Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Магнитно-резонансная томография (МРТ) скелетных мышц у больных аутосомно-доминантной, сцепленной с хромосомой 4а35 лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией

На правах рукописи

колынин

Владислав Олегович

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ (МРТ) СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ У БОЛЬНЫХ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ, СЦЕПЛЕННОЙ С ХРОМОСОМОЙ 4q35 ЛИЦЕ-ЛОПАТОЧНО-ПЕРОНЕАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИЕЙ

14 00 13 — нервные болезни 14 00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003066777

Работа выполнена на кафедре неврологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и отделении МРТ диагностики ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высоко-технологичной медицинской помощи

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Казаков Валерий Михайлович

доктор медицинских наук Поздняков Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Клочева Елена Георгиевна

доктор медицинских наук, профессор Амосов Виктор Иванович

Ведущая организация: Российская Военно-Медицинская Академия имени С.М Кирова

Защита диссертации состоится «___» ноября 2007 года в ________ часов на

заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 090 06 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика ИП Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197022, Санкт-Петербург, ул Л Толстого, 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Санкт-Петербург, 197022, ул Л Толстого, 6/8)

Автореферат разослан «_» «_» 2007 года

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

Доктор медицинских наук, профессор Дидур Михаил Дмитриевич

Актуальность темы

Несмотря на то, что диагностика классической лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии (ЛЛПерМД), с учетом данных молекулярной генетики и клинико-инструментальных методов, не представляет сложностей, ряд особенностей миогенной формулы поражения и морфо-функционального состояния отдельных скелетных мышц требуют уточнения Так, клинически трудно бывает оценить избирательное вовлечение отдельных мышц, действующих в пределах одного сустава, затруднительна также оценка минимального начального поражения крупных мышц Почти нет информации о состоянии глубоко расположенных мышц или мышц, недоступных для клинического тестирования мышечной силы, которые играют существенную роль в формировании формулы поражения мышц (Swash М, Schwartz М S et al, 1988)

С внедрением в клиническую практику неинвазивного высокоинформативного метода лучевой диагностики, такого как МРТ, значительно расширились возможности комплексного исследования скелетной мускулатуры у больных с мышечной патологией (Murphy WA et al, 1986, Thakkar С H, Swash M et al, 1990, Lamminen A E et al, 1990, Jungbluth H et al, 2004)

Этот метод позволяет не только оценить наличие повреждения мышц, но также получить объективную информацию о степени изменений мышечной архитектоники (таких как атрофия и гипертрофия) и распространении патологического процесса (Lammmen А Е et al, 1990, Schedel Н et al, 1992, Ozsarlak О et al, 2001, Chan W P et al, 2002, Mercun E et al, 2002) Особенно это актуально для исследования пресимптоматических и симптоматических больных с начальными проявлениями болезни, с оценкой динамики прогрессирования процесса и коррекции лечебно-реабилитационных программ (Romek S О , 1985; Schreiber А et al, 1987, Wallgren-Pettersson С et al, 1990, Liu G С et al, 1993, Huanq Y et al, 1994, Chan W P et al, 2002, Pichiecchio A et al, 2004, Brummer D et al, 2005), а также для оценки эффективности лечения (Sookhoo S et al, 2007) Получение объективных данных симметричности миодистрофического процесса в отдельных мышцах и мышечных группах, которую сложно определить при клиническом обследовании пациента (Mahjneh I et al, 2004, Olsen DB et al, 2006), ставит MPT практически в первый ряд среди других методов лучевой диагностики

Метод может быть использован также для селективного отбора мышц для биопсии (Kuriyama М et al, 1989, Chen Q Т et al, 1992, Lammmen A E et al, 1993, Alanen AM et al, 1994, Jungbluth H et al, 2004, Lovitt S et al, 2004), а также, с учетом выявленного паттерна, в выборе предпочтительного генетического теста (Fisher D et al, 2005, Mercun E et al, 2005, 2007, Sookhoo S et al, 2007) Ha сегодняшний день систематические работы, в которых сравнивается МРТ и

генетические данные, единичны (Mercuri Е et al, 2002, 2005, 2007, Jungbluth H et al, 2004, Fisher D. et al, 2005)

Хотя MPT широко представлена в исследовании разнообразных мышечных заболеваний, имеются лишь единичные работы, посвященные анализу формулы поражения мышц у больных лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофией (ЛЛПМД) (Ozsarlak О et al, 2001, Ricci Е et al, 2005; Olsen DB et al, 2006) MPT скелетных мышц при ЛЛПерМД, как за рубежом, так и в России, не проводилось, и также не определено место МРТ, как метода, в алгоритме обследования больных с данной патологией

Все выше изложенное, позволяет считать, что изучение возможностей МРТ в диагностике ЛЛПерМД является актуальным и перспективным направлением научного поиска

Цель исследования

Выяснить диагностические возможности МРТ для выявления особенностей поражения отдельных мышц нижних конечностей у больных ЛЛПерМД с целью ранней диагностики и прогноза болезни

Задачи исследования:

1 Изучить формулу поражения мышц (миогенный фенотип) на разных стадиях болезни в семьях с ЛЛПерМД, используя клинические методы оценки.

2 Определить магнитно-резонансную семиотику изменений архитектоники мышц нижних конечностей при ЛЛПерМД

3 По данным МРТ установить частоту и тяжесть, последовательность, а также симметричность поражения отдельных мышц нижних конечностей на разных стадиях болезни у больных ЛЛПерМД

4 Провести сопоставления миогенных паттернов, выявляемых клиническими и МРТ методами, у больных на разных стадиях болезни

5 Изучить корреляции между степенью тяжести поражения отдельных мышц по данным МРТ и силой мышц (в баллах), возрастом больного, продолжительностью и степенью тяжести болезни, клиническим фенотипом, ежедневной двигательной активностью больного (ЕДА) и размером фрагмента ДНК (РФД) (величиной делеции), а также выяснить корреляцию между размером делеции и формулой поражения мышц, установленной клиническими методами

6 Разработать МРТ критерии для ранней диагностики ЛЛПерМД

Научная новизна

Впервые выполнено MP - исследование скелетных мышц у больных с генетически подтвержденной ЛЛПерМД, при котором разработана семиотика лучевых изменений для данного заболевания

Установлена частота и последовательность вовлечения отдельных мышц нижних конечностей и выделены специфические МРТ паттерны поражения мышц на разных стадиях болезни Обнаружено несоответствие между клинической и МРТ формулами поражения мышц

МРТ является более информативным методом для обнаружения асимметрии поражения отдельных мышц бедер и голеней на ранней стадии болезни, чем исследование мышечной силы ручным способом

Проведен корреляционный анализ между степенью тяжести поражения отдельных мышц по данным МРТ с силой этих мышц (в баллах), РФД, возрастом больного, а также с длительностью и тяжестью течения болезни

Предложены МРТ критерии для ранней диагностики ЛЛПерМД

Научно-практическая значимость работы Включение МРТ скелетных мышц в дополнительный диагностический алгоритм исследования больных ЛЛПерМД позволяет получать объективную информацию о локализации, распространенности и симметричности миодистрофического процесса С помощью МРТ возможно более точно оценить избирательность поражения отдельных мышц в составе мышечных групп бедер (передняя и задняя группы) и голеней (поверхностная задняя группа), которая не всегда выявляется при ручном обследовании

Важным также является обнаружение жировой и соединительнотканной дегенерации в клинически интактных мышцах, как у пресимптоматических больных, так и у больных с различной тяжестью заболевания Данный метод визуализации существенно улучшает качество диагностики и точность оценки распространения поражения мышц у пресимптоматических больных

Полученные МРТ сведения о локализации, степени тяжести, симметричности дегенеративного процесса мышц, позволяют решить вопросы, связанные с выработкой дальнейшей тактики лечения, планированием реабилитационных программ и прогноза течения болезни Повторное исследование дает возможность оценить динамику патологического процесса на разных клинических стадиях болезни, особенно, у пресимптоматических больных

Основные положения, выносимые на защиту:

1 ЛЛПерМД является, вероятно, независимой формой болезни, с устойчивой клинической и МРТ формулами поражения мышц и доброкачественным течением

2 МРТ является высоко информативным методом, позволяющим установить тяжесть и распространенность миодистрофического процесса в мышцах у больных ЛЛПерМД

3 Выявляемая степень тяжести поражения мышц по данным МРТ не всегда отражает имеющийся клинический миогенный фенотип и клиническую тяжесть течения заболевания

4. МРТ мышц может быть включена в диагностический алгоритм обследования больных ЛЛПерМД на ранних фазах заболевания, еще до явных клинических проявлений

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и симпозиумах

1 XI Международный конгресс по нервно-мышечным болезням Стамбул, Турция, июль 2-7, 2006.

2 XXXI Симпозиум по болезням мышц, Оксфорд, Англия, июль 28-29, 2006

3. Конгресс неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием "Актуальные вопросы неврологии" Санкт-Петербургский Научный Центр РАН, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2006 3 доклада

