Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Синдром гиперпролактинемии у детей и подростков:оптимизация методов диагностики и лечения

На правах рукописи

ЖУРТОВА ИНЕССА БОРИСОВНА

СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.01.08-Педиатрия 14.01.02 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

о 4 ОЯТ 2012

Москва-2012

005052469

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петеркова Валентина Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Делягин Василий Михайлович Самссиова Любовь Николаевна Анциферов Михаил Борисович

Ведущая организация: ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН

Защита состоится « »_2012 года в_ч. на заседании диссертационного

совета Д 208.050.01 при ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России по адресу: 117198, г. Москва, ул. Саморы Машела, д.1.

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Внимание врачей разных специальностей по-прежнему продолжает привлекать круг заболеваний, связанных с нарушением секреции пролактина. Синдром гиперпролакшнемии (ГП) - это симптомокомлскс, характеризующийся повышенным уровнем пролактина в крови, как правило, сопровождающийся галакгореей, развитием гипогонадизма и последующего бесплодия. До 30% женского и 15-20% мужского бесплодия, в том числе на фоне нелечеиного синдрома ГП в подростковом возрасте, ассоциировано с повышенным уровнем пролактина (Дзеранова Л.К., Бармина И.И., 2009).

В зарубежной и отечественной медицинской научной литературе имеется большое количество исследований и публикаций, освещающих проблемы синдрома ГП у взрослых. Однако проблема ГП у детей и подростков, особенности клинического течения заболевания, подходы к терапии в зависимости от генеза ГП в этом возрасте мало изучены (Kubo T., Furujo M., Mori S. et al., 2007).

Недостаточная осведомленность специалистов о ГП y девочек как распространенной причине нарушений функции яичников объясняет запоздалую диагностику заболевания, дебютирующего в детском и подростковом возрасте. Скудные клинические проявления синдрома ГП и отсутствие типичной симптоматики гипогонадизма у детей и подростков лежат в основе крайней ограниченности сведений об отнюдь нередких случаях ГП в этом возрастном периоде (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.Н., 2004). Пролактин, обладая довольно широким спектром разнообразных функций, обуславливает столь неспецифическую клиническую картину синдрома ГП, что затрудняет как диагностику заболевания, так и оценку частоты встречаемости (Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006).

Данные о распространенности пролактнном у детей в литературе ограничены, что связано с редкой встречаемостью у них аденом гипофиза (и в частности пролактином). По данным Т. Mindermann и C.B.Wilson в детском и подростковом возрасте на пролактиномы приходится половина всех случаев гипофизарных аденом, которые, в свою очередь, в этот период в целом составляют не более 2% от всех внутричерепных новообразований (Mindermann Т., Wilson C.B., 1999).

Все без исключения случаи нарушений менструального цикла, задержки полового развития и роста, ожирения у подростков должны быть тщательно изучены, в том числе для исключения синдрома ГП как причины данных патологических состояний (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова 'Г.И., 2004). Позднее менархе или аменорея,

наблюдающиеся у девочек с ГП, являются факторами риска снижения минералыюй плотности кости (МПК) и последующего остеопороза.

До момента разработки агонистов дофамина основным методом лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза оставалось хирургическое. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению проблемы лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза, даже в случаях гигантских пролакгином. В ходе различных исследований было выявлено, что терапия агонистами дофамина приводит к уменьшению размеров аденом и снижению/нормализации уровня пролакгина у большинства больных (Sedda A, Meyer Р, 2011; Bhansali A, Walia R, Dutta Р et al., 2010). И, несмотря на то, что подходы к лечению этих опухолей у взрослых хорошо изучены и в настоящее время предпочтение отдается медикаментозной терапии каберголином, применение этого препарата у детей ограличено из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения у пациентов детского и подросткового возраста. Эго диктует необходимость дальнейшего изучения и широкого внедрения полученных результатов в клиническую педиатрическую пракгику, что позволит в дальнейшем в большем проценте случаев воздерживаться от оперативного лечения и уменьшить количество пациентов с послеоперационными осложнениями.

Неопределенным остается раздел, касающийся тактики ведения детей и подростков с вторичными формами ГП. В некоторых случаях вторичных ГП коррекция терапии и компенсация основного заболевания являются достаточными для нормализации уровня пролактина, в отдельных случаях требуется дополнительное назначение агонистов дофамина.

Актуальной проблемой для врачей многих специальностей является лекарственная ГП, когда возникает вопрос о дальнейшей тактике лечения пациентов. К наиболее распространенной группе таких лекарственных средств относятся антипсихотичсские препараты. Имеющиеся на настоящий момент литературные данные о проведении коррекционных мероприятий у детей и подростков с психическими заболеваниями и развившейся лекарственной ГП носят единичный характер. Уточнение вопросов, касающихся частоты развития ГП, в определенной степени характерной для каждого из применяемых на сегодняшний день нейролептических препаратов, позволит более взвешенно и дифференцированно назначать терапию и минимизировать развитие побочных эффектов у больных.

Все выше перечисленное обосновывает актуальность данного исследования, направленного на оптимизацию методов диагностики и разработку критериев

дифференцированного подхода к лечению синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью диссертационной работы является оптимизация методов диагностики и лечения синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить возрастные и тендерные особенности синдрома ГП у детей и подростков.

2. Изучить клинико-патогенетические аспекты синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

3. Исследовать особенности углеводного, жирового и костного метаболизма у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза до и после лечения.

4. Провести сравнительную характеристику наиболее часто применяемых антипсихотических препаратов по степени развития ГП у детей и подростков.

5. Оценить эффективность консервативного и хирургического лечения синдрома ГП у детей и подростков.

6. Оптимизировать алгоритм диагностики и лечения детей и подростков с синдромом ГП различного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Определен ряд эндокринных заболеваний у детей и подростков, при которых наиболее часто встречается вторичная ГП.

2. Обоснованы патогенетические механизмы гиперсекреции пролактина при различных эндокринных заболеваниях у детей и подростков.

3. Уточнен спектр антипсихотических препаратов, в большей степени приводящих к развитию ГП у детей.

4. Установлены показания к медикаментозному лечению синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

5. Усовершенствованны и сформулированы критерии диагностики и лечения синдрома ГП различного генеза в детском возрасте.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании полученных результатов разработаны дополнения к существующим алгоритмам обследования детей и подростков с синдромом ГП различной этиологии.

С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания всем детям и подросткам с установленной ГП рекомендовано определять содержание общего и биоактивного пролактина в сыворотке крови.

Всем пациентам с синдромом ГП опухолевого генеза обосновано исследование содержания базалыюго и стимулированного иммунореактивного инсулина (ИРИ), проведение ОПТ с определением индексов инсулинорезистентности (Matsuda, Karo, НОМА).

Доказана клиническая эффективность агониста дофамина каберголина у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза.

Полученные данные о способности антипсихотических препаратов вызывать ГП в следующем порядке: тиоридазин > перфеназнн = галоперидол > левомспромазин > хлорпромазин > перициазин = хлорпротиксен помогут более дифференцированно подходить к выбору нейролептического средства для лечения.

Результаты исследований могут способствовать педиатрам, детским эндокринологам, детским психиатрам определять тактику ведения пациентов с различными формами ГП.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Пролаетинсекретирующие аденомы гипофиза в 14,8% случаев явились причиной патологического повышения уровня пролактина в крови при обследовании 183 детей и подростков с ГП, в том числе в 12,6% случаев это были пролактиномы. Макроаденомы диагностировались в 1,5 раза чаще, чем микроаденомы. Всс смешанные аденомы гипофиза (СТГ- и пролактинсекретирующие) были представлены макроадепомами.

2. Начальными клиническими проявлениями ГП опухолевого генеза у девочек являются нарушения менструальной функции (72%) и галакторея (56%), у мальчиков -неврологические и офтальмологические симптомы. ГП вторичного генеза, в том числе лекарственного, как правило, протекает бессимптомно и выявляется случайно.

3. Базальный уровень общего пролактина был значимо выше у пациентов с макроадепомами (медиана - 4255,5 МЕ/л). При вторичных формах ГП общий уровень пролактииа, как правило, не превышает 1500,0 МЕ/л (медиана - 895,5 МЕ/л).

4. Феномен макропролактинемии выявляется у 15% детей и подростков с ГП без достоверных клинических проявлений.

5. Вторичная ГП у детей и подростков с эндокринной патологией наиболее часто диагностируется при ожирении, изолированной или сочстанной соматотропной недостаточности, состоянии после удаления крапиофарингиомы, и сопровождается более стойким повышением уровня пролактина.

6. МПК в поясничных позвонках у детей и подростков с ГП опухолевого генеза статистически значимо ниже, чем у пациентов с вторичной ГП.

7. Синдром ГП опухолевого генеза у детей и подростков сопровождается повышением SDS ИМТ: выявлены значимые зависимости между показателями уровня иролактина и SDS ИМТ, ИРИ и индексом атерогеиности. Нормализация уровня пролактина под влиянием терапии каберголином приводи! к снижению SDS ИМТ у детей и подростков, снижению индекса атерогеиности и улучшению липидного профиля.

8. Инсулинорезистентность диагностирована у всех пациентов (100%) со смешанной аденомой гипофиза (СТГ- и нролактинсекретирующей) и у 47% пациентов с пролактиномой.

9. Каберголии является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения ГГ1 у детей и подростков как опухолевого, так и неопухолевого генеза. Значимое уменьшение размеров аденомы гипофиза при пролактипомах и нормализация содержания пролактина в крови были достигнуты в 95% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 100% случаев при иднопатической ГП (через 12-18 месяцев непрерывного лечения), что сопровождалось рсгрсссисй клинических симптомов заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения работы внедрены в педиатрическую практику Института детской эндокринологии ФГБУ «ЭНЦ» Минздравсоцразвития РФ, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России, отделений ГУЗ «Детская психиатрическая больница №6» Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты и материалы диссертационной работы применяются в учебно-лекционном процессе при проведении занятий на циклах повышения квалификации детских эндокринологов. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ в центральной медицинской печати и материалах российских и международных конференций, в том числе 10 публикаций в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на XIV, XV и XVI конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010, 2011, 2012), на XVII и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), 49th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) (Прага, 2010), на IV городской научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2010),

на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и диетология в педиатрии" (Казань, 2011), Winter School of European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE, Kiev, 2012).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из -введения, 3 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 17 отечественных и 314 иностранных источников. Работа иллюстрирована 2 схемами, 24 таблицами, 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего было обследовано 1360 детей и подростков, в том числе пациенты, находившиеся на лечении в Институте детской эндокринологии (директор - член-корр. РАМН, профессор Петеркова В.Л.) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ за период 2009-2011 гг., а также больные с психическими заболеваниями, находившиеся на стационарном лечении в ГУЗ «Детская психиатрическая больница №6» Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - д.м.н. Усачева E.J1.), и пациенты, проходившие обследование в КДЦ Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова (зав.центра - д.м.н., профессор Байдин С.А.). В работе представлены данные обследования 243 пациентов, в том числе 183 детей и подростков с синдромом ГП различного генсза в возрасте на момент начала исследования от 2,5 до 18 лет (медиана - 14,8 лет, интсркварти л ы i ы й размах [9,1-46,0]), из них 87 мальчиков и 96 девочек. Пациенты, включенные в исследование, направлялись как из регионов РФ, так и детскими эндокринологами поликлиник и эндокринологического диспансера г. Москвы.

Критерием отбора детей и подростков дня обследования и включения результатов исследования в материалы диссертации явились:

1. Неоднократно выявленная ГП более 550,0 МЕ/л (норма 90,0-540,0 МЕ/л). У всех включенных в исследование пациентов повышенный уровень пролактина в крови был подтвержден как минимум двумя измерениями. В исследование не вошли пациенты с однократным эпизодом повышения уровня пролактина в крови.

2. Возраст больных - с рождения до 18 лет на момент диагностики ГП.

3. Исключение острого воспалительного процесса у пациента на момент обследования.

В структуре синдрома ГП представлены пациенты с опухолевой ГТІ (пролактинома, смешанная С'ГГ- и пролактинсекрстирующая аденома), с вторичными формами ГП при различных эндокринных заболеваниях, больные с лекарственной ГП, индуцированной приемом антипсихотических препаратов, а также пациенты с идиопатичсской ГП. Окончательный диагноз пациеіггам устанавливался на основании клинической картины заболевания, данных лабораторно-инструментальных исследований, МРТ-исследований хиазмально-селлярной области и консультаций специалистов. Большинство детей осмотрены в динамике неоднократно (от 2 до 8 раз). Сроки наблюдения составили от 1 года до 7 лет. Дизайн исследования представлен на схеме 1.

Схема 1. Дизайн исследования

I ЭТАП: Клинико-лабораторное обследование пациентов на выявление ГП п = 1360

Цормопролактинемия у пациентов с эндокринной и психической патологией п = 1117 Гиперпролактннемия п = 183 Группа контроля (здоровые дети) п = 60

Опухолевая ГП п = 27 Вторичная ГІІ п = 100 Ндиопатическая ГП п = 4 Лекарственная ГІ1 п = 52

■ ■ ■

II ЭТАН: комплексное клипико-лабораторно-инструменталыюе обследование

Биохимия крови, гормональный статус, МРТ головного мозга, УЗИ органов малого таза, ЭКГ, рентгеноденситометрия позвоночника, консультации специалистов и т.д.

III ЭТАП: Лечение

Коррекция терапии и компенсация основного заболевания п = 151

Медикаментозное лечение каберголииом п = 27

Хирургическое лечение п = 5

О Опухолевая ГП Я Вторичная ГП ■ Идиопатическая ГП □ Лекарственная ГП

Распределение пациентов по группам В зависимости от окончательного диагноза все пациенты были подразделены на группы для сопоставимого сравнительного анализа (рис. 1).

Рис. 1. Количественное распределение пациентов с ГП в зависимости от ее генеза

Первая группа - 27 пациентов с ГП опухолевого генеза (аденома гипофиза), в том числе 23 больных с пролакггиномой и 4 больных со смешанной СТГ- и пролактинсекретирующей аденомой гипофиза, подтвержденной лабораторно-инструментальными методами исследования. Из них 9 мальчиков в возрасте от 8,9 до 20 лет (медиана - 15 лет [13,9^-18,0]) и 18 девочек в возрасте от 3,7 до 17 лет (медиана - 15,7 лет [14,0^-16,7]). Соотношение мальчиков к девочкам составило 1:2, мальчиков - 33%, девочек - 67%. Распределение по возрасту и половому развитию было следующим: мальчиков допубертатного возраста (Таннер 1-2) - 3 (11%), девочек - 2 (8%); мальчиков пубертатного и постпубертатного возраста (Таннер 3-5) - 6 (22%), девочек - 16 (59%). Таким образом, в группе пациентов с опухолевой ГП преобладали девочки пубертатного возраста.

