,85 лет, минимум -17,0 лет, максимум - 79,0 лет Продолжительность заболевания - составляла от 6 месяцев до 20 лет

Отмечено, что первые симптомы заболевания у женщин при синдроме гиперпролактинемии чаще возникают в возрасте от 25 до 35 лет

Анализ особенностей манифестации синдрома гиперпролактинемии у женщин показал, что первыми признаками заболевания у них являются нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи - 395 пациенток (82% (95% доверительный интервал от 79% до 85%)), вторичная аменорея отмечалась у 145 паци-

еигок (30.2% (95% доверительный интервал от 26% до 34,5%}), первичная у 20 (4,2% (95% доверительный интервал от 2,5% до 6%)) и галакторея у 315 больных (66% (95% доверительный интервал от 62: до 70%)).

Далее следуют снижение либидо, бесплодие (на бесплодие жаловалось 245 пациенток (51% {95% доверительный интервал от 46 до 55 %)) обследованных женщин, первичное - 203 (42,3%), вторичное - 42 (8.7%)) и головные боли.

Анализ первых симптомов при синдроме гиперпролакгинемии у женщин представлен на рис. 1

эо.оо зо. оо

70,00 60.00 50,00 40,00 ДО,00 30.00 10.00

Г1п

1 I

П п

! ?

1*1 г"1 Ь«

I £ ¥ III

я $

с =

I I

Симптомы

Рис. 1. Первые симптомы заболевания при синдроме гиперпролактинемии у женщин

Нарушение менструального цикла имело место в 62.3% (95% доверительный интервал от 57% до 68% ) при опухолевом генеэе и в 20% (95% доверительный интервал от 14% до 27%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р = 0,0000001).

• Снижении либидо 29% (95% доверительный интервал от 25% до 35%) при опухолевом генезе и 19% (95% доверительный интервал от 14% до 25%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р = 0,00045)

• Бесплодие 40% (95% доверительный интервал от 35% до 45,4% ) при опухолевом генезе и 11,1% (95% доверительный интервал от 6% до 18%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р=0,00065)

Статистический анализ признаков при гиперпролакгинемии опухолевого и неопухолевого генеза выявил достоверные различия в частоте встречаемости у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза по признакам, представленным на рис 2

Признак

Нарушение менструального цикла Бесплодие Снижении либидо

20 40 60 80 100

%

■ Гиперпролактинемия опухолевого генеза □ Гиперпролактинемия неопухолевого генеза

Рис 2 Встречаемость клинических признаков у женщин с синдромом гиперпролак-тинемии опухолевого и неопухолевого генеза

Достоверных различий в частоте встречаемости галакгореи у женщин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза не выявлено, р=0,45 Не выявлено достоверных различий и в отношении других вышеописанных признаков

Таким образом, проведенный нами анализ первых клинических признаков показал, что у женщин при синдроме гиперпролактинемии как опухолевого, так и неопухолевого генеза первыми клиническими проявлениями являются нарушение менструального цикла и галакторея, однако достоверные различия между пациентками с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза получены

только в отношении нарушения менструального цикла, бесплодия, снижения либидо

Оценка первых симптомов заболевания у мужчин

Научные данные о гиперпролактинемии у мужчин все еще ограничены в сравнении с женщинами и проведены только небольшие ретроспективные исследования (СюсагеП! А 2005 г)

Диагностика синдрома гиперпролактинемии у мужчин затруднена из-за того, что такие жалобы, как бесплодие, снижение потенции пациенты часто не связывают с гиперпролактинемией Из 64 обследованных нами мужчин с гиперпролак-тинемией у 49 была гиперпролактинемия опухолевого генеза, у 17 микро-, у 32 макропролактинома, в 15 случаях имела место гиперпролактинемия неопухолевого генеза

У мужчин гиперпролактинемия часто присутствует в течение многих лет и такие симптомы как, снижение либидо и снижение половой активности часто недооцениваются большинством больных Считается, что из-за этого средний возраст диагностики заболевания у мужчин по данным литературы более чем на 10 лет отстает от женщин (Оссаге1|1 А 2005 г)

Возраст мужчин в нашей выборке на момент обращения составил в среднем 34+11,5 лет, минимум - 18,0 лет, максимум - 68,0 лет

Продолжительность заболевания у мужчин трудно оценить, так как часто имеется ошибочная диагностика больных с синдромом гиперпролактинемии

Медиана продолжительности заболевания от времени появления первого признака до диагностики заболевания у мужчин составила 3 года (от 1,5 до 20 лет)

Клинические признаки синдрома гиперпролактинемии у мужчин представлены на рис 3

Статистический анализ первых признаков при гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза выявил различия встречаемости признаков у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза

• Снижение потенции (80,8%) у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза - 54,3% (95% доверительный интервал от 28% до 78 %), неопухолевого - 26,5% (95% доверительный интервал от 21% до 32%), критерий точный Фишера, р=0,016

* Снижение либидо (57,4%) у больных с ги ле р п ро л акт и н е м ией опухолевого генеза 31.8% (95% доверительный интервал от 25,5% до 35.2%), неопухолевого 25,6% (95% доверительный интервал от 20% до 30%). Достоверных различий в частоте встречаемости этого признака у мужчин с гиперпролактинемий опухолевого и неопухолевого генеза нет. так как на данное состояние влияет не только уровень ПРИ, а так же ряд других причин, критерий точный Фишера р= 0,69,

• Головные боли (54,4%) достоверно чаще встречались у пациентов опухолевого генеза 41,2% (95% доверительный интервал от 36% до 46,5%) по сравнению с пациентами с гилерпролактинемией неопухолевого генеза 13.2% (95% доверительный интервал от 9% до 19%), критерий точный Фишера. р=0,00008. Достоверных различий в частоте головных болей при микро- и макроаденомах не выявлено.

Рис. 3. Первые симптомы заболевания при гиперпролактинемий у мужчин

Жалобы на бесплодие встречались в 16,2% случаев а мужской группе. Невысокий процент этого признака можно объяснить тем, что пациенты не связывали данное состояние с наличием у ник гиперпропактанемии.

В ряде клинических ситуаций, особенно при гигантских прол акт инее крети-рующих аденомах на первое место среди клинических признаков выходят зрительные и неврологические расстройства. 14

Анализ первых симптомов у мужчин представлен на рис 4

Признак

Снижение потенции

1

Снижении либидо

Головные боли

%

О 20 40 60 80 100

й Гиперпролактинемия опухолевого генеза □ Гиперпролактинемия неопухолевого генеза

Рис 4 Встречаемость основных клинических признаков у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза

Проведенный анализ клинических признаков у мужчин показал, что при синдроме гиперпролактинемии как опухолевого, так и неопухолевого генеза первыми клиническими проявлениями являются снижение потенции и либидо

При сравнении частоты неврологических, офтальмологических, общих жалоб при синдроме гиперпролактинемии у женщин и мужчин на момент обращения статистически значимые различия выявлены только при анализе общей слабости и депрессии, которые чаще встречались у мужчин, чем у женщин Согласно критерию х2 общая слабость р=0,00014, депрессия р=0,043

Полученные нами результаты в основном совпадают с данными литературы (МаЬ Р М 2002 г, Со1ао А 2003 г), которые качественно выделяют те же признаки по значимости, однако, количественные показатели определены в работах частично По мнению МюИае! О ТЬогпег у женщин при синдроме гиперпролактинемии галакто-рея может быть первым признаком и встречаться в 80% случаев В работе А Со1ао и соавторов 2003 г при макропролактиноме у женщин нарушения менструального цикла отмечены в 100%, галакторея в 75%, бесплодие в 24%, головные боли в 69% У мужчин с макропролакгиномой нарушение либидо отмечено в 83%, галакторея в 22%, головные боли в 38% При микропролактиномах у женщин нарушения менструального цикла отмечены в 76%, галакторея в 43%, бесплодие - 54%, головные боли в 31% У мужчин с микропролактиномой нарушение либидо отмечено в 86%, головные боли в 6% При гиперпролактинемии неопухолевого генеза у женщин нарушения менструального цикла отмечены в 80%, галакторея в 20%, бесплодие в

33% Мужчин с гиперпролактинемией неопухолевого генеза авторы не наблюдали Такие результаты объясняются особенностью выборки больных

Таким образом, проведенная нами не только качественная, но и количественная оценка признаков показала, что первыми клиническими признаками у женщин с синдромом гиперпролактинемии на момент обращения являются нарушение менструального цикла и галакторея Первыми клиническими признаками у мужчин с синдромом гиперпролактинемии являются снижение потенции, снижение либидо, головные боли

Диагностика синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин

Диагностика синдрома гиперпролактинемии состоит из следующих этапов наличие подтверждения гиперпролактинемии (при необходимости проведение фармакодинамических тестов), исключение симптоматических форм заболевания, исключение феномена макропролактинемии, визуализация гипоталамо - гипофи-зарной области, оценка половой функции

Базальный пролактин в диагностике синдрома гиперпролактинемии

Во всех случаях заболевания при синдроме гиперпролактинемии, независимо от причины, ключевым звеном в развитии гиперлролактинемического гипогонадизма, безусловно, является повышение уровня ПРЛ В связи с этим оценка базального уровня ПРЛ является первым важнейшим критерием диагностики синдрома гиперпролактинемии

При гиперпролактинемии опухолевого генеза базальный уровень пролакти-на достоверно выше, чем при гиперпролактинемии неопухолевого генеза Больший интерес здесь представляет базальный уровень ПРЛ при микро- и макропро-лактиномах, так как согласно международным рекомендациям экспертов, опубликованным в 2006 г, по уровню базального пролактина можно судить о генезе гиперпролактинемии

Содержание базального уровня общего ПРЛ в общей группе обследованных больных представлено в таб 1

Таким образом, по уровню базального ПРЛ о генезе гиперпролактинемии судить можно лишь косвенно

При оценке зависимости уровня общего ПРЛ от пола и возраста в общем по группе и в группе мужчин и женщин отдельно, достоверных отличий не получено, критерий Манна-Уитни, р = 0,106, рис 5

Таблица 1. Уровень общего пролактина у обследованных пациентов в зависимости от генеза гиперлролактинемии

Кол-во чел Медиана Минимум Максимум Нижний квартиль Верхний квартиль

В общем по группе 544 2095,5 600,0 64000,0 1230,5 4079,0

При микропролактиномах 211 2200.0 615,0 23880,0 1454,0 3695,0

При макропролактиномах 144 4973,0 608,0 64000,0 2399,0 11140,0

При гиперпролактинемии неопухолевого генеза 162 1219,5 600,0 6110,0 890,0 1677,0

В общем по группе 64 7936,88 2382,0 600,0 56600.0 1218,0

Л X При микропролактиномах 17 3616,53 1754,0 686,0 16100,0 1367,0

т * При макропролактиномах 32 13386,47 7179,0 610,0 56600,0 2284,5

При гиперпролактинемии неопухолевого генеза 15 1205,20 910,0 600,0 2595,0 696,0

3 X В общем по группе 480 3979,25 2078,5 607,0 64000,0 1234,0

При микропролактиномах 199 3240,55 2260,0 615.0 23880,0 1500,0

3" При макропролактиномах 114 8849,58 4593,5 608,0 64000,0 2200,0

и> к При гиперпролактинемии не опухолевого генеза 167 1534.83 1229,0 607,0 6110,0 920,0

ШИТ М^жчикы

ИУ Жинщииы

20000 30000 40000

Уромнь пролактина ыЕдт

Рис. 5. Распределение уровня общего пролактина в группе обследованных больны*

Для оценки зависимости уровня ПРЛ от возраста проаеден корреляционный анализ в целом по группе, Гб - 0,038. р = 0,37, (женщины: гэ = 0,033, р = 0,48, мужчины гэ - 0,081, р = 0,53), нет оснований считать, что есть такая зависимость.