4 ХХХП Симпозиум по болезням мышц, Оксфорд, Англия, июнь 29-30,2007

5 Международная научно-практическая конференция "Врачи Мира Пациентам", Санкт-Петербург, 22 сентября 2007

Результаты диссертации доложены на совместном заседании проблемной комиссии и кафедры неврологии и нейрохирургии Санкт-петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова (03 05 2007) По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Личный вклад автора в полученные результаты Результаты, представленные в диссертации, получены непосредственно автором, который провел аналитический обзор научной литературы по изучаемому вопросу Составлена программа научной работы и выполнены активные действия по организации исследования и сбору материала Автором лично проведен весь объем клинического неврологического исследования больных с визуальным анализом МРТ скелетных мышц Изложение и интерпретация полученных данных, практические рекомендации выполнены автором также лично Личное участие автора в полученных результатах подтверждено научными руководителями, систематически изучавшими первичные материалы по диссертации

Внедрение результатов исследования Полученные результаты исследования внедрены в практическую работу отделения МРТ диагностики ЦНИРРИ, городской многопрофильной больницы N2 С -Петербурга, клиники неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им акад И П Павлова, используются в учебном процессе в качестве лекционного материала для

занятий со студентами, клиническими ординаторами, врачами-неврологами и слушателями курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУим акад. И П Павлова

Структура и объем диссертации

Текст диссертации изложен на 174 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главу собственных наблюдений с обсуждением полученных данных, выводы, практические рекомендации и список литературы Библиография включает 27 отечественных и 225 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 41 рисунком

Содержание работы Характеристика больных и методики исследования

Основная клиническая работа проводилась на базе кафедры неврологии СПбГМУ им акад ИП Павлова в отделении неврологии ГМПБ № 2 г СаНкт-Петербурга

В основе диссертационной работы, лежит анализ 21 больного, 12 мужчин и 9 женщин, в возрасте от 15 до 73 лет (средний возраст 41 ± 3,7 год) из 15 аутосомно-доминантных семей с ЛЛПерМД, с различными длительностью заболевания, степенью тяжести и ЕДА

В зависимости от течения заболевания и выявляемой клинической формулы поражения мышц, пациенты были разделены на 3 группы

1 группа составила шесть больных, 5 мужчин и 1 женщина, в возрасте от 15 до 26 лет (средний возраст 19 ± 1,6 лет), с пресимпгоматическими (Пр) проявлениями мышечной дистрофии

2 группа включала 4 симптоматических больных, 1 мужчина и 3 женщины, в возрасте от 39 до 73 лет (средний возраст 49 ± 8,1 лет) с лице-лопаточно-перонеальным (ЛЛПер) миогенным фенотипом заболевания Из них 2 больных имели тяжелую степень болезни, 2 - умеренную, у всех отмечалась 2 степень ЕДА

3 группу составили 11 симптоматических больных, 6 мужчин и 5 женщин, с полным лице-лопаточно-перонеально-бедренно-ягодичным (ЛЛПерБЯ) - 8 человек и лице-лопаточно-перонеально-бедренно-ягодично-(плечевым) [ЛЛПерБЯ(П)] — 3 человека фенотипами в возрасте от 36 до 63 лет (средний возраст больных 50 ± 3,1 лет) Девять больных имели тяжелую степень болезни и двое - умеренную В рамках этой группы двое больных имели 2 степень ЕДА, шесть - 3 степень, один -промежуточную между 3 \ 4 (3 5) степень и двое — 4 степень

Все больные были обследованы согласно критериям для диагностики ЛЛПМД (Padberg GW et al, 1997) и ЛЛПерМД (Kazakov V M, Rudenko DI 1995, Kazakov V et al, 2000) Для описания статической и динамической формул мышечных

поражений использовали оценку мышечной силы по методике, разработанной Daniels L et al (1956), а также функциональные тесты по методике Kendall H О, Kendall F M (1949) У каждого пациента было исследовано 26 пар скелетных мышц, включая изолированные порции, по стандартной 10-балльной шкале (модифицированной шкале MRC)

Степень тяжести поражения отдельных мимических мышц, а также степень тяжести болезни и нарушения ЕДА оценивали по критериям, разработанными Kazakov V.M, Rudenko DI (1995) и Kazakov V et al (2000)

Электрофизиологические исследования y всех больных проводили на системе Viking 4, фирмы "Nicolet" (USA), по стандартному протоколу (Гехт БМ, 1990; Levmson J А, 1992)

Молекулярная диагностика проводилась в Токийском национальном центре неврологии и психиатрии в департаменте нервно-мышечных исследований (К Арахата, К Гото), Кодайра, Токио, Япония (Руденко ДИ, Казаков ВМ, 2000) Анализ геномной ДНК выполнялся методом Саузерна (Southern blot) с использованием пробы р13Е-11 и двойной рестрикции с помощью ферментов EcoRI и Blnl У 16 больных из 11 семей, в хромосомном районе 4q35, бьши обнаружены короткие размеры фрагментов ДНК (РФД) менее 28 kb, у здоровых РФД составляет 41-300 kb (Orrell R.W, Griggs R, 1999)

MPT нижних конечностей было выполнено всем пациентам Обследование проводилось в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте Санкт-Петербурга на магнитно-резонансном томографе Magnetom Vision, фирмы Siemens (Германия) со сверхпроводящим магнитом напряженностью поля 1,5 Тесла, с использованием поверхностной приемно-излучающей катушки для тела (body coil), встроенной в стол томографа Диагностические Т1 и Т2 взвешенные изображения (ВИ) получали в аксиальной и сагиттальной проекциях, используя анатомические ориентиры Характеристики параметров Т1 и Т2 ВИ приведены в таблице 1

Таблица 1

Параметры программ МРТ

Изображения Параметры (ms)

Взвешенные по Ti TR=832 00, 660 00 ТЕ=12 00, 14 00

Взвешенные по Тг TR=5312 00,6000 00 ТЕ=99.00, 119 00

У каждого больного было получено 26 аксиальных срезов отдельных мышц бедер и голеней, в симметричных участках с двух сторон, без контрастного усиления,

с полем обзора (FoV) 100 мм и матрицой 256 х 192. В мышцах бедер оценивались срезы с 5 по 22 (17 срезов) и в мышцах голеней - с 6 по 21 срезы (15 срезов) Толщина среза - 8 мм Время исследования было 20-30 минут для каждого пациента

Структура и патологические изменения интенсивности сигнала индивидуальных мышц нижних конечностей для каждого пациента были визуально оценены по 5-бальной шкале, предложенной Lamminen А.Е (1990), в модификации Jungbluth Н et al. (2004)

• Стадия 0 - нормальная интенсивность MP-сигнала мышцы, сигнал — гомогенный, гипоинтенсивный, отчетливо контрастирующий с подкожным и межмышечным жиром

• Стадия 1 - начальные легкие изменения, имеются только единичные очаги повышения интенсивности сигнала

• Стадия 2 - умеренные изменения с увеличением и сливанием очагов гиперинтенсивного сигнала в менее чем 50 % объема пораженной мышцы

• Стадия 3 - тяжелые изменения с повышением интенсивности сигнала в более чем 50 % объема пораженной мышцы

• Стадия 4 - тотальное замещение мышцы гиперинтенсивным сигналом, соответствующим интенсивности сигнала от подкожного жира, с сохранением только фасций и сосудисто-невральных структур

На томограммах бедер были исследованы следующие мышцы передняя группа бедер - mm rectus femoris, vastus lateralis, vastus intermedius, vastus medialis, задняя группа бедер - mm semimembranosus, semitendmosus, biceps femoris caput longum, biceps femoris caput breve, медиальная группа бедер (аддукторы бедра) - mm adductor magnus, adductor longus, а также m sartorius и m gracilis,

на томограммах голеней перонеальная группа - mm tibialis anterior, extensor digitorum longus, peroneus longus, глубокое заднее ложе голеней — mm tibialis posterior, flexor digitorum longus, а также поверхностное заднее ложе голеней - mm soleus, gastrocnemius caput mediale, gastrocnemius caput laterale

Для оценки нормальной анатомии аксиальных изображений отдельных мышц нижних конечностей был использован атлас анатомии человека, секция 7, "Анатомические срезы мышц бедер и голеней" Bergman RA (1995-2006, http //www anatomyatlases org/)

Группу сравнения составили 8 здоровых, не имеющих мышечного заболевания, волонтеров, мужчин - 5 (62,5%), женщин - 3 (37,5%), в возрасте от 19 до 57 лет (средний возраст 31 ± 4,74 год) Все скелетные мышцы нижних конечностей четко идентифицировались, содержание жировой ткани между индивидуальными мышцами и мышечными группами было минимально и соответствовало нормальным показателям (рис 1,2)

m. rectus feraoris m. vastus media I is in. vastus intermedins m. vastus lateralis m. adductor longus m. biceps fern oris caput breve

m. biceps femoris caput longum

m. semitendinosus m. semimembranosus m. adductor magnus m. s art or ii! s m. gracilis