Вторая группа представлена 100 пациентами с вторичной (функциональной) ГП, обусловленной различной эндокринной патологией (врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), врожденный гипотиреоз (ВГ), соматотропная недостаточность (СТГ-дефицит), синдром Шерешевского-Тернера, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром пубертатной гиперандрогении, экзогенно-конституциональное ожирение, преждевременное половое развитое (ППР), опухоли головного мозга и т.д.). Группа состояла из 44 мальчиков и 56 девочек. Соотношение мальчиков к девочкам составило приблизительно 1:1,3, мальчиков - 44%, девочек - 56%. Распределение по

возрасту было следующим: 22 мальчика допубертатного возраста (медиана возраста - 10,8 лет [7,2-=-12,1]) и 26 девочек допубертатного возраста (медиана возраста - 6,2 года [5,5-5-8,3]), и 22 мальчика пубертатного и постпубертатного возраста (медиана - 15,5 лет [14,9+16,4]), 30 девочек пубертатного и постпубертатпого возраста (медиана возраста -15,6 лет [15,0+16,5]). Окончательный диагноз устанавливался на основании исключения аденомы гипофиза с помощью МРТ исследования головного мозга, а также исследования гормонального профиля, проведения необходимых дополнительных инструментальных исследований (УЗИ, КТ, ЭКГ, рентгеноденситометрия и т.д.) и консультаций специалистов.

Третья группа состояла из 52 детей и подростков с различной психической патологией и ГП, индуцированной приемом антипсихотических препаратов. Исследование пациентов проводилось в психиазрических отделениях на базе ГУЗ «Детская психиатрическая больница №6» Департамента здравоохранения г. Москвы. Группа состояла из 34 мальчиков и 18 девочек: 23 мальчика допубертатного возраста (медиана - 11,2 лет [8,8-^-13,4]) и 8 девочек допубертатного возраста (медиана - 9,7 лет [7,8-41,6]), 11 мальчиков пубертатного и постпубертапюго возраста (медиана- 15,2 лет [14,5+15,7]) и 10 девочек пубертатного и постпубертапюго возраста (медиана - 14,9 лет [14,6+15,9]). Соотношение мальчиков и девочек было приблизительно 2:1, мальчиков - 65%, девочек -35%.

Психическая патология у обследованных нами пациентов была представлена следующими состояниями или их сочетанием: шизофрения, аутизм, эпилепсия, умственная отсталость, психопатоподобный синдром, невр'озоподобный синдром, депрессивный синдром, генерализованный тик, гипердинамический синдром, шизотипическое расстройство личности, психотическое расстройство личности, задержка речи, нервная анорексия, деменция и т.д. Нами проводилась сравнительная характеристика наиболее часто применяемых антипсихотичсских средств по степени развития ГП в зависимости от дозы препарата и длительности лечения. В качестве терапии основного заболевания все пациенты получали различные антипсихотические препараты: клозапин (азалегггин), хлорпромазин (аминазин), галоперидол (галдол), перициазин (неулептил), промазин (пропазин), тиоридазин (сонапакс), алимемазин (тералиджен), левопромазин (тизерцип), трифлуоперазин (трифтазин), хлорпротиксен (труксал), перфеназин (этаперазин). Некоторые из пациентов находились на сочетанной терапии антипсихотическими средствами.

С целью стандартизации исследования побочных эффектов нейролептиков использовался хлорпромазиновый эквивалент — показатель, во сколько раз конкретный

нейролептик активнее по основному действию (антипсихотическому, экстрапирамидному) соответственно аминазина или гапоперидола. Согласно американской концепции «хлорпромазиновых или аминазиновых эквивалентов» эффективность всех нейролептиков практически одинакова при применении адекватных доз, уровень которых определяется индивидуальной мощностью антипсихотического действия препарата. В связи с этим все нейролептики могут считаться взаимозаменяемыми. Хлорпромазиновые эквиваленты антипсихотических препаратов представлены в таблице 1.

Таблица 1

Хлорпромазиновые эквиваленты антипсихотических препаратов

Действующее вещество Торговое название Хлорпромазиновый эквивалент

Хлорпромазин Аминазин 1,0

Галоперидол Галдол 30,0

Перициазин Неулептил 5,0

Левопромазин Тизерцин 1,6

Хлорпротиксен Труксал 1,5

Псрфеназин Этаперазин 6,0

Тиоридазин Сонапакс 1,0

Больные, принимавшие одновременно с нейролептиками антидепрессанты, или другие лекарственные препараты, приводящие к повышению уровня иролактина в крови, в группу исследования не включались. Критериями включения пациентов в группу исследования являлись длительность регулярной антипсихотической терапии одним из препаратов более 3 недель, отсутствие острой психической симптоматики и двигателыю-эмоционального возбуждения в момент взятия образца крови для исследования, а также исключение сопутствующей эндокринной патологии и других патологических состояний, сопровождающихся повышением уровня пролактина (ВГ, СПКЯ, опухоли головного мозга, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т.д.).

После комплексного обследования и исключения всех форм ГП четырем девочкам был установлен диагноз идиопатической ГП (возраст обследуемых составил от 14,9 до 17,9 лет, медиана-15,5 лет).

Группа контроля - представлена 60 пациентами, сопоставимыми по полу и возрасту пациентам основных исследовательских групп, без эндокринной патологии на момент осмотра Для отбора пациентов группы конгроля совместно с детским эндокринологом (Чугунов И.С.) проводилось обследование 181 ребенка на базе КДЦ Детской городской

клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова. Группа контроля была подразделена на 4 подгруппы по полу и возрасту: первая подгруппа - 15 мальчиков допубсртатного возраста (медиана - 10,5 лег [7,4-42,2]), вторая подгруппа - 15 мальчиков пубертатного и постпубертатного возраста (медиана - 15,5 лет [14,946,8]), третья подгруппа - 15 девочек допубертатного возраста (медиана - 9,5 лет [6,7-41,5], четвертая подгруппа - 15 девочек пубертатного и постпубертатного возраста (медиана- 15,4 лет [14,446,1]). Характеристика всех исследуемых групп представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика исследуемых групп

Параметр Первая Вторая Третья Группа

группа группа группа контроля

Общее количество

пациентов (п) 27 100 52 60

Количество

мальчиков (п) 9 44 34 30

Количество

девочек (п) 18 56 18 30

Медиана возраста пациентов, лет 15,1 12,4 13,5 13,7

Методы обследовании пациентов

При изучении анамнестических данных, кроме личного контакта с родителями больных, проводилось изучение сопроводительной документации ребенка: ранних выписных документов из других стационаров, истории развития ребенка (форма 112-у) и истории болезни ребенка (форма 3-у). Отмечались возрасг, в котором впервые диагностировалась ГП и появились симптомы заболевания, время, прошедшее с момента появления симптоматики до установления окончательного клинического диагноза и назначения адекватной терапии. Проведен подробный анализ жалоб и дальнейшая их систематизация. При сборе анамнеза также уточнялись сведения о приеме лекарственных препаратов, приводящих к повышению содержания пролактина в крови, характер нарушения менструальной функции у девочек (олигомепорея, опсоменорея, дисменорея, первичная или вторичная аменорея). Наряду с этим регистрировался пол ребенка для дальнейшего анализа тендерного распределения пациентов с ГП.

Проведен анализ причин гипердиагностики «пролактиномы» у пациентов с ГП.

Оценка физического развития осуществлялась на основании антропометрических показателей - длины и массы тела. Рост измерялся при помощи механического ростомера «Holtain Ltd» фирмы «The Harpenden Range of Anthropometric

Instruments» (Великобритания) e точностью до 0,1 см. Для оценки степени отклонения роста пациента от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) по формуле: SDS = X - X'/SD, где X - рост пациента, X' - средний конечный рост для дагаюго пола, SD - стандартное отклонение для данного пола. Данная методика соответствует Международным Британским стандартам (Tanner J.M., Goldstein Н., Whitehouse R.H., 1970). Измерение массы тела проводилось с использованием электронных медицинских напольных весов ВЭМ-150-«Масса-К» фирмы «Масса-K» (Россия) с точностью до 0,1 кг.

Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1968), в которой 1-я стадия соответствует прспубертату, а 4-5-е стадии — половозрелому статусу. Объем тестикул у мальчиков оценивался с помощью орхидометра Prader.

С целью выявления андрогенного дефицита у юношей старше 15 лет применялся специальный опросник (приложение 1). Результаты оценивались по общей сумме баллов в каждой колонке, умноженной на соответствующий индекс. Количество баллов менее 8 "свидетельствовало о маловероятном наличии андрогенного дефицита, 8-12 баллов - о возможном наличии андрогенного дефицита, 13-17 баллов - о вероятном наличии, и более 17 - об определенном наличии гипогонадизма.

Все пациенты были осмотрены на наличие галакторси и фиброзно-кисгозной мастопатии, девочки консультированы гинекологом.

Одновременно с традиционными лабораторными исследованиями (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и т.д.) у больных с синдромом ГП для изучения липидного спектра крови проводилось определение общего холестерина, триглицеридов, липопротсинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Дополнительно рассчитывался индекс атерогенности по формуле: (общий ХС - ХС*ЛПВП) / ХС*ЛПВП (норма < 3,5). Определение уровня общего кальция проводилось на биохимическом анализаторе Hitachi 912 стандартными наборами фирмы Roche, а ионизированного кальция - ионоселективным методом на аппарате Ciba-Corning 634 (Bayer Health Care, Japan).

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ (зав. лабораторией - проф. Гончаров Н.П.). Забор венозной крови осуществлялся в утренние часы натощак, используя венепункцию локтевой вены. Определение гормонов осуществлялось при помощи автоматизированной системы «Architect» фирмы «Abbot» (США) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Радиоиммунным методом исследовался гормональный статус путем определения содержания в крови тропных

гормонов гипофиза (соматотропний гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), фолликулостимулиругощий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ)), а также гормонов, которые продуцируют периферические эндокринные железы (кортнзол, тестостерон, св Т4, адипонектин и др.).

Исследование содержания пролакгина в крови проводилось методом усиленной хемилюминесценции с использовшшем технологии Місго\\?е11 па автоматическом иммунохимическом анализаторе Укгоэ 3600. Референсные значения для общего пролакгина составили 60,0-540,0 МЕ/л. Одновременно исследовался уровень биоактивного пролактина с целью исключения феномена макропролактинемии. Для количественной оценки биологически активного монПрл (мономерный пролактин) сыворотки были обработаны полиотиленгликолем 6000 (ПЭГ) (0,25 мл сыворотки смешивалось с равным объемом 25 % (\\1/\'ОІ) ПЭГ в буфере (рН 7.4), и оставлялись на 30 минут при комнатной температуре). После центрифугирования (1500 об/мин) определялся количественный уровень монПрл обычным методом. Рсферснсные значения для биоактивного пролактина составили 74,0-390,0 МЕ/л.

Содержание ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола в сыворотке крови определялось на 5-6 день у менструирующих девочек, и в момент обращения у девочек с олиго- и аменореей.

С целью дифференциальной диагностики между гипогонадотропным гиперпролаетинемическим гипогонадизмом и конституциональной задержкой пубертата, и оценки секреции ЛГ и ФСГ, пациентам с ГП опухолевого генеза старше 14 лет проводилась стимуляционная проба с люлиберином. Проба проводилась с использованием синтетического аналога ГнРГ суточного действия - бусерилина (по 1 капле в каждую ноздрю) или диферелина (подкожно 0,1 мг). Уровни ЛГ, ФСГ исследовались исходно и через 1, 4, 24 ч после введения аналога. Показатели ЛГ менее 10,0 Ед/л свидетельствовали о наличии гипогонадотропного гипогонадизма.

Пациентам с СТГ- и пролакпшеекретирующей аденомой гипофиза для подтверждения диагноза дополнительно проводилось исследование ина/пиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). При отсутствии сахарного диабета пациентам проводили нагрузочную пробу с сухой глюкозой на определение подавления СТГ в крови на 0,30,60, 90 и 120 минутах.

С целью определения наличия инсулинорезисгентности и гиперинсулинемии пациентам был проведен оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Расчет дозы глюкозы проводился из расчета 1,75 мг сухой глюкозы на 1 кг массы тела, максимум 75 мг. Исследование проводилось утром натощак после ночного голодания в течение 10-14

часов. Содержание инсулина и глюкозы в крови определялось на 0, 30, 60, 90 и 120 минутах. Для оценки наличия инсулинорезистентности рассчитывались коэффициенты Matsuda, Karo и НОМА по специальным расчетным программам. Референсные значения для коэффициентов составили: >2,5; >0,3; <3,2 соответственно.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всем девочкам, включенным в исследование, проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза на аппаратах «Aloka prosound 5500» фирмы «Aloka» и «Toshiba Aplio XG-790» фирмы «Toshiba» (Япония) конвексным датчиком с частотой 3,5 Гц сотрудниками отделения функциональной диагностики (руководитель отделения - Солдатова Т.В.) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ. В ходе процедуры УЗИ проводилась оценка размеров матки (ширина, длина, передне-задний размер) и яичников, а также состояния эндометрия. УЗИ органов малого таза у менструирующих девочек проводилось в I фазу цикла - на 5-6 день, и в момент обращения у девочек с олиго- и аменореей.

С целью дифференциальной диагностики генеза ГП пациентам проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга на мапнггно-рсзонансном томографе «Magnetom harmony» фирмы «Siemens» (Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла в отделении MP-томографии (руководитель отделения -профессор Воронцов A.B.) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TF/FA=330/12/70 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо» взвешенные no Т1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. При необходимости МРТ головного мозга проводилась с контрастным усилением с использованием парамагнитного контрастного средства гадодиамид (Омнискан®, «Никомед», Швейцария), вводимого в кубитальную вену. В отдельном случае для уточнения взаимоотношения опухоли и сосудов, и для дифференциального диагноза между опухолью и артериовенозной мальформацией, проводили МРТ-ангиографию (1 набл.). Расчет объема опухоли гипофиза проводился по формуле Di Chiro Nelson: V (мм3) = 0,5 х (вертикальный (высота) х поперечный (ширина) х сагиттальный (длина)).

Все пациенты с аденомами гипофиза были осмотрены в динамике офтальмологом (отделение функциональной диагностики ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ) с исследованием глазного дна и определением

остроты зрения, проведением периметрии (по периметру Гольдмана) на белые и хроматические цвета Также пациенты консультированы нейрохирургом с последующими рекомендациями в отношении выбора оптимального метода лечения.

Рентгенография кистей рук с лучезапястными суставами проводилась на аппарате «AXIOM Iconos R 200» фирмы «Siemens» (Германия) в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии (руководитель отделения - д.м.н. Ремизов О.В) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ. Оценка степени дифференцировки скелета осуществлялась по методу «Greulich & Pyle» (Greulich WW, 1959). Для определения наличия опережения или отставания костного возраста от хронологического применялся коэффициент соотношения костного возраста к хронологическому возрасту (КВ/ХВ). Диагностическим критерием опережения KB от хронологического считался коэффициент КВ/ХВ более 1,0; отставания - менее 1,0.