Для получения всесторонней характеристики больных использовался спектр гормональных исследований

Уровни гормонов в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлены в таблицах 2 и 3

Таблица 2 Уровни тиреоидных, гонадотропных гормонов и тестостерона в сыво-

ротке крови у обследованных мужчин с гиперпролактинемией

N=64 1 1 Медиана { Минимум Максимум Нижний квартиль Верхний квартиль

~Т 9,4 0,2 31,6 5,8 12,0

ттг : 2,85 | " 0,6 8,0 1,6 3,5

~ СвТ4 1 11,6 I 2,6 18,0 ! 10,1 13,3

ЛГ ! 1,80 ! 0,1 6,2 1,1 2,4

ФСГ 2,15 0,2 4,3 1,5 2,9

Таблица 3 Уровни тиреоидных, гонадотропных гормонов, тестостерона в сыворотке крови у обследованных женщин с гиперпролактинемией

N=480 Медиана Минимум Максимум Нижний квартиль Верхний квартиль

Т,45" 0Д5 2^5 1,45 1,45

ТГг 1,875 0,25 14 1,4 2,5

СвТ4 14,2 4,5 20 11,9 14,5

Л~Г 6,4 0,05 49,6 2,5 7,25

е2 ~ 344,5 ~ 33,98 3250 211 344,5

ФСГ 6,05 "" 0,1 102 3,6 6,75

Изучение особенностей регуляции функции гипоталамо-гипофизарной

системы у больных с синдромом гиперпролактинемии

Ряду больных для оценки регуляции гипоталамо-гипофизарной системы проводились фармакодинамические пробы с ТРГ и МК

Фармакодинамическая проба с тиролиберином

Для изучения функции гипоталамо-гипофизарной системы нами у пациентов контрольной группы, а также у больных с микро- и макроаденомами была проведена фармакодинамическая проба с ТРГ, в ходе которой оценивалась динамика уровня ПРЛ Анализ результатов пробы с ТРГ показал, что у здоровых испытуе-

мых введение препарата уже через 15 мин вызывало достоверное увеличение секреции ПРЛ (от нормы 324 мЕд/л до 1937,5 мЕд/л, критерий точный Фишера, р<0,01) В то же время ТРГ не вызывал достоверных изменений секреции ПРЛ в группах больных с микроаденомами и макропролактиномами ни на одном из этапов пробы р>0,05, что свидетельствует о достаточно высокой степени рефрактерное™ ПРЛ-секретирующих микро- и макроаденом гипофиза к ПРЛ-стимули-рующему действию ТРГ

Для испытуемых контрольной группы была характерна высокая реактивность секреции ПРЛ в ответ на действие ТРГ У больных с микро- и макропролактиномами в ходе пробы с ТРГ на 15 мин пробы происходило некоторое повышение концентрации гормона, на 7,5% На последующих этапах пробы уровень гормона постепенно снижался и на 120 мин концентрация ПРЛ была на 5,4% ниже исходной Внутригрупповой анализ не выявил достоверных различий концентрации ПРЛ у больных с макропролактиномами ни на одном из этапов пробы с ТРГ, что может быть расценено как проявление рефрактерное™ макропролактином

У больных с идиопатической гиперпролактинемией введение ТРГ уже на 15 мин пробы вызывало статистически значимое увеличение секреции ПРЛ Если базальный уровень секреции ПРЛ в группе был 1804,9 мЕд/л, то на 15 мин этот показатель увеличивался в 2,3 раза Анализ индивидуальных данных выявил однонаправленность реакции у всех больных с идиопатической гиперпролактинемией введение ТРГ вызывало увеличение секреции ПРЛ Ни в одном случае инверсной реакции выявлено не было

Анализ результатов фармакодинамической пробы с ТРГ показал для здоровых испытуемых и больных с идиопатической гиперпролактинемией характерна высокая реактивность секреторного ответа ПРЛ на действие ТРГ С другой стороны для больных с пролактинсекретирующими микро- и макроаденомами характерна достаточно высокая степень рефрактерное™ гипофиза к пролактинстимулирующему действию ТРГ

Фармакодинамическая проба с метоклопрамидом

Проба проводилась в контрольной группе испытуемых с нормопролакти-немией с 5 по 9 день менструального цикла и в трех группах больных с идиопатической гиперпролактинемией, с микро- и макропролактиномой

Анализ секреции ПРЛ в ходе фармакодинамической пробы с МК показал, что введение данного реагента уже на 15 мин приводило к достоверному повы-

шению секреции гормона в контрольной группе (от нормы 344 мЕд/л до 3261 мЕд/л, а также в группе больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза от 1285 мЕд/л до 2019мЕд/л, критерий точный Фишера р < 0,01) Максимум секреции ПРЛ в этих группах отмечен на 30 мин пробы Степень повышения секреции ПРЛ была достоверно выше в контрольной группе, чем у больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза С другой стороны, пролакгинстимулирующее действие МК было более выражено у больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, чем у больных с пролактинсекретирующими микро- и макроаденомами гипофиза Следует отметить, что достоверного увеличения секреции ПРЛ в ответ на действие МК в группах больных с микро- и макропролактиномами выявлено не было, что свидетельствует о рефрактерности пролактинсекретирующих микро - и макроаденом к пролакгинстимулирующему действию препарата

Таким образом, можно заключить, что фармакодинамические пробы с МК и ТРГ позволяют в определенной степени дифференцировать гиперпролактинемию неопухолевого генеза от гиперпролактинемии опухолевого генеза В то же время данный тест для дифференциальной диагностики пролактинсекретирующих микро- и макроаденом не информативен

Проведенный нами анализ показал, что фармакодинамические пробы следует проводить в сложных диагностических ситуациях для изучения гипоталамо-гипофизарной функции

Исследование гипофизарно-гонадной функции у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии

Синдром гиперпролактинемии является одной из наиболее частых причин нарушения овуляции, менструальных расстройств и бесплодия у женщин Он представляет собой гетерогенную с клинической и патогенетической точки зрения группу нейроэндогенных расстройств (Г А Герасимов)

При исследовании половых функций у женщин мы условно разделили 480 обследованных пациенток по возрасту до и после 55 лет

Среди 464 женщин до 55 лет гиперпролактинемия опухолевого генеза имела место у 300 пациенток (микроаденомы - 192, макроаденомы - 108) Гиперпролактинемия неопухолевого генеза отмечалась у 164 больной Нарушения менструального цикла в этой группе отмечались у 227 пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза (93 микро- и 31 макроаденомами) и у 93 пациенток неопухолевого генеза

Среди пациенток в группе после 55 лет было 13 больных с гиперпролакти-немией опухолевого генеза (7 - с микро-, 6 - с макроаденомой), 3 пациенки с ги-перпролактинемией неопухолевого генеза

По рекомендации гинеколога пациенткам репродуктивного возраста проводилось УЗИ органов малого таза с использованием вагинальных датчиков для диагностики гинекологических заболеваний, опухолей матки, придатков, выявления аномалий развития матки

При УЗИ исследовании органов малого таза (п=199), у 165 пациенток отмечались признаки генитального инфантилизма В основном это были больные с гиперпролакгинемией опухолевого генеза У 22 больных имелись признаки поли-кистоза яичников, вероятнее всего вторичного генеза, из-за наличия хронической ановуляции, так как анализ уровней ЛГ, ФСГ и их соотношение не превышали референсных значений Среди пациенток с гиперпролакгинемией неопухолевого генеза у 8 выявлены миомы матки малых размеров, у 2 - признаки наружного генитального эндометриоза, у 2 больных - признаки хронического воспалительного заболевания органов малого таза вне обострения Полученные изменения не требовали дополнительных лечебных мероприятий Уровни ЛГ и ФСГ представлены в таблице 4

Таблица 4. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у обследованных женщин с гипер-пролактинемией опухолевого генеза

N=300 Медиана Минимум Максимум Нижний Верхний ,

* * квартиль квартиль

ЛГ ~ 4,69 < 0,09 ' 37,8 ~ ! 1,8 7,25 " |

ФСГ ■ "0,2 ! 102 , 2,84 6,75 " |

Показатель соотношения ЛГ / ФСГ = 0,938

Таблица 5 Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у обследованных женщин с гипер-пролактинемией неопухолевого генеза

N=164 Медиана ' Минимум • Максимум

Нижний Верхний

квартиль квартиль

ЛГ 7,25 0,07 ~ ! " 38,4 5,1 "7725 "

ФСГ 6,75 0,Т " : 12,3 5 6,91

Показатель соотношения ЛГ/ФСГ = 1,074

Нами при анализе концентраций Е2 у больных с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза (анализ проведен у 83 пациенток), было показано, что Ег ниже референсных значений в группе пациенток с наличием опухоли и имеются его достоверные различия с уровнем эстрадиола в группе пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого генеза Критерий Фишера - р<0,005

Оценивая клинические признаки, связанные с нарушением половой функции у женщин, в зависимости от уровня общего ПРЛ, использовался критерий Манна-Уитни, было показано, что у женщин с аменореей уровень общего ПРЛ достоверно выше, р=0 000005 Выявлена связь между уровнем общего ПРЛ и либидо, между уровнем общего ПРЛ и бесплодием, р = 0 000005 Таким образом, оценивая секрецию ЛГ, ФСГ, Е2, а также результаты УЗИ органов малого таза у женщин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза, можно сделать заключение, что выраженность менструальных нарушений зависит от уровня ПРЛ

По состоянию половой системы на момент установления диагноза у мужчин с синдромом гиперпролактинемии - объем яичек находился в основном в пределах нормы от 15 до 30 мл Однако у 5 больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза отмечалась гипоплазия менее 12 мл, это были пациенты с уровнем тестостерона ниже референсных значений Уровни тестостерона в сыворотке крови обследованных мужчин представлены в таб 6

Таблица 6 Уровни тестостерона в сыворотке крови у обследованных мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза

Генез ; Медиана Минимум Максимум

Опухолевый . 20 з

N=49 |

Неопухолевый ^ д1 31 ~ ш 16

У 46 пациентов уровень Т был ниже референсных значений, а у 18 человек он был в пределах нормы Среди пациентов с нормальным уровнем Т были в основном пациенты с гиперпролактинемией неопухолевого генеза 10 больных, у 4 имели место микроаденомы, у 4 макроаденомы

Анализ уровней гормонов у мужчин показал, что имеется достоверное снижение ЛГ, ФСГ, тестостерона при гиперпролактинемии опухолевого генеза

Таким образом, гиперпролактинемия приводит к развитию гипогонадизма у женщин и мужчин Результаты исследования показали, что нет достоверных различий уровней ЛГ и ФСГ у женщин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза У мужчин при синдроме гиперпролактинемии имеется снижение уровня тестостерона достоверно чаще у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза, чем неопухолевого генеза

МРТ в диагностике патологии гипофиза у больных с синдромом гиперпролактинемии

В нашем исследовании при проведении МРТ головного мозга аденомы гипофиза диагностированы в общем по группе у 362 больных, из них у 9 больных отмечалось сочетание аденомы гипофиза и частично «пустого» турецкого седла

Общая характеристика результатов МРТ - исследования у больных с синдромом гиперпролактинемии представлена в таблице 7

Таблица 7 Характеристика результатов МРТ исследования у больных с синдромом гиперпролактинемии

Показатель Женщины Мужчины Всего

Количество 199 17

Медиана, мм3 36,79 63,58

Микроаденомы Минимум, мм3 79 7,94 216

(р=0,36) Максимум, мм3 2146 214,6

S л Нижний квартиль, мм3 18 8 36,79

§ Верхний квартиль, мм3 100,9 150 72

5. с о о Количество 114 32

Медиана, мм3 1937,19 2217,52

Макроаденомы Минимум, мм3 188,28 552,28 146

(р=0,000001) Максимум, мм3 32553,6 1867,1

Нижний квартиль, мм3 897 46 837,84

Верхний квартиль, мм3 3953,88 4038,08

"Пустое турецкое седло" 16 1 17

«■> § щ 5 ш 5, с "Частично пустое турецкое седло" 13 9 15

Неоднородность аденогипофиза 60 4 69

о Отсутствие патологии 90 13 94

Всего 492 76 557

С диагностической цепью МРТ исследование проводилось всем пациентам, даже при отсутствии каких-либо подозрений на наличие аденомы гипофиза. Этим, по всей вероятности, можно объяснить, что информативность МРТ при гиперпро-лактинемическом синдроме у обследованных больных составила 66% по сравнению с 75-80% при подозрении на наличие аденомы гипофиза.