Рис. 1. Аксиальные TI ВИ мышц бедра волонтера Р.Ю.М., 26 лет

m. tibialis anterior

т. extensor digitorum Jongus

т. peroneus longus т. tibialis posterior т. peroneus brevis

m, soleas

m. gastrocnemius caput lateratc m. flexor digitorum longus

m. gastrocnemius caput mediaie

Рис, 2, Аксиальные Tl ВИ мышц голени волонтера Р.Ю.М., 26 лет.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением прог раммы "Анализ данных", входящих в состав надстроек электронных таблиц Microsoft Excel и пакета компьютерных прикладных программ Statistics, версия 6.0. Для оценки взаимосвязи между показателями рассчитывался непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Для визуализации структуры исходных данных а полученных

результатов их анализа использовался метод построения диаграмм системы Microsoft Office

Критерием статистической достоверности получаемых выводов считалась величина р<0,05

Результаты исследования и их обсуждение Группа 1. Больные с пресимптоматическнми проявлениями мышечной

дистрофии

В неврологическом статусе у 5 человек выявлялся ЛЛПер и у одного - лице-лопаточный фенотипы Эти пациенты не предъявляли жалоб на двигательные затруднения, даже при использовании специального тестированного опроса У всех больных выявлялась асимметрия губ, вследствие легкой слабости и\или атрофия отдельных мимических мышц, в частности круговой мышцы рта, как правило, с одной стороны Реже наблюдалась слабость круговой мышцы глаза (орбитальной порции), которая проявлялась слабостью зажмуривания При исследовании, также была обнаружена легкая субклиническая слабость и\или атрофия нижней порции трапециевидной, передней зубчатой, стерно-костальной порции большой грудной мышц У всех пациентов отмечалась сглаженность контуров плечелучевой мышцы У 5 пациентов с ЛЛПер фенотипом прослеживалась легкая слабость передних большеберцовых мышц, они не могли встать на одну или две пятки, в Полном объеме Диагноз подтверждался наличием делеции в хромосомном районе 4q35, РФД составил от 13 до 26 kb

MPT исследование у Пр больных МРТ исследование больных с использованием Т1 и Т2 ВИ не выявило явных патологических изменений в мышцах бедер и голеней Однако, у трех больных, с ЛЛПер фенотипом, в мышцах голенях, только на Т2 ВИ, на отдельных срезах (от 10 до 17) и только на одной стороне, обнаружены легкие изменения (1 стадия) в m tibialis anterior, а также в m extensor digitorum longus (у одного из этих больных) Однако в Т1 ВИ патологических изменений в мышцах голеней у всех больных данной группы не было обнаружено

У больного (3 П М) только на Т2 ВИ обнаружены легкое (1 стадия) вовлечение m biceps femons caput longum слева, m adductor longus [тотальное поражение (4 стадия) - справа и тяжелое (3 стадия) - слева], а также легкие изменения (1 стадия) m semimembranosus У другого больного (С Г В ) выявлялось тотальное поражение (стадия 4) только m adductor longus с двух сторон Однако, на Т1 ВИ у этих пациентов патологии в мышцах бедер не было отмечено

Согласно данным литературы, Т2 ВИ могут выявить отклонения от нормы на ранней стадии при многих миопатиях, что обусловлено повышенным содержания воды в мышцах, вследствие воспаления или усиления кровообращения в данной зоне

(Hernandez R.J et al, 1990, Pitt A et al, 1993, Schweitzer M E, Fort J, 1995, Lampa J et al, 2001, Lovitt S et al, 2006) В работе Mercurri E et al. (2005) при исследовании мышечной дистрофии Дюшенна также указано на целесообразное использование Т2 ВИ, на которых выявлялись признаки отека в клинически интактных мышцах Эти данные представляют интерес, так как они предполагают, что воспалительный компонент может играть значительную роль на ранних фазах болезни Дюшенна, до замещения мышц жировой и фиброзной тканью Сходные мнения высказывали Ozsarlak О. et al (2001), которые при исследовании Пр больных с ЛЛПМД обнаружили гиперинтенсивный сигнал в m semimembranosus с двух сторон Указанные изменения были расценены авторами, как ранний признак поражения, обусловленный локальным отеком мышцы

Выявленные радиологические признаки поражения мышц голеней и бедер у Пр больных указывают на целесообразность МРТ исследования мышц на ранних фазах заболевания, еще до явных клинических проявлений

Группа 2. Симптоматические больные с ЛЛПер мышечным фенотипом Четверо больных (один мужчина Ш А И, 73 года, и 3 женщины Ц О В , 39 лет, Ш E А, 42 года, дочь ШАИ,иКЕВ, 41 года), имели лице-лопаточно-перонеальный фенотип

У всех больных наблюдалась 2 степень ЕДА У больных Ш А И и К Е В была тяжелая, аШЕА иЦОВ — умеренная степень тяжести болезни

Все женщины имели тяжелую слабость m orbicularis oris, с акцентом на левую или правую сторону, они не могли надуть щеки, сложить губы трубочкой У больного Ш А И отмечалась только легкая атрофия правой половины верхней губы и легкая слабость m orbicularis oculi (орбитальной части)

У этого мужчины и двух женщин (ЦОВ иКЕВ) выявлялась тяжелая слабость и атрофия мышц, фиксирующих лопатки с двух сторон Они не могли отвести руки выше горизонтального уровня У больной Ш E А отмечалась умеренная слабость трапециевидной и передней зубчатой мышц.

У всех больных сохранялась задняя группа мышц бедер, за исключением К Е В , у которой была выявлена легкая (4 балла) слабость

У больных ШАИ и К ЕВ наблюдалась тяжелая слабость (до плегии) m tibialis anterior и m. extensor digitorum longus и в меньшей степени ш extensor hallucis longus с обеих сторон, при ходьбе отмечался степпаж. У двух других больных (Ц О В. и Ш E А ) обнаружена асимметричная слабость, до 3-х баллов, m. tibialis anterior и m extensor digitorum longus, с умеренным степпажем с одной стороны Все больные не могли встать на пятки, но могли встать на носки, за исключением К Е В , у которой выявлялась слабость мышц задней группы голеней Все пациенты могли присесть и встать с корточек без помощи рук

По данным электрофизиологического Исследования у всех больных скорости ировсдсиня по двигательным и чувствительным нерпам были в пределах нормы, на ЭМГ- миогешшс изменения.

Диагноз подтверждался налипнем делении и хромосомном районе 4q35; РФД составил от 20 до 24 kb.

MPT топотрафии поражения мышц у больных с ЛЛПер фенотипом

Рис. 3-6. Т t аксиальные НИ сред [(ей трети мышц бедер и голеней у бальных с ЛЛПер фенотипом.

Из мыши голеней ¡га ибо лес часто вовлекался m. tibialis anterior с двух сторон в 100% случаев, причем у 3 больных имелось тотальное (4 стадия) поражение. М. extensor digitorom longus поражался в 100% - справа (рис. 3-6) й в 75% - слева (рис. 3, 5, 6) с тотальным вовлечением (4 стадия) у двух больных (50%) (рис 3, 6 ). М. peroneus longus относительно сохранялся. Патологические изменения этой мышцы на уровне 1 стадии отмечались у Двух больных и только с одной стороны (рис. 3, 4).

Хорошо известно, что перонеальная группа мышц голеней, особенно m tibialis anterior, рано и тяжело вовлекается в патологический процесс (Давиденков С Н, Догель ЛВ, 1962, Казаков ВМ., 1971 и многие другие) Однако, наши МРТ исследования показали, что мышцы поверхностного заднего ложа голеней вовлекаются также часто

Наряду с m. tibialis anterior, с такой же частотой вовлекался m soleus у 4 больных (100%) (рис 3-6) с правой стороны, а с левой - в 75% случаев (рис 3, 5, 6) Однако 4 стадия МРТ поражения отмечалась только в 25% (рис 3). М gastrocnemius caput mediale поражался у трех больных (75%), с двух сторон (рис 3, 5, 6), a m gastrocnemius caput laterale в 25%, у одной больной (рис 3). Однако все больные, с ЛЛПер фенотипом, несмотря на МРТ признаки поражения m gastrocnemius и m soleus, могли свободно встать на носки, за исключением пациентки К Е В, у которой клинически выявлялась слабость мышц задней группы голеней до 2-х - 3-х баллов. Мышцы глубокого заднего ложа голени не были подвергнуты дегенеративному процессу

В задней группе мышц бедер, было также обнаружено расхождение между клиническими и МРТ данными, как это наблюдалось в задней группе мышц голеней. При анализе больных с клиническим ЛЛПер фенотипом, было установлено, что мышцы задней группы бедер сохраняли полную силу, за исключением больной К Е В, у которой отмечалась легкая (4 балла) слабость этих мышц Однако при МРТ исследовании было обнаружено вовлечение в дегенеративный процесс данных мышц у всех больных

Среди мышц бедер в 100 % случаев выявлялись изменения в m semimembranosus (рис 3-6) М semitendmosus вовлекался в 50% случаев (рис 3, 6), m biceps femoris caput longum у трех больных (75%) - справа (рис 3,4,6) и у двух (50%) - слева (рис 3, 6), a m biceps femoris caput breve поражался только с одной стороны у 2-х больных (рис 3, 6). В мышцах задней группы бедер преобладали 3 и 4 стадии МРТ поражения

У всех обследованных больных с ЛЛПер фенотипом m quadriceps сохранял нормальную силу У 3 больных (75 %) выявлено поражение m rectus femons с двух сторон (рис 4-6) Другие порции m quadriceps были сохранены

Из медиальной группы бедра, m adductor magnus вовлекался в 50% случаев в легкой степени (1 стадия) поражения (рис 4, 6), a m adductor longus поражался в легкой (1 стадия) и тяжелой (4 стадия) степени в 50 % справа (рис 5-6) и в 75% слева (рис 4-6) Mm sartonus и gracilis были сохранены.