С целью определения минеральной плотности костной ткани (МПК) пациентам с синдромом ГП проводилась рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника на аппарате Prodigy GE Lunar (DXA) в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии (руководитель отделения - д.м.н. Ремизов О.В.) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ. Измерялась суммарная МПК поясничного отдела позвоночника (L|-L4). Данные выражены в виде абсолютной величины - Z-критерия. Оценка результатов проводилась по Z-критерию в величинах стандартного отклонения от половозрастного норматива и средне-теоретичсской нормы - SD (standard deviation или сигма). Заключение о снижении МПК тел поясничных позвонков у детей по сравнению с возрастной нормой основывалось на значении Z-критерия = -2,0 SD и более.

В ходе исследования у детей и подростков с синдромом ГП различного генсза (п=27) была оценена клиническая эффективность препарата каберголин (Достинекс®, «Пфайзер», Германия), производного эрголина с селективным пролонгированным действием на дофаминовые рецепторы лактотрофов. Подбор дозы каберголина был индивидуальным. Начальная доза препарата составляла 0,25 мг 1 раз в неделю, с последующим увеличением недельной дозы. Сроки наблюдения составили от 1 года до 7 лет, которые определялись давностью развития заболевания у конкретного ребенка. Оценка эффективности медикаментозной терапии проводилась по содержанию пролактина в сыворотке крови до и после лечения, степени нормализации менструального цикла, отсутствию галакгореи, регрессии размеров пролактинсекретирующей аденомы гипофиза при ее наличии, тенденции к уменьшению массы тела у больных с ожирением,

нормализации показателей липидного и углеводного обменов, улучшению показателей МПК.

Проанализирована эффективность хирургического лечения больных (п=5) с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза, изучена структура послеоперационных осложнений и частота рецидивов синдрома ГП у детей и подростков. Морфологический анализ операционного материала включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования.

Статистический анализ полученных данных.

Статистическая обработка результатов производилась с помощью пакета прикладных программ StatSoft© STATISTICA® 6.0 для Microsoft® Windows ХР. Построение гистограмм, круговых диаграмм распределения производились с помощью пакета прикладных программ Microsoft® Office Excel для Microsoft® Windows ХР.

Проверка нормальности распределения количественных признаков выполнялась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Нормально распределенные количественные признаки групп представлены в виде среднее ± стандартное квадратичное отклонение. Для непараметричсских количественных признаков указаны медиана и интерквартильный интервал [25%о-^-75%4

Для сравнения независимых групп по качественным признакам использовался х2 тест и точный критерий Фишера, для сравнения связанных групп - рассчитывался доверительный интервал для разности относительных частот.

Критерий Манна-Уитни использовался для сравнения непараметрнческих количественных признаков. Эффект множественных сравнений при попарных сравнениях групп по количественным признакам производился с поправкой Бопферрони. Анализ корреляции и установление силы связи между двумя признаками производился по методу Спирмсна и методу Гамма корреляции. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая картина, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования детей и подростков с ГП различного генеза до лечения

Клиническая характеристика пациентов В исследование включено 183 пациента детского и подросткового возраста с ГП различного генеза и 60 пациентов группы контроля. Обследованные разделены на группы в зависимости от этиологии синдрома ГП (опухолевая, вторичная, лекарственная и

идиопагическая ГП). Структура эндокринных заболеваний, при которых диагностировалась вторичная ГП представлена в таблице 3.

Таблица 3

Структура эндокринной патологии у пациентов с ГП вторичного генеза

Патология Количество обследованных пациентов (п) Количество пациентов с однократной ГП(п) Количество пациентов со стойкой ГП(п)

СТГ-дефицит 413 43 32 (8%)

Ожирение 171 20 17(10%)

Преждевременное половое развитие (ППР) 80 12 6 (8%)

Состояние после удаления краниофарингиомы 51 И 11 (22%)

Опухоли головного мозга 38 13 11 (7опер.) (29%)

Синдром Шерешевского-Тернсра 30 6 4 (13%)

Синдром пубертатной пшерандрогении 25 5 3 (12%)

Врожденный гипотиреоз 20 3 2 (10%)

ВДКН 19 5 4(21%)

Болезнь Иценко-Кушинга 23 2 0

Синдром Прадера-Вилли 10 1 0

Синдром Макьюна-Олбрайта-Брайцева 9 1 1(11%)

Синдром Сильвера-Рассела 7 0 0

Несахарный диабет 5 0 0

Сахарный диабет 44 0 0

Другая эндокринная патология: - Нарушение дифференцировки пола -АПС - Тиреотоксикоз - Гиперпаратиреоз - Доброкачествешше образования надпочечников - Феохромоцитома - Узлы щитовидной железы -ЛИТ - Гипогликемии - Синдром Секкеля 55 И 5 4 2 4 2 12 7 6 2 10 3 2 1 1 0 2 0 1 0 0 9 (16%) 2 2 1 1 0 2 0 1 0 0

ВСЕГО 1000 132 (13,2%) 100 (10%)

Было обследовано 148 пациентов, получающих лечение различными антипсихотическими препаратами, как в виде монотерапии, так и в поликомбинации. Из числа обследованных повышение уровня пролактина в крови было выявлено у 52 больных (35%).

При изучении тендерного распределения синдрома ГП различного генеза были выявлены следующие особенности. Опухолевая ГП чаще встречалась у девочек, и соотношение мальчиков к девочкам с пролактинсекреггирующсй аденомой гипофиза составило 1:2. В группе детей с лекарственной ГП, напротив, повышение уровня пролактина встречалось чаще у мальчиков (65%), чем у девочек (35%). ГП вторичного генеза при эндокринных заболеваниях встречалась приблизительно в равной степени как у девочек (56%), так и у мальчиков (44%). Идиопатическая ГП в рамках нашего исследования диагностировалась только у лиц женского пола.

Возраст манифестации пролактином у девочек составил 13,0 лет (тт-тах 7,8-16,0 лет; интерквартильный размах - 12,СМ-14,0), у мальчиков - 12,0 лет (тт-тах 9,0-15,0 лет; иптерквартильный размах - 10,0+14,5). Смешанные СТГ- и пролактансекретирующие аденомы гипофиза диагностировались в более раннем возрасте - медиана возраста появления первых симптомов составила 4,3 года (гшп-тах 2,0-9,0 лет). Вторичные ГП при эндокринных заболеваниях у мальчиков и девочек диагностировались равнозначно как в допубертатном, так и в пубертатном возрастах. Идиопатическая ГП манифестировала у девочек в возрасте 13,5 лет (тт-тах 11-14,5 лет).

При количественной оценке ошибочно установленных диагнозов было выявлено, что приблизительно в 36% случаев (у 15 пациентов из 42 поступивших на стационарное лечение с направительным диагнозом «пролакппюма» - диагноз не подтвердился) наблюдалась гипердиагностика пролактином по месту жительства у пациенток с вторичными формами ГП, что, вероятно, связано с выявлением симптомов, наиболее часто встречающихся при опухолевой ГП, и неправильной интерпретацией пубертатных изменений в гипофизе при МРТ диагностике.

Сравнительная характеристика первых симптомов заболевания у девочек с синдромом ГП различного генеза

Опухолевая ГП. Первыми симптомами заболевания у девочек с синдромом ГП опухолевого генеза были головные боли (78%) н увеличение массы тела (39%), слабость и утомляемость (33%), головокружения (33%), эмоциональная лабильность (28%), которым девочки и их родители, как правило, не предавали существенного значения и не

обращались за медицинской консультацией. Как показало тщательное изучение анамнеза пациентов, первое обращение к врачу было связано с жалобами на галакторею и/или различные нарушения менструального цикла. Так, нарушения менструальной функции диагностировались в 72% случаев у девочек с пролактиномой и проявлялись в виде олигоменореи у 2 девочек, первичной аменореи у 7 девочек, вторичной аменореи у 4 девочек. У 5 пациенток нарушений менструальной функции в анамнезе не было, причем у 3 девочек заболевание манифестировало в допубертатном возрасте до физиологического менархе и начато лечение агонистами дофамина.

При оценке полового статуса по Таннеру у 4 девочек (22%) отмечалось несоответствие степени развития вторичных половых признаков их хронологическому (паспортному) возрасту в виде отставания.

Из 18 пациенток с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза у 10 девочек (56%) была диагностирована галакторея, причем у 9 из них имелись нарушения менструального цикла. У 2 пациенток с пролактиномой и галактореей были выявлены признаки фиброзно-кистозной мастопатии.

Кроме того, у 2 девочек (11%) выявлены офтальмологические нарушения в виде снижения остроты зрения и сужения полей зрения.

Первые симптомы заболевания у девочек при синдроме ГП опухолевого генеза представлены на рис. 2.

офтальмологические нарушения эмоциональная лабильность слабость, утомляемость

О головокружения

I-

с

£ увеличение массы тела

О

галакторея

нарушения менструального цикла головные боли

О 20 40 60 80 100

число пациентов, %

Рис. 2. Симптомы дебюта ГП опухолевого генеза у девочек

Вторичная ГП при эндокринных заболеваниях. У девочек с синдромом ГП неопухолевого генеза те же симптомы встречались в следующем процентном соотношении: головные боли (38%), увеличение массы тела (30%) (за исключением пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением), слабость и утомляемость (37%), головокружения (33%), эмоциональная лабильность (23%). Однако, учитывая многообразие основной эндокринной патологии, при которой диагностировалась вторичная ГП, и неспецифичностъ перечисленных жалоб, объективно провести сравнительную оценку симптомов достаточно затруднительно.

При функциональной (вторичной) ГП у девочек старше 13 лет в 27% случаев (8/30) в анамнезе также имелись жалобы на транзиторные нарушения менструального цикла (олигоменорея, опсоменорся) или позднее менархе, что в совокупности с повышенным уровнем пролакгина в крови и выявленной при МРТ исследовании головного мозга неоднородностью гипофиза, приводило к диагностическим ошибкам и гипердиагностике пролактином. Однако ни у одной пациентки с вторичным синдромом ГП не отмечалась первичная или вторичная аменорея.

Галакторея у девочек с функциональной ГП в нашем исследовании не диагностировалась.

Половое развитие пациенток с вторичными формами ГП, исключая больных с преждевременными формами полового развития, соответствовало их хронологическому (паспортному) возрасту.

Лекарственная ГП. В третьей группе исследования у 3 девочек из 10 обследованных пубертатного возраста имелись нарушения менструальной функции в виде олигоменореи. Галакторея диагностировалась лишь при осмотре у 2 пациенток и была минимально выражена.

Оценка развития вторичных половых признаков у пациенток с лекарственной ГП выявила, что у 4 девочек из 18 обследованных (22%) имело место отставание полового развития.

Идиопатическая ГП. Анализ первых симптомов у пациенток с идиопатической ГП показал, что жалобы на головные боли предъявляли 3 пациентки из 4 обследованных, расстройство менструального цикла в виде олигоменореи диагностировалось у 2 пациенток, увеличение массы тела - у 1 пациентки, галакторея - у 2 пациенток, эмоциональная лабильность - у 2 пациенток, слабость и утомляемость - у 1 пациентки. У 2 девочек-подростков с диагностированной галактореей были выявлены признаки фиброзно-кистозной мастопатии.

Сравнительная характеристика первых клинических симптомов у девочек с ГП различного генеза приведена в таблице 4.

Таблица 4

Симптомы дебюта ГП различного генеза у девочек

Симптомы 1TI Опухолевая' ГП Вторичная2 ГП Лекарственная'1 ГП р'

Головные боли 78% 38% . p'-z=0,03

Нарушения menses 72% 23% 30% р12=0,003 р1_3=0,04

Галакгорея 56% 0 20% р'"'<0,001 р'-3=0,006

Прибавка массы тела 39% 30% pw=0,35

Головокружения 33% 33% pw=0,57

Слабость, утомляемость 33% 37% pw=0,55

Эмоциональная лабильность 28% 23% _ р'"^=0,46

Офтальмологические нарушения 11% 0 _

*- точный критерий Фишера (выделены статистически значимые различия)

Таким образом, анализ первых клинических симптомов при ГТ1 различного генеза у девочек выявил следующие различия: головные боли статистически значимо чаще встречались у пациенток с пролакгиномами (78%) по сравнению с пациентками с ГП нсопухолевого генеза при эндокринных заболеваниях (38%) (точный критерий Фишера р=0,03); галакторся статистически значимо чаще диагностировалась у пациенток с пролактиномой, чем у пациенток с вторичной ГП и лекарственной ГП (точный критерий Фишера р<0,001 и р=0,006 соответственно). Частота встречаемости нарушений менструального цикла у девочек с ГП опухолевого генеза была статистически значимо выше, чем у пациенток с ГП нсопухолевого генеза (точный критерий Фишера р=0,003) и у пациенток с лекарственной ГП (точный критерий Фишера р=0,04).

Сравнительная характеристика первых симптомов заболевания у мальчиков с синдромом ГП различного генеза

Диагностика синдрома ГП у мальчиков значительно затруднена из-за отсутствия специфической симптоматики, более характерной для лиц женского пола. Такие

симптомы как бесплодие, гипогонадизм, снижение потенции могут быть оценены лишь у взрослого мужчины. Поэтому в ряде клинических ситуаций, особенно при наличии макроаденом гипофиза, на первое место среди клинических признаков у мальчиков и юношей выходят зрительные и неврологические расстройства.

Опухолевая ГП. При анализе первых симптомов у мальчиков с ГП опухолевого генеза было выявлено, что жалобы на головные боли предъявляли все 9 пациентов (100%), увеличение массы тела - 6 пациентов (67%), слабость и утомляемость - 4 пациента (44%), головокружения - 3 пациента (33%), эмоциональную лабильность - 2 пациента. Ложная гинекомастия диагностировалась у 1 пациента, галакторея - у 1 пациента.

У 3 пациентов (33%) с макроадсномами гипофиза были выявлены сужение полей зрения по типу битемпоральной гемианопсии, у 1 пациента - частичная атрофия зрительного нерва.

У мальчиков со смешанной аденомой гипофиза (СТГ- и пролактинсекретирующей) одним из первых симптомов заболевания было опережение сверстников по росту. На момент осмотра (возраст обследуемых - медиана 9,9 лет) ЭБЗ роста у мальчиков составил -3,54 [2,7+4,2].

Половое развитие мальчиков с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза соответствовало их хронологическому возрасту у 6 из 9 обследованных, у 3 мальчиков отмечалась недостаточность развития вторичных половых признаков.

Симптомы дебюта ГП опухолевого генеза у мальчиков представлены на рис. 3.

офтальмологические нарушения эмоциональная лабильность слабость, утомляемость 15 головокружения

г о

£ увеличение массы тела

£

о галакторея

гинекомастия головные боли

число пациентов, %

Рис. 3. Симптомы дебюта ГП опухолевого генеза у мальчиков

Вторичная ГП при эндокринных заболеваниях. У мальчиков с вторичными формами ГП выявить симптомы повышенного уровня пролактина оказалось весьма затруднительным из-за их неспецифичности и наличия другой основной эндокринной патологии.