Нами получены результаты, доказывающие, что между уровнем общего ПРЛ и объемом огухопевой ткани существует взаимосвязь. Проведенный анализ, в общем, по группе женщин и мужчин установил зависимость уровня ПРЛ и объема макроаденомы, непараметрическая корреляция Спирмена. г, = 0,27. р = 0,0009 (рис. 6),

35 г---------■-г--Г----г-

о

эп ■

О 100Ш 20000 30000 40000 50000 60000 70000

ПРЛ мЁД/л

Рис. 6. Зависимость уровня общего ПРЛ и объема макроаденомы

Так же показано, что между уровнем общего ПРЛ и объемом опухолевой ткани микроаденом существует зависимость в общем по группе женщин и мужчин, непараметрическая корреляция Спирмена. г = 0,32, р = 0,000001 (рис. 7).

Следовательно, по данным обследования нашей выборки, есть основания считать, что существует средней силы положительная корреляция между уровнем 6азального ПРЛ при обращении пациента и объемом микроаденомы. Объемы опухолей обследованных больных с гиперпролактинемией опухолевого генезэ представлены в таблице 3.

1,0

0,9 0,8

3)

1 0,7

3

0

1 0,6

s

5 О)

fi 0,5

ID

О

0,4 0,3 0,2

omarocD о со о о о о

о оаоашэ <d oocd о

cxmxcooocD о о о о о о о

ошзшо со ш о о о

ООО оо

О 4000 8000 12000 16000 20000 24000

2000 6000 10000 14000 18000 22000 26000

ПРЛ мЕд/л

Рис 7 Зависимость уровня общего ПРЛ и объема микроаденомы Таблица 8. Объем опухоли у обследованных больных с аденомой гипофиза

о s

а о

X X

О S

о. о

2 1

(0 ф

Количе-1 Медиана ' Минимум

ство мм3 мм3

1

Мужчины 17 0,6 0,3

Женщины 199 0,5 0,3

I Всего по группе 216 ' 0,5 0,3

Мужчины 32 , 2,12 > 0,528

Женщины 114 ; 1,78 1>,18

Всего по группе 146 | 1,89 0,18

Максимум

мм3

0,9 0,9 0,9 17,85 31,12 31,12

| Нижний (Верхний\ , квартиль ^квартиль I

мм " 0,5" 0,4 0,4 0,8 0,86 0,86

мм 0,7 0,7 0,7 3,86 3,89 3^89

Таким образом, МРТ исследование - высокоинформативный неинвазивный метод лучевой диагностики позволил выявить микроаденомы гипофиза в 216 случаях (40%), макроаденомы в 146 (27%), «пустое» турецкое седло и частично «пустое» турецкое седло выявлены у 16 пациентов (2,9%) и у 5 пациентов (1%) случаев, соответственно На долю неоднородности структуры аденогипофиза при ги-перпролактинемии приходится 12,5% (68 пациентов), у 93 больных (17,1%) патологических изменений гипоталамо-гипофизарной области не обнаружено Обнаружена зависимость уровня ПРЛ и объема аденомы гипофиза Достоверных различий между объемом аденом гипофиза у женщин и мужчин не выявлено В об-

щем, по группе, аденомы гипофиза диагностированы в 66% случаев Учитывая достаточно высокую стоимость МРТ исследования, этот метод должен проводиться строго по показаниям при наличии клинических признаков, подозрении на аденому гипофиза, исключении феномена макропролактинемии

Особенности лабораторной диагностики, клиники, лечения феномена макропролактинемии у женщин и мужчин при синдроме гиперпролак-тинемии

ПРЛ циркулирующий в крови имеет различную молекулярную массу, от которой зависит его биологическая активность Биологически активным считается мономерный ПРЛ (монПРЛ), поэтому для диагностики истинной гиперпролактине-мии недостаточно определения только общего ПРЛ в сыворотке крови

Учитывая актуальность исследуемой проблемы, в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ (руководитель лаборатории - д м н Н П Гончаров) налажена и с 2005 г внедрена в клиническую практику методика ПЭГ - преципитации, с помощью которой определялся уровень биологически активного монПРЛ и вычислялся уровень неактивного или макроПРЛ

С 2005 по 2007 гг обследовано 397 пациентов с синдромом гиперпролакти-немии в возрасте от 17 до 79 лет (медиана и интерквартильный размах по выборке равны 33 года [27, 41]), с уровнем ПРЛ более 600 мЕд/л Из них 32 мужчины и 345 женщины

Среди всех обследованных больных аденомы гипофиза, подтвержденные при МРТ - исследовании головного мозга, выявлены у 242 пациентов микроаденомы у 141, макроаденомы у 101 пациента, гиперпролактинемия неопухолевого генеза имела место у 155 Обследованные пациенты статистически не отличались по возрасту (р = 0,49) и индексу массы тела (р = 0,82)

Исследование общего ПРЛ в сыворотке крови до и после ее обработки ПЭГ одним и тем же методом проводилось одновременно Определялся уровень общего ПРЛ, монПРЛ Расчет проводился по формуле

А = —100%

с

где

А - процентное содержание монПРЛ, В - монПРЛ после ПЭГ, С - общий ПРЛ до ПЭГ

Путем вычитания из 100-процентного содержания монПРЛ, мы вычисляли процентное содержание макроПРЛ

Принято считать (ТоМу Е, 2003 г), что если содержание макроПРЛ более 60% - речь идет о МП, если менее 60% - в сыворотке крови преобладает монПРЛ Для определения референсных значений монПРЛ нами было обследовано 35 клинически здоровых мужчин в возрасте от 25 до 40 лет (медиана и интерквар-тильный размах 32 года [29, 36]), и 32 женщины в возрасте от 25 до 45 лет (медиана и интерквартильный размах - 35 лет [30,40])

У женщин при исходном уровне ПРЛ в сыворотке крови от 74 до 458 мЕд/л (медиана и интерквартильный размах составили 255,8мЕд/л [91,6мЕд/л, 321,1 мЕд/л]) содержание гормона после обработки ПЭГ снизилось до 27-390мЕд/л (медиана и интерквартильный размах 205,1 мЕд/л [136,2мЕд/л, 291,5мЕд/л]) Содержание макроПРЛ в сыворотке крови здоровых женщин колебалось от 9,3% до 32,5 % (медиана и интерквартильный размах 19,4 [14,8, 27,8])

I

е

48000

46000

50000

6000

У мужчин при исходном уровне общего ПРЛ 90 - 420 мЕд/л (медиана и интерквартильный размах 287мЕд/л [193,1мЕд/л, 312,4мЕд/п]) обработка ПЭГ приводила к его снижению до 74 - 385 мЕд/л (медиана и интерквартильный размах 211,9 мЕд/л [177,4мЕд/л, 282,9мЕд/л]) Содержание макроПРЛ составляло от 8,2% до 32,5% (медиана и интерквартильный размах 23,2 мЕд/л [14,8 мЕд/л, 27,7 мЕд/л])

4000

2000

■ Медиана! I 25%-75% Щ Мт-Мах

Мужчины

Женщины

Таким образом, у здоровых мужчин и женщин обработка сыворотки крови ПЭГ приводила к снижению уровня общего ПРЛ и содержание макроПРЛ в сыворотке здоровых людей доходило до 32 5% Исходя из данного процента (32,5%) были выведены референс-ные значения для биологически активного ПРЛ в нашем исследовании, которые составили 74 - 390 мЕд/л

Рис 8 Уровень МонПРЛ в сыворотке крови обследованных больных

В зависимости от процента содержания в сыворотке крови обследованных макроПРЛ, обследованные пациенты разделены на 2 группы

• I группа - пациенты с МП, у которых процент макроПРЛ был более 60% (94

больных из них 11 мужчин и 83 женщины)

• II группа - пациенты с преобладанием монПРЛ, с содержанием макроПРЛ в сы-

воротке крови менее 60% (303 пациента, из них 41 мужчина и 262 женщины)

Так как исследование макроПРЛ проводилось 397 пациентам из общей группы, мы проанализировали частоту встречаемости феномена МП в зависимости от уровня ПРЛ

Анализ полученных результатов показал, что в I группе, которая состояла из 94 больных, микроаденомы выявлены у 22 больных, макроаденомы у 10, ги-перпролактинемия неопухолевого генеза у 62

Уровень общего ПРЛ в группах обследованных больных с содержанием макроПРЛ меньше и больше 60% был сопоставим Уровень монПРЛ в группе обследованных больных представлен на рис 8

В литературе нет единого мнения, при каком уровне общего ПРЛ чаще выявляется МП и по уровню общего ПРЛ различные авторы распределяют больных по-разному Мы предлагаем свою структуру разделения больных по уровню общего ПРЛ, так как нам кажется важным рассмотрение групп пациентов с умеренным повышением уровня общего ПРЛ

По уровню общего ПРЛ, мы распределили больных на 3 подгруппы с уровнем ПРЛ от 600 до 1500 мЕд/л, от 1500 до 3000 мЕд/л и свыше ЗОООмЕд/л

Распределение женщин и мужчин по уровню ПРЛ представлено в таблицах 9 и 10, а в общем по группе в таблице 11

Таблица 9 Распределение женщин по уровню пролактина

>3000

1500-3000

<1500

ПРЛ мЕд/л

Количество

Итого

Процент Количество

Процент Количество

Процент Количество

макроПРЛ >60%

~~ 14 16,28%

25 24,51%

44 28,03% 83

макроПРЛ <60%

72 83,72%

77 75,49% 113 " 71,97% 262

Всего

86

102

157 345

Критерий х Пирсона, р=0,122

Таблица 10 Распределение мужчин по уровню пролактина

ПРЛ мЕд/л

Количество

>3000

1500-3000

<1500

Итого

Процент Количество

Процент Количество

Процент количество

макроПРЛ >60%

3

12,50% 2 ' 28,57% 5

23,81 % 10

макроПРЛ <60%

21 87,50% 5

71,43% 16

" 76,19% ~ 42

Всего

24

21 52

Критерий х Пирсона, р=0,50

Таблица 11 Распределение больных по уровню пролактина в обследованной группе

ПРЛ мЕд/л макроПРЛ >60% макроПРЛ <60% Всего

Количество 17 93

ПРЛ >3000 ----------------- — - ----- - - 110

Процент 15,45% 84,55%

ПРЛ 1500- Количество 27 82

' лппп - - --- - - - ---------- ---------- - - - 109

3000 Процент 24,77% 75,23%

Количество 49 129

ПРЛ <1500 - -------------------- ---- -------- --- 178

Процент 27,53% 72,47%

Критерий х2 Пирсона, р=0,058

ПРЛ >3000 Ув ПРЛ 1500-3000, р=0,188 ПРЛ >3000 уэ ПРЛ <1500, р=0,042 ПРЛ 1500-3000 Ув ПРЛ <1500, р= 0,99

Таким образом, при попарном сравнении с учетом эффекта множественных сравнений установлено, что среди пациентов с небольшим повышением уровня ПРЛ (до 1500 мЕд/л) достоверно чаще встречается феномен МП, чем среди пациентов со значительным повышением ПРЛ (свыше 3000 мЕд/л) При выраженной гиперпролактинемии с преобладанием макроПРЛ абсолютное содержание монПРЛ может значительно превышать норму, что является причиной развития клинической симптоматики

