Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-генетическое исследование прогрессирующих мышечных дистрофий в популяции Республики Дагестан

На правах рукописи

МАГОМЕДОВА РАИСАТ МАГОМЕДОВНА

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЙ В ПОПУЛЯЦИИ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН

14.01.11 -нервные болезни 03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 НОЯ 2015

Москва-2015

005564233

005564233

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Заваденко Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Мутовин Геннадий Романович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович

заведующий кафедрой неврологии факультета усовершенствования врачей, Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

доктор медицинских наук, профессор, Чурносов Михаил Иванович

заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_21_»_декабря_2015 года в 14 часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова» Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте Ьйр:/гети.ги ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России 117997. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «......»......................20 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Губский Леонид Васильевич

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии (НПМД) относятся к сравнительно редким заболеваниям, но в структуре всех наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ) они встречаются чаще других нозологических форм.

НПМД - трудный объект для исследований в неврологии и генетике, что связано с генетической гетерогенностью, клиническим полиморфизмом, наличием значительных долей субклинических случаев и фенокопий (Умаханова З.Р., 2000; Понамарева E.H., 2004).

Как известно, эти заболевания встречаются повсеместно, но показатели их распространенности в популяциях разных стран мира и регионов Российской Федерации вариабельны (Ветрова Н.В., 2012, Oriana R.,2012; Haluk Т, 2013). Частота НПМД колеблется от 1,3 до 12,9 на 100 тыс. населения (Бондаренко Л.А., 2011).

Данные о распространенности, клиническом спектре и особенностях проявлений НПМД, а также характере патологических мутаций в генах, ответственных за их возникновение, позволяют установить количественные и качественные характеристики отягощенности по ним в конкретных популяциях, определить связи между генетическими причинами и клиническими проявлениями и на основе этого оценить необходимую профилактическую направленность и объем медико-генетической помощи населению (Гинтер Е.К., 2006; Зинченко P.A., 2008).

Актуальным является дальнейшее накопление и анализ данных о популяционных характеристиках НПМД с изучением наблюдаемого при них сложного комплекса причинно-следственных связей во взаимодействии «генотип-фенотип». Для создания эффективной системы мониторинга НПМД и разработки методов их диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона РФ, по-прежнему, актуально выявление территориальных и этнических особенностей распространения такой патологии (Narayanaswami Р., 2014).

В частности исследования НПМД в популяции Республики Дагестан позволят эффективнее решать задачи по снижению генетического груза данной патологии с помощью пренаталыюй диагностики в отягощенных семьях, повышению качества оказания медицинской помощи пациентам, подготовке современных рекомендаций для специалистов и населения республики.

Таким образом, комплексное неврологическое и молекулярно-генетическое изучение НПМД в Республике Дагестан актуально и значимо как в медицинском, так и социально-экономическом плане, причем не только для самой республики, но и на ее примере - для здравоохранения Российской Федерации.

Цель исследования: Изучить распространенность, спектр, клинический полиморфизм, генеалогические и молекулярно-генетические особенности проявлений НПМД в популяции Республики Дагестан.

з

Задачи исследования

1.Провести в Республике Дагестан оценку клинического спектра наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий и установить распространенность форм НПМД с различными типами наследования: АД (аутосомно-доминантным), АР (аутосомно-рецессивным) и Х-сцепленным рецессивным.

2.0пределить показатели распространенности основных форм НПМД: лице-лопаточно-плечевой прогрессирующей мышечной дистрофии (ЛЛПМД), конечностно-поясной прогрессирующей мышечной дистрофии (КППМД), а также трех редких форм - ПМД Эмери - Дрейфуса (ПМД ЭД), окулофарингеальной миодистрофии (ПМДОФ) и ПМД с ригидностью позвоночника.

3.Дать уточненную характеристику клинического полиморфизма НПМД, в частности ЛЛПМД.

4.Установить молекулярно-генетическую природу и описать гено-фенотипические корреляции изученных НПМД

5.Определить частоту гетерозиготного носительства мутации в гене дисферлина (ОУБР), ответственного за КППМД 2В типа и ПМД дистального типа Миоши, в горном изоляте Республики Дагестан.

б.Разработать практические рекомендации для врачей и населения республики по профилактике НПМД, включающие алгоритм дифференциального диагноза и маршрутизацию обследования больных пробандов и членов их семей.

Научная новизна

Впервые в популяции Республики Дагестан проведено комплексное генеалогическое, клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое обследование пациентов с пятью формами прогрессирующих мышечных дистрофий: ЛЛПМД, КППМД, ПМД ЭД, ПМДОФ и ПМД с ригидностью позвоночника.

Впервые в популяции РД диагностированы и изучены такие формы НПМД, как КППМД 2А, КППМД 2В, ПМД дистального типа Миоши, ПМД ЭД и ПМД с ригидностью позвоночника.