Лекарственная ГП. Анализ клинических проявлений ГП лекарственного генеза у мальчиков выявил ббльшую встречаемость гинекомастии (ложная, истинная) - у 24% больных (8/34), чем у пациентов с опухолевой ГП. Галакгорея у мальчиков третьей группы не диагностировалась.

Таким образом, при оценке клинических признаков дебюта ГП опухолевого генеза выявлено, что у девочек первыми симптомами заболевания являются расстройства менструальной функции, галакгорея и прибавка массы тела, в то время как у мальчиков на первый план выступают неврологические и офтальмологические расстройства, связанные с «масс-эффекгом» опухоли. При вторичных ГП повышенный уровень пролактина, как правило, является случайной «находкой» в отсутствии специфических жалоб.

Диагностика синдрома ГПу детей и подростков

Диагностика синдрома ГП состоит из следующих этапов: лабораторное подтверждение ГП, исключение феномена макропролактинемии (исследование уровня биоактивного пролактина), оценка гормонального статуса и визуализация гипоталамо-гипофизарной области.

Базальный уровень пролактина в диагностике синдрома ГП различного генеза у детей и подростков

Оценка базального уровня пролактина является первым важнейшим критерием диагностики синдрома ГП.

При ГП опухолевого генеза базальный уровень пролактина достоверно выше, чем при ГП неопухолсвого генеза Однако по уровню базального пролактина о генезе ГП можно судить лишь косвенно.

Для сопоставимого сравнения уровня общего пролактина у пациентов с синдромом ГП различного генеза с показателями пролактина у здоровых детей и подростков, пациенты группы ко1проля были подразделены на подгруппы соответственно полу и возрасту. Результаты исследования содержания общего пролактина у детей в подгруппах приведены в таблице 5.

Таблица 5

Содержание общего пролактина у детей и подростков группы контроля

Медиана, МЕ/л Минимум, МЕ/л Максимум, МЕ/л

Мальчики < 14 лет 220,6 86,5 324,5

Девочки < 13 лет 196,5 90,5 365,6

Мальчики >14 лет 224,5 120,5 390,5

Девочки >13лет 231,5 94,5 365,2

Исходя из полученных результатов были выведены референсные значения содержания общего пролактина в крови у обследованных нами здоровых детей, которые составили 86,5-390,5 МЕ/л.

Базальный уровень пролактина в группе пациентов с ГП опухолевого генеза составил: медиана - 2933,0 МЕ/л [min-max 1100-20500'; 2002,0-^9106,0], у пациентов второй группы с ГП неопухолевого генеза медиана уровня пролактина составила 895,5 МЕ/л [min-max 552,9-2302,0; 683,8-4123,8], с лекарственной ГП - 976,2 МЕ/л [min-max 654,3-2503,0; 831,5-1144,1], с идиопатической ГП - 1133,0 МЕ/л [min-max 804,0-1800,0] (рис. 4).

14000

10000

пролактинома

ет.ГП щиоп. ГП

Патология

лвкар. ГП У

I Мп-Мах

Рис. 4. Базальный уровень пролактина у детей и подростков с ГП различного генеза

с учетом масштаба изображения максимальный уровень пролактина на рисунке представлен в виде 12500 МЕ/л

У пациентов со смешанной СТГ- и пролактинсекретирующей аденомой гипофиза базальный уровень пролактина статистически значимо не отличался от такового у пациентов с пролактиномой, составив 3195,0 МЕ/л [пип-тах 1605,0-9583,0] (р=0,54 по II-критерию Манна-Уитни).

При сравнении уровня пролактина в группах микро- и макропролактином статистически достоверных различий получено не было (р=0,08 по и-критерию Манна-Уитни). Тем не менее, чем выше уровень базального пролактина у пациентов с синдромом ГП, тем более вероятнее выявление макроаденомы гипофиза (рис. 5). Таким образом, базальный уровень пролактина не может служить четким дифференциальным критерием размера аденомы гипофиза.

22000 20000 18000 16000 14000

¡5 12000

£ юооо 8000 6000 4000 2000 о

макропролактинома (п=16) микропропактинома (п=11)

Размер аденомы гипофиза

□ МесИап

□ 25%-75% X Мп-Мах

Рис. 5. Базальный уровень пролактина у детей и подростков с пролактинсекретирующими микро- и макроаденомами гипофиза

При сравнительном анализе базального уровня пролактина до начала терапии у девочек с пролактиномой без нарушения менструальной функции и девочек с олиго-/аменореей и галактореей, были выявлены статистически значимые различия. У девочек-подростков с нарушениями менструальной функции базальной уровень пролактина в крови был статистически значимо выше - медиана 3285,5 МЕ/л [2686,3-^3056,0], чем у

девочек с регулярными менструациями - медиана 2045,4 МЕ/л [1599,2+2121,7] (р=0,04 по 11-критерию Манна-Уитни).

По уровню общего пролактина мы распределили больных на 3 подгруппы: с уровнем пролактина от 600,0 до 1499,9 МЕ/л, от 1500,0 до 2999,9 МЕ/л и свыше 3000,0 МЕ/л. Анализ полученных результатов показал, что в I подгруппе микроаденомы не выявлены ни у одного из пациентов, макроаденомы - у 2, ГП вторичного генеза при эндокринных заболеваниях - у 89 детей, ГП лекарственного генеза - у 48, идиопатическая ГП - у 3 пациентов. Во II подгруппе микроаденомы гипофиза выявлены у 5 больных, макроаденомы - у 8 больных, ГП вторичного генеза - у 6 пациентов, лекарственного - у 4 пациентов, идиопатическая ГП - у 1 пациента. И в III подгруппе микроаденомы выявлены у 9 пациентов, макроаденомы у - 4. Базальный уровень пролактина в крови при вторичных формах ГГ1 не превышал 3000,0 МЕ/л. Распределение пациентов по группам в зависимости от содержания пролактина в крови представлено на рис. 6.

100 90 80

ш

I» 01

Я- 60 па

о 50

Ш

Ь 40

13° * 20

10 0

- 1 . : :

II Ш1|Р111Щ C: \lf Щ

Г '

.......:......... .....„.„...,.............. . ............... !

| '9/" ■ 1

МЖ : ;

!

■

„ ¡¡¡Ы^Ьи. шзК 1

£3 Макроаденома ВЭ Микроаденома И Вторичная ГП □ Лекарственная ГП Я Идиопатическая ГП

600-1499 1500-3000 > 3000 Уровень пролактина, МЕ/л

Рис. 6. Распределение пациентов по группам в зависимости от содержания пролактина в крови

Таким образом, содержание пролактина в крови более 3000,0 МЕ/л с большой вероятностью свидетельствует об опухолевом генезе ГП.

Содержание базального пролактина у пациентов с вторичной ГП в зависимости от эндокринной патологии представлено в таблице 6.

Таблица 6

Содержание базального пролактина при вторичной ГП, обусловленной различной эндокринной патологией

Патология Медиана, МЕ/л Минимум, МЕ/л Максимум, МЕ/л

Группа контроля (п=60) 217,9 863 390,5

Опухоли головного мозга (п=11) 1102,0 786,3 2203,0

Состояние после удаления краниофарингиомы (п=11) 864,0 552,9 1565,0

Ожирение (п=17) 813,0 558,0 1477,0

СТГ-дефицит (п=32) 775,5 547,0 2302,0

Преждевременное половое развитие (П=6) 695,0 561,0 1045,0

Врожденный гипотиреоз (п=2) 685,0 623,0 687,0

ВДКН (п=4) 675,1 579,8 805,3

Синдром пубертатной гиперандрогении (п=3) 662,0 650,0 707,0

Синдром Шерешевского-Тернера (п=4) 654,5 558,0 1108,0

Опухоли головного мозга и состояние после их оперативного лечения.

Наиболее высокие показатели уровня пролактина диагностировались у пациентов с различными опухолями головного мозга (герминома, глиома, гамартома, астроцитома и т.д.), составив 1102,0 МЕ/л (медиана), и у пациентов, перенесших оперативное лечение по удалению стебельной или интравентрикулярной краниофарингиомы (медиана - 864,0 МЕ/л). Данные результаты исследования совпадают с имеющимися в литературе сведениями (Toledano Y, Lubetsky A, Shimon I, 2007). Наличие ГП при данных патологических состояниях обусловлено нарушением дофаминергичсской регуляции вследствие «масс-эффекта» опухоли и деструкции центральных дофаминергических тубулоинфундибулярных нейронов, что приводит к нарушению регуляции синтеза и секреции пролактина, в норме находящихся под ингибирующим действием дофамина. Несмотря на повышенный уровень пролактина в крови у пациентов с опухолями головного мозга и у перенесших оперативное лечение по удалению новообразования, патошомоничных клинических признаков ГП у пациентов не было (отсутствие галактореи, олиго- или аменореи). У 19,6% детей (10/51), перенесших оперативное лечение по удалению краниофарингиомы, отмечался пониженный уровень пролактина,

медиана - 66,0 МЕ/л. Таким образом, у детей, перенесших оперативное вмешательство по удалению стебельной или интравентрикулярной краниофарингиомы, в 40% случаев имеется нарушение секреции пролактина в виде гипер- или гипосекреции.

Ожирение. Из 171 пациента с экзогенно-конституциональным ожирением ГП диагностировалась (медиана - 813,0 МЕ/л) у 17 детей (10%), и также не сопровождалась клиническими проявлениями (сохранная гонадотроппая функция, подтвержденная лабораторными показателями у пациентов 14 лет и старше, отсутствие галактореи и нарушений менструального цикла). ГП была выявлена преимущественно у детей с БОБ ИМТ > 2,5, однако статистически значимых различий между группами пациентов с разными ББЭ ИМТ получено не было (точный критерий Фишера р>0,05) (табл. 7).

Таблица 7

SDS ИМТ у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением и ГП

№ SDS ИМТ Количество пациентов (П) Количество пациентов с ГП (П) Р*

1 2,0 < SDS ИМТ < 2,5 28 1 p'"i = 0,66 р'"3 = 0,1 РМ = 0,9

2 2,5 < SDS ИМТ < 3,0 55 5 р" = 0,37 р" = 0,66 р2"5 = 0,61

3 3,0 < SDS ИМТ < 3,5 49 8 рм=0,15 р3"3 = 0,65

4 SDS ИМТ > 3,5 26 1 р" = 0,25

5 Морбидное ожирение 13 2 р'° = 0,2

Всего 171 17 (10%) -

*- точный критерий Фишера

ГП статистически значимо чаще диагностировалась у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением и наличием различных осложнений, чем при нсосложненном ожирении (точный критерий Фишера р=0,005). Более одного осложнения ожирения выявлено у 98 детей (57,3%), в том числе у 82 детей отмечалась инсулинорезистентность (48%), у 65 - гиперинсулинемия (38%), нарушение толерантности к глюкозе - у 21 пациента (12,3%), сахарный диабет II типа - у 2 детей (1,2%), дислипидемия - у 50 (29,2%), жировой гепатоз печени - у 15 обследованных (8,8%). Симптоматическая артериальная гипертония диагностирована у 37 детей (21,6%), в том числе у 8 больных осложненная ангиопатией сетчатки. Истинная гинекомастия была установленау 2 больных (1,2%) с морбидным ожирением.

При проведении корреляционного анализа у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением между уровнями общего пролактина и адипонектина (г=-0,5, р=0,12), между уровнями общего пролактина и ИРИ (г=0,5, р=0,08), а также между содержанием пролактина и значением индекса атсрогенности (т=0,2, р=0,65), статистически значимых зависимостей выявлено не было.

Соматотропная недостаточность (СТГ-дефицит). Стойкая ГП диагностировалась в 7,7% случаев (32/413) у пациентов с изолированной или сочстанной соматотропной недостаточностью (медиана уровня пролактина - 775,5 МЕ/л). Анализ МРТ головного мозга у пациентов с выявленной ГП продемонстрировал наличие одной из патологий или их сочетаний у 97% больных: синдром «пустого» турецкого седла, гипоплазия аденопшофиза, эктопия нейрогипофиза, агенезия воронки. Причиной ГП при синдроме «пустого» турецкого седла принято считать не компрессию секреторных клеток гипофиза, которые продолжают функционировать даже при значительной гипоплазии, а нарушение гипоталамического контроля над гипофизом в результате затруднения поступления нейрогормонов гипоталамуса.

Врожденный гипотиреоз. ГП при ВГ диап юстировалась лишь при декомпенсации основного заболевания (медиана - 685,0 МЕ/л) в 10% случаев (2/20).

При ВГ вследствие низкого содержания тиреоидиых гормонов в крови повышается секреция тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Не исключено, что тиролиберин оказывает свое стимулирующее влияние на секрецию пролактина через повышение экспрессии генов пролактолиберина и рецепторов к нему непосредственно в аденогипофизе (Raber W, Gessl А, Nowotny Р, Vicrhappcr Н, 2003). При длительном некомпенсированном гипотиреозе нередко выявляется гиперплазия гипофиза, что в сочетании с вторичной ГП, и обусловленной ею аменореей, может ошибочно расцениваться как пролактииома. Клиническая симптоматика гипотиреоза при наличии ГП выражена достаточно скудно даже при многолетнем анамнезе заболевания (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.Н., 2004).

У пациентов, включенных в исследование, с ВГ и ГП основной диагноз был установлен в возрасте 11 и 12 лет и заместительная терапия левотироксином (L-тироксин) начата с этого же возраста. Показатели гормонального статуса до начала терапии у пациентов были следующими: пролактин - 623,0 МЕ/л, ТТГ - более 100 мкЕд/л, Т4 св -2,6 пмоль/л у одного пациента, и пролактин - 685,0 МЕ/л, ТТГ - более 100 мкЕд/л, Т4 св -2,9 пмоль/л у другого пациента.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКІІ). Умеренная ГП при ВДКН (медиана - 675,1 МЕ/л) наблюдалась у 21% пациентов (4/19): у 2 девочек с простой вирильной формой и у 2 пациенток с сольтеряющей формой заболевания.

Болезнь Иценко-Кушинга. В литературе имеются указания на возможную умеренную ГП у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга (Arnaldi G, Angelí A, Atkinson АВ, Bertagna X et al., 2003). Однако в нашем исследовании ГП была выявлена лишь у 2 пациентов и носила транзиторный характер, не превышая 700,0 МЕ/л.

Определение биоактивного пролактина у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза Пролактин, циркулирующий в крови, имеет различную молекулярную массу, которая определяет биологическую активность гормона. Биологически активным считается мономерный пролактин (монПРЛ), поэтому с целью диагностики истинной ГП рекомендовано определение, как общего пролактина, так и монПРЛ.