Типичная симптоматика гиперпролактинемии, а также образования гипота-ламо-гипофизарной области гораздо реже встречаются среди пациентов с МП Учитывая тот факт, что микроаденома гипофиза может выявляться у 10% здорового населения без клинических проявлений, неудивительно, что среди пациентов

с МП, имеющих объемные образования гипофиза, чаще обнаруживается микроаденома, чем макроаденома

В каждой группе обследованных проведен сравнительный клинико-лабораторный анализ, включающий основные клинические признаки синдрома ги-перпролактинемии у женщин и мужчин (табл 12)

Проведенный анализ частоты основных клинических симптомов у мужчин в зависимости от доли макроПРЛ в этих группах с использованием критерия х2 Пирсона показал, что нет оснований считать, что имеется достоверная связь между частотой симптомов и уровнем макроПРЛ (р = 0,48)

Из полученных данных видно, что уровень общего ПРЛ повышен как в первой, так и во второй группе, а уровень монПРЛ в первой группе достоверно ниже, чем во второй Клиническая симптоматика в I группе встречалась реже, чем во II, но достоверно различалось лишь нарушение менструального цикла

Таблица 12 Клинические, лабораторные и инструментальные данные обследован-

ных больных

Клиническая характеристика 1 группа п=94 II группа п=303 Достоверность Р

Возраст, годы Медиана 33,5 32,0 0,97

Минимум 18 17

Максимум 61 79

Нижний квартиль 26 27

Верхний квартиль 40 41

Общий ПРЛ, мЕд/л Медиана 1445,5 1747 0,019

Минимум 607 600

Максимум 48527 56600

Нижний квартиль 963 1141

Верхний квартиль 2552 3504

Мон ПРЛ, мЕд/л Медиана 380,3 1400,0 0,0000001

Минимум 20 282

Максимум 8272 50940

Нижний квартиль 222 938

Верхний квартиль 690 ЗОЮ

Макро ПРЛ, мЕд/л Медиана 1084,5 267 0,0000001

Минимум 424 0

Максимум 42218,5 15900

Нижний квартиль 700 111,5

Верхний квартиль 1910 559

Нарушения менструального цикла у женщин, % 47% (95%ДИ Г36, 58%]) 87% (95%ДИ [82, 90%]) 0,0096

Галакгорея у женщин, % 43% (95%ДИ [31, 53%]) 65% (95%ДИ [59, 71%]) 0,0947

Нарушения потенции у мужчин, % 70% (95%ДИ [34, 90%]) 83% (95%ДИ [69, 93%]) 0,33

Нарушения либидо у мужчин, % 60% (95%ДИ [26, 88%]) 57% (95%ДИ [41, 72%1) 0,87

По остальным признакам достоверных различий нет В нашем исследовании феномен макропролактинемии встречался у женщин чаще, чем у мужчин, но достоверных отличий не выявлено

Учитывая, что у пациентов II группы в сыворотке крови преобладал монПРЛ, присутствовали клинические признаки гиперпролактинемии все они получали терапию агонистами дофамина в индивидуальной дозировке с положительным эффектом

При решении вопроса о лечебной тактике у пациентов I группы, мы учитывали уровень общего ПРЛ, монПРЛ, данные МРТ и наличие или отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии

Из обследованных больных I группы у 59 клинических проявлений гиперпролактинемии выявлено не было (62,8% (95% ДИ [52, 72,5%])), (монПРЛ медиана и интерквартильный размах 244 мЕд/л, [174 мЕд/л, 364 мЕд/л]) 37 пациентов из этой группы имели уровень монПРЛ меньше 390 мЕд/л, 4 пациента имели уровень монПРЛ от 390 до 500 мЕд/л и лечения не получали 17 больных с монПРЛ от 390 до 500 мЕд/л получали лечение, но учитывая отсутствие значимого эффекта, оно было отменено 1 пациентка направлена на оперативное лечение и медикаментозного не получала 3 пациента с уровнем монПРЛ от 500 до 700 мЕд/л имели эффективное медикаментозное лечение в анамнезе, а в дальнейшем лечение им было отменено

На основании полученных в работе результатов нами разработан алгоритм диагностики и лечения гиперпролактинемии (Приложение 1)

Методы лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин

Лечение гиперпролактинемии направлено на достижение восстановления нормальной концентрации биологически активного ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин, а так же нарушенных половых функций у мужчин, при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли

При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который при наличии пролактиномы конкурирует с хирургическим, лучевым и комбинированным методами

Из обследованных нами больных медикаментозное лечение получали 539 пациентов каберголином лечились 353 пациента, бромокриптин получали 98 больных, абергин - 74 Хирургическое лечение проведено 57 пациентам, лучевое -9, комбинированная терапия - 47

Каберголин в лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин

Каберголин (Достинекс) - производное эрголина с селективным пролонгированным действием, обусловленным персистированием препарата в гипофизе

Из всех пациентов в нашем исследовании, включая оперированных, каберголин получали 353 больных, из них 304 женщины и 49 мужчин Монотерапию ка-берголином получали 318 больных 275 женщин и 43 мужчины

Среди женщин, получавших терапию каберголином, у 142 была микроаденома, у 63 - макроаденома, у 70- гиперпролакгинемия неопухолевого генеза Среди мужчин у 15 была микроаденома, у 23 - макроаденома, у 5 - гиперпролактине-мия неопухолевого генеза

Подбор дозы каберголина был индивидуальным Схема подбора оптимальной дозы следующая начальная доза 0,25 - 0,5 мг 2 раза в неделю в 20 часов, с приемом пищи в течение 4 недель, с последующим контролем уровня ПРЛ и тит-ровкой дозы при необходимости, увеличением недельной дозы на 0,25, 0,5 мг в неделю с интервалом в 4 недели и подбор оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости) Контроль проводился по уровню общего ПРЛ и монПРЛ и в дальнейшем поддерживалась оптимальная терапевтическая доза

Уровень общего ПРЛ в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлен в таблице 13

Таблица 13 Уровень пролактина до и после терапии каберголином

ПРЛ мЕд/л Медиана Минимум Максимум Нижний Верхний

' квартиль квартиль

Женщины До лечения 2140 615 43873 1335 3777

N=275 После лечения 423 22 11284 254 ~ 590

Мужчины До лечения " 2652 : 610 48527 - 1220 " г 7900

N=43 После лечения 385 ; 50 " 9296 " ~ 235 ~ 500

В общей группе До лечения 2157,5 610 48527 1334 3987

N=318 После лечения 415,5 22 11284 251 562

Нормализация уровня общего ПРЛ на фоне лечения достинексом в общем по группе произошла у 72,3% (95% ДИ [67, 77%]) больных, при этом МонПРЛ нормализовался у 83,1% %(95%ДИ [76,7, 85,6%]), медиана монПРЛ до лечения -1380 мЕд/л, минимум - 70 мЕд/л, максимум - 38000 мЕд/л, нижний квартиль - 919 мЕд/л, верхний квартиль - 3005 мЕд/л, после лечения - соответственно - 317,5

мЕд/л, 2,5 мЕд/л, 10155,6 мЕд/л, 176,0 мЕд/л, 480 мЕд/л Уровень общего ПРЛ в обследованной группе до и после лечения представлен на рис 9

Восстановление менструального цикла у женщин наблюдалось в 76,7% (95% ДИ [71, 81%]), галакторея уменьшилась или исчезла у 63% (95% ДИ [57, 68%]), у 24,7% женщин с бесплодием наступила беременность

Уровень тестостерона у мужчин до лечения был достоверно ниже, чем после Медиана и интерквартильный размах тестостерона до лечения 9,Знмоль/л [5,9нмоль/л, 12,0нмоль/л], после лечения соответственно 12,0нмоль/л

[9,1нмоль/л, 16,7нмоль/л]

У мужчин восстановление потенции произошло в 30% (95% ДИ [19, 45%]) случаев

На фоне лечения каберголином отмечалось изменение объема аденомы гипофиза

У женщин медиана и интерквартильный размах объема опухли до лечения 100,97мм3 [23,4мм3, 690,36мм3], после лечения - 63,59мм3 [7,95мм3, 203,97мм3], различия в объеме опухоли статистически достоверны, р=0,000001, рис 10

Медиана и интерквартильный размах объема опухоли у мужчин до лечения -674,67мм3 [100,97мм3, 1882,8мм3], после лечения 311,94мм3 [7,95мм3, 1493,7мм3], различия в объеме опухоли статистически достоверны, р=0,000002, рис 11 В нашем исследовании длительность приема каберголина у женщин была от 6 месяцев до 10 лет, медиана и интерквартильный размах 2 года [1 год, Згода] Длительность приема препарата у мужчин была от 6 месяцев до 4 лет медиана и интерквартильный размах 1 год [1 год, 2 года]

Дозы каберголина, потребовавшиеся для нормализации уровня общего ПРЛ у женщин варьировали от 0,125 мг до 5 мг, медиана и интерквартильный размах 2 мг [0,5мг, 1 мг]

49000

До печения

После печения

□ Медиана О 25%-75% Щ Мш Мах

Рис 9 Уровень общего ПРЛ до и после лечения достинексом (п=318)

Дозы у мужчин - от 0,25 мг до 5 мг, медиана и интерквартильный размах 1мг [0,5мг, 1,5мг]

до после

о Медиана ЩЦ 25%-75% Щ Мт-Мах

до после

О Медиана С^З 25%-75% ^П Мт Мах

Рис 10 Изменение объема опухоли (мм3) на фоне лечения каберголином у женщин

Рис 11 Изменение объема опухоли (мм3) на фоне лечения каберголином у мужчин

Резистентность при лечении каберголином составила - 5%, полная ремиссия получена в - 88,6%, неполная ремиссия в - 6,2% У 10 больных клинические признаки заболевания отсутствовали в течение 2 лет после полной отмены препарата (выздоровление)

Полученные результаты свидетельствуют о том, что каберголин нормализует или существенно снижает уровень пролактина, одновременно уменьшая размеры опухоли

Абергин в лечении синдрома гиперпролактинемии

В настоящее время наиболее изученным средством лечения из группы агони-стов дофамина короткого действия является бромокриптин Оригинальный препарат, абергин, состоящий из двух изомеров (аир эргокриптина), имеющийся на фармацевтическом рынке, аналогичный бромокриптину по действию, но менее распространенный В общей группе обследованных абергин принимали 74 пациента 34

Мы провели перекрестное рандомизированное клиническое исследование эффективности абергина в сравнении с бромокриптином при лечении пациентов с синдромом гиперпролактинемии

Всего в нем приняли участие 37 пациенток -18 пациенток начали с абергина, через 6 месяцев была смена препарата на бромокриптин, 19 пациенток начали с бромокриптина, затем перешли на абергин Из группы, начавшей с бромокрип-тина, выбыло в связи с непереносимостью / неэффективностью препарата после его смены 5 человек Из группы, начавшей с абергина, выбыли после смены препарата 4 человека Выбывшие пациентки не участвовали в сравнении эффективности двух препаратов Необходимость в оперативном лечении возникла у 2 пациенток, их мы исключили из статистического анализа

В результате 1 этапа лечения уровень ПРЛ достоверно снизился у пациенток обеих групп

Мы оценили эффективность абергина - препарат принимался не менее 6 мес (четыре пациентки принимали его 12 месяцев, одна пациентка с непереносимостью принимала его 3 месяца), в дозе, подобранной исходя из тяжести исход-12000-.---,---- нота состояния и клинического опыта Медиана дозы составила 4мг/сут, интер-квартильный размах от 2 до 8мг, минимальная использованная доза 1мг, максимальная 40мг/сут