У всех больных (100%) второй группы с клиническим ЛЛПер фенотипом по данным МРТ были выявлены изменения в различных мышцах бедер, а также в тибиальной группе голеней, которые не обнаруживались при клиническом

тестировании силы Это позволило выделить радиологический лице-лопаточно-перонеально-тибиально-бедренный (ЛЛПерТибБ) МРТ паттерн поражения мышц, который достоверно отличался от имеющегося клинического фенотипа (ЛЛПер) (р<0,05)

Помимо определения частоты вовлечения мышц у больных группы 2, представлял также интерес, какая часть мышцы (дистальная, средняя или проксимальная) поражалась в большей степени. С учетом того, что m semimembranosus вовлекался у всех больных (100%) с ЛЛПер фенотипом и наиболее тяжело, мы выбрали данную мышцу для анализа дифференциации поражения на всем ее протяжении (рис 7)

Номер среза

Рис 7 Дифференциация поражения m semimembranosus на всем протяжении (срезы 5-22)

Как видно на рисунке 7, наиболее грубые изменения приходились на среднюю (с 13 по 16 срезы) и дистальнуго часть (с 17 по 22 срезы) и в меньшей степени визуализировались изменения в проксимальной ее части (с 5 по 10 срезы) Разница между степенью тяжести поражения указанной мышцы в ее проксимальной и средней частях (р<0,001), а также в средней и дистальной (р<0,005) была статистически достоверна

Группа 3. Симптоматические больные с ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П) мышечными фенотипами

Нами было обследовано 11 больных этой группы, из них 8 больных имели ЛЛПерБЯ и 3 больных имели "необычный" ЛЛПерБЯ(П) фенотипы

Все больные в течение многих лет (10-12) имели клинический "чистый" ЛЛПер фенотип заболевания Мышцы задней группы бедер (mm semimembranosus, semitendmosus, biceps femons) и m gluteus maximus вовлекались позднее поражения мышц перонеальной группы М quadriceps и m gluteus medius были сохранены,

исключая 4 больных Диагноз подтверждался наличием делении в хромосомном районе 4q35. РФД в данной группе составил от 13 до 28 kb

MPT топография поражения мышц у больных ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П)

фенотипами

Сводные данные распределения частоты поражения мышц с двух сторон, с учетом стадий МРТ поражения у больных 3 группы, приведены в таблице 2

Таблица 2

Частота вовлечения мышц нижних конечностей с распределением по стадиям

тяжести МРТ поражения у больных 3 группы

Стадии мрт МРТ мышц 0 1 2 3 4 Всего больных

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) 11 (100%) 7 (100%)*

Reel fem MPT 1 (9%) 3 (27%) 1 (9%) 3 (27%) 3 (27%) 10(91%)

s 3 (27%) 2(18%) 1 (9%) 1 (9%) 4 (36%) 8 (73%)

Vastus int MPT 2 (18%) 2(18%) 3 (27%) 2(18%) 2 (18%) 9 (82%)

s 4 (36%) 2 (18%) 1 (9%) 2 (18%) 2 (18%) 7 (64%)

Vastus med. MPT 3 (27%) 1 (9%) 2 (18%) 2 (18%) 3 (27%) 8(73%)

s 4 (36%) 2 (18%) 1 (9%) 1 (9%) 3 (27%) 7(64%)

Vastus lot MPT 5 (45%) 1 (9%) 1 (9%) 2(18%) 2 (18%) 6 (55%)

s 5 (45%) 1 (9%) 1 (9%) 1 (9%) 3 (27%) 6 (55%)

Bic fem long MPT 1 (9%) 2(18%) 2 (18%) 2 (18%) 4 (36%) 10 (91%)

s I (9%) i (9%) 1 (9%) 2 (18%) 6(55%) 10(91%)

Bic fem br MPT d 2 (18%) 2(18%) 1 (9%) 2(18%) 4 (36%) 9 (82%)

s 0 (0%) 1 (9%) 2(18%) 2 (18%) 6 (55%) 11 (100%)

Add mag MPT 0 (0%) 2 (18%) 2 (18%) 2 (18%) 5 (45%) 11 (100%)

s 1 (9%) 3 (27%) 1 (9%) 5(45%) 1 (9%) 10 (91%)

Add. long MPT d 0 (0%) 1 (9%) 1 (9%) 1 (9%) 8 (73%) 11 (100%)

s 2 (18%) 0 (0%) 1 (9%) 1 (9%) 7 (64%) 9 (82%)

Semimembr MPT d 0 (0%) 0(0%) 1 (9%) 2 (18%) 8 (73%) 11 (100%)

s 0(0%) 0(0%) 1 (9%) 2 (18%) 8 (73%) 11 (100%)

Semitend. MPT d 2(18%) 0 (0%) 2 (18%) 3 (27%) 4 (36%) 9 (82%)

s 0 (0%) 1 (9%) 3 (27%) 2 (18%) 5 (45%) 11 (100%)

Sartor MPT d 4 (36%) 3 (27%) 1 (9%) 2(18%) 1 (9%) 7(64%)

s 5 (45%) 2(18%) 1 (9%) 1 (9%) 2 (18%) 6 (55%)

Grac MPT d 3 (27%) 3 (27%) 2 (18%) 1 (9%) 2(18%) 8 (73%)

s 4 (36%) 2 (18%) 0 (0%) 1 (9%) 4 (36%) 7(64%)

Tib ant MPT d 0 (0%) 0 (0%) 1 (9%) 3 (27%) 7 (64%) 11 (100%)

s 0 (0%) 2 (29%) 0(0%) 1(14%) 4 (57%) 7(100%)*

Ext dig long MPT d 0 (0%) 2(18%) 1 (9%) 5 (45%) 3 (27%) 11 (100%)

s 0 (0%) 2 (29%) 0(0%) 3 (43%) 2 (29%) 7 (100%)*

Per long MPT d 6 (55%) 3 (27%) 1 (9%) 0 (0%) 1 (9%) 5 (45%)

s 4 (57%) 2 (29%) 0 (0%) 1 (14%) 0 (0%) 3 (43%)*

Tib post MPT d 11 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

s 7 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)*

Flex dig long MPT d 11 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

$ 7 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)*

Soleus mpt d 0 (0%) 3 (27%) 6 (55%) 0 (0%) 2 (18%) 11 (100%)

s 0 (0%) 3 (27%) 2 (29%) 0 (0%) 2 (29%) 7 (100%)*

Gastr med MPT d 0(0%) 1 (9%) 1 (9%) 3 (27%) 6(55%) 11 (100%)

s 0 (0%) 0(0%) 1 (14%) 2 (29%) 4 (57%) 7 (100%)*

Gastr lat MPT 2 (18%) 4 (36%) 0 (0%) 2(18%) 3 (27%) 9(82%)

s 1 (14%) 4 (57%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (29%) 6 (86%)*

Примечание 1 *- указанные мышцы голени исследовались только с одной стороны - у 7 больных

Примечание 2. - жирным шрифтом выделены мышцы, которые поражались в более 70% случаев

Визуальное МРТ исследование больных третьей группы с полными конечными ЛЛПерЕЯ и ЛЛПерБЯ(П) фенотипами заболевания показало более тяжелое и диффузное поражение отдельных мышц бедер и голеней. Для большинства мышечных групп степень тяжести поражения, определяемая посредством МРТ, хорошо соотносилась с результатами клинического обследования, особенно для мышц задней группы бедер и перонеальной группы Однако, представил также интерес выявления избирательного поражения отдельных синергистов в составе передней и задней мышечных групп бедер, для уточнения специфического МРТ паттерна поражения.