Частота макропролактинемии среди пациенток репродуктивного возраста с ГІІ по обращаемости в специализированные эндокринологические центры составляет 25,5%, а нарушения менструального цикла встречаются реже, чем при истиной ГП: 24,5% и 65,5% соответственно (Бармина И.И., 2009). Данных о встречаемости макропролактинемии в российской детской и подростковой популяции в настоящее время нет.

Исследование биоактивного пролактина было проведено 61 пациенту с ГП различного генеза (табл. 8).

Таблица 8

Содержание биоактивного пролактина у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза

Патология п Медиана общего пролактина 25-75«о Медиана биоактивного пролактина 25-75%.

Опухолевая ГП 20 3084,0 2031,0^8622,0 2866,0 1499,5-6666,5

Вторичная ГП 28 925,6 710,1-4114,2 654,0 570,0-847,8

Идиопатическаи ГП 4 1133,0 988,5-1362,0 763,0 675,0-844,3

Макропролактинемии 9 1731,5 1077,0-^2719,0 182,0 166,0492,0

Как видно из приведенных результатов у 9 пациентов был обнаружен феномен макропролактинемии (15%). Несмотря на нормальный уровень биоактивного пролактина

у 2 пациенток с макропролактинемией имелись расстройства менструального цикла в виде олигоменореи.

Таким образом, для правильной интерпретации результатов исследований необходимо веем пациентам с повышенным уровнем пролактина определять содержание биоактивного пролактина в крови с целью исключения феномена макропролактанемии и гипердиагностики гиперпролакгинемических состояний, а также необоснованной последующей терапии агонистами дофамина

Базальный уровень пролактина в крови у пациентов, находящихся на терапии антипсихотическими препаратами

Из 148 обследованных пациентов, получающих антипсихотическую терапию, у 52 больных (35%) была выявлена ГП, в том числе на монотсрапии - у 46 больных, на политсрапии - у 6 больных. Характеристика третьей группы исследования представлена в таблице 9.

Таблица 9

Антипсихотические препараты, индуцировавшие ГПу пациентов при монотерапии

X» Название препарата Количество обследованных пациентов (п) Количество пациентов сГП(п)

1 аминазин (хлорпромазин) 18 3 (17%)

2 гапоперидол (галдол) 16 8 (50%)

3 перициазин (иеулептнл) 15 1 (7%)

4 промазин (пропазин) 2 1

5 тиоридазин (сонапакс) 26 13 (50%)

6 алимемазин (тералиджен) 2 1

7 левопромазин (тизерцин) 15 5 (33%)

8 трифлуоперазин (трифтазин) 5 3

9 хлорпротиксен(труксал) 20 4 (20%)

10 перфеназин (этаперазин) 10 7 (70%)

ВСЕГО 129 46 (36%)

При сравнительной оценке среднего уровня пролактина в зависимости от пола пациентов статистически значимых различий между мальчиками и девочками по содержанию гормона в крови выявлено не было (р=0,65 по и-критерию Манна-Уитни).

Для выявления зависимости степени повышения уровня пролактина в крови и возраста больных, пациенты были подразделены на 2 подгруппы: I подгруппа - дети допубертатного возраста (я до 13 лет), 2 подгруппа - пациенты пубертатного и постпубертатного возраста. Анализ результатов исследования показал, что средний уровень пролактина у подростков на фоне антипсихотической терапии статистически значимо не отличался от такового у детей допубертатного возраста (р=0,31 по 11-критерию Манна-Уитни).

Сравнительный анализ антипсихотических препаратов по степени развития ГП показал, что при применении таких препаратов, как перфеназин (этаперазин), галоперидол (галдол), тиоридазин (санопакс), левопромазин (тизерцин) статистически значимо повышается уровень пролактина в крови на фоне 3-4 недель регулярного приема (р<0,001 по и-кригерию Манна-Уитни). Уровень пролактина при приеме перфеназина составил -694,9 МЕ/л [442,5-887,1], галоперидола- 571,3 МЕ/л [366,0+887,95], тиоридазина - 494,3 МЕ/л [272,1+831,5], хлорпротиксена - 380,0 МЕ/л [229,9+471,0], левопромазина - 355,6 МЕ/л [247,3+730,5], аминазина - 327,5 МЕ/л [250,2+441,95], перициазина - 312,4 МЕ/л [225,1+370,3].

Сравнительная характеристика некоторых ангипсихогических препаратов по степени развития ГП представлена на рис. 7.

¡§ 1000 I 800

І

1

......... I

Ї

ГЕ

Т

Хлорпротиксен Галоперидол Левопромазин Перфеназин ^ «е^^о/,

Аминазин Перициазин Тиоридазин

Препарат

X Мп-Мах

Рис. 7. Сравнительная характеристика антипсихотичсских препаратов по степени развития ГП

Из 26 детей и подростков, получавших в качестве ионотерапии тиоридазин у 13 больных отмечалось повышение уровня пролактина в крови - медиана 836,1 МЕ/л [761,7+1066,8]. Средний возраст пациентов с диагностированной ГП составил 11,9±2,9 лет, а у больных с нормальным содержанием пролактина в крови 249,3 МЕ/л [221,1+301,6] - 6,8±3,6 лет. В группе детей с нормальным уровнем пролактина доза тиоридазина составила тш-тах 0,005-0,02 мг/сут, а у детей с ГП - тш-тах 0,03-0,075 мг/суг. При проведении корреляционного анализа выявлена статистически значимая прямая умеренной степени зависимость между показателем уровня пролактина в крови и дозой тиоридазина (г=0,6, р=0,001). У пациентов с повышенным уровнем пролактина в крови не отмечались клинические проявления ГП (галакторся, аменорея). Таким образом, у детей на монотерапии тиоридазином в 50% случаев отмечается повышение уровня пролактина в крови, что требует более дифференцированного назначения препарата в подростковом возрасте и тщательной коррекции дозы.

Корреляционный анализ взаимосвязи содержания пролактина в крови и дозы антипсихотического препарата показал наличие статистически значимой прямой умеренной степени зависимость между показателем уровня пролактина в крови и дозой этаперазина (г=0,74, р=0,02), дозой галоперидола (г-0,7, р=0,015) и дозой хлорнротлксена (г=0,69, р=0,006).

С целью сравнительной характеристики антипсихотических препаратов по степени развития ГП дозы нейролмггиков были пересчитаны с учетом хлорпромазиновых эквивалентов.

Средний уровень пролактина относительно дозы нейролептика на килограмм массы тела у пациентов, принимавших тиоридазин, был статистически значимо выше, чем у принимавших галоперидол (р=0,04 по и-критерию Манна-Уитни) и левомепромазин (р=0,042 по и-критерию Манна-Уитни). Статистически значимых различий между средними уровнями пролактина в группах детей, принимавших в качестве терапии хлорпротиксен, перициазип, хлорпромазин и левомепромазин, выявлено не было (р>0,05 по и-критерию Манна-Уитни). Таким образом, по среднему уровню пролактина в крови у пациентов на фоне антипсихогической терапии препараты располагаются следующим образом:

тиоридазин > перфеназин = галоперидол > левомепромазин > хлорпромазин > перициазип = хлорпротиксен, что позволяет предположить, что по способности вызывать ГП данные препараты располагаются в том же порядке.

В литературе имеется ограниченное количество точных сведений о степени влияния на уровень пролактина традиционных антипсихотических препаратов у детей и

подростков. Предполагается, что хлорпромазин, левомепромазин, перициазин, тиорвдазин и галоперидол обладают одинаково высоким риском развития ГП (Бурдаков А. Н., Бурдакова Е. В., Фесенко Ю. А., 2011). Результаты другого исследования (Wudarsky М, Nicolson R, Hamburger SD et al., 1999) свидетельствуют о том, что галоперидол в большей степени повышает уровень пролакпша, чем хлорпромазин. Данных о влиянии на содержание пролактина в крови хлорпротиксена по сравнению с другими традиционными нейролептиками у детей и подростков крайне мало.

Таким образом, исследование уровня базалыюго пролактина в крови у пациентов различных групп показало, что содержание общего пролактина в сыворотке крови варьировало в довольно широких пределах в зависимости от этиологии ГП: от 560,0 до 20500,0 МЕ/л. Выявлены значимые различия в уровнях пролактина между пациентами с вторичными ГП, обусловленными эндокринными заболеваниями и приемом антнпсихотических препаратов, и больными, с пролакгинсекретирующими аденомами гипофиза. Уровень пролактина в крови при вторичных формах ГП не превышал 2500,0 МЕ/л. Однако большая вариабельность концентрации гормона внутри каждой из групп не позволяет использовать базальный уровень пролактина в качестве единственного критерия диагностики генеза ГП.

Состояние углеводного и липидного обмена у детей и подростков с синдромом ГП

С целью определения наличия инсулинорезистентности и гипсринсулинсмии пациентам с синдромом ГП опухолевого генеза был проведен оральный глюкозотолерантный тест (п=15). У 47% пациентов (7/15) с пролакгинсекретирующими аденомами гипофиза была выявлена инсулинорсзистентность, у 40% пациентов (6/15) -типеринсулинемия, у 20% (3/15) - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). При этом у всех пациентов со смешанной СТГ- и пролактинсекретирующсй аденомой гипофиза диагностировалась гиперинсулинемия (100%). Уровень базального иммунореактивного инсулина (ИРИ) у больных с синдромом ГП опухолевого генеза составил: медиана - 16,2 мкЕД/мл [14,4-5-31,4].

При оценке массы тела пациентов с опухолевым и неопухолевым генезом ГП выявлено, что у 48% больных (13/27) с пролакгинсекретирующими аденомами гипофиза за период болезни имело место ее увеличение, в сравнении со второй группой пациентов с ГП нсопухолевого генеза, где увеличение массы тела отмечалось у 18% обследованных (15/83) (за исключением пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением) (р=0,02 по U-критерию Манна-Уитни).

При анализе БОБ ИМТ пациентов до начала лечения ГП было выявлено, что у пациентов с опухолевой ГП1 медиана БЭЭ ИМТ (1,87 [1,0-2,3]) была статистически значимо выше, чем у пациентов с вторичной ГП2 (исключая пациентов с экзогенно-конституциональиым ожирением) - 1,3 [0,65-1,53] (р'"2<0,001 по и-критерию Манна-Уитни).

При проведении корреляционного анализа выявлены статистически значимые зависимости: прямая сильной степени корреляция между показателем уровня пролактина и БОБ ИМТ (г=0,79, р=0,001), прямая сильной степени корреляция между уровнем пролактина и ИРИ (г=0,8, р=0,002), а также показана прямая умеренной степени зависимость между уровнем пролактина и индексом атерогенности (г=0,6, р=0,04).

Показатели липидного обмена исследовались в группах с ГП различного генеза (п=109), средняя длительность течения заболевания составила 2,2 года [1,2+3,0].

При сравнении показателей липидного обмена у пациентов с ГП различного генеза статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05 по и-критсрию Манна-Уитни) (табл. 10).

Таблица 10

Показатели липидного обмена у пациентов с ГП различного генеза

Показатель Медиана 25%г-15%» Норма

Опухолевая ГП

Общий холестерин, ммоль/л 4,7 [3,7+6,4] 3,3-5,2

Триглицериды, ммоль/л 1,6 [1.1+1,8] 0,5-2,1

ЛПВП, ммоль/л 1,46 [1,3-1,8] 0,9-2,1

ЛПНП, ммоль/л 2,45 [1,9-2,88] 1,53-3,37

Индекс атерогенности 2,42 [1,5-3,4] <3,0

Вторичная ГП при эндокринных заболеваниях

Общий холестерин, ммоль/л 4,2 [3,2-5-6,1] 3,3-5,2

Триглицериды, ммоль/л 1,54 [1,1+1,7] 0,5-2,1

ЛПВП, ммоль/л 1,38 [1,2-1,6] 0,9-2,1

ЛПНП, ммоль/л 2,36 [1,8-2,6] 1,53-3,37

Индекс атерогенности 2,23 [1,61-2,7] <3,0

- исключая пациентов с экзогенно-конституциональнъш ожирением

Таким образом, в исследовании было показано, что медиана БОБ ИМТ у пациеігтов с опухолевой ГП была повышена, в среднем, на 20% от верхней границы нормы. Была

выявлена прямая корреляция между уровнем пролакгина и индексом агерогенности. С одной стороны, изменения липидного профиля могут быть обусловлены избыточной массой тела у пациентов с опухолевой ГП, с другой стороны - не исключается и прямое действие повышенного уровня пролактина на липидный обмен.

Состояние полового статуса у детей и подростков с синдромом ГП опухолевого генеза Для оценки полового статуса у пациентов с ГП опухолевого генеза нами исследовались различные гормоны крови: ЛГ, ФСГ, тестостерон, эстрадиол (табл. 11), а также проводилось анкетирование мальчиков старше 15 лет с использованием опросника андрогенного дефицита (приложение 1).

Таблица 11

Еазалышй уровень гормонов у мальчиков и девочек с ГП опухолевого генеза

Гормон п = 23 Медиана Мннимум Максимум Норма

ЛГ Девочки >13 лет (п=16) 3,0 0,6 7,5 2,2-8,77

Мальчики>14 лет (п=7) 1,6 0,1 4,8 0,78-5,36

ФСГ Девочки > 13 лет (п=16) 2,5 0,1 8,06 1,6-8,77

Мальчики >14 лет (п=7) 2,2 0,2 3,6 1,6-9,98

Эстрадиол Девочки > 13 лет (п=16) 78,2 0,07 152,9 50-362,0

Тестостерон Мальчики >14 лет (п=7) 10,9 4,1 14,0 10,0-19,0

Изучение особенностей гормонального статуса у подростков с синдромом ГП опухолевого генеза до начала лечения показало, что у большинства обследованных базальные показатели гонадотропных и половых гормонов находились в пределах рсфсренсных значений.

С целью дифференциальной диагностики между гипогонадотропным гипсрпролактинемическим гипогопадизмом и конституциональной задержкой пубертата, и оценки секреции ЛГ и ФСГ, пациентам с ГП опухолевого генеза (п=12) проводилась сгимуляционная проба с сиіггетическим аналогом ГнРГ (бусерелин, диферелин). Результаты проб выявили наличие гипогонадотропного гипогонадизма у 4 пациентов (33%): у 2 юношей (подтвержденного также результатами анкетирования на выявление андрогенного дефицита) и у 2 девочек-подростков.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза у 67% пациенток с ГГ1 опухолевого генеза (12/18) были выявлены признаки гениталыюго инфантилизма (несоответствие размеров матки возрасту обследуемых).

Минеральная плотность костной ткани у детей и подростков с синдромом ГПразличного генеза Исследование содержания кальция (общего и ионизированного), ЩФ и МПК поясничного отдела позвоночника было проведено у 40 пациентов с ГП различного генеза, медиана возраста обследованных составила 14,8 лет [12,4+16,2]. Медиана уровня пролактина у больных с ГП опухолевого генеза составила 2683,0 МЕ/л [1653,8+9217,5] (п=20), у больных с ГП вторичного генеза - 986,0 МЕ/л [825,9+1048,5] (п=20). Результаты обследования пациентов обеих групп представлены в таблице 12.