Установлено преобладание в РД аутосомно-доминантно наследуемой нервно-мышечной патологии. Выделены два района республики с наибольшим значением распространенности форм данной патологии, наследуемых по аутосомно-доминантному типу: предгорный Табасаранский и равнинный Карабудахкентский. Формы НПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования преобладают у жителей горных изолятов РД: Ботлихского и Цумадинского. При этом распространенность рецессивно наследуемой патологии связана с инбридингом в природных географически изолированных регионах.

Впервые проведено скрининговое молекулярно-генетическое исследование среди населения, проживающего в горном изоляте Ботлихского района РД и определена частота мутации с.573-574 ТО>АТ в гене дисферлина (ОУЗР).

Практическая значимость

Данные о территориально-географических и этнических особенностях распространения, спектре и типах наследования НПМД в РД расширяют

4

возможности профилактики миодистрофий и разработки современных подходов к диспансеризации пациентов.

Выявленные клинические дифференциально-диагностические признаки у пациентов с редкими формами НПМД, включая КППМД типа 2В (ЬвМ02В, 253 601) и ПМД дистального типа Миоши (ММЭ1, 254 130), позволяют врачам общей практики и врачам неврологам верифицировать болезнь на раннем клиническом этапе ее развития и оказывать больным профилактическую помощь в предупреждении осложнений заболевания.

Разработан алгоритм диагностики НПМД и маршрутизации пациентов и членов их семей, который может быть рекомендован для врачей общей практики, неврологам и генетикам.

Выявление изолята в Ботлихском районе с высокой частотой гетерозиготного носительства мутации в гене ОУБР позволяет проводить своевременную пренатальную диагностику, профилактические мероприятия среди населения этого горного изолята и медико-генетическое консультирование семей с НПМД.

Результаты проведенного исследования использованы для создания регистра ННМЗ «Нейрорегистр Дагестана», модель которого целесообразно применять в различных регионах Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Суммарная распространенность НПМД у населения Республики Дагестан составляет 1:13 702 с преобладанием АД форм болезни над АР и Х-сцепленными формами.

2. Выявленные горные изоляты в Ботлихском и Цумадинском районах республики характеризуются высоким накоплением генов КППМД (ЬСМБ2А, 253 600; Ь0М02В, 253 601) и гена ПМД дистального типа Миоши (ММЭ1, 254 130). В Ботлихском районе наличие горного изолята подтверждено данными молекулярно-генетической диагностики НПМД.

3. Определены дифференциальные клинические признаки, характерные для КППМД 2В (1Х}М02В, 253 601) и ПМД дистального типа Миоши (ММ01, 254 130).

Внедрение результатов исследования

Результаты данного исследования используются в лечебной работе врачей неврологических отделений Республиканской клинической больницы г. Махачкала и врачей общей практики в регионах РД. Материалы диссертации включены в учебные программы лекций и семинаров на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ, кафедре неврологии ФПК и ППС и кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РД.

Полученные результаты используются для регистрации и диспансеризации больных с НПМД в РД, также для подготовки студентов и повышения квалификации врачей-генетиков, неврологов, педиатров и организаторов здравоохранения РД.

Апробация результатов

Основные положения и результаты диссертации доложены 5 февраля 2015г. на совместной конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Республиканской детской клинической больницы Минздрава России, Научно-практического центра медицинской помощи детям с врожденными пороками развития челюстно-лицевой области и наследственными заболеваниями нервной системы Департамента здравоохранения города Москвы и Медико-генетического научного центра РАМН.

Получены: свидетельство о регистрации компьютерной программы — Регистр пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями «Нейрорегистр Дагестана» (Москва, 9.01.2013); диплом и золотая медаль на 7 международном биотехнологическом форуме-выставке РосБиоТех-2013 за разработку «Комплексное клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое исследование больных с поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофией в популяции Республики Дагестан» (Москва, ЦВК «Экспоцентр», 2013); диплом победителя конкурса внутривузовских грантов за «Комплексное клинико-генеалогическое исследование пациентов с поясно-конечностной формой прогрессирующих мышечных дистрофий в популяции Республики Дагестан» (Махачкала, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работы, из них 4 в журналах, входящих в перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 75 отечественных и 136 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 22 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сбор материала проводили в рамках комплексного клинико-генеалогического и молекулярно-генетического обследования пациентов с наследственной прогрессирующей мышечной дистрофией в популяции Республики Дагестан, в соответствии с протоколом, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ» РАМН (Гинтер Е.К., Зинченко P.A. и др., 2006), в течение 5 лет с января 2009 года по декабрь 2013 года.

В ходе клинико-генетического исследования НПМД в Республике Дагестан была изучена популяция общей численностью 1 954 790 человек, что составляет 66,3% от всего населения РД.