В задней группе бедер, у всех больных наиболее часто, в 100% случаев, поражался ш semimembranosus В 73% случаев отмечалась тотальная дегенерация (4 стадия) этой мышцы Также, часто вовлекались m biceps femoris caput longum у 10 больных (91%), m biceps femoris caput breve у 9 больных (82%) - справа и в 100% случаев - слева, m semitendinosus у 9 больных (82%) - справа, в 100% случаев - слева Из других мышц бедер в 100%, с одной стороны, находились изменения в mm adductor longus, adductor magnus, причем для m. adductor longus было характерно тотальное вовлечение, у 8 (73%) - справа и у 7 больных (64%) - слева

У 4 больных (36%) этой клинической группы, при ручном тестировании, отмечалась слабость m quadriceps Однако, при МРТ исследовании отдельные порции этой мышцы всегда вовлекались в патологический процесс (100%), за исключением одной больной Наиболее часто поражался m rectus femoris справа - у 10 больных (91%) и слева - у 8 больных (73%)

Как уже было сказано, у больных группы 3 не было расхождения данных МРТ и клинического поражения для m tibialis anterior и m extensor digitorum longus, которые вовлекались в 100%

Из мышц задней группы голеней, чаще всех поражались m gastrocnemius caput mediale и m soleus, с обеих сторон в 100% случаев, хотя при клиническом тестировании имелось поражение этих мышц только у 4 больных

МРТ анализ поражения отдельных мышц нижних конечностей у больных 3 группы с клиническими ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П) фенотипами, позволил выделить ЛЛПерТибБ МРТ паттерн, который был сходен с МРТ паттерном у больных с ЛЛПер фенотипом. Однако, у больных 3 группы отмечалось более частое и тяжелое

Рис. 8. Больной [¡.B.B,. 61 год. ЛЛПерБЯ фенотип, а - Т]. б - Т2 НИ средней трети мышц бёдер (13 срез); в - Г), г-Т2 ВИ мышц голеней (12 срез).

Как видно на рис. 8. в m. quadriceps, с правой стороны, выявлено умеренное (2 стадия) поражение ш. vastus intermedins и тяжелое (3 стадия) m, vastus medialis. Легкие изменения (1 стадия) отмечались в m. vastus lateralis также с правой стороны. Bee порции m. quadriceps слева были сохранены, также как in, rectus femoris сохранен

поражение мышц бедер (включая медиальную группу и Отдельные порции т. quadriceps) и голеней (включая mm, gastrocnemius и soleus). Несмотря на некоторую схожесть клинической и МРТ формул у больных 3 группы, вовлечение Отдельных мышц в пределах мышечных групп, объединенных обшей двигательной функцией (синер) истов), статистически значимо отличалось в этих паттернах (р<0,05).

У больных исследуемой группы с ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П) фенотипами, также как и в группе 2, мы оценили дифференцировку поражения m. semimembranosus на всем ее протяжении. Ьыла выявлена достоверная разница между степенью тяжести поражения указанной мышцы в се дистальной и средней частях (р<0,001). а также в средней и проксимальной (р<0.001).

В качестве демонстрации приводим МРТ данные TI и Т2 ВИ мышц бедер и голеней больного с ЛЛПерБЯ фенотипом (рис. 8).

с двух сторон. Обнаружена также асимметричная тотальная (4 стадия) дегенерация всей задней группы мышц правого бедра В левом бедре обнаружена различная степень вовлечения как медиальной, так и задней групп мышц m adductor magnus - 4 стадия, ш adductor lougus - нет поражения, m biceps femons caput longum -1 стадия, m biceps femons caput breve - 4 стадия, semimembranosus - 4 стадия, m semitendinosus - 2 стадия. Тотально вовлечены (4 стадия) в патологический процесс m sartonus и m gracilis - справа, слева эти мышцы были сохранены

В мышцах голеней отмечалось тотальное вовлечение (4 стадия) m tibialis anterior с обеих сторон и m extensor digitorum longus - слева, тогда как справа, эта мышца вовлекалась в тяжелой степени (3 стадия) Выявлено минимальное поражение (1 стадия) m peroneus longus слева, на дистальном уровне (данные срезы не представлены) М. soleus показал умеренное поражение (2 стадия) - справа и легкое поражение (1 стадия) - слева, a m gastrocnemius caput mediale справа вовлекался умеренно - 3 стадия, слева - был тотально поражен (4 стадия) Также асимметрично были вовлечены m gastrocnemius caput laterale справа -1 стадия, слева - 2 стадия Частота вовлечения в миодистрофический процесс мышц нижних конечностей по данным МРТ у симптоматических больных (2 и 3 группы) При анализе частоты МРТ поражения мышц у всех больных с ЛЛПер, ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П) фенотипами было выявлено, что наиболее часто и тяжело вовлекаются мышцы переднего ложа голеней (mm tibialis anterior, extensor digitorum longus), задней группы бедер, в частности m semimembranosus, что указывает на специфичность формулы вовлечения мышц в патологический процесс при данном заболевании Указанные выше мышцы поражались у всех 15 больных (100%), за исключением сохранности m extensor digitorum longus у одной больной, с ЛЛПер фенотипом Помимо m semimembranosus, часто поражались m biceps femons caput longum - у 13 больных справа (87%) и у 12 больных (80%) - слева, и менее часто - m biceps femons caput breve Мы также выявили предпочтительное поражение m adductor magnus, справа в 87% и слева в 80% случаев, соответственно Полученные данные частоты поражения указанных мышц хорошо соответствуют данным из литературы Так, Olsen DB et al (2006) изучили MPT методом 18 пациентов с лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофией ("прыгающий тип"), и выявили избирательное поражение задней группы бедра, m tibialis antenor и аддукторов бедра С помощью МРТ исследования можно более тонко оценить селективность поражения индивидуальных мышц в составе мышечной группе Такое утверждение относится в полной мере и к отдельным мышцам, участвующим в сгибании голени и стопы

При клиническом обследовании можно легко пропустить слабость отдельных мышц, участвующих в сгибании стопы, ввиду возможной сохранности других мышц

сгибателей-синергистов, и клиническая оценка мышечной силы не всегда в полной мере может выявить избирательность поражения отдельных мышц (Osborne R J et al, 2007). Однако при MPT исследовании в мышцах поверхностной задней группы голеней, по частоте поражения вслед за m soleus (100% справа, 91% слева), стоял т. gastrocnemius caput mediale, который поражался в 93% - справа и 91% - слева и реже m gastrocnemius caput laterale, который вовлекался в 67% - справа и 64% случаев -слева

Наши МРТ исследования показали, что несмотря на примерно равную частоту поражения m soleus и m gastrocnemius caput mediale, акцент наиболее тяжелых и тотальных дегенеративных изменений также приходился на m. gastrocnemius caput mediale, особенно у больных с конечным фенотипом По мнению Olsen DB et al (2006) и Ozsarlak O et al (2001) из всех индивидуальных мышц данной группы, наиболее часто по данным МРТ страдает m gastrocnemius caput mediale.

При анализе МРТ поражения четырехглавых мышц, m rectus femons вовлекался у 13 больных (87%) - справа и у 11 больных (73%) - слева Остальные мышцы передней группы бедра поражались редко и только у больных 3 группы

Обсуждая сохранность отдельных мышц, в нашем исследовании ни у кого из больных не было выявлено патологических изменений в мышцах глубокого заднего ложа голеней (mm tibialis posterior, flexor digitorum longus), даже у больных с тяжелыми двигательными нарушениями M peroneus longus и, в меньшей степени, mm gracilis, sartorius, gastrocnemius caput laterale относительно сохранялись, как и отдельные порции m quadriceps, которые поражались только у больных с полным фенотипом

Таким образом, несмотря на имеющееся диффузное вовлечение отдельных мышц, нами была обнаружена радиологическая специфичность поражения с характерным ранним вовлечением мышц переднего ложа голени (mm tibialis anterior, extensor digitorum longus), сгибателей голени (mm semimembranosus, biceps femons caput longum, biceps femons caput breve, semitendmosus), а также - mm rectus femons, adductors femons и m gastrocnemius caput mediale

Указанная характерная формула поражения отдельных мышц нижних конечностей при ЛЛПерМД, отличается от МРТ паттернов, выявленных при других миопатиях

Асимметрия поражения

Асимметричность поражения достаточно часто описана, но это, как правило, касается мышц лица и верхних конечностей (Kazakov V M , Rudenko DI 1995) MPT исследование мышц нижних конечностей показало достоверное отличие между сторонами только в 7% (р<0,001) Низкий процент асимметричного поражения мышц нижних конечностей, по данным МРТ, также подтверждался результатами

клинического обследования этих мышц, при котором достоверная разница составила 4% (р<0,001)

Наибольшая асимметрия, по данным МРТ, была выявлена для отдельных порций четырехглавой мышцы (для mm rectus femons, vastus intermedius, vastus mediahs в 14%, 13%, 6% случаев соответственно) и отдельных мышц задней группы бедра (для mm biceps femons caput longum, biceps femons caput breve, semitendinosus в 7%, 13%, 14% случаев, соответственно) He обнаружено асимметрии поражения m semimembranosus и m tibialis anterior, вследствие двухстороннего вовлечения этих мышц в 100% случаев