Оценили также эффективность бромокриптина - 22 пациентки принимали препарат 6 месяцев, 2 пациентки - 2 месяца, 1 пациентка - 3 месяца, 6-12 месяцев Медиана и интерквартильный размах дозы - 2,5мг/сут [1,25мг, 5мг], минимальная использованная доза 0,625мг, максимальная ЗОмг/сут

У каждого пациента сопоставили снижение уровня ПРЛ, произошедшее на бромокриптине и абергине, не зависимо от того каким по счету он принимал пре-

до печения препаратом

после печения

бромокриптин абергин бромокриптин абергин □ Median □ 25%-75% HI Min Мах

Рис 12 Уровень пролактина до и после лечения

парат (так как объемы групп примерно одинаковы, эффект большего снижения в начале лечения нивелируется), р > 0,05, следовательно, снижение уровней ПРЛ и монПРЛ на обоих препаратах нельзя считать различным Уровень ПРЛ до и после лечения абергином и бромокриптином представлен на рис 12

Полученные по данным кпинико-лабораторного анализа результаты свидетельствуют, о том, что статистически достоверных различий в сравнении этих препаратов не обнаружено Абергин не уступает по своей эффективности бро-мокриптину, а в отдельных случаях показаны его преимущества

Клинические и диагностические особенности пролактинсекретирующих опухолей у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина

В литературе нет единого подхода к понятию резистентности В большинстве проводимых исследований, призванных оценить и оптимизировать консервативную терапию гиперпролактинемии, эффект от лечения определялся по нормализации уровня ПРЛ и невозможности достичь уменьшения объема опухоли (МоМсИ М Е 2005 г)

В отношении нормализации уровня ПРЛ терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 30% случаев При оценке эффективности каберголина резистентность к терапии отмечается у 10-15% пациентов (\Zerhelst и и соавторы 1999 г , МоМсИ М Е 2003 г )

Из обследованных нами больных 16 отнесены к группе резистентных к лечению - 2 мужчин и 9 женщин, только в 1 случае была микроаденома, а в остальных - макроаденомы, 5 больным проводилось оперативное лечение, одному дважды 13 лечились каберголином, 3 - агонистами дофамина короткого действия

На фоне лечения в общем по группе отмечено статистически значимое снижение уровня общего ПРЛ, но нормализации его ни в одном случае не отмечено Медиана и интерквартильный размах уровня общего ПРЛ до лечения 8410,0мЕд/л [3668,5мЕд/л, 16230мЕд/л], после лечения соответственно -2009мЕд/л [1342мЕд/л, 4675 мЕд/л] Анализ клинических признаков резистентных к лечению агонистов дофамина больных до и после лечения представлен на рис 13

" X ^ У

У

¿Г

А

^ /

да

ж ^

г / / * ^

Ч» СГ

г

■ До лечения ■ ПоелолечоНИН

Рис. 13. Клинические признаки больных с резистентными к лечению опухолями гипофиза

Анализ клинических признаков больных. принимавших медикаментозное лечение (из расчета исключены пациенты, имевшие оперативное лечение) показал, что наблюдается их уменьшение через 12 месяцев печения, однако, достоверных различий между ними до и после лечения не выявлено Так, например, наиболее часто встречающееся в этой группе больных среди женщин нарушение менструального цикла, после лечения наблюдалось реже - 9.4%, по сравнению с 10,5%, но это статистически недостоверно, критерий точный Фишера р=0,3998. Анализ клинических признаков больных с реэистными к а гон и ста м дофамина опухолями представлен на рис. 13.

г

ф

£

1С

О

До лечения

После лечения

Медиана □ 25%-75% Щ Ми-Мая

Рис. 14 Размеры опухоли до и после лечения

5000

□

Анализ объема опухоли у обследованных больных показал, что отмечается его достоверное уменьшение в целом по группе, но это наблюдается за счет пациентов, которым было проведено оперативное лечение, рис 14

500

□

Наличие гиперпролактинемии в сочетании с отсутствием или стертой клинической картиной заболевания может быть связано с повышением монПРЛ При подозрении на резистентность к терапии агонистами дофамина следует исключить феномен МП Уровень общего ПРЛ в группе больных до и после лечения представлен на рис 15

50

5

До лечения

После лечения

□ Медиана □ 25%-75% Щ М|п-Мах

Рис 15 Уровень общего ПРЛ в обследованной группе

Исследование макроПРЛ в обследованной группе показало, что только у одной из обследованных пациенток он составил

61,3% Медиана и интерквартильный размах уровня ПРЛ до лечения у больных, которым проводилось определение монПРЛ (9 больных) - 9882мЕд/л [6938 мЕд/л, 16460 мЕд/л], после лечения - 4023 мЕд/л [1391мЕд/л, 7900мЕд/л]

Уровень монПРЛ в общем по группе до лечения - 7870 мЕд/л [6194 мЕд/л, 14000 мЕд/л], после лечения - 3700 мЕд/л [1280 мЕд/л, 4760 мЕд/п]

Таким образом, резистентность к терапии агонистами дофамина выявлена у 5,03% пациентов, она не связана с наличием МП Оперативное лечение и лучевая терапия, имеющиеся в распоряжении современного врача, далеко не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии заболевания Разработка новых фармакологических подходов к этой категории больных требует дальнейшего исследования На фоне приема каберголина в большинстве случаев наблюдается достаточно хорошая его переносимость с развитием меньшего числа побочных эффектов, чем при назначении агонистов дофамина первого поколения Основным фактором при решении вопроса о дальнейшем увеличении дозы препарата следует считать сохранение терапевтического эффекта Если на фоне увеличения дозы наблюдается дальнейшее снижение уровня ПРЛ, сохраняется тенденция к уменьшению размеров имеющейся пролактиномы, а так же отсутствуют выраженные побочные эффекты, то данную тактику следует считать целесообразной

Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза

При наличии аденом гипофиза, особенно макропролактином, хирургическое лечение часто является методом выбора Его цепь - радикальное удаление или максимально возможное уменьшение массы опухоли, устранение компрессии прилежащих нервных структур, восстановление фертильности, нарушенных половых функций у женщин и мужчин

В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение, назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии

Оперативное лечение по поводу аденомы гипофиза среди всех обследованных проведено 52 больным - 42 женщинам, 10 мужчинам До обращения в ФГУ ЭНЦ были прооперированы 15 пациентов 41 больной направлен на операцию после обследования в ЭНЦ Среди оперированных пациентов 5 оперативное лечение проведено дважды После операции, выздоровление имело место у 5 пациентов, которые не нуждались в медикаментозной терапии, 48 пациентов дополнительно лечились агонистами дофамина 33 - каберголином, 15 - бромокриптином и абергином Комбинированное лечение привело к выздоровлению в 25% случаев 13 человек отменили лекарственный препарат 8 - каберголин, 3 - бромокрип-тин, 2 абергин

Протонотерапия проведена 8 больным с пролактинсектинсекретирующими аденомами гипофиза, которые не переносили агонисты дофамина или не желали оперироваться После лучевого лечения у 4 отмечалась ремиссия гиперпролакти-немии, 4 пациента продолжали принимать агонисты дофамина В отдаленные сроки у всех больных развился гипопитуитаризм

Анализ различных методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза, показал что, медикаментозное лечение эффективно в 71% случаев как при микро-, так и при макропролактиномах Выздоровление после оперативного лечения наблюдалось в 5 случаях, в остальных после операции требовалась комбинированная терапия, которая привела к выздоровлению в 25% Лучевая терапия была эффективной лишь в ближайшем постлучевом периоде Таким образом, к лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза необходим дифференцированный подход, с учетом клинико-биохимических, рентгенологических, данных, анализа гетерогенности иммунореактивного ПРЛ

47000

Особенности течения беременности и родов у пациенток с синдромом гипер-пролактинемии

За период наблюдения беременность, индуцированная агонистами дофамина наступила у 112 женщин, 10 искусственно прервали ее, 102 сохранили К моменту наступления беременности у 80 отмечалась нормо-пролакгинемия - медиана и интерквартиль-ный размах уровня ПРЛ до лечения - 2469,0 мЕд/л [1354 мЕд/л, 4550 мЕд/л], после лечения 435,0 мЕд/л [295мЕд/л, 590 мЕд/л] У 32 отмечалась умеренная гиперпролактинемия -медиана и интерквартильный размах уровня ПРЛ - 660,5 мЕд/л [607,5мЕд/л, 749,5мЕд/л] Уровень общего ПРЛ у пациенток до наступления беременности (до и после лечения синдрома гиперпролакгинемии) представлен на рис 16

62 беременные пациентки с синдромом гиперпролакгинемии были обследованы совместно с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова, д м н проф А П Кирющенко, к м н Э В Жуковой

В зависимости от генеза они разделены на 2 группы I группа - больные с гиперпролактинемией, обусловленной наличием опухоли (п = 33), II группа - женщины с гиперпролактинемией неопухолевого генеза (п = 29) Группу сравнения составили 20 здоровых беременных с нормальным содержанием ПРЛ в сыворотке крови При определении уровня общего ПРЛ в течение беременности, было обнаружено его превышение у пациенток основных групп, по сравнению с беременными без гиперпролакгинемии в анамнезе Различная динамика ПРЛ была отмечена у пациенток с синдромом гиперпролакгинемии и у здоровых женщин Так, если в группе сравнения наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации гормона в течение всего II триместра, то в противоположность этому, у беременных основных групп содержание ПРЛ снижалось в 26-27 недель В дальнейшем у пациенток с пролактиномами имело место повышение уровня ПРЛ с незначительным снижением к концу беременности, в то время как у беременных с идиопатической фор-

До лечения

После лечения

Рис 16 Уровень общего ПРЛ до и после лечения у пациенток с наступившей беременностью

мой заболевания отмечалось постепенное повышение содержания гормона вплоть до окончания тестационното периода. Полученные данные представлены на рис. 17.

При анализе особенностей гестационного процесса в I триместре у беременных с гиперпролактинемией была установлена высокая частота угрозы прерывания (в основных группах -48,4%, в группе сравнения - 15%, критерий точный Фишера р = 0,0018). Наряду с этим, в отличие от группы сравнения, у пациенток с синдромом гиперлролактинемии отмечалось самопроизвольное прерывание беременности (преимущественно в сроке 6-7 недель гестации) в 16,1% наблюдений.

Обращала на себя внимание относительно высокая частота неразвивающейся беременности. Частота невынашивания беременности у больных 1-й группы превышала аналогичный показатель у пациенток 2-й группы {24,2% и 6,9%, р > 0,05),

Исследованы биохимические изменения, предшествовавшие самопроизвольному прерыванию беременности ранних сроков. В 6 недель ге стации у пациенток с невынашиванием средний уровень ПРЛ в крови несколько превышал соответствующий показатель у больных с прогрессировавшей беременностью. Наряду с увепичением концентрации ПРЛ у больных с прервавшейся беременностью имело место статистически достоверное снижение концентраций в сыворотке крови плацентарного лактогена, прогестерона и ТБГ. Что касается содержания ХГ и АМГФ, то у беременных с самопроизвольным прерыванием гестации была установлена лишь тенденция к уменьшению их уровней (р > 0,05).

К концу I триместра из 62 обследованных больных основных групп беременность прогрессировала у 52. Дополнительные методы исследования проводились в 10-11 нед.