Таблица 12

Характеристика групп исследования

Параметр ГІІ опухолевого генеза (п=20) ГП вторичного генеза (п=20) Р*

Са общий, ммоль/л 2,54 [2,48+2,61] 2,51 [2,43+2,59] 0,14

Са ионизированный, ммоль/л 1,15 [1,12+1,19] 1,13 [1,11+1,18] 0,42

Щелочная фосфатаза, Ед/л 428,65 [268,45+578,5] 436,4 [234,5+535,1] 0,73

^критерий Ь]-Ь4 -1,05 [-1,7+-0,88] -0,7 [-0,83+-0,48] 0,005

*- значение р для Ц-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

В группах пациентов с ГП опухолевого генеза и ГП вторичного генеза статистически значимых различий между уровнями ЩФ, общего и ионизированного кальция отмечено не было (р>0,05). При проведении корреляционного анализа между уровнями общего пролактина и общего и ионизированного кальция, ЩФ статистически значимых зависимостей выявлено не было (р>0,05).

У 15% пациентов (3/20) с ГП опухолевого генеза было выявлено значимое снижение МПК тел позвонков (-2 БО и более). Z-кpитepий 1.1-1-4 у пациентов с опухолевой ГП был статистически значимо ниже, чем у пациентов с вторичной ГП (р=0,005). Выявлена умеренной степени положительная корреляционная связь между содержанием пролактина в крови и показателем г-критерия Ь1-Ц(г=0,58, р=0,04).

Пациентам с ГП опухолевого генеза исследовались уровни маркеров костного метаболизма: остеокальцина и В-сгозБЬарз в крови (п=12, медиана возраста - 13,2 года).

Медиана остеокальцина составила 53,4 нг/мл [32,1+71,2] (норма 16,3-68,7), медиана В-crossLaps - 1,17 нг/мл [0,56+1,32] (норма 0,01-0,69).

Таким образом, выявленные нами особенности позволили включить пациентов с ГП опухолевого генеза в группу риска по снижению МПК тел позвонков.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в диагностике пролактинсекретирущих аденом гипофиза у детей и подростков

При проведении МРТ головного мозга пациентам с установленной ГП пролактинсекретирующие аденомы гипофиза были диагностированы у 27 больных, у 12 пациентов отмечалась неоднородность структуры аденогипофиза. К МРТ «находкам» у пациентов с умеренной ГП относились артсриовенозная мальформация сосудов головного мозга, синдром Денди-Уокера, киста кармана Ратке. Объем аденомы гипофиза определялся по данным МРТ исследований и вычислялся по формуле с учетом вертикального, поперечного и сагиттального размеров образования. Соотношение пролактинсекретирующих аденом гипофиза по размеру было следующим: микроаденомы (п=11): макроаденомы (п=16) - 1:1,4. В свою очередь, все смешанные СТГ- и пролактинсекретирующие аденомы гипофиза были представлены макроадсномами. Результаты МРТ-исследования больных с синдромом ГП представлены в таблице 13.

Таблица 13

Данные МРТ исследования головного мозга больных с синдромом ГП

Показатель |

п —11

Микроаденомы Медиана, мм 8

гипофиза Минимум, мм 4

Максимум, мм 9,7

п — 16

С опухолью Макроаденомы Медиана, мм 17,5

гипофиза Минимум, мм 12

Максимум, мм 30

Другие опухоли головного мозга: 13

• Гамартома 2

• Лстроцитома 1

• Краниофарингиома 4

• Герминома 2

• Медуллобластома 1

• Гормонально-неактивная аденома гипофиза 3

Таблица 13 (продолжение)

«Пустое» турецкое седло 15

Артериовенозная мальформация 1

Киста кармана Ратке 1

Без Синдром Денди-Уокера 1

опухоли Неоднородность аденогипофиза 12

Гипоплазия гипофиза 3

Гипоплазия и Эстония гипофиза 13

Отсутствие патологии 27

Всего 113

У пациентов с пролакгипсекретирующими аденомами гипофиза по данным МРТ наблюдался различный характер их распространения: эндосупраселлярнос - у 17 пациентов (63%), эндоселлярное - у 9 (33%), инфраселлярное - у 1 (4%). У 8 больных (29%) аденома гипофиза содержала кистозные компоненты. Хиазмапьный синдром обнаружен у 5 пациентов (19%), обусловленный макроадсномой гипофиза.

У мальчиков с синдромом ГП опухолевого генеза макроаденомы гипофиза встречались чаще, чем у девочек, тем самым подтверждая результаты многих клинических исследований у взрослых, свидетельствующих о более частом выявлении макроаденом среди лиц мужского пола, объясняя это субъективным характером жалоб и поздней диагностикой пролактином, а также тендерным различием структуры пролактиномы. У мальчиков макроаденомы диагностировались в 78% случаев, микроадсномы - в 22% случаев. У девочек макроаденомы и микроаденомы были выявлены в одинаковом соотношении - 1:1.

При постановке окончательного диагноза больным с ГП, необходимо учитывать, что у здоровых подростков в период полового созревания, особенно у девочек, иногда выявляется увеличение размеров гипофиза, и его верхний край принимает форму «шатра», что может привести к неправильной интерпретации результатов исследования. Так, анализ предварительных диагнозов при поступлении пациентов в стационар и окончательных диагнозов, показал, что в 36% случаев (у 15 пациентов из 42 поступивших с синдромом ГП) отмечалась гипердиагностика пролактином и необоснованное назначение медикаментозной терапии агонистами дофамина. При проведении повторного МРТ исследования головного мозга у части этих пациентов выявлялась лишь неоднородность структуры аденогипофиза.

Клиническая симптоматика, результаты лабораторных и инструментальных исследований у детей и подростков с ГП различного генеза после лечения

Из обследованных 183 детей с ГП регулярное медикаментозное лечение получали 28 пациентов: каберголином лечились 25 пациентов, бромокриптином - 3 больных. В дальнейшем 2 пациента были переведены с бромокриптина на прием каберголина. Дозы каберголина, потребовавшиеся для нормализации уровня базального нролактина, с учетом массы тела и возраста пациентов варьировали от 0,25 мг до 6,5 мг в неделю; медиана и интерквартипьный размах составили: 1,0 мг [0,5+1,5].

Оперативное лечение было выбором у пациентов с выраженным хиазмальным синдромом. Хирургическое лечение проведено 5 пациентам (2 девочкам и 3 мальчикам), лучевое - 0, комбинированная терапия - 2 больным (оперативное лечение не позволило достичь компенсации заболевания и нормализации уровня пролактина, что потребовало назначения медикаментозной терапии агонистами дофамина одному из больных, и лучевой терапии другому).

При контрольном обследовании детей после 12-18 месяцев лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения клинических проявлений заболевания, вплоть до их исчезновения: улучшение общего самочувствия, регрессия неврологических и офтальмологических расстройств, связанных с «масс-эффектом» опухоли, восстановление нормальной менструальной функции у девочек. Динамика клинических симотомов ГП опухолевого генеза у мальчиков и девочек до и после лечения каберголином представлена в таблице 14.

Таблица 14

Динамика симптомов ГП опухолевого генеза у мальчиков и девочек до и после лечения каберголином

Симптом До лечения После лечения 95% ДМ

Нарушения менструального цикла 13 1 [0,38; 0,84)

1 инекомастия 1 1 -

Галакторея 11 1 [0,19; 0,55]

Увеличение массы тела 13 6 [0,03; 0,41]

Головные боли 23 8 [0,31; 0,73]

Эмоциональная лабильность 7 2 [0,04; 0,34]

Слабость, утомляемость 10 4 [0; 0,36]

Офтальмологические нарушения 4 2 [-0,02; 0,18]

*- Доверительный интервал для разности относительных частот в связанных группах, выделены статистически значимые различия.

Менструальный цикл восстановился у 85% пациенток (11/13) с пролактиномой. Нарушения менструальной функции в виде вторичной аменореи сохранялись у 2 девочек, перенесших оперативное лечение, и были обусловлены развитием вторичного гипогонадизма.

Галакторся купировалась у 90% больных (10/11) начиная со 2-3 месяца регулярного приема каберголина. Снижение массы тела отмечалось у 54% пациентов (7/13).

На фоне медикаментозной терапии у 65% пациентов (15/23) уменьшились частота и выраженность головных болей, у 60% больных (6/10) улучшилось общее самочувствие.

Таким образом, у пациентов с ГП опухолевого генеза отмечалось статистически значимое уменьшение клинических проявлений ГП, вплоть до исчезновения некоторых симптомов.

Оценка эффективности хирургического лечения у пациентов с ГП опухолевого генеза продемонстрировала регрессию большинства клинических проявлений ГП (купирование головных болей и галактореи, восстановление менструального цикла, тенденция к снижению массы тела) лишь у 3 пациентов из 5 прооперированных.

Анализ послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших хирургическое лечение по удалению пролактинсекретиругащей аденомы гипофиза, выявил наличие пангипопитуитаризма у 3 пациентов и вторичного гипотиреоза у одной пациентки. И лишь у 1 больного с эндоназальным транссфеноидальным удалением аденомы гипофиза была достигнута компенсация заболевания в отсутствии послеоперационных осложнений.

Базальный уровень пролактина у детей и подростков с синдромом ГП после лечения каберголином При контрольном обследовании дстей и подростков с ГП различного генеза после 12-18 месяцев медикаментозного лечения уровень пролактина у большинства пациентов значительно снизился. Так уровень пролактина у пациентов с макроаденомой гипофиза снизился с 4255,5 МЕ/л [2923,3+9798,3] до 497,0 МЕ/л [307,0+645,5] (р<0,001 по и-критерию Мшша-Уитни), у пациентов с микроаденомой снизился с 2198,0 МЕ/л [1929,5+3020,0] до 454,0 МЕ/л [298,0+601,0] (р<0,001 по и-критершо Манна-Уиши), у пациентов с идиопагической ГП снизился с 1133,0 МЕ/л [988,5+1362,0] до 658,0 МЕ/л [563,8+730,0] (р=0,043 по и-критерию Манна-Уитни). Таким образом, терапия каберголином способствовала значимому снижению уровня базалыюго пролактина (рис.8).

В Медиана уровня пролактина до лечения

ІЗ Медиана уровня пролактинапосле лечения

В Медиана уровня пролактина при декомпенсации основного заболевания

В Медиана уровня пролактина после компенсации основного заболевания

Макроаденома Микроаденома Идиопатическая гипофиза гипофиза ГП

Патология

Рис. 8. Базальиый уровень пролактина у больных с синдромом ГП до и после лечения каберголином

Нормализация базального уровня пролактина у детей и подростков с вторичными формами ГП отмечалась при адекватной заместительной терапии и компенсации основного заболевания. Так, у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением при уменьшении медианы ЭОв ИМТ с 2,9 до 2,5 отмечалось снижение медианы уровня пролактина с 813,0 МЕ/л до 578,0 МЕ/л (рис. 9).

Ожирение ППР ВТ ВДКН

Патология

Рис. 9. Базальиый уровень пролактина у пациентов с вторичной ГП до и после компенсации основного заболевания

У пациентов с психическими заболеваниями и значимой ГП (>1000,0 МЕ/л), вызванной приемом антипсихотических препаратов, вопрос о дальнейшей тактике лечения решался индивидуально совместно с лечащим врачом-психиатром. В зависимости от тяжести основной патологии проводилась коррекция дозы или замена препарата, вызвавшего развитие ГП, на другой.

Динамика изменений углеводного и липидного обмена у пациентов с синдромом ГП опухолевого генеза после терапии каберголином

Обследуемые пациенты были подразделены на 2 подгруппы: первая подгруппа -пациенты с ГП опухолевого генеза без инсулинорезистентности (п=12), вторая подгруппа - пациенты с ГП опухолевого генеза с инсулинорсзистентностью (п=7). Пациенты первой подгруппы принимали в качестве медикаментозной терапии только каберголин, а пациенты второй подгруппы дополнительно принимали мстформин (сиофор) в дозе от 850 мг до 1500 мг в сутки, подобранной индивидуально.

При кошрольном обследовании больных первой подгруппы через 12-18 месяцев терапии каберголином отмечались статистически значимое снижение SDS ИМТ (р=0,037) и улучшение показателей липидного обмена (табл. 15).

Таблица 15

Эффективность лечения каберголином детей и подростков с ГП опухолевого генеза

Параметр До лечения После лечения Р*

SDS И\1Т 1,65 [1,5-2,4] 1,35 [1,3+1,6] 0,037

Общий холестерин, ммоль/л 4,45[4,2+4,6] 4,2 [4,0+4,6] 0,45

ЛПВП, ммоль/л 1,5 [1,15+1,76] 1,75 [1,5+1,95] 0,09

ЛППП, ммоль/л 2,43 [2,1+2,78] 1,97 [1,78+2,15] 0,42

Триглицериды, ммоль/л 1,6 [1,4+1,9] 0,8 [0,7+1,0] <0.001

Индекс атерогенности 2,7 [2,4+3,1] 2,35 [2,1+2,6] 0,06

Иммунореактивный инсулин (ИРИ), мкЕд/мл 8,35 [7,35+10,0] 7,0 [5,7+8,4] 0,12

*-значение р для U-mecma Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

При контрольном обследовании пациентов второй подгруппы, находившихся на терапии каберголином и метформином, выявлены не только статистически значимые уменьшение 808 ИМТ и улучшение показателей липидного профиля, но и снижение уровня ИРИ (р=0,01 по Ц-критерию Манна-Уитни) (табл. 16).

Таблица 16

Эффективность лечения каберголином и метформином детей и подростков с ГП опухолевого генеза

Параметр До лечения После лечения р*

БПБ ИМТ 2,61 [2,28+2,84] 1,75 [1,55+1,97] 0,008

Общий холестерин, ммоль/л 5,2 [4,7+6,05] 4,05 [3,85+4,1] 0,006

ЛПВП, ммоль/л 2,4 [1,2+2,55] 0,9 [0,9+1,4] 0,054

ЛПНП, ммоль/л 2,51 [2,2+2,96] 2,05 [1,85+2,3] 0,38

'Григлицериды, ммоль/л 1,6 [1,5+1,9] 0,9 [0,8+1,38] 0,02

Индекс атерогенности 3,5 [2,95+4,1] 2,65 [2,2+2,8] 0,03

Пммунореактивнмй инсулин (ИРИ), мкЕд/мл 38,6 [32,0+40,6] 16,5 [13,8+27,0] 0,01

*-значение р для 11-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

Таким образом, у детей и подростков 2 подгрупп, находящихся как на монотерапии каберголином, так и на сочетанной терапии каберголином и метформином, отмечалась положительная динамика в состоянии липидного обмена. Статистически значимое снижение уровней общего холестерина, триглицеридов, индекса атерогешюсти, а также уменьшение БОБ ИМТ (р=0,008 по 11-критсрию Манна-Уитни) отмечалось у пациентов второй подгруппы, что, вероятно, может быть связано с нормализацией уровня как пролактина, так и иммунореактивного инсулина (ИРИ) с улучшением чувствительности рецепторов к инсулину, и последующим снижением массы тела

Состояние полового статуса у детей и подростков с синдромом ГП опухолевого генеза после лечения каберголином

При сравнительном анализе базального уровня половых гормонов у пациентов с синдромом ГП опухолевого генеза до и после лечения каберголином были получены статистически значимые различия (табл. 17).