Всего выявлено 216 пациентов с НПМД, проживающих в 23 районе, в том числе 3 городах. Среди них 98 женщин и 118 мужчин.

6

На каждого пациента заполнялась индивидуальная карта описания фенотипа с акцентом на нервно-мышечную патологию, куда вносились паспортные данные, место жительство, пол, национальность, данные об отягощенной наследственности, тип наследования, течение болезни, возраст дебюта заболевания, первые клинические проявления, основные клинические симптомы, результаты лабораторно-инструментальных методов исследования (КФК, ЭНМГ), результаты молекулярно-генетических исследований, диагноз, а также графическое изображение родословной.

В ходе исследования применялся клинико-генеалогический метод, с помощью которого устанавливался наследственный характер изучаемого заболевания, определялся тип наследования, проводилось медико-генетическое консультирование. Родословные составлялись во всех случаях до III — V степени родства.

Синдромологический метод позволил выявить признаки, характерные для прогрессирующей мышечной патологии, и предусматривал «поэтажное» (сверху вниз) обследование организма пробанда: лицо, голова, шея, плечевой пояс и верхние конечности, грудная клетка, позвоночник, тазовый пояс и нижние конечности. При исследовании пациентов автор оценивал: рост, тип телосложения и наличие асимметрии, состояние мышечного тонуса, наличие и степень выраженности неврологической симптоматики, наличие и локализацию атрофий, степень подвижности суставов, наличие миопатического феномена и степень его выраженности.

Клиническая диагностика НПМД осуществлялась в соответствии с принятыми в России клиническими нозологическими классификациями. Кроме того, использовался шифр МКБ-10 и номер в каталоге менделирующих наследственных признаков человека (Mendelian inheritance of man) с использованием данных электронейромиографического, биохимического, магнитно-резонансного и молекулярно-генетического обследования. Верификации клинического диагноза в необходимых случаях проводили с участием специалистов кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова.

Электронейромиография проводилась пациентам на электромиографе «Нейромиан» (г. Таганрог) в Медицинском центре «МАКСИМЕД» г. Махачкалы по стандартной методике с использованием накожных и игольчатых электродов.

Биохимические исследования активности фермента креатинфосфокиназы в крови выполнялись в биохимической лаборатории Республиканской клинической больницы г. Махачкалы на автоматическом биохимическом анализаторе «IMOLA» (производство США) кинетическим методом. Всего проведено 216 исследований. Результаты КФК в крови оценивали в широком диапазоне от 246 до 31 200 Ед./л.

MP исследование мышц осуществляли на аппарате «GENERAL ELECTRIC HDe 1,5 Т» производства США в Республиканском диагностическом центре г. Махачкала. Были получены снимки в дистальных и проксимальных отделах бедер и голеней во фронтальном и сагиттальном срезе. На полученных снимках была выявлена картина атрофических изменений различных групп мышц с замещением

7

соединительнотканной и жировой клетчаткой.

Молекулярно-генетический метод исследования проводили в лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ «МГНЦ» РАМН (руководитель д.б.н. проф. Поляков A.B.), а также в лаборатории генетической службы Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (руководитель службы — д.м.н., проф. Г.Р. Мутовин).

ДНК-диагностика проводилась методом полимеразной цепной реакции, в основе которой лежит циклический синтез in vitro строго заданных ограниченных участков ДНК длиной от десятков до нескольких тысяч п.о. Исследованию на предмет носительства патологических генов подверглись 105 пациентов, среди них 23 пациента с клиникой НПМД и 82 их фенотипически здоровых родственников и коренных жителей горного изолята.

Всего выполнено 105 исследований на выявление мутаций при различных формах НПМД, из них 98 исследований на мутацию в гене DYSF, по 2 исследования на мутации в генах CALN, LMNA и EMD и 1 исследование на мутацию в гене SEPN1.

Сегрегационный анализ проводился для подтверждения наследственного характера заболевания и доказательства соответствия выявленного у пациента заболевания предполагаемому типу наследования. Анализ был направлен на установление сегрегационной частоты с учетом вероятности регистрации.

Значения распространённости наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий в Республике Дагестан рассчитывались отдельно для всех типов -аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и Х-сцепленного рецессивного, для республики в целом и для каждого района в отдельности.

В ходе генетико-эпидемиологического исследования в Республике Дагестан нами были выделены группы - «город», «равнинная» часть, «предгорная» часть и «горные» изоляты.

РУЗУЛЬТАТЫ ИССЛЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Наследственная прогрессирующая мышечная дистрофия выявлена у 216 пациентов в 118 семьях.