мЕд/п 9000.00

б нед Ю-11 нед 16-17 «ед 21-22 над 26-2?нед 32-33»ед 36-37 нед

Периоду гестации

а I группа

III группа

Яонтродьная группа

Р^с. 17. Уровень пролактина в сыворотке крови в период гестации

Как в I, так и во II триместре беременности у больных с синдромом гипер-пролактинемии типичным осложнением оказалась угроза прерывания беременности (40,3%, в группе сравнения -10%, р < 0,05)

Результаты исследования плацентарных белков показали, что развитие хронической плацентарной недостаточности (ХПН) сопровождается разнонаправленными изменениями содержания этих белков снижением уровня ТБГ в сыворотке крови при одновременном повышении ПАМГ-1

При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности несвоевременное излитое околоплодных вод (47,4%), слабость родовой деятельности (36,8%) Острая гипоксия плода возникла в 7,9% случаев Данные осложнения родового акта не специфичны и часто наблюдаются при многих эндокринных заболеваниях, гестозах и других формах экс-трагенитальной патологии

Послеродовая лактация была подавлена у 4 пациенток с пролактинсекре-тирующими аденомаим гипофиза из 51 Подавление лактации было осуществлено, в связи с выраженными нарушениями галактокинеза и возникновением патологического лактостаза

По данным МРТ ни у одной из наблюдаемых нами пациенток во время беременности и в раннем послеродовом периоде не было роста аденомы гипофиза

Таким образом, согласно полученным нами результатам, синдром гипер-пролактинемии в период гестации следует рассматривать с позиций возможного риска возникновения акушерской и перинатальной патологии Во время беременности больные особенно с наличием опухоли гипофиза должны находиться под систематическим квалифицированным наблюдением акушера и эндокринолога

Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности представлен в приложении 2

Выводы

1 Ретроспективный анализ 544 больных с синдромом гиперпролактинемии показал, что первыми клиническими симптомами заболевания у женщин являются нарушение менструального цикла и галакторея (82% и 66% соответственно), а у мужчин - снижение потенции и нарушение либидо (80,8% и 57,4%) Выявлено, что у больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза нарушение менструального цикла, снижение либидо, бесплодие (у женщин), снижение потенции, либидо, головные боли (у мужчин) встречаются достоверно чаще, чем у пациентов с гиперпролактинемией неопухолевого происхождения

2 При использовании магнитно-резонансной томографии у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухоли гипофиза выявляются у большинства больных - в 66% случаев, из них 39% составляют микроаденомы У 12,5% выявлена неоднородность структуры аденогипофиза, в 6% обнаружено «пустое» турецкое седло

3 Феномен макропролактинемии установлен у 94 больных (20,3%) с гиперпролактинемией как опухолевого, так и неопухолевого генеза, чаще у пациентов с умеренной гиперпролактинемией (уровень общего ПРЛ 600-1500 мЕд/л)

4 При исследовании гипофизарно-гонадной системы у женщин не выявлено достоверных различий уровня гонадотропных гормонов у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза, тогда как у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза выявлено достоверное снижение уровня гонадотропинов и тестостерона

5 Каберголин является высокоэффективным средством в лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин, и при индивидуальном дозировании приводит у женщин к нормализации уровня пролактина в 70%, восстановлению менструального цикла в репродуктивном возрасте в 76,7%, к купированию галактореи в 63%, у мужчин - к нормализации ПРЛ в 86%, восстановлению нарушенных половых функций в 65% случаев

6 Сравнительное клиническое перекрестное рандомизированное исследование абергина (2-бром-а-р-эргокриптина) и бромокриптина (2-бром-а-эргокриптина) выявило их одинаковую клиническую и биохимическую эффективность

7 Медикаментозное лечение пролактинсекретирующих опухолей гипофиза является методом выбора, приводящим у 10% больных к выздоровлению (от-

сутствие признаков опухоли при проведении лучевой диагностики в течение 3-5 лет), у 75% к ремиссии заболевания (отсутствие клинической симптоматики гиперпролакгинемии, нормализация уровня мономерного пролактина на фоне поддерживающей дозы агонистов дофамина)

8 Резистентность к лечению агонистами дофамина выявляется у 5% больных с синдромом гиперпролакгинемии опухолевого генеза, в основном с макроаденомами Взаимосвязи между резистентностью к лечению агонистами дофамина и макропролактинемией не установлено

9 Невынашивание беременности в ранние сроки является наиболее частым (16,1%) осложнением процесса гестации у больных с синдромом гиперпролакгинемии, происходящим на фоне снижения показателей белковых и стероидных гормонов трофобласт Достоверного изменения размера микропро-лактином в течение беременности и в раннем послеродовом периоде не обнаружено

Практические рекомендации

1 Определение уровня мономерного пролактина методом полизтиленгликоль-преципитации может быть рекомендовано для обследования больных с синдромом гиперпролакгинемии

2 Исследование для выявления феномена макропролактинемии показано в первую очередь при умеренном повышении уровня пролактина в сыворотке крови (600-1500 мЕд/л), отсутствии клинической симптоматики, неэффективности медикаментозной терапии

3 При наличии феномена макропролактинемии назначение лечения зависит от уровня мономерного пролактина при уровне последнего до 390 мЕд/л назначения лечения не требуется, при уровне 390-700 мЕд/л лечение назначается при наличии клинической симптоматики, при уровне мономерного пролактина более 700 мЕд/л имеются абсолютные показания к назначению медикаментозной терапии

4 Функциональные пробы с тиролиберином и метоклопрамидом являются методом оценки функции гипоталамо-гипофизарной системы и могут быть использованы в сложных диагностических случаях Результат пробы должен быть оценен в совокупности с данными других методов обследования

5 При уровне мономерного пролактина менее 700 мЕд/л проведение магнитно-резонансно-томографического исследования в большинстве случаев нецелесообразно

6 Подбор дозы агонистов дофамина у пациентов с синдромом гиперпролакти-немии необходимо осуществлять с учетом уровня мономерного пролактина сыворотки крови

7 Лечение селективным агонистом дофамина (каберголином) назначается в начальной дозе 0,25-0,5 мг в неделю с последующим индивидуальным подбором поддерживающей дозы, которая варьирует от 0,5 до 5 мг в неделю

8 У больных, частично резистентных к лечению агонистами дофамина (при наличии умеренного снижения уровня пролактина, отсутствии уменьшения объема опухоли или при отсутствии снижения уровня пролактина и незначительном уменьшении объема опухоли), целесообразно продолжение медикаментозной терапии в индивидуальной дозировке

9 Ведение беременности у пациенток с гиперпролакгинемией опухолевого ге-неза обязательно должно проводиться акушером-гинекологом совместно с эндокринологом

Синдром гиперпролактинемии Уровень общего ПРЛ повышен

Примечание Общий ПРЛ = МонПРЛ+ Макро ПРЛ

Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Макропролактинемия (соавторы Г А Мельниченко, Н П Гончаров, И И Барми-на) // Вестник Российской Академии Медицинских Наук, 2007 г, № 3, стр 52-54

2 Абергин в лечении гиперпролактинемии (соавтор Н И Сергеева) // В материалах III Всероссийской Научно-практической конференции Актуальные проблемы нейроэндокринологии 2003г , стр 312-314

3 Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии (соавторы Э В Жукова, А П Кирющенков, Г А Мельниченко А П Милованов, Т И Романцова) И Акушерство и гинекология 2002 г, Na 3, стр 23-25

4 Беременность, роды и состояние фетоплацентарной системы у больных с ги-перпролактинемией (соавторы Э В Жукова, А П Кирющенков, А П Милованов, Т И Романцова, Е А Соснова) // Материалы Всероссийского пленума Ассоциации акушеров-гинекологов «Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности» Москва, 2000 г, стр 79

5 Влияние гиперпролактинемии опухолевого генеза на состояние жирового обмена (соавторы Н Г Мокрышева, Ю А Панков, Ю М Кеда, Е И Марова) // Ожирение и метаболизм 2005 г , № 3, стр 33-38

6 Влияние пролактина на состояние молочных желез у женщин с галактореей (соавторы Н И Сергеева, М Н Евсеева) // XI - научно-практическая конференция «Новейшие технологии физиотерапии в восстановительной медицине» 6 апреля 2005 г , стр 36-37

7 Возможности компьютерной и магнитно-резонансной томографии в диагностике пролактином гипофиза (соавторы Л Е Кирпатовская, Е И Марова, Т А Ахадов, А К Кравцов, Р Я Снегирева, Е Е Макаровская, И А Иловайская) II Проблемы эндокринологии 1995 г, N 1, том 41, стр 14-18

- 8 Вопросы диагностики и лечения микропролактином (соавторы Е Е Макаровская, Л Е Кирпатовская, Н Б Смирнова, Е И Марова) // II Всероссийский съезд эндокринологов 22-25 октября 1991 г, тезисы докладов, г Челябинск, 1991 г, стр 243-244

9 Галакторея при нормо- и гиперпролактинемии состояние молочных желез (соавторы Н И Сергеева, Е В Меских, Н И Рожкова, М М Евсеева) II Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация», № 2, Научно-практический журнал, VII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» 2005г,стр 15

10 Гетерогенность иммунореактивного пролактина при гиперпролактинемии различного генеза (соавторы А А Булатов, Е И Макаровская, Н Б Смирнова, В А Черноголов, Е И Марова, Г А Мельниченко, И И Дедов) // Проблемы эндокринологии 1992 г , № 6, том 38, Москва, стр 13-16

11 Гиперпролактинемия и сперматогенез (соавторы Ю А Тишова, В В Вакс, А Д Добрачева, Н П Гончаров) // Проблемы репродукции № 5 2006г , стр 60-64

12 Гиперпролактинемия у женщин и мужчин (соавторы Е И Марова, В В Вакс) // Пособие для врачей, 2000г , 44 стр

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Гиперпролактинемия у женщин и мужчин (под редакцией ГА Мельниченко, соавторы Е И Марова, В В Вакс) // Пособие для врачей 2007г , 53 стр Гиперпролактинемия частота встречаемости макропролактинемии и ее диагностика (соавторы А Д Добрачева, Н П Гончаров, Г А Мельниченко) II Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября - 2 ноября 2006г, стр 399

Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний // Методические рекомендации 2003 г

Диагностика и терапия умеренных форм гиперпролактинемии (соавторы И А Иловайская, Г А Мельниченко, Е Е Макаровская, Е И Марова) // Акушерство и гинекология, 2000 г , № 4, стр 29-33

Диагностическая ценность компьютерной томографии и магнитного резонанса в комплексном обследовании больных с пролактиномами (соавтор Кирпатовская Л Е ) // Международный конгресс молодых ученых по клинической медицине, г Киев, 10-14 марта 1992г , тезисы докладов, стр 102

Диагностическая ценность магнитно-резонансной томографии при гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста II Тезисы на Международный научный форум" Новые технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции", 1-4 июня 1999г стр 263-264

Значение определения макропролактина в клинической практике (соавторы Н П Гончаров, А Д Добрачева, Г С Колесникова, Е Н Гиниятуллина) // Высокие медицинские технологии в эндокринологии Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября - 2 ноября 2006г , стр 397 Исследование костного метаболизма при синдроме гиперпролактинемии (соавторы Н Г Мокрышева, Л Я Рожинская, Е И Марова, И П Ермакова, Г С Колесникова) II Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов Санкт-Петербург, 2001 г стр 457

Клинический опыт применения бромкриптина при синдроме идиопатических отеков (соавтор Е А Пигарова) // Научные труды I съезда физиологов СНГ, том 2, Сочи, Дагомыс, 19-23 сентября 2005г , № 473, стр 167 Клинический случай лечения пролактиномы у больной во время беременности (славторы Е Н Гиниятуллина, Б А Кадашев, М М Евсеева) // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя», 11-14 октября 2005г, Москва, стр 63-64 Магнитно-резонансная томография в дифференциальной диагностике аденом гипофиза Клиническое наблюдение (соавторы Е В Аверкиева, А В Воронцов, В П Владимирова, Е И Марова) // Проблемы эндокринологии 2000 г, N 4, Том 46, стр 26-30

Макропролактинемия у подростка с метаболическим синдромом (соавторы О В Васюкова, Н П Гончаров, Е П Гитель, Г С Колесникова, А Д Добрачева) II Ожирение и метаболизм 2006 г , № 2 (7), стр 17-19