Таблица 17

Базалышй уровень гонадотроппых и половых гормонов у пациентов с ГП опухолевого гепеза до и после лечения каберголином

Гормон Медиана до лечения Медиана после лечения Р

ЛГ Девочки 3,0 3,6 0,21

Мальчики 1,6 2,5 0,31

ФСГ Девочки 2,5 3,3 0,09

Мальчики 2,2 3,9 0,22

Эстрадиол Девочки 78,2 124,5 0,002

Тестостерон Мальчики 10,9 12,4 0,25

*-значение р для Ц-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

Как видно из представленных данных, показатели ЛГ и ФСГ после терапии каберголином в течение 12-18 месяцев находились в пределах референсных значений. Отмечалось статистически значимое повышение уровня эстрадиола в крови у девочек-подростков (р=0,002 по и-критерию Манна-Уитни). Результаты проб с синтетическим аналогом ГнРГ выявили уменьшение числа пациентов с гипогонадотроппым гипогонадизмом - у 1 пациентки сохранялись низкие уровни гонадотроппых гормонов на пробе.

Результаты повторного анкетирования пациентов на выявление апдрогенного дефицита совпадали с результатами проведенных стимуляционных проб с аналогом ГнРГ.

При контрольном проведении УЗИ органов малого таза у пациенток отмечалась положительная динамика в виде соответствия основных характеристик органов малого таза (размеры, строение) возрастным нормам обследуемых. Количество пациенток с признаками генитального инфантилизма при терапии каберголином уменьшилось вдвое (р<0,05 точный критерий Фишера).

Таким образом, отмечалась положительная динамика состояния полового статуса у пациентов с синдромом ГП опухолевого генеза при терапии каберголином.

Динамика МПКу детей и подростков с синдромом ГП опухолевого гепеза после терапии каберголином

При контрольном обследовании больных с ГП опухолевого генеза после терапии каберголином в течение 12-18 месяцев и нормализации уровня пролактина отмечалось улучшение показателей МПК тел позвонков. Данные лабораторного и инструментального обследования пациеіггов на фоне терапии каберголином приведены в таблице 18.

Таблица 18

Динамика биохимических показателей и МПК у детей и подростков с опухолевой ГП

Параметр До лечения После лечения Р*

Са общий, ммоль/л 2,54 [2,48+2,61] 2,4 [2,3+2,43] 0,07

Са ионизированный, ммоль/л 1,15 [1,12+1,19] 1,11 [1,1+1,12] 0,26

Щелочная фосфатаза, Ед/л 428,65 [268,45+578,5] 252,0(176,3+345,0] 0,17

Z-критерий L,-L4 -1,05 [-1,7+-0,88] -0,8 [-1,2;-0,48] 0,05

*-значение р для U-mecma Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

Таким образом, при оценке динамики МПК у детей и подростков с синдромом ГП опухолевого генеза через 12-18 месяцев терапии каберголином выявлено статистически значимое улучшение МПК в поясничном отделе позвоночника (р=0,05 по U-критерию Манна-Уитни).

Динамика размеров пролактинсекрепшрующих аденом гипофиза у детей и подростков после терапии каберголином Для оценки динамики размеров опухоли мы использовали результаты МРТ исследований, проведенных не ранее, чем через 12 месяцев от начала терапии. Уменьшение размеров опухоли за время наблюдения выявлено у 95% пациентов (21/22) с пролактинсекретирующими аденомами. На фоне медикаментозной терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров опухоли как при микро-, так и при макропролактиномах. Резистентность к терапии, проявляющаяся стойким повышением уровня пролакгина в крови и отсутствием уменьшения размеров аденомы гипофиза, была выявлена лишь у одного больного. Динамика размеров аденомы гипофиза до и после лечения каберголином представлена в таблице 19.

Таблица 19

Динамика размеров аденом гипофиза до и после лечения каберголином

Параметр До лечения После лечения р*

Диаметр микроаденомы, мм-медиана, min-max 8,0 [4,0-9,7] 5,0 [2,5-9,2] 0,012

Диаметр макроадепомы, мм-медиана, min-max 17,5 [12,0-30,0] 13 [7,0-25,0] 0,03

Объем микроаденомы, мм3-медиана, min-max 179 [110-302,6] 75 [30,0-126,0] 0,007

Объем макроаденомы, мм3-медиана, min-max 1708 [378,0-6762,0] 1116 [340-3420,0] 0,15

*-значение р для U-mecma Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

Из представленных результатов видно, что при терапии каберголином отмечается статистически значимое уменьшение объема аденом гипофиза, наиболее отчетливо прослеживающееся при микроаденомах (р=0,007 по 11-критерию Манна-Уитни).

Отмечено, что на фоне терапии каберголином в течение 7 лет исходом макроаденомы гипофиза у 1 пациента стало формирование «пустого» турецкого седла.

Анализ различных методов лечения пролактипсекретирущих аденом гипофиза у детей и подростков показал, что самым эффективным методом лечения является медикаментозное. Терапия каберголином способствовала уменьшению размеров опухоли у 95% больных с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза и в 100% случаев у пациентов с идиопатической ГЛ. Каберголин может использоваться как в качестве монотерапии, так и в целях предоперационной подготовки. За период лечения и наблюдения побочных эффектов медикаментозной терапии каберголином у пациентов не отмечалось. У 1 пациентки однократно развилась ортостатическая гипотензия на фоне приема бромокриптина.

Таким образом, к лечению синдрома ГП у детей и подростков необходим дифференцированный подход с учетом генеза заболевания и совокупности клипико-биохимических, рентгенологических и других данных дополнительных исследований.

ВЫВОДЫ:

1. Пролактинсскрстирующие аденомы гипофиза в 14,8% случаев явились причиной заболевания при обследовании 183 детей и подростков с синдромом ГП, в том числе в 12,6% случаев это были пролактиномы.

2. Начальными клиническими проявлениями ГП опухолевого генеза у девочек являются нарушения менструальной функции (72%) и галакторея (56%), у мальчиков -неврологические и офтальмологические симптомы. ГП вторичного генеза, в том числе лекарственного, как правило, протекают бессимптомно и выявляются случайно.

3. Базальиый уровень общего пролактина был значимо выше у пациентов с макроаденомами (медиана - 4255,5 МЕ/л). При вторичных формах ГП общий уровень пролактина, как правило, не превышает 1500,0 МЕ/л (медиана - 895,5 МЕ/л).

4. Феномен макропролактинемии диагностирован у 15% детей и подростков с ГП без достоверных клинических проявлений.

5. Вторичная ГП у детей и подростков с эндокринной патологией наиболее часто диагностируется при ожирении, изолированной или сочетанной соматотропной недостаточности, состоянии после удаления краниофарингиомы, и сопровождается более стойким повышением уровня пролактина.

6. Синдром ГП опухолевого генеза у детей и подростков сопровождается повышением БЭЗ ИМТ: выявлены значимые зависимости между показателями уровня пролактина и ЭВЗ ИМТ, ИРИ и индексом атерогенности. Нормализация уровня пролакгина под влиянием терапии каберголином приводит к снижению ЭОЭ ИМТ у детей и подростков, снижению индекса атерогенности и улучшению липидного профиля.

7. Инсулинорезистентность диагностирована у всех пациентов со смешанной СТГ-и пролактинсекретирующей аденомой гипофиза (100%), и у 47% пациентов с пролактнномой.

8. МПК в поясничных позвонках у детей и подростков с ГП опухолевого генеза статистически значимо ниже, чем у пациентов с вторичной ГП.

9. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения ГП у детей и подростков как опухолевого, так и неопухолевого генеза: нормализация пролактина достигнута в 95% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 100% случаев при идиопатической ГП, что сопровождалось регрессом клинических симптомов и значимым уменьшением размеров аденомы гипофиза при пролактиномах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Все случаи нарушений менструальной функции и гапакгореи у девочек требуют тщательного обследования и исключения синдрома ГП.

2. С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания всем детям и подросткам с выявленной ГП рекомендуется определять общий и биоактивный пролактин. При выявлении феномена макропролактинсмии без клинических проявлений ГП рекомендуется динамическое наблюдение. При обнаружении аденомы гипофиза и феномена макропролактинемии с клинической симптоматикой ГП рекомендуется назначение медикаментозной терапии.

3. При вторичной ГП, обусловленной эндокринной патологией, лечение следует начинать с основного заболевания, проводить коррекцию заместительной терапии. Лишь при отсутствии тенденции к нормализации уровня пролактина после достижения стойкой компенсации заболевания решается вопрос о необходимости применения агонисгов дофамина.

4. Пациентам с ГП опухолевого генеза рекомендуется определять базальный и стимулированный уровни иммунореактивного инсулина, с последующим вычислением индексов инсулинорезистентности.

5. При выявлении лекарственной ГП, вызванной антипсихотической терапией, рекомендовано снизить дозу исходного препарата или сменить его на другое нейролептическое средство исходя из клинической ситуации, и способности препарата

вызывать ГП в следующем порядке: тиоридазин > псрфеназнн = галоперидол > левомепромазнн > хлорпромазип > перициазнн = хлорпротиксеп. При

невозможности коррекции терапии назначаются агонисты дофамина в дозе, подобранной индивидуально.

Приложение 1

Опросник выявления андрогенного дефицита В таблице напротив каждого признака ставьте галочку в ячейке, в соответствие со

степенью проявления.

- Небольшая Умеренная Среднетяжслая Тяжелая

Повышенная утомляемость

Раздражительность

Беспокойство

Ухудшение памяти и/или концентрации

Увеличение массы тела

Нарушение эрекции

Нарушение эякуляции

Чрезмерное потоотделение

Боли в суставах и/или мышцах

Нарушение мочеиспускания

Недостаток физической силы

Число галочек в каждой колонке

Умножьте количество галочек в колонке на: 0 1 2 3 4

Итого для каждой колоша):

Всего:

Интерпретация результатов:

менее 8 баллов - маловероятно наличие андрогенного дефицита; 8-12 баллов - возможно наличие андрогенного дефицита; 13-17 баллов - вероятное наличие андрогенного дефицита; более 17 баллов - определенное наличие андрогенного дефицита.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Журтова И.Б., Стребкова H.A., Петеркова В.А. Изменение секреции пролактина в отдаленном послеоперационном периоде у детей, перенесших оперативное лечение по удалению стебельной или интравентрикулярной краниофарингиомы // XIV конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». Тезисы докладов. 15-18 февраля 2010г., Москва. С. 293.

2. Журтова И.Б., Стребкова H.A., Петеркова В.А. Применение достинекса у детей и подростков с гиперпролактинемией И XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 12-16 апреля 2010г., Москва. С. 405-406.

3. Inessa Zhurtova, Natalya Strebkova, Valentina Pctcrkova Long-term postoperative changes of prolactin secretion after craniopharyngioma removal in children. Hormone Research in pediatrics. Abstracts 49л Annual Meeting of the European Society for pediatric Endocrinology (ESPE), Prague, Czech Republic, September 22-25,2010. P.248. (P2-d3-831).

4. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова Показатели пролактина и адипонектина крови у детей с конституционально-экзогенным ожирением. IV Городская научно-практическая конференция «Эндокринологические аспекты в педиатрии». 16-17 ноября 2010г., Москва. С. 15.

5. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова Гипопролактинемия как диагностический маркер некоторых эндокринных заболеваний у детей и подростков. IV Городская научно-практическая конференция «Эндокринологические аспекты в педиатрии». 16-17 ноября 2010г., Москва. С. 14.

6. Петеркова В.А., Стребкова H.A., Журтова И.Б. Особенности клиники, диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома в детском возрасте // Журнал «Вопросы практической педиатрии» 2011; Том 6, №1, С. 45-50.

7. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова Оценка жирового обмена и изменений лнпидного cncicipa на фоне синдрома гиперпролактинсмии опухолевого генеза у детей и подростков // XV конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». Тезисы докладов. 14-17 февраля 2011г., Москва. С. 293.

8. Журтова И.Б., Стребкова H.A. Оценка менструальной функции у девочек с синдромом гиперпролактинемии опухолевого генеза до и после лечения агонистами дофамина // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 11-15 апреля 2011г., Москва. С. 192-193.

9. Журтова И.Б., Усачева E.JI., Румянцев А.Г. Изменение секреции пролактина у детей с психическими заболеваниями при монотерапии тиоридазином // Научно-практическая

конференция педиатров России "Фармакотерапия и диетология в педиатрии". Тезисы докладов. 20-22 сентября 2011 г., Казань. С. 61.

10. И.Б. Журтова, М.А. Карева, Е.М. Орлова, Ширяева Л.И. Синдром ROHHADNET // Журнал «Ожирение и Метаболизм» 2011, Том 28, №3, С. 61-66.

11. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова Пролактиномы у детей и подростков // Журнал «Педиатрия» им. Г.Н. Сперанского 2011, Том 90, № 6, С. 120-124.

12. И.Б. Журтова, H.IO. Калинченко Случай функциональной гииерпролактинемии у мальчика с артериовеиозной мальформацией сосудов головного мозга (клинический случай) // Журнал «Вопросы современной педиатрии» 2011, том 10, №5, С. 164-168.

13. И.Б. Журтова, А.Г. Румянцев Синдром гиперпролакпшемин как причина ожирения у детей и подростков (обзор литературы) // Журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии» 2011, том 10, №4, С. 23-26.

14. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова Расстройства менструаций у девочек-подростков при пшерпролактинемии опухолевого генеза // Журнал «Репродуктивное здоровье детей и подростков» 2011, №6, С. 25-30.

15. Журтова И.Б., Кузнецова Э.С. Вторичная гипсрлролактинсмия при различных эндокринных заболеваниях у детей и подростков //XVI конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». Тезисы докладов. 24-27 февраля 2012г., Москва. С. 255.

16. Журтова И.Б. МРТ-изменепия головного мозга у детей и подростков с сочетанием соматотропной недостаточности и гиперпролактипемии // XVI конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». Тезисы докладов. 24-27 февраля 2012г., Москва. С. 256.

17. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова Применение каберголина у детей и подростков с синдромом гииерпролактинемии // Журнал «Фарматска» 2012, КаЗ (236), С. 81-85.