Диагностировано 5 форм наследственной прогрессирующей мышечной патологии: ПМД Ландузи - Дежерина (ПМДЛД) у 128 пациентов в 62 семьях, ПМД конечностно-поясная форма (КППМД) у 43 пациентов в 25 семьях, ПМД дистального типа Миоши у 8 пациентов в 4 семьях, ПМД Эмери - Дрейфуса (ПМДЭД) у 27 пациентов в 19 семьях, ПМД окулофарингеальная форма (ПМДОФ) у 5 пациентов в 5 семьях и ПМД с ригидностью позвоночника у 5 пациентов в 3 семьях (таб. 1).

В дальнейшем пациенты с КППМД и ПМД дистального типа Миоши будут рассматриваться в одной группе.

Таблица 1. Распределение ПМД по формам

Диагноз Число Число Число Число Распростр % от общего

пациентов семей женщин мужчин на 100 тыс. числа пациентов

ПМДЛД' 128 62 58 70 6,55±0,58 59,3

КППМД' 43 25 23 20 2,20±0,34 19,9

ПМД дист.типа Миоши 8 4 3 5 0,41 ±0,14 3,7

ПМДЭД' 27 19 9 18 1,38±0,27 12,5

ПМДОФ4 5 5 2 3 0,26±0,11 2,3

ПМД с риг. позв. 5 3 3 2 0,26±0,11 2,3

Всего 216 118 98 118 11,05±0,75 100,0

1 ' ПМД ЛД - прогрессирующая мышечная дистрофия Ландузи - Дежерина, 1 - КППМД -конечносгно-поясная прогрессирующая мышечная дистрофия, - ПМД ЭД - прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса, 4 ' ПМДОФ - прогрессирующая мышечная дистрофия окулофарингеальная

Соответствие диагностированных нами заболеваний различным типам наследования обосновывалось результатами сегрегационного анализа (для аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов). Сегрегационная частота для АД типа наследования составила 0,51 (51%), что соответствует ожидаемым значениям (50%). Вместе с тем, сегрегационная частота для АР - типа составила -0,33 (33%). Это превосходит ожидаемые значения 0,25 (25%), что связано с высоким инбридингом в данной местности.

В ходе исследования отмечено преобладание в Республике Дагестан АД форм НПМД над АР и ХР. АД тип наследования выявлен у 155 пациентов в 83 семьях, АР у 58 пациентов в 34 семьях, Х-сцепленный рецессивный у 3 пациентов в одной семье.

Распространенность всех типов наследования НПМД составила 11,05±0,75 на 100 тыс., в том числе ПМД с аутосомно-доминантным типом наследования -7,93±0,64 на 100 тыс., ПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования - 2,97 на 100 тыс., ПМД с Х-сцепленным рецессивным типом наследования - 0,20±0,12 на 100 тыс. чел. мужского населения (табл.2).

Таблица 2. Распределение по типам наследования

Тип наследования Число пациентов Число семей % соотношение Распространенность на 100 тыс. населения

АД 155 83 71,8 7,93±0,64

АР 58 34 26,9 2,97±0,39

Х-сц. рецессивный 3 1 1,30 0,20±0,12

Всего 216 118 100,0 11,05±0,75

Наибольшее количество пациентов с АД типом наследования сосредоточено в горных изолятах республики - 65 человек (41,6%). В предгорных и равнинных районах они распределены равномерно по 45 (29,2%) человек соответственно.

Больные с АР типом заболеваний также сконцентрированы в горных изолятах, где выявлено 37 (63,8%) пациентов. При этом отмечен небольшой удельный вес АР заболеваний в городах - 5 (8,6%), предгорных и равнинных районах по 8 (13,8%).

На рисунке ] изображена диаграмма территориального распространения различных форм НПМД по географическим зонам.

города горные районы предгорные районы равнинные районы

■АД

■ АР

■ Х-сц

Рисунок 1. Распределение различных типов наследования НПМД по географическим зонам

Наибольший удельный вес по национальному составу составляют аварцы - 68 человек (32,4%), среди них с АД заболеваниями - 30, АР - 35, ХР - 3; чуть меньше табасаранцы - 46 человек (21,3%), с АД - 44, АР - 2; лезгины - 36 человек (16,7%), с АД - 31, АР - 5; кумыки - 36 человек (16,7%), АД - 34, АР- 2; даргинцы - 26 человек (12,0%), 20 - с АД типом, 6 - с АР; рутульцы - 3 (1,4%), I - АР, 2 - АД типом; агульцы - 1 пациент (0,5%) с АР заболеванием (рис.2).

Рисунок 2. Распределение пациентов с НПМД по национальности

Общая численность населения обследованных районов составляет 1 954 790.

ю

Суммарные значения распространенности НПМД у населения 23 районов и 3 городов Республики Дагестан представлены в таблице 3.

Таблица 3. Суммарная распространенность НПМД на территории РД

Район Числен ность Распространенность на 100 тыс.