Макропролактинемия (соавторы К И Табеева, Н П Гончаров, Г С Колесникова, А Д Добрачева) // Проблемы репродукции 2005 г , Том 11, № 2, стр 60-65 Медикаментозное лечение пролактином (соавторы Е И Марова, Н И Сергеева) // В материалах III Всероссийской Научно-практической конференции Актуальные проблемы нейроэндокринологии 2003 г, стр 167-173

27 Минеральная плотность кости (МПК) при синдроме гиперпролактинемии (соавторы Л Я Рожинская, Е И Марова, В В Вакс, Н И Сазонова, Т О Чернова, И А Иловайская) // III Российский симпозиум по остеопорозу Тезизы лекций и докладов 10-14 сентября 2000 г Санкт-Петербург, стр 114-115

28 Опыт применения агониста дофамина абергина для лечения гиперпролактинемии и акромегалии (соавтор Е И Марова) // VI Российский национальный конгресс "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО" 19-23 апреля 1999 г Тезисы докладов, стр 439

29 Особенности состояния молочных желез при пролактиномах и нормопролакти-немической галакгорее (соавторы Сергеева Н И , Меских Е В , Рожкова НИ)// В материалах III Всероссийской Научно-практической конференции Актуальные проблемы нейроэндокринологии 2003 г , стр 314-315

30 Особенности течения беременности и родов у женщин с гиперпролактинемией

- тезисы в сборнике абстрактов 1 Евроазиатского конгресса по акушерству и гинекологии, май 2004 г, стр 25

31 Применение абергина при эндокринных заболеваниях (соавторы С Д Арапова, ТВ Латышева) // III Всероссийский съезд эндокринологов 4-7 июня 1996 г Москва Тезисы докладов, стр 183-184

32 Проблемы гормональной диагностики гиперпролактинемии частота встречаемости биологически неактивного пролактина у больных с гиперпролактинемией и гипотиреозом (соавторы Н П Гончаров, А Д Добрачева, Г С Колесникова, Г А Мельниченко) // Андрология и генетальная хирургия 2005 г, №3 стр 34-38

33 Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ Руководство для практикующих врачей Под общей редакцией И И Дедова, Г А Мельниченко 2006г Москва

34 Синдром гиперпролактинемии - успехи медикаментозной терапии В монографии

- Нейроэндокринология Клинические очерки, Ярославль1999г, стр 201-241

35 Современные подходы к лечению различных форм гиперпролактинемии (соавторы Е И Марова, И А Иловайская) // Тезисы докладов в сборнике-«Актуапьные вопросы эндокринологии» Санкт-Петербург, 6-7 апреля 2000 г, стр 234

36 Состояние жирового обмена у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза (соавторы Е И Марова, Н Г Мокрышева) // Сборник тезисов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2003 г

37 Состояние костного метаболизма и жирового обмена у пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией опухолевого генеза (соавторы Н Г Мокрышева Е И Марова) // В материалах III Всероссийской Научно-практической конференции Актуальные проблемы нейроэндокринологии 2003 г , стр 95-99

38 Состояние костного метаболизма у пациентов с гиперпролактинемией (соавторы Н Г Мокрышева, Л Я Рожинская, Е И Марова, И П Ермакова, В П Бузули-на) // Остеопороз и остеопатии Научно-практический медицинский журнал 2002 г N 1 стр 20-23

39 Состояние костной ткани у больных с гиперпролактинемическим гипогонадиз-мом (соавторы Рожинская Л Я , Марова Е И , Рассохин Б М , Пуртова Г С ,

Гончаров Н П , Мищенко Б Г1, Иловайская И А ) // Проблемы эндокринологии 1992 г, № 6 , том 38, Москва, стр 17-19

40 Состояние молочных желез у женщин с галактореей при нормо и гиперпролак-тинемии (соавторы Н И Сергеева, Е В Меских, Н И Рожкова, М М Евсеева) II II Южно-Российский Форум Акушеров-гинекологов (Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин), 24-28 октября 2005 г Ростов на Дону, стр 153-154

41 Состояние молочных желез у женщин с гиперпролактинемией различного гене-за и нормопролакгинемической галактореей (соавторы Меских Е В , Рожкова Н И , Евсеева ММ)// Тезисы в сборнике Международный конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний», Москва 12-16 мая 2004 г, стр 53

42 Тиреотропная функция гипофиза у больных с пролактиномами (соавтор Е Е Макаровская) // III Всероссийский съезд эндокринологов 4-7 июня 1996 г Москва Тезисы докладов, стр 191-192

43 Успехи, проблемы, перспективы изучения пролактина (соавтор К И Табеева) // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им Д И Менделеева) Том XLIX, 2005 г, стр 84-94 9

44 Успешное лечение гиперпролактинемии абергином (соавторы Семенченко И Ю Поляшева Н И , Марова Е И , Евсеева М Н ) // Материалы восьмого Всероссийского научного форума «Мать и дитя» 3-6 октября 2006 г , стр 370-371

45 Успешное лечение пролактиномы каберголином нейроэндокринные и метаболические аспекты (соавторы Гиниятулина Е Н , Добрачева А Д , Пигарова Е А) // Ожирение и метаболизм, № 1(10) 2007 г , стр 35-37

46 Участие пролактина в маммогенезе и канцерогенезе молочной железы (соавторы Н И Сергеева, Е В Меских, Н И Рожкова, Е Н Андреева) // Акушерство и гинекология, 2005 г №3, стр 13-16

47 Участие пролактина в формировании фиброзно - кистозной мастопатии Про-лакгин и нормопролактинемическая галакгорея (соавторы Н И Сергеева, Е В Меских, Н И Рожкова, Е Н Андреева) // Акушерство и гинекология, 2005 г , №2, стр 13-15

48 Эффективность каберголина в лечении гиперпролактинемии опухолевого гене-за (соавторы Вакс В В , Марова Е И , Мокрышева Н Г) // Актуальные проблемы современной эндокринологии Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов Санкт-Петербург, 2001 г стр 445

49 Эффективность каберголина в лечении гиперпролактинемии (соавторы Е И Марова, В В Вакс) // VI Российский национальный конгресс "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО" 19-23 апреля 1999 г Тезисы докладов стр 200

50 Эффективность медикаментозного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин (соавторы Гиниятуллина Е Н , Вакс В В , Гончаров Н П ) // Высокие медицинские технологии в эндокринологии Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября - 2 ноября 2006 г , стр 398

51 Autoimmune mechanisms inthe pathogenesis of the hyperprolactinemia (llovaiskaia IA, Krucova IV Keda Y M , Makarovskaia E E , Marova El)// Abstracts from the

9lh meeting and workshops of the European Neuroendocnne association, September 3-7,1999, PA-63

52 Bone mineral density and osteocalcin in hyperprolactinemic women (L Rozhinskaia, E Marova, B Rassohin, N Goncharov) II Ninth International Congress of Endocrinology Nice, France, Abstracts, 1992, P 06 01 057, p 257

53 Examination of levels of a blood patients with prolactinomas depending on body index mass (N G Mokrycheva, E I Marova, U A Pancov, U M Keda) // 6th European congress of Endocrinology Abstract book Lyon 26-30 April 2003 P-1077

54 Influence of gestation and delivery on the condition of microprolactinoma // Enea 2002 Munich September 12-14, 2002 10th Meeting of the European Neuroendocnne Association Fbstracts PA-85, p 78

55 Medical treatment of prolactinomas in men (V Vax, E Giniatullina) // Asia-Oceania Congress of Endocnnology (AOCE) May 10-12, 2006, Iran Abstracts, p 110

56 Medical treatment of prolactinomas in men (Giniatullina E N , Vax V V) //13th Asia-Oceania congress of Endocnnology (AOCE) Abstract book 0-63, p 110

57 Metabolic effects of sustained hyperproiactinemia (Mokrysheva N G , llovaiskaia I A, Smirnova N B ) // Piuitary, V 3,N 1, August 2000, Abstracts from the 7th European Workshop on Pituitary Disease P 56

58 Norprolac in the treatment of tumor hyperproiactinemia (E I Marova, T V Latyshe-va, 11 Dedov) // P2-90 Abstracts IV European congress of endocrinology 9-13 May 1998, Sevilla

59 Ovulation restore in patients with hyperproiactinemia treated with various dopamine agonist (E V Zhukova, A P , T I Romantsova, Sosnova E A , Mocricheva N G , Ac-senovaO A)// Ginecological Endocnnology 2000 V 14 Suppl 2-p41

60 Prolactinoma in patient with the unusual testicular feminization syndrome variant (Bronstein M I, Marova E I, Vorontsov A V , Erchova E V ) // Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocrine association, September 37, 1999, PA-41

61 Prolactinoma in patient with the unusual testicular feminization syndrome variant (Bronstein M I, Marova E I, Vorontsov A V, Erchova E V) Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocrine association, September 37,1999, PA-41

62 The Function of placenta-fetus system in women with hyperproiactinemia up to pregnancy (E V Zhukova, A P , Melnichenco G A, TI Romantsova, Sosnova E A, Be-loysov DM)// XVI FIGO World Cognress of Gynecology and Obstetrics September 3-8-2000, P 128

63 The clinical particularities,medical possibility of prolactinomas in men (V V Vax, E N Giniatullina) // Endocrine abstracts 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocnne Societies 1-5 Apnl 2006, Glasgow, UK Volume 11 , P 474

64 The Function of Placenta-fetus system, pregnancy and delivery in women with hyperproiactinemia and infertility up to pregnancy (E V Zhukova, A P Kiruschenkov, TI Romantsova, O A Aksenova) // European journal of Obstetncs & Gynecology and reproductive biology/ Elsevier 21-24 June 2000, V 91, Basel, Switzerland P 177, p 44-45

65 The role of hyperprolactinemia in the disturbances bone metabolism (L Rozhtnskaja, E Marova, G Kolesnikova) // Neuroenocrinology VI International prolactin congress Pans - cite des sciences la vilette Abstracts 1993, F 15, 32

66 The treatment efficacy of hyperprolactinaemia using cabergoline (Vax V V, Marova E I, Kochemasova TV)// Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocnne association, September 3-7,1999, PA-40

67 Clinical presentation of a patient with giant prolactinoma (E N Giniatullina, A Y Gri-goriev, A V Voronzov) // Endocnn abstracts 2007 Vol 14 9th European congress of endocnnology 28th Apnl-2 May 2007 Budapest, Hungary P 439

68 Macroprolactin the clinically and diagnosticafly importance (E N Giniatullina, N P Goncharov, A D Dobracheva, G S Kolesnikova) // Endocrin abstracts 2007 Vol 14 9th European congress of endocnnology 28th April-2 May 2007 Budapest, Hungary P 549

69 The influence of cabergoline treatment on seminal fluid (E N Giniatullina, L Y Rozhinskaja, A D Dobracheva) // Endocnn abstracts, 2007 Vol 14 9th European congress of endocnnology 28th Apnl-2 May 2007 Budapest, Hungary P 573

Список сокращений

АМГФ а 2-микроглобулин фертильности

АФП - а-фетопротеин

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерон сульфат

ди доверительный интервал

Е2 - эстрадиол

ИФА иммуноферментный анализ

ЛГ - лютеинизирующий гормон

макроПРЛ макропролактин

мин минута

монПРЛ мономерный пролактин

МП макропролактинемия

МПК минеральная плотность кости

МРТ магнитно-резонансная томография

ПАМГ-1 плацентарный а 1- микроглобулин

ПЛ плацентарный лактоген

ПРЛ пролактин

ПЭГ полиэтиленгликоль

РИА радиоиммунный анализ

св.Т4 свободный тироксин

Т тестостерон

ТБГ трофобластический гликопротеин

ТРГ - тиролиберин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

хг - хорионический гонадотропин

ХПН - хроническая плацентарная недостаточность

Среди взрослого населения России количество больных с синдромом гиперпролактинемии, по расчетным данным, может варьировать от 214 тысяч до 2 миллионов человек. Из них около 80% приходится на молодых женщин в возрасте 25 - 40 лет. Гиперпролактинемия встречается у женщин чаще, чем у мужчин, соотношение 7:1. Пролактиномы составляют до 45% от общего количества опухолей гипофиза. (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.И. Роман-цова 2004 г.).