Эти данные показывают, что метод МРТ является более информативным, чем оценка мышечной силы ручным способом, в определении асимметрии поражения отдельных мышц

Клинико-МРТ-генетические сопоставления

Таблица 3

Взаимосвязь между степенью тяжести МРТ поражения и основными клинико-неврологическими характеристиками у больных 2 и 3 группы (симптоматические больные)

Корреляционные группы N Spearman R Р

МРТ Фенотип 15 0,60 0,01*

МРТ Продолжительность заболевания 15 -0^6 0,35

МРТ ЕДА 15 0,70 0,004*

МРТ РФД 10 -0,30 - 0,41

МРТ Возраст 15 -0,47 0,12

МРТ Тяжесть заболевания 15 0,43 0,11

Фенотип РФД 10 0,11 0,76

Примечание *- связь между признаками, где выявлена статистически достоверная взаимосвязь, р<0,05, в других таблицах обозначения те же

Как видно из таблицы 3, выявлена достоверная прямая умеренная взаимосвязь между степенью тяжести поражения мышц по данным МРТ и имеющимся клиническим фенотипом заболевания (г=0,60, р<0,01), а также ЕДА (г=0,70; р<0,004)

С другой стороны, между данными МРТ и возрастом, продолжительностью и тяжестью болезни, РФД, а также РФД и клиническим фенотипом, корреляционная связь была недостоверная (р>0,05) Возможно, это связано с большим разнообразием показателей каждого признака у наших больных

Таблица 4

Корреляционный анализ взаимосвязи между степенью тяжести МРТ поражения и силой мышц (MRC) нижних конечностей

MPT/MRC Мышцы N SPEARMAN R P

Rectus femons dextra 15 -0,32 0,24

Biceps femorls Iongum dextra 15 -0,59 0,03*

Biceps femoris caput breve dextra 15 -0,81 0,0002*

Semimembranosus dextra 15 -0,52 0,04*

Semitendinosus dextra 15 -0,75 0,001*

Tibialis anterior sinistra 11 -0,69 0,05*

Extensor digitorum longus dextra 15 -0,64 0,0001*

Peroneus longus dextra 15 -0,44 0,10

Soleus dextra 15 -0,10 0,72

Gastrocnemius mediate dextra 15 -0,40 0,14

Gastrocnemius laterale sinistra 11 -0 49 0 12

Как видно из таблицы 4, отмечалась достоверная обратная связь (р<0,05) для практически всех мышц бедер Для мышц задней группы бедер связь была умеренная-m semimembranosus — r= -0,52 Для перонеальной группы, также была выявлена достоверная обратная взаимосвязь m tibialis anterior - r= -0,69 Перонеальная группа поражалась у наших больных наиболее тяжело, как при клиническом исследовании, так и по результатам МРТ Мы не выявили корреляционных связей между силой m peroneus longus, мышц поверхностной задней группы голеней (mm soleus, gastrocnemius caput mediale, gastrocnemius caput laterale), а также m rectus femons и степенью тяжести МРТ поражения этих мышц (р>0,05). Эти мышцы и мышечные группы, как правило, относительно сохранялись, при клиническом обследовании мышечной силы

Наши клинические и МРТ данные показали, что у обследованных больных имеется распространенное вовлечение мышц нижних конечностей В связи с этим, можно считать, что термин "лице-лопаточно-перонеальная" мышечная дистрофия не совсем точно отражает миогенный фенотип болезни, как на ранней, так, и особенно, на поздней стадии болезни Следует признать, что название "лице-лопаточно-конечностная" мышечная дистрофия, тип 2 (ЛЛКМД2), нисходящая с "перескакиванием" с начальным ЛЛПер фенотипом (Kazakov V 1995) было бы более правильным Лопаточно-перонеальный фенотип с легкой или тяжелой слабостью отдельных мышц лица или их порций (этот фенотип правильнее называть лице-лопаточно-перонеальный) составляет только стадию в развитии ЛЛКМД2 Однако,

использование короткого названия - ЛЛПерМД, отражающее начальную стадию, вполне оправдано (Kazakov V, 2001)

Таким образом, лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия (или ЛЛКМД2, нисходящая с "перескакиванием" с начальным лице-лопаточно-перонеальным фенотипом) является, вероятно, независимой формой болезни, с "устойчивой" статической и динамической формулами поражения мышц, доброкачественным течением и легким/тяжелым и обычно асимметричным вовлечением отдельных мышц лица или их порций, что отличает eé от классической ЛЛПМД (или ЛЛКМД1, постепенно нисходящей с начальным ЛЛПер фенотипом)

Наши МРТ исследования подтвердили особенности поражения мышц при этой формы миодистрофии и выявили характерные МРТ паттерны, указывающие на нозологическую независимость ЛЛПерМД

Выводы

1 Лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия (ЛЛПерМД) начинается с поражения отдельных мышц лица (или их порций) и плечевого пояса с последующим вовлечением перонеальной группы голеней (m tibialis anterior) Позднее поражаются мышцы задней группы бедер, тазового пояса (m gluteus maximus) и не всегда -мышцы плеч (m biceps brachii)

2 По данным МРТ в пораженных мышцах выявляется гиперинтенсивный сигнал на Т1 и Т2 взвешенных изображениях, отражающий жировую и соединительнотканную дегенерацию отдельных мышц у больных ЛЛПерМД

3 Анализ МРТ скелетных мышц у больных ЛЛПерМД показал, что наиболее часто и тяжело вовлекаются в миодистрофический процесс отдельные мышцы переднего ложа голеней (mm tibialis anterior, extensor digitorum longus), задней группы бедер (mm semimembranosus, biceps femoris caput longum, semitendmosus), поверхностной задней группы голеней (mm gastrocnemius caput mediale, soleus), a также m rectus femoris и несколько позднее поражаются m adductor longus и adductor magnus У всех больных относительно сохраняются m quadriceps и m peroneus longus, и в меньшей степени - mm gracilis, sartorius и полностью сохраняются мышцы заднего глубокого ложа голеней (mm tibialis postenor, flexor digitorum longus) Наблюдается асимметричное поражение одних и тех же мышц на правой и левой стороне в 7% (р<0 001) по данным МРТ и в 4% (р<0 001) при клинической оценки мышечной силы

4 На основании МРТ исследования выделена специальная формула поражения мышц у больных с клиническим лице-лопаточно-перонеальным (ЛЛПер) миогенным фенотипом обнаружен лице-лопагочно-перонеально-тибиально (m gastrocnemius caput тейт1е)-бедренный (mm semimembranosus, semitendmosus и m rectus femons) (ЛЛПерТибБ) MPT паттерн, а у больных с клиническими лице-лопаточно-

перонеально-бедренно-ягодичным (ЛЛПерБЯ) и лице-лопаточно-перонеально-бедренно-ягодично-(плечевым) [ЛЛПерБЯ(П)] миогенными фенотипами установлен сходный ЛЛПерТибБ МРТ паттерн, но с более распространенным и тяжелым поражением мышц поверхностной задней группы голеней (mm gastrocnemius, soleus), задней группы бедер и частичным вовлечением mm adductor longus, adductor magnus и отдельных порций m quadriceps

5 MPT формула поражения мышц не полностью соответствует клинической формуле мышечной слабости МРТ исследование позволяет обнаружить раннее и частое вовлечение мышц поверхностной задней группы голеней (mm gastrocnemius caput mediale, soleus) и бедер (m semitendmosus, semimembranosus, biceps femoris caput longum и m rectus femoris), поражение которых при клиническом тестировании не обнаруживается у больных с ЛЛПер фенотипом

6 Статистический анализ не выявил достоверной корреляции (р>0,05) между степенью поражения мышц по результатам МРТ и возрастом больного, тяжестью и длительностью болезни, размером фрагмента ДНК (величиной делеции), а также силой mm quadriceps, gastrocnemius, soleus С другой стороны, выявлена достоверная корреляционная связь МРТ изменений в мышцах с клиническим фенотипом (г=0 60, р<0 01), ежедневной двигательной активностью больного (г=0 70, р<0 004) и силой мышц перонеальной группы, а также с силой всех мышц задней группы бедер, только у больных с полными ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П) фенотипами

7 МРТ исследования позволяют выделить специальную формулу поражения мышц, которая отличается от МРТ паттернов, выявляемых при других миопатиях, что подтверждает нозологическую самостоятельность ЛЛПерМД

Практические рекомендации

1 МРТ может применяться как дополнительный метод для оценки миодистрофического процесса в скелетных мышцах у больных ЛЛПерМД

2 Для получения полной информации о миодистрофическом процессе, протокол МРТ должен включать программу аксиального и сагиттального сканирования, от проксимальной до дистальной части мышцы, с получением Т1 и Т2 ВИ