АД АР Х-сц Общая

Равнинные территории РД (Дербентский, Карабудахкентский, Каякентский, Кизилюртовский, Кумторкалинский, Магарамкентский, Хасавюртовский) 528 800 8,51±1,27 1,51±0,53 0 10,02±1,38

Предгорные территории РД (Буйнакский, Казбековский, Табасаранский) 172 207 26,13±3,89 2,90±1,30 0 29,03±4,11

Горные районы РД (Агульский, Акушинский, Ахтынский, Ботлихский, Дахадаевский, Докузпаринский, Левашинский, Ругульский, Шамильский, Тляратинский, Цумадинский, Цунтинский, Чародинский) 403 309 15,87±1,98 9,17±1,51 1,49±0,86 25,79±2,53

Города РД (г. Каспийск, г. Кизилюрт, г. Махачкала) 850 474 0 0,94±0,33 0 0,94±0,33

ИТОГО 1 954 790 7,88±0,63 2,97±0,39 0,20±0,12 11,05±0,75

Распространённость НПМД в равнинных территориях РД составила 1:9977 (10,02±1,38 на 100 тыс.) в предгорной части РД - 1:3444 (29,03±4,11 на 100 тыс.), в горных изолятах - 1:3878 (25,79±2,53 на 100 тыс.), в городах - 1:106309 (0,94±0,33 на 100 тыс.). Наименьшие значения распространенности НПМД определены в г. Махачкала - 1:234346 человек (0,43±0,25 на 100 тыс.), наибольшие в Табасаранском районе- 1:1122 человек (89,1±13,13 на 100 тыс.).

Сравнивая распределение распространенности аутосомно-доминантных заболеваний можно убедиться, что эта распространенность превалирует в предгорных районах, тогда как на равнинных территориях и в горных изолятах распространенность не выявляет достоверных различий со средневзвешенным показателем населения Республики Дагестан (1=1,93). Максимальные показатели распространенности выявлены в Табасаранском районе 85,22±12,84 на 100 тыс. (1:1 173).

Наибольшее значение распространенности АР заболеваний выявлено в горных районах, где сконцентрированы изоляты с накоплением кровнородственных браков, наименьшее в городах, относительно равномерно распределены показатели по предгорным и равнинным территориям.

Высокие показатели распространенности аутосомно-рецессивных миодистрофий выявлены у населения горного изолята - Цумадинского района 54,18±15,02 на 100 тыс. (1:1 846 человек).

Х-сцепленная рецессивная форма миодистрофии была выявлена у 3 пациентов из одной семьи, проживающих в горном Цумадинском районе с численностью населения 23995 человек. Эта распространенность составила 25,01±14,43 на 100 тыс. мужчин (1:3 999 мужчин).

Лице-лопаточно-ппечевая ПМД Ландузи-Дежерина диагностирована у 128 пациентов в 62 семьях. Соотношение мужчин и женщин 1:1. Распространенность ПМД Ландузи - Дежерина составила 6,55±0,58 на 100 тыс., или 60% от рассматриваемых наследственных миодистрофий.

Выявлено 2 спорадических случая с типичной клинической картиной ПМД Ландузи - Дежерина.

В таблице 4 указаны данные о распространенности ПМД Ландузи - Дежерина в различных районах РД.

Таблица 4. Распространенность ПМД Ландузи - Дежерина в районах РД

Район Числен. Число Число Число Число Распростран

населения семей пациентов мужчин женщин енность на 100 тыс.

Равнинные районы

Дербентский 100 897 6 10 7 3 9,91±3,13

Карабудахкентский 76 051 11 28 13 15 36,82±6,96

Каякентский 53 925 1 1 1 1,85±1,85

Кумторкалинский 25 508 3 5 1 4 19,60±8,77

Магарам кентский 62 242 1 1 1 1,61±1,61

Предгорные районы

Табасаранский 51 632 19 44 25 19 85,22±12,84

Горные районы

Акушинский 53 135 3 4 1 3 7,53±3,76

Левашинский 72 706 7 13 8 5 17,88±4,96

Тляратинский 22 365 7 14 6 8 62,60± 16,72

Шамильский 28 348 4 8 3 5 28,22±9,98

Как видно из данных табл. 4, относительно высокая распространенность ПМД ЛД наблюдалась в Табасаранском районе РД, что составило 85,22±12,84 на 10 тыс. населения. Высокие цифры АД НПМД показаны в табасаранской этнической группе, что можно объяснить сохранившейся традицией многодетности в этих семьях. В Карабудахкентском районе распространенность составила 36,82±6,96 на 100 тыс. населения; в Тляратинском районе - 62,60±16,72 на 100 тыс. населения.

Низкая распространенность ПМД Ландузи - Дежерина отмечена в Магарамкентском и Каякентском районах по 1,61±1,61 и 1,85±1,85 на 100 тыс.