Гиперпролактинемия является одним из частых проявлений эндокринной патологии. Этиопатогенетические факторы ее возникновения разнообразны. Гиперпролактинемия гетерогенна не только по происхождению, но и по своим проявлениям. Одной из причин такой гетерогенности и наблюдающегося в ряде случаев несоответствия клинической картины и уровня общего иммунореактивного пролакгина (ПРЛ) в сыворотке крови может быть молекулярный полиморфизм (P. Amadori, 2004 г.).

Пациентов, имеющих значительное повышение уровня ПРЛ сыворотки крови без патологии гипоталамо-гипофизарной области и другой видимой причины заболевания, относят к группе идиопатической гиперпролактинемии. По данным литературы (Naoki Hattori 2003 г.) 8,5 - 40% гипер-пролактинемических состояний расценивается как идиопатическая гиперпролактинемия. Этим больным необоснованно проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие, для исключения какой-либо известной причины повышения уровня гормона, а речь идет часто о макро-пролактинемии (МП), которая в большинстве своем остается нераспознанной. Макропролактин (макроПРЛ) является комплексом молекулы ПРЛ с иммуноглобулином G. Преобладание в крови высокомолекулярного ПРЛ обуславливает МП. МП является довольно распространенным состоянием, встречается по данным ряда авторов (Bjoro, Strachan 2003 г.) до 30%. Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного ПРЛ, имеющиеся в литературе противоречивы.

Большинство лабораторных тест-систем, используемых в клинической практике, способно определять лишь общее количество ПРЛ. В связи с этим актуальными являются исследования, направленные на выяснение клинического, диагностического и прогностического значения молекулярной гетерогенности ПРЛ (Thomas P. Smith 2002 г.). Также остается спорным вопрос о необходимости лечения пациентов с МП. Необходимо определение диагностических критериев для своевременной постановки правильного диагноза.

Частота встречаемости гиперпролактинемии у мужчин с эректильной дисфункцией составляет до 20%, при бесплодии до 30% (Г.А. Герасимов, 1990 г.). Несмотря на это, проблема остается недостаточно исследованной. В связи с поздней диагностикой пролактинсекретирующих опухолей у мужчин на стадии зрительных нарушений, инвазивного характера роста большинства опухолей, субъективного характера жалоб, связанных с интимной сферой жизни больного, своевременное выявление пациентов с такого рода опухолями является одной из актуальных проблем, как для эндокринологов, так и для врачей других специальностей, к которым обращаются мужчины с синдромом гиперпролактинемии.

Проблемы гиперпролактинемии и беременности в течение многих лет остаются актуальными, так как в структуре женского бесплодия гиперпро-лактинемия является одной из наиболее частых причин (В.М. Сидельникова, 2007 г.).

Исследование особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемией, влияние беременности на размеры пролактином важно для определения лечебной тактики, в связи с чем необходима разработка научно-обоснованных подходов к ведению беременности, родов и послеродового периода у пациенток с гиперпролактине-мическим синдромом.

Несмотря на достигнутые успехи медикаментозной терапии в лечении гиперпролактинемии, вопрос о необходимости оперативного лечения, лучевой терапии, резистентности к медикаментозному лечению в ряде случаев 8 остается открытым, поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома ги-перпролактинемии, является актуальным направлением клинических исследований. Всё вышесказанное привело нас к формированию целей и задач исследования.

Цель исследования

Разработать эффективные подходы к диагностике и лечению синдрома гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у женщин и мужчин с учетом данных клинического, биохимического обследования и результатов исследования молекулярной гетерогенности иммунореактивного про-лактина.

Задачи исследования

1. Изучение первых симптомов заболевания у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

2. Изучение особенностей функции гипоталамо-гипофизарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии с помощью фармакодинамиче-ских тестов с тиролиберином и метоклопрамидом.

3. Исследование гипофизарно-гонадной функции у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

4. Оценка диагностической значимости магнитно-резонансной томографии у больных с синдромом гиперпролактинемии.

5. Изучение особенностей лабораторной диагностики, клиники, лечения феномена макропролактинемии у женщин и мужчин при синдроме гиперпролактинемии.

6. Оценка эффективности селективного агониста дофамина (каберголина) и полусинтетического агониста дофамина (абергина) в лечении пациентов с синдромом гиперпролактинемии.

7. Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза.

8. Изучение клинической симптоматики у пациентов с пролактинсекретрую-щими опухолями, резистентными к лечению агонистами дофамина.

9. Выявление особенностей течения беременности, родов, послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

10. Разработка алгоритма диагностики, лечения синдрома гиперпролактинемии с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина; разработка алгоритма ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности.

Научная новизна

Получены данные о клинической характеристике синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин, взаимосвязи молекулярных форм пролактина с клинической симптоматикой.

Оценена частота встречаемости синдрома макропролактинемии.

Оценена эффективность медикаментозной терапии в длительном временном промежутке, что позволило разработать критерии наблюдения и сроки медикаментозной терапии у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

Изучены особенности клиники, диагностики пролактином у резистентных к лечению агонистами дофамина пациентов.

Оценена эффективность селективных и неселективных агонистов дофамина в лечении синдрома гиперпролактинемии.

Проведено изучение синдрома гиперпролактинемии у мужчин с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина.

Исследовано состояние репродуктивной системы больных с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

Практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина.

Внедрен в практику ФГУ ЭНЦ диагностический метод разделения сывороток с помощью преципитации полиэтиленгликолем у больных с гипер-прол актинемией.

Установлены референсные значения для мономерного пролактина в сыворотке крови, необходимые для диагностики макропролактинемии.

Рекомендовано обязательное использование метода преципитации полиэтиленгликолем при бессимптомном течении гиперпролактинемии, отсутствии эффекта от терапии агонистами дофамина, значительном разбросе значений пролактина при повторных исследованиях.

На основании полученных результатов разработан алгоритм ведения беременности у больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза. Показано, что ведение беременности и родов у пациенток с гиперпролакти-немией обязательно должно проводиться акушером-гинекологом совместно с эндокринологом.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий.

Представленные в работе результаты доложены на Российских Эндокринологических конгрессах в г. Москве в 2005, 2006 гг., VIII Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006г.), на конгрессе по нейроэндокринологии (Афины, Греция 2006 г.), IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007 г.).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 69 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 3 - в монографиях, 2 — методические разработки для практического здравоохранения, 2 - в руководстве для врачей.

Структура и объем диссертации

Выводы

1. Ретроспективный анализ 544 больных с синдромом гиперпролактинемии показал, что первыми клиническими симптомами заболевания у женщин являются нарушение менструального цикла и галакторея (82% и 66% соответственно), а у мужчин - снижение потенции и нарушение либидо (80,8% и 57,4%>). Выявлено, что у больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза нарушение менструального цикла, снижение либидо, бесплодие (у женщин), снижение потенции, либидо, головные боли (у мужчин) встречаются достоверно чаще, чем у пациентов с гиперпролактинемией неопухолевого происхождения.

2. При использовании магнитно-резонансной томографии у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухоли гипофиза выявляются у большинства,больных - в 66% случаев, из них 39% составляют микроаденомы. У 12,5% выявлена неоднородность структуры аденогипофи-за, в 6% обнаружено «пустое» турецкое седло.

3. Феномен макропролактинемии установлен у 94 из 397 больных (23,6%) с гиперпролактинемией как опухолевого, так и неопухолевого генеза, чаще у пациентов с умеренной гиперпролактинемией (уровень общего пролактина 600-1500 мЕд/л).

4. При исследовании гипофизарно-гонадной системы у женщин не выявлено достоверных различий уровня гонадотропных гормонов у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза, тогда как у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза выявлено достоверное снижение уровня гонадотропинов и тестостерона.

5. Каберголин является высокоэффективным средством в лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин, и при индивидуальном дозировании приводит: у женщин к нормализации уровня пролактина в 70%, восстановлению менструального цикла в репродуктивном возрасте в 16,1%, купированию галактореи в 63%; у мужчин - к нормализации пролактина в 86%, восстановлению нарушенных половых функций в 65% случаев.

6. Сравнительное клиническое перекрестное рандомизированное исследование абергина (2-бром-а-(3-эргокриптина) и бромокриптина (2-бром-а-эргокриптина) выявило их одинаковую клиническую и биохимическую эффективность.

7. Медикаментозное лечение пролактинсекретирующих опухолей гипофиза является методом выбора, приводящим у 1О% больных к выздоровлению (отсутствие признаков опухоли при проведении лучевой диагностики в течение 3-5 лет), у 75% к ремиссии заболевания (отсутствие клинической симптоматики гиперпролактинемии, нормализация уровня мономерного пролактина на фоне поддерживающей дозы агонистов дофамина).

8. Резистентность к лечению агонистами дофамина выявляется у 5% больных с синдромом гиперпролактинемии опухолевого генеза, в основном с макроаденомами. Взаимосвязи между резистентностью к лечению агонистами дофамина и макропролактинемией не установлено.

9. Невынашивание беременности в ранние сроки является наиболее частым (16,1%) осложнением процесса гестации у больных с синдромом гиперпролактинемии, происходящим на фоне снижения показателей белковых и стероидных гормонов трофобласта. Достоверного изменения размера микропролактином в течение беременности и в раннем послеродовом периоде не обнаружено.

Практические рекомендации

1. Определение уровня мономерного пролактина методом полиэтиленгли-коль-преципитации может быть рекомендовано для обследования больных с синдромом гиперпролактинемии.

2. Исследование для выявления феномена макропролактинемии показано в первую очередь при умеренном повышении уровня пролактина в сыворотке крови (600-1500 мЕд/л), отсутствии клинической симптоматики, неэффективности медикаментозной терапии.

3. При наличии феномена макропролактинемии назначение лечения зависит от уровня мономерного пролактина: при уровне последнего до 390 мЕд/л назначения лечения не требуется, при уровне 390-700 мЕд/л лечение назначается при наличии клинической симптоматики, при уровне мономерного пролактина более 700 мЕд/л имеются абсолютные показания к назначению медикаментозной терапии.

4. Функциональные пробы с тиролиберином и метоклопрамидом являются методом оценки функции гипоталамо-гипофизарной системы и могут быть использованы в сложных диагностических случаях. Результат пробы должен быть оценен в совокупности с данными других методов обследования.

5. При уровне мономерного пролактина менее 700 мЕд/л проведение магнитно-резонансно-томографического исследования в большинстве случаев нецелесообразно.

6. Подбор дозы агонистов дофамина у пациентов с синдромом гиперпролактинемии необходимо осуществлять с учетом уровня мономерного пролактина сыворотки крови.

7. Лечение селективным агонистом дофамина (каберголином) назначается в начальной дозе 0,25-0,5 мг в неделю с последующим индивидуальным подбором поддерживающей дозы, которая варьирует от 0,5 до 5 мг в неделю.

8. У больных, частично резистентных к лечению агонистами дофамина (при наличии умеренного снижения уровня пролактина, отсутствии уменьшения объема опухоли или при отсутствии снижения уровня пролактина и незначительном уменьшении объема опухоли), целесообразно продолжение медикаментозной терапии в индивидуальной дозировке.

9. Ведение беременности у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза обязательно должно проводиться акушером-гинекологом совместно с эндокринологом.