3 Для выявления ранних патологических изменений в мышцах у пресимптоматических больных, целесообразно применять Т2 ВИ в аксиальной плоскости

4. МРТ может быть использована в отборе определенных мышц для гистологического и электрофизиологического исследований

5 MP — исследование может быть полезным для оценки поражения отдельных мышц перед началом реабилитации у больных ЛЛПерМД для более точного определения программы лечения

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Руденко Д И, Казаков В М, Скоромен А А, Кацев Э В , Колынин В О Лице-лопагочно-конечностная мышечная дистрофия, тип 2 Клинико-молекулярно-генетические корреляции // Ученые записки СПбГМУ им акад И П Павлова-2000 -Том VII - №3 -С 94-98

2 Kazakov V, Rudenko D , Pozdnyakov A, Kolynin V Autosomal dominant facio-scapulo-peroneal muscular dystrophy with 4q35 deletion Is it possible independent form but is not a variant of facioscapulohumeral dystrophy Report of two Russian families // International Workshop on FSHD Salt Lake City, USA, 2005 -P 25

3 Kazakov V, Rudenko D, Kolynin V About nosological place of the 4q35 linked autosomal dominant facioscapuloperoneal muscular dystrophy (FSPD) Historical, clinical and genetics study//Neuromuscul Disord -2006 - Vol 16 Suppl 1 -P 70

4 Kazakov V, Rudenko D, Pozdnyakov A, Kolynin V 4q35 linked autosomal dominant facioscapuloperoneal muscular dystrophy is probably an independent form but is not a variant of facioscapulohumeral muscular dystrophy // Neuromuscul Disord — 2006 — Vol 16 Suppl 1 -P 70

5 Kazakov V, Pozdnyakov A, Kolynin V, Rudenko D Muscle MRI findings in comparison with clinical muscle patterns in patient with 4q35 linked facioscapuloperoneal (the same disease as a facio-scapulo-hmb, type 2) autosomal dominant muscular dystrophy //Neuromuscul Disord -2006 - Vol 16 Suppl 1 -P 70-71

6 Kazakov V, Rudenko D, Kolynin V Clinical, CT and MRI peculiarities in 4q35 linked facioscapuloperoneal muscular dystrophy Report of two Russian families // Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) International Research Consortium, Research Workshop New Orleans, Lousiana, USA, 2006 -P 25

7 Kazakov V, Kolynin V , Pozdnyakov A, Rudenko D MRI of lower limb muscle mvolvement in patients with 4q35 facio-scapulo-limb, type 2 (the same as a facioscapuloperoneal) muscular dystrophy Oral presentation Abstract // 32th Oxford Symposium on Muscle Disease Oxford, England, 2007 - P 6

8 Казаков В M, Руденко Д И, Колынин В О, Скоромец А А, Поздняков А В. Аутосомно-доминантная лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия с 4q35 хромосомной делецией Сообщение о двух семьях // Неврологический журнал (принята к печати в 2007)

Список сокращений

ВИ - взвешенные изображения

ЕДА - ежедневная двигательная активность

ЛЛКМД1 - лице-лопаточно-конечностная мышечная дистрофия, тип 1 ЛЛКМД2 - лице-лопаточно-конечностная мышечная дистрофия, тип 2 ЛЛПер - лице-лопаточно-перонеальный фенотип

ЛЛПерБЯ - лице-лопаточно-перонеально-бедренно-ягодичный фенотип ЛЛПерБЯ(П)-лице-лопаточно-перонеально-бедренно-ягодично-(плечевой) фенотип ЛЛПерМД - лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия ЛЛПМД - лнце-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия

ЛЛПерТибБЯ-лице-лопаточно-перонеально-тибиально-бедренно-ягодичный фенотип

МРТ - магнитно-резонансная томография

РФД - размер фрагмента ДНК

ЭМГ- электромиография

MRC - шкала оценки мышечной силы

ТЕ - время эха

TR - время повторения

Подписано к печати 9 10.07 Формат 60x80 1/16 Бумага писчая

Печать офсетная Печ л 1 0 Тираж 100 экз Заказ № 192 СПбГУНиПТ 191002, Санкт-Петербург, ул Ломоносова, 9 ИИК СПбГУНиПТ 191002, Санкт-Петербург, ул Ломоносова, 9

Несмотря на то, что диагностика классической лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии (ЛЛПерМД), с учетом данных молекулярной генетики и клинико-инструментальных методов, не представляет сложностей, ряд особенностей миогенной формулы поражения и морфо-функционалыюго состояния отдельных скелетных мышц требуют уточнения. Так, клинически трудно бывает оценить избирательное вовлечение отдельных мышц, действующих в пределах одного сустава, затруднительна также оценка минимального начального поражения крупных мышц. Почти нет информации о состоянии глубоко расположенных мышц или мышц, недоступных для клинического тестирования мышечной силы, которые играют существенную роль в формировании формулы поражения мышц (Swash М., Schwartz M.S. et al., 1988).

С внедрением в клиническую практику неинвазивного высокоинформативного метода лучевой диагностики, такого как МРТ, значительно расширились возможности комплексного исследования скелетной мускулатуры у больных с мышечной патологией (Murphy W.A. et al., 1986; Thakkar C.H., Swash M. et al., 1990; Lamminen A.E. et al., 1990; Jungbluth H. et al., 2004).

Этот метод позволяет не только оценить наличие повреждения мышц, но также получить объективную информацию о степени изменений мышечной архитектоники (таких как атрофия и гипертрофия) и распространении патологического процесса (Lamminen A.E. et al., 1990; Schedel II. et al., 1992; Ozsarlak O. et al., 2001; Chan W.P. et al., 2002; Mercuri E. et al., 2002). Особенно это актуально для исследования пресимптоматических и симптоматических больных с начальными проявлениями болезни, с оценкой динамики прогрессирования процесса и коррекции лечебно-реабилитационных программ (Rodiek S.O., 1985;

Schreiber A. et al., 1987; Wallgren-Pettersson С. et al., 1990; Liu G.C. et al., 1993; Huanq Y. et al., 1994; Chan W.P. et al., 2002; Pichiecchio A. et al., 2004; Brummer D. et al., 2005), a также для оценки эффективности лечения (Sookhoo S. et al., 2007). Получение объективных данных симметричности миодистрофического процесса в отдельных мышцах и мышечных группах, которую сложно определить при клиническом обследовании пациента (Mahjneh I. et al., 2004; Olsen D.B. et al., 2006), ставит MPT практически в первый ряд среди других методов лучевой диагностики.

Метод может быть использован также для селективного отбора мышц для биопсии (Kuriyama M. et al., 1989; Chen Q.T. et al., 1992; Lamminen A.E. et al., 1993; Alanen A.M. et al., 1994; Jungbluth H. et al., 2004; Lovitt S. et al., 2004), a также, с учетом выявленного паттерна, в выборе предпочтительного генетического теста (Fisher D. et al., 2005; Mercuri E. et al., 2005, 2007; Sookhoo S. et al., 2007). На сегодняшний день систематические работы, в которых сравнивается МРТ и генетические данные, единичны (Mercuri E. et al., 2002, 2005, 2007; Jungbluth H. et al., 2004; Fisher D. et al., 2005).

Хотя MPT широко представлена в исследовании разнообразных мышечных заболеваний, имеются лишь единичные работы, посвященные анализу формулы поражения мышц у больных лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофией (ЛЛПМД) (Ozsarlak О. et al., 2001; Ricci E. et al., 2005; Olsen D.B. et al., 2006). MPT скелетных мышц при ЛЛПерМД, как за рубежом, так и в России, не проводилось, и также не определено место МРТ, как метода, в алгоритме обследования больных с данной патологией.

Все выше изложенное, позволяет считать, что изучение возможностей МРТ в диагностике ЛЛПерМД является актуальным и перспективным направлением научного поиска.

Цель исследования

Выяснить диагностические возможности МРТ для выявления особенностей поражения отдельных мышц нижних конечностей у больных ЛЛПерМД с целью ранней диагностики и прогноза болезни.

Задачи исследования:

1. Изучить формулу поражения мышц (миогенный фенотип) на разных стадиях болезни в семьях с ЛЛПерМД, используя клинические методы оценки.

2. Определить магнитно-резонансную семиотику изменений архитектоники мышц нижних конечностей при ЛЛПерМД.

3. По данным МРТ установить частоту и тяжесть, последовательность, а также симметричность поражения отдельных мышц нижних конечностей на разных стадиях болезни у больных ЛЛПерМД.

4. Провести сопоставления миогенных паттернов, выявляемых клиническими и МРТ методами, у больных на разных стадиях болезни.

5. Изучить корреляции между степенью тяжести поражения отдельных мышц по данным МРТ и силой мышц (в баллах), возрастом больного, продолжительностью и степенью тяжести болезни, клиническим фенотипом, ежедневной двигательной активностью больного (ЕДА) и размером фрагмента ДНК (РФД) (величиной делеции), а также выяснить корреляцию между размером делеции и формулой поражения мышц, установленной клиническими методами.