населения соответственно.

Территориальное распределение пациентов с ПМД ЛД по географическим зонам выглядит следующим образом: равнинные районы - 45 человек, что составляет 35%; предгорные районы - 44 человек -34%; горные - 39 человек -31% (рис.3).

□ равнинные ® предгорные В горные

Рисунок 3. Распределение пациентов с ПМД Ландузи - Дежерина по географическим зонам

На рисунке 4 показано, что основную часть пациентов - 44 человека (34%) составляют табасаранцы, несколько меньше 34 человека (27%) - кумыки, аварцы составили - 22 человека (17%), даргинцы - 17 человек (13%) и лезгины -11 (9%) человек.

Рисунок 4. Распределение пациентов с ПМД Ландузи - Дежерина по

национальности

КППМД выявлена у 51 пациента в 29 семьях. Соотношение мужчин и женщин 1:1. Все выявленные случаи носили АР характер наследования.

На рисунке 5 показана распределение КППМД в зависимости от географических зон.

11!11й!

равнинные предгорные горные □ города

Рисунок 5. Распределение пациентов с КППМД по географическим зонам

Наибольшее количество пациентов выявлено в горных районах - 62,7 %, по сравнению с предгорными районами — 9,8 %, равнинными районами - 11,8% и городами - 15,7%. Были сформированы три группы пациентов, проживающих в 13 районах и 3 городах (табл. 5).

Таблица 5. Распространенность КППМД в районах РД

№ Район Числен, насел. КППМД 2А КППМД 2В ПМД диет, типа Миоши Распростр. на 100 тыс.

Равнинные и предгорные территории

1 Дербентский 100 897 3 - - 2,97±1,72

2 Хасавюртовский 145 098 1 - - 0,69±0,69

3 Кизилю ртовский 65 079 2 - - 3,07±2,17

4 Казбековский 44 327 3 - - 6,77±3,91

5 Табасаранский 51 632 2 - - 3,87±2,74

Горные изоляты

6 Агульский 10 689 1 - - 9,36±9,35

7 Акушинский 53 135 - - 1 1,88±1,88

8 Ботлихский 55 308 - 8 7 27,12±7,0

9 Левашинский 72 706 1 - - 1,38±1,38

10 Рутульский 22 193 - 2 - 9,01±6,37

11 Чародинский 11 754 3 - - 25,52±14,73

12 Цумадинский 23 995 8 - - 33,34±11,79

13 Цунтинский 18 622 1 - - 5,37±5,37

Города

14 Каспийск 103 181 4 - - 3,88±1,94

15 Кизилюрт 44 225 1 - - 2,26±2,26

16 Махачкала 703 038 3 - - 0,43±0,25

РД 1 954 790 51 2,61±0,37

Распространенность КППМД и дистального типа Миоши в Республике Дагестан составила 2,61±0,37 на 100 тыс. человек населения и колеблется в различных районах от 0,43±0,25 до 33,34±11,79 на 100 тыс. населения. Наибольший

14

удельный вес КППМД и дистального типа Миоши в Цумадинском и Ботлихском районах составили 33,34±11,79 и 27,12±7,0 на 100 тыс. человек соответственно, наименьший - в г. Махачкала - 0,43±0,25 на 100 тыс. и Хасавюртовском районе -0,69±0,69 на 100 тыс. населения.

Пациенты по национальности распределены следующим образом: 35 человек (68%) являются аварцами, 6 (12%) - даргинцами, 3 (6%) — лезгинами, 2 (4%) — кумыками, 2 (4%) - рутульцами, 2 (4%) - табасаранцами, 1 (2%) - агульцем (рис. 6).

4% 2% * 0 аварцы

12% 1 В кумыки

^ ■ агульцы

Э табасаранцы

Рисунок 6. Распределение пациентов с КППМД и дистальным типом Миоши по

национальности

Учитывая общую клиническую характеристику всех форм КППМД и отсутствие в доступной литературе четкой классификации клинических проявлений для отдельных форм, для дифференциации мы учитывали: возраст дебюта, первичную локализацию патологического процесса, ходьбу на пятках и носках, наличие контрактур и псевдогипертрофий, а также уровень КФК в сыворотке крови, что позволило разделить всех пациентов на 3 группы: КППМД 2А (ЬОМВ2А, ОМ1М 253600) , КППМД 2В (Ь0М02В, ОМ1М 253601) и ПМД дистального типа Миоши (ММЭ1, ОМ1М 254130).

Распределение пациентов по отдельным формам показано в таблице 6.