18. И.Б. Журтова, А.Г. Румянцев Нарушения костного метаболизма при синдроме гиперпролактинемии у детей и подростков // Журнал «Остеопороз и остеопатии» 2012, №1, С. 15-20.

19. Журтова И.Б, Усачева Е.Л., Румянцев А.Г. Лекарственная гиперпролактинемия у детей и подростков, индуцированная терапией антипсихотическими препаратами // Журнал «Фарматека» 2012, №0 (0) СПЕЦВЫПУСК: психиагрия, С. 64-68.

20. И.Б. Журтова, H.A. Стребкова, В.А. Петеркова, A.B. Воронцов, A.B. Ильин Клинико-диагностические особенности пролакгинсекретирующих аденом гипофиза у детей и подростков //Журнал «Проблемы эндокринологии», 2012, №4, С. 32-36.

Список сокращений:

ЛИТ - аутоиммунный тиреоидит

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АПС - аутоиммунный полигландуллярный синдром

ВГ - врожденный гипотиреоз

вдкн - врожденная дисфункция коры надпочечников

ГП - гиперпролактинемия

ГнРГ - гонадотропинрилизинг гормон

ГУЗ - Государственное учреждение здравоохранения

ДИ - доверительный интервал

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИФР-1 - инсулиноподобпый фактор-1

кдц - клинико-диагностический центр

КТ - компьютерная томография

лг - лютеинизирующий гормон

ЛИВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

мпк - минеральная плотность кости

МРТ - магнитно-резонансная томография

1ГГГ - нарушение толерантности к глюкозе

опт - оральный глюкозотолсрантный тест

ПИР - преждевременное половое развитие

ПЭГ - полиэтиленгликоль

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СТТ - соматотроиный гормон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГБУ - Федеральное государственное бюджетное учреждение

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

НОМА - Homeostasis Model Assessment

SDS - standard deviation score

Подписано в печать:

23.08.2012

Заказ № 7526 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность исследования. Внимание врачей разных специальностей по-прежнему продолжает привлекать круг заболеваний, связанных с нарушением секреции пролактина. Синдром гиперпролактинемии (ГП) - это симптомокомлекс, характеризующийся повышенным уровнем пролактина в крови, как правило, сопровождающийся галактореей, развитием гипогонадизма и последующего бесплодия. До 30% женского и 15-20% мужского бесплодия, в том числе на фоне нелеченного синдрома ГП в подростковом возрасте, ассоциировано с повышенным уровнем пролактина (Дзеранова JI.K., Бармина И.И., 2009; Shibli-Rahhal А, Schlechte J, 2011).

В зарубежной и отечественной медицинской научной литературе имеется большое количество исследований и публикаций, освещающих проблемы синдрома ГП у взрослых. Однако проблема ГП у детей и подростков, особенности клинического течения заболевания, подходы к терапии в зависимости от генеза ГП в этом возрасте мало изучены (Kubo Т., Furujo М., Mori S. et al., 2007).

Недостаточная осведомленность специалистов о ГП у девочек как распространенной причине нарушений функции яичников объясняет запоздалую диагностику заболевания, дебютирующего в детском и подростковом возрасте. Скудные клинические проявления синдрома ГП и отсутствие типичной симптоматики гипогонадизма у детей и подростков лежит в основе крайней ограниченности сведений об отнюдь нередких случаях ГП в этом возрастном периоде (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.П., 2004). Пролактин, обладая довольно широким спектром разнообразных функций, обуславливает столь неспецифическую клиническую картину синдрома ГП, что затрудняет как диагностику заболевания, так и оценку частоты встречаемости.

Данные о распространенности пролактином у детей в литературе ограничены, что связано с редкой встречаемостью у них аденом гипофиза (и в частности пролактином) (Harrington МН, Casella SJ., 2012). По данным Т. Mindermann и C.B.Wilson в детском и подростковом возрасте на пролактиномы приходится половина всех случаев гипофизарных аденом, которые, в свою очередь, в этот период в целом составляют не более 2% от всех внутричерепных новообразований (Mindermann Т., Wilson С.В., 1999; Artese R, D'Osvaldo, DH, Molocznik I et al., 1998).

Все без исключения случаи нарушений менструального цикла, задержки полового развития и роста, ожирения у подростков должны быть тщательно изучены, в том числе для исключения синдрома ГП как причины данных патологических состояний (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 2004). Позднее менархе или аменорея, наблюдающиеся у девочек с ГП, являются факторами риска снижения минеральной плотности кости (МПК) и последующего остеопороза.

До момента разработки агонистов дофамина основным методом лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза оставалось хирургическое. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению проблемы лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза, даже в случаях гигантских пролактином. В ходе различных исследований было выявлено, что терапия агонистами дофамина приводит к уменьшению размеров аденом и снижению/нормализации уровня пролактина у большинства больных (Sedda A, Meyer Р, 2011; Bhansali A, Walia R, Dutta Р et al., 2010). И, несмотря на то, что подходы к лечению этих опухолей у взрослых хорошо изучены и в настоящее время предпочтение отдается медикаментозной терапии каберголином, применение этого препарата у детей ограничено из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения у пациентов детского и подросткового возраста. Это диктует необходимость дальнейшего изучения и широкого внедрения полученных результатов в клиническую педиатрическую практику, что позволит в большем проценте случаев воздерживаться от оперативного лечения и уменьшить количество пациентов с послеоперационными осложнениями.

Неопределенным остается раздел, касающийся тактики ведения детей и подростков с вторичными формами ГП, обусловленными, как правило, различными эндокринными заболеваниями. В некоторых случаях вторичных ГП коррекция терапии и компенсация основного заболевания являются достаточными для нормализации уровня пролактина, в отдельных случаях требуется дополнительное назначение агонистов дофамина.

Актуальной проблемой для врачей многих специальностей является лекарственная ГП, когда возникает вопрос о дальнейшей тактике лечения пациентов. К наиболее распространенной группе таких лекарственных средств относятся антипсихотические препараты. Имеющиеся на настоящий момент литературные данные о проведении коррекционных мероприятий у детей и подростков с психическими заболеваниями и развившейся лекарственной ГП носят единичный характер. Уточнение вопросов, касающихся частоты развития ГП, в определенной степени характерной для каждого из применяемых на сегодняшний день нейролептических препаратов, позволит более взвешенно и дифференцированно назначать терапию и минимизировать развитие побочных эффектов у больных.

Все выше перечисленное обосновывает актуальность данного исследования, направленного на оптимизацию методов диагностики и разработку критериев дифференцированного подхода к лечению синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью диссертационной работы является оптимизация методов диагностики и лечения синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить возрастные и тендерные особенности синдрома ГП у детей и подростков.

2. Изучить клинико-патогенетические аспекты синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

3. Исследовать особенности углеводного, жирового и костного метаболизма у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза до и после лечения.

4. Провести сравнительную характеристику наиболее часто применяемых антипсихотических препаратов по степени развития ГП у детей и подростков.

5. Оценить эффективность консервативного и хирургического лечения синдрома ГП у детей и подростков.

6. Оптимизировать алгоритм диагностики и лечения детей и подростков с синдромом ГП различного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Обоснованы патогенетические механизмы гиперсекреции пролактина при различных эндокринных заболеваниях у детей и подростков.

2. Определен спектр антипсихотических препаратов, в большей степени приводящих к развитию ГП у детей.

3. Установлены показания к медикаментозному лечению синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.

4. Усовершенствованны и сформулированы критерии диагностики и лечения синдрома ГП различного генеза в детском возрасте.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании полученных результатов разработаны дополнения к существующим алгоритмам обследования детей и подростков с синдромом ГП различной этиологии.

С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания всем детям и подросткам с установленной ГП рекомендовано определять содержание общего и биоактивного пролактина в сыворотке крови.

Всем пациентам с синдромом ГП опухолевого генеза обосновано исследование содержания базального и стимулированного иммунореактивного инсулина (ИРИ), проведение ОГТТ с определением индексов инсулинорезистентности (Matsuda, Karo, НОМА).

Доказана клиническая эффективность агониста дофамина каберголина у подростков с синдромом ГП различного генеза.

Полученные нами результаты исследований помогут педиатрам, детским эндокринологам, детским психиатрам в определении тактики ведения пациентов с различными формами ГП.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза в 14,8% случаев явились причиной патологического повышения уровня пролактина в крови при обследовании 183 детей и подростков с ГП, в том числе в 12,6% случаев это были пролактиномы. Макроаденомы диагностировались в 1,5 раза чаще, чем микроаденомы. Все смешанные аденомы гипофиза (СТГ- и пролактинсекретирующие) были представлены макроаденомами.

2. Начальными клиническими проявлениями ГП опухолевого генеза у девочек являются нарушения менструальной функции (72%) и галакторея (56%), у мальчиков - неврологические и офтальмологические симптомы. ГП неопухолевого генеза, в том числе лекарственного, как правило, протекает бессимптомно и выявляется случайно.

3. Базальный уровень общего пролактина был значимо выше у пациентов с макроаденомами (медиана - 4255,5 МЕ/л). При ГП неопухолевого генеза общий уровень пролактина, как правило, не превышает 1500,0 МЕ/л (медиана - 895,5 МЕ/л).

4. Феномен макропролактинемии выявляется у 15% детей и подростков с ГП без достоверных клинических проявлений.

5. МПК в поясничных позвонках у детей и подростков с ГП опухолевого генеза статистически значимо ниже, чем у пациентов с неопухолевой ГП.

6. Синдром ГП опухолевого генеза у детей и подростков сопровождается повышением БББ ИМТ: выявлены значимые зависимости между показателями уровня пролактина и БББ ИМТ, ИРИ и индексом атерогенности. Нормализация уровня пролактина под влиянием терапии каберголином приводит к снижению БОБ ИМТ у детей и подростков, снижению индекса атерогенности и улучшению липидного профиля.

7. Инсулинорезистентность диагностирована у всех пациентов (100%) со смешанной (СТГ- и пролактинсекретирующей) аденомой гипофиза, и у 47% пациентов с пролактиномой.

8. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения ГП у детей и подростков как опухолевого, так и неопухолевого генеза. Значимое уменьшение размеров аденомы гипофиза при пролактиномах и нормализация содержания пролактина в крови были достигнуты в 95% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 100% случаев при идиопатической ГП (через 12-18 месяцев непрерывного лечения), что сопровождалось регрессией клинических симптомов заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения работы внедрены в педиатрическую практику Института детской эндокринологии ФГБУ «ЭНЦ» Минздравсоцразвития РФ, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России, отделений ГУЗ «Детская психиатрическая больница №6» Департамента здравоохранения г.Москвы. Результаты и материалы диссертационной работы применяются в учебно-лекционном процессе при проведении занятий на циклах повышения квалификации детских эндокринологов. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ в центральной медицинской печати и материалах российских и международных конференций, в том числе 10 публикаций в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией (ВАК).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на XIV, XV и XVI конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010, 2011, 2012), на XVII и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), 49th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) (Прага, 2010), на IV городской научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2010), на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и диетология в педиатрии" (Казань, 2011), Winter School of European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE, Kiev, 2012).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 17 отечественных и 314 иностранных источников. Работа иллюстрирована 2 схемами, 24 таблицами, 9 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза в 14,8% случаев явились причиной заболевания при обследовании 183 детей и подростков с синдромом ГП, в том числе в 12,6% случаев это были пролактиномы.

2. Начальными клиническими проявлениями ГП опухолевого генеза у девочек являются нарушения менструальной функции (72%) и галакторея (56%), у мальчиков - неврологические и офтальмологические симптомы. ГП неопухолевого генеза, в том числе лекарственного, как правило, протекают бессимптомно и выявляются случайно.

3. Базальный уровень общего пролактина был значимо выше у пациентов с макроаденомами (медиана - 4255,5 МЕ/л). При ГП неопухолевого генеза общий уровень пролактина, как правило, не превышает 1500,0 МЕ/л.

4. Феномен макропролактинемии диагностировался у 15% детей и подростков с ГП без достоверных клинических проявлений.

5. Синдром ГП опухолевого генеза у детей и подростков сопровождается повышением 808 ИМТ: выявлены значимые зависимости между показателями уровня пролактина и БББ ИМТ, ИРИ и индексом атерогенности. Нормализация уровня пролактина под влиянием терапии каберголином приводит к снижению БОБ ИМТ у детей и подростков, снижению индекса атерогенности и улучшению липидного профиля.

6. Инсулинорезистентность диагностирована у всех пациентов со смешанной (СТГ- и пролактинсекретирующей) аденомой гипофиза (100%), и у 47% пациентов с пролактиномой.

7. МПК в поясничных позвонках у детей и подростков с ГП опухолевого генеза статистически значимо ниже, чем у пациентов с неопухолевой ГП.

8. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения ГП у детей и подростков как опухолевого, так и неопухолевого генеза: нормализация пролактина достигнута в 95% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 100% случаев при идиопатической ГП, что сопровождалось регрессом клинических симптомов и значимым уменьшением размеров аденомы гипофиза при пролактиномах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Все случаи нарушений менструальной функции и галактореи у девочек требуют тщательного обследования и исключения синдрома ГП.

2. Учитывая пульсирующий характер секреции пролактина и его высокую чувствитёльность к стрессовым ситуациям, необходимо его повторное определение при первичном выявлении ГП.

3. При выявлении повышенного уровня пролактина в крови, в первую очередь, необходимо исключить ГП, индуцированную приемом различных медикаментозных средств, гипофизарные опухоли и опухоли с параселлярным распространением, гипотиреоз и ожирение.

4. С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания всем детям и подросткам с выявленной ГП рекомендуется определение общего и биоактивного пролактина. При выявлении феномена макропролактинемии без клинических проявлений ГП рекомендуется динамическое наблюдение. При обнаружении аденомы гипофиза и феномена макропролактинемии с клинической симптоматикой ГП рекомендуется назначение медикаментозной терапии.

5. При вторичной ГП, обусловленной эндокринной патологией, лечение следует начинать с основного заболевания, проводить коррекцию заместительной терапии. Лишь при отсутствии тенденции к нормализации уровня пролактина после достижения стойкой компенсации заболевания решается вопрос о необходимости применения агонистов дофамина.

6. Пациентам с ГП опухолевого генеза рекомендуется определять базальный и стимулированный уровни иммунореактивного инсулина, с последующим вычислением индексов инсулинорезистентности.

7. Пациентам со стойкой ГП или отсутствием значимого уменьшения объема аденомы гипофиза на стандартных дозах агонистов дофамина рекомендуется воздержаться от оперативного лечения и увеличить дозу препарата до максимально допустимой с учетом возраста и массы пациента при условии отсутствия прогрессирования офтальмологических и неврологических расстройств.

8. При выявлении лекарственной ГП, вызванной антипсихотической терапией, рекомендовано снизить дозу исходного препарата или сменить его на другое нейролептическое средство исходя из клинической ситуации. При невозможности коррекции терапии назначаются агонисты дофамина в дозе, подобранной индивидуально.