6. Разработать МРТ критерии для ранней диагностики ЛЛПерМД.

Научная новизна

Впервые выполнено MP — исследование скелетных мышц у больных с генетически подтвержденной ЛЛПерМД, при котором разработана семиотика лучевых изменений для данного заболевания.

Установлена частота и последовательность вовлечения отдельных мышц нижних конечностей и выделены специфические МРТ паттерны поражения мышц на разных стадиях болезни. Обнаружено несоответствие между клинической и МРТ формулами поражения мышц.

МРТ является более информативным методом для обнаружения асимметрии поражения отдельных мышц бедер и голеней на ранней стадии болезни, чем исследование мышечной силы ручным способом.

Проведен корреляционный анализ между степенью тяжести поражения отдельных мышц по данным МРТ с силой этих мышц (в баллах), РФД, возрастом больного, а также с длительностью и тяжестью течения болезни.

Предложены МРТ критерии для ранней диагностики ЛЛПерМД.

Научно-практическая значимость работы

Включение МРТ скелетных мышц в дополнительный диагностический алгоритм исследования больных ЛЛПерМД позволяет получать объективную информацию о локализации, распространенности и симметричности миодистрофического процесса. С помощью МРТ возможно более точно оцепить избирательность поражения отдельных мышц в составе мышечных групп бедер (передняя и задняя группы) и голеней (поверхностная задняя группа), которая не всегда выявляется при ручном обследовании.

Важным также является обнаружение жировой и соединительнотканной дегенерации в клинически интактных мышцах, как у пресимптоматических больных, так и у больных с различной тяжестью заболевания. Данный метод визуализации существенно улучшает качество диагностики и точность оценки распространения поражения мышц у пресимптоматических больных.

Полученные МРТ сведения о локализации, степени тяжести, симметричности дегенеративного процесса мышц, позволяют решить вопросы, связанные с выработкой дальнейшей тактики лечения, планированием реабилитационных программ и прогноза течения болезни. Повторное исследование дает возможность оценить динамику патологического процесса на разных клинических стадиях болезни, особенно, у пресимптоматических больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ЛЛПерМД является, вероятно, независимой формой болезни, с устойчивой клинической и МРТ формулами поражения мышц и доброкачественным течением.

2. МРТ является высоко информативным методом, позволяющим установить тяжесть и распространенность миодистрофического процесса в мышцах у больных ЛЛПерМД.

3. Выявляемая степень тяжести поражения мышц по данным МРТ не всегда отражает имеющийся клинический миогенный фенотип и клиническую тяжесть течения заболевания.

4. МРТ мышц может быть включена в диагностический алгоритм обследования больных ЛЛПерМД на ранних фазах заболевания, еще до явных клинических проявлений.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и симпозиумах:

1. XI Международный конгресс по нервно-мышечным болезням Стамбул, Турция, июль 2-7, 2006.

2. XXXI Симпозиум по болезням мышц, Оксфорд, Англия, июль 28-29, 2006.

3. Конгресс неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием "Актуальные вопросы неврологии" Санкт-Петербургский Научный Центр РАН, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2006. 3 доклада.

4. XXXII Симпозиум по болезням мышц, Оксфорд, Англия, июнь 29-30, 2007.

5. Международная научно-практическая конференция "Врачи Мира Пациентам", Санкт-Петербург, 22 сентября 2007.

Результаты диссертации доложены на совместном заседании проблемной комиссии и кафедры неврологии и нейрохирургии Санкт-петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Личный вклад автора в полученные результаты

Результаты, представленные в диссертации, получены непосредственно автором, который провел аналитический обзор научной литературы по изучаемому вопросу. Составлена программа научной работы и выполнены активные действия по организации исследования и сбору материала. Автором лично проведен весь объем клинического неврологического исследования больных с визуальным анализом МРТ скелетных мышц. Изложение и интерпретация полученных данных, практические рекомендации выполнены автором также лично. Личное участие автора в полученных результатах подтверждено научными руководителями, систематически изучавшими первичные материалы по диссертации.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в практическую работу отделения МРТ диагностики ЦНИРРИ, городской многопрофильной больницы N2 С.-Петербурга, клиники неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; используются в учебном процессе в качестве лекционного материала для занятий со студентами, клиническими ординаторами, врачами-неврологами и слушателями курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

выводы

1. Лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия (ЛЛПерМД) начинается с поражения отдельных мышц лица (или их порций) и плечевого пояса с последующим вовлечением перонеальной группы голеней (m. tibialis anterior). Позднее поражаются мышцы задней группы бедер, тазового пояса (m. gluteus maximus) и не всегда — мышцы плеч (т. biceps brachii).

2. По данным МРТ в пораженных мышцах выявляется гиперинтенсивный сигнал на Т1 и Т2 взвешенных изображениях, отражающий жировую и соединительнотканную дегенерацию отдельных мышц у больных ЛЛПерМД.

3. Анализ МРТ скелетных мышц у больных ЛЛПерМД показал, что наиболее часто и тяжело вовлекаются в миодистрофический процесс отдельные мышцы переднего ложа голеней (mm. tibialis anterior, extensor digitorum longus), задней группы бедер (mm. semimembranosus, biceps femoris caput longum, semitendinosus), поверхностной задней группы голеней (mm. gastrocnemius caput mediale, soleus), а также m. rectus femoris и несколько позднее поражаются m. adductor longus и adductor magnus. У всех больных относительно сохраняются m. quadriceps и m. peroneus longus, и в меньшей степени - mm. gracilis, sartorius и полностью сохраняются мышцы заднего глубокого ложа голеней (mm. tibialis posterior, flexor digitorum longus). Наблюдается асимметричное поражение одних и тех же мышц на правой и левой стороне в 7% (р<0.001) по данным МРТ и в 4% (р<0.001) при клинической оценки мышечной силы.

4. На основании МРТ исследования выделена специальная формула поражения мышц: у больных с клиническим лице-лопаточпо-перонеальным (ЛЛПер) миогенпым фенотипом обнаружен лице-лопаточно-перонеально-тибиапьно (m. gastrocnemius caput mediale)-6eflpenHbm (тт. semimembranosus, semitendinosus и т. rectus femoris) (ЛЛПерТибБ) MPT паттерн, а у больных с клиническими лице-лопаточно-перонеально

147 бедренно-ягодичным (ЛЛПерБЯ) и лице-лопаточно-перонеально-бедренно-ягодично-(плечевым) [ЛЛПерБЯ(П)] миогенными фенотипами установлен сходный ЛЛПерТибБ МРТ паттерн, но с более распространенным и тяжелым поражением мышц поверхностной задней группы голеней (mm. gastrocnemius, soleus), задней группы бедер и частичным вовлечением mm. adductor longus, adductor magnus и отдельных порций m. quadriceps.

5. MPT формула поражения мышц не полностью соответствует клинической формуле мышечной слабости. МРТ исследование позволяет обнаружить раннее и частое вовлечение мышц поверхностной задней группы голеней (mm. gastrocnemius caput mediale, soleus) и бедер (m. semitendinosus, semimembranosus, biceps femoris caput longum и m. rectus femoris), поражение которых при клиническом тестировании не обнаруживается у больных с ЛЛПер фенотипом.

6. Статистический анализ не выявил достоверной корреляции (р>0,05) между степенью поражения мышц по результатам МРТ и возрастом больного, тяжестью и длительностью болезни, размером фрагмента ДНК (величиной делеции), а также силой mm. quadriceps, gastrocnemius, soleus. С другой стороны, выявлена достоверная корреляционная связь МРТ изменений в мышцах с клиническим фенотипом (г=0.60; р<0.01), ежедневной двигательной активностью больного (г=0.70; р<0.004) и силой мышц перонеальной группы, а также с силой всех мышц задней группы бедер, только у больных с полными ЛЛПерБЯ и ЛЛПерБЯ(П) фенотипами.

7. МРТ исследования позволяют выделить специальную формулу поражения мышц, которая отличается от МРТ паттернов, выявляемых при других миопатиях, что подтверждает нозологическую самостоятельность ЛЛПерМД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. MPT может применяться как дополнительный метод для оценки миодистрофического процесса в скелетных мышцах у больных ЛЛПерМД.

2. Для получения полной информации о миодистрофическом процессе, протокол МРТ должен включать программу аксиального и сагиттального сканирования, от проксимальной до дистальной части мышцы, с получением Т1 и Т2 ВИ.

3. Для выявления ранних патологических изменений в мышцах у пресимптоматических больных, целесообразно применять Т2 ВИ в аксиальной плоскости.

4. МРТ может быть использована в отборе определенных мышц для гистологического и электрофизиологического исследований.

5. MP — исследование может быть полезным для оценки поражения отдельных мышц перед началом реабилитации у больных ЛЛПерМД для более точного определения программы лечения.