Таблица 6. Структура КППМД и ПМД дистального типа Миоши по

нозологическим формам

КППМД (ОМ1М) Тип наслед. Число семей Число больных М Ж Распростр. на 100 тыс. % от общего числа КППМД

Ь0М02А (253600) АР 19 33 14 19 1,69±0,29 64,7%

Ь0М02В (253601) АР 6 10 6 4 0,51±0,16 19,6%

ММШ (254130) АР 4 8 5 3 0,41±0,14 15,7%

Всего АР 29 51 25 26 2,61±0,37 100%

КППМД 2А типа наиболее распространена в регионе - 1,69±0,29 на 100 тыс. и составляет 64,7 % от всех случаев ПКПМД. Распространенность 2В типа составляет 0,51±0,16 на 100 тыс. человек (19,6%), а ПМД дистального типа Миоши - 0,41±0,14

на 100 тыс. человек (15,7%).

Как видно из табл. 6, КППМД 2А типа была выявлена у 33 пациентов в 19 семьях, соотношение мужчин и женщин 1,3:1.

При анализе распространенности заболевания наибольшее накопление гена болезни 2А выявлено в Цумадинском (33,34±11,79) и Чародинском районах (25,52±14,73), что позволяет говорить о высоком инбридинге в данных высокогорных районах. При анализе родословных 8 пациентов, проживающих в городах, установлено, что они являются выходцами из этих высокогорных районов.

Внутрисемейный анализ пациентов из одной семьи выявил фенотипический полиморфизм, который выражался во времени появления первых клинических симптомов болезни, динамике и степени выраженности двигательных расстройств.

КППМД 2В типа составляет 36% от всех АР вариантов этой группы заболевания. Данный тип болезни встречался в 2 клинических вариантах: конечностно-поясная мышечная дистрофия и дистальная миопатия Миоши.

2В тип КППМД был выявлен у 10 пациентов в 6 семьях, соотношение мужчин и женщин 3:2. Возраст дебюта заболевания от 15 до 21 лет.

Характерными признаками заболевания явились дебют болезни со слабости в мышцах тазового пояса и проксимальных отделах ног и рук, с преимущественным поражением передних групп мышц, с псевдогипертрофией икроножных мышц у 60% пациентов, умеренным повышением уровня КФК.

ПМД дистального типа Миоши выявлен у 8 больных в 4 семьях при соотношении мужчин и женщин 1:2, с возрастом дебюта 11-21 год. В клинической картине превалировала атрофия задней группы мышц дистальных отделов ног и мышц предплечий, ретракция ахилловых сухожилий.

ПМД Эмери - Дрейфуса выявлена у 27 пациентов в 19 семьях. АД тип наследования был диагностирован у 22 пациентов в 16 семьях, АР у 2 пациентов в 2 семьях, X - сцепленный рецессивный тип у 3 мужчин в одной семье. Соотношение мужчин и женщин 2:1 (табл.7).

Таблица 7. Распределение пациентов с ПМД Эмери - Дрейфуса по типам

наследования

Тип наследования Число семей Число пациентов Мужчин Женщин

АД 16 22 15 7

АР 2 2 - 2

Х-сцепленный 1 3 3 -

Всего 19 27 18 9

Пациенты с ПМД Эмери - Дрейфуса проживают в следующих районах РД: в Ахтынском районе - 16 человек, Дакузпаринском - 4, Цумадинском — 3, Дербентском -2, Рутульском - 1, Левашинском - 1 (табл.8).

Таблица 8. Распределение пациентов с ПМД Эмери - Дрейфуса по районам

Район Численность Число Число Тип Распространенн

населения пациентов семей наследования ость на 100 тыс.

Ахтынский 32 322 16 8 АД 49,50±12,37

Рутульский 22 193 1 1 АД 4,51±4,51

Дакузпаринский 15 460 4 2 АД 25,87±12,93

Цумадинский 24 178 3 1 Х-сц. 12,50±7,22

Дербентский 100 897 2 2 АР 1,98±1,40

Левашинский 72 706 1 1 АД 1,38±1,38

Высокая распространенность ПМД Эмери - Дрейфуса в Ахтынском районе (49,50±12,37 на 100 тыс.), низкая в Левашинском (1,38±1,38 на 100 тыс.).

25 пациентов являются жителями горных районов (93 %), 2 пациента (7%) жители равнинных районов (рис.7).

7%

0 равнинные И горные

93%

Рисунок 7. Распределение ПМД Эмери - Дрейфуса по географическим зонам

Нами выялены: 23 пациента (85%) - лезгины, 3 пациента (11%) - аварцы, 1 пациент(4%) -даргинец (рис. 8).

4%

11%_

0 лезгин! В аварцы □ даргин!

85%

Рисунок 8. Распределение ПМД Эмери - Дрейфуса по национальному

составу

К редким формам ПМД, выявленным в РД, следует отнести окулофарингеальную ПМД и ПМД с ригидностью позвоночника (таблица 9).

Форма ПМД Тип Число Число Число Число Распространен

наслед. семей пациентов мужчин женщин ность на 100 тыс.

ПМДОФ АД 5 5 3 2 0,26±0,11

ПМД с риг. позв. АР 3 5 2 3 0,26±0,П

ПМДОФ выявлена в 4 районах (Буйнакском, Ботлихском, Дахадаевском и Чародинском) и 1 городе (Махачкала) у 5 пациентов в 5 семьях, 2-женщины и 3-мужчин. Все случаи впервые выявлены нами в семьях, где раннее не отмечалось подобного заболевания. Распространенность этой формы составила 0,26±0,11 на 100 тыс. человек.

Впервые в республике была выявлена другая редкая форма миодистрофии, сочетающаяся с синдромам ригидного позвоночника. Заболевание было диагностировано у 5 пациентов в 3 семьях, 3 женщины и 2 мужчин. Распространенность 0,26±0,11 на 100 тыс. Все пациенты - аварцы по национальности, выходцы из селения Агвали Цумадинского района РД, являются кровными родственниками.

В 15 семьях, где выявлено 55 пациентов (22,4%) с НПМД, было проведено молекулярно-генетическое исследование. Предварительно пациенты были разбиты на б групп, соответственно клиническому распределению по нозологическим формам (таблица 10).

Таблица 10. Группы пациентов для ДНК исследования

Группа пациентов Диагноз Локализация гена Обозначение гена Белковый продукт гена

1-я ПКПМД 2В 2р13 DYSF дисферлин

2-я ПМД дистального типа Миоши 2р 13 DYSF дисферлин

3-я ПКПМД 2А 15ql5.1-15.3 CAN-3 кальпаин-3

4-я ПМД Эмери-Дрейфуса АД тип lq21.2 LMNA ламин

5-я ПМД Эмери-Дрейфуса Х-сц. рецессивный тип Xq28 EMD эмерин

6-я ПМД с ригидностью позвоночника 1р35-36 SEPN1 селенопротеин N

В 1-ю группу вошли пациенты с клинической картиной КППМД 2В тип, во 2-ю пациенты с клинической картиной мышечной дистрофии дистального типа Миоши, в 3-ю пациенты с предположительным диагнозом КППМД 2А тип, в 4-ю пациенты с ПМД Эмери - Дрейфуса с аутосомно-доминантным наследованием, в 5-ю пациенты с ПМД Эмери - Дрейфуса с Х-сцепленным типом наследования и в б-ю пациенты с диагнозом ПМД с ригидностью позвоночника.

Получены следующие результаты. В группе пациентов с КППМД2В и дистальной миопатией Миоши была выявлена одна и та же «мажорная» мутация в гене DYSF с. 573-574 TG>AT, в гомозиготном состоянии с заменой p.Val67Asp (валина на аспартат) в полипептидной цепи, ответственная за КППМД типа 2В. Ген DYSF (кодирует белок дисферин) локализован на 2 хромосоме (2р13.3), состоит из 233141 нуклеотидов, из которых 6246 нуклеотидов составляют 58 экзонов. В белке 2081 аминокислота. Проанализирована мутация с.200_201 del ins AT, приводящая к

18

замене в 67 позиции протеина аминокислоты валин на аспарагин (уа167азр).

Пациентам с АД формой ПМД Эмери-Дрейфуса было проведено ДНК исследование путем прямого автоматического секвенирования кодирующей области гена ЬМЫА, мутации которого ответственны за развитие аутосомно-доминантной формы мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса. Мутация в гене ЬМЫА не выявлена.

У 5 пациентов с клинической картиной КППМД 2А был проведен поиск мутаций гена кальпаина в экзонах 4,5,10,11,12,20,21,22, как наиболее распространенной среди западноевропейской популяции. Этот поиск не дал положительного результата.

Пациентам с ПМД с ригидностью позвоночника ДНК-диагностика проведена методом прямого автоматического секвенирования 13 экзонов гена 8ЕРЫ1, включая области экзон-интронных соединений. Мутация в гене БЕРЫ1 не выявлена.

При анализе результатов ДНК исследований был выявлен очаг накопления КППМД в Ботлихском районе Республики Дагестан. Из выявленного 51 пациента с клиникой КППМД 15 проживают в горном изоляте.

В связи с этим было решено провести молекулярно-генетическое обследование населения данной местности на предмет гетерозиготного носительства данной мутации.

В горном изоляте, численностью населения 2 909 человек, был проведен скрининг на наличие мутации в гене ОУЗР. Скринингу были подвергнуты 82 фенотипически здоровых коренных жителя данного селения, независимо от наличия больных в семье (164 проанализированных хромосом).

В результате проведенного исследования получены следующие результаты: у 2 жителей выявлена мутация в гене ОУБР, находившаяся в гомозиготном состоянии на доклинической стадии. У 23 жителей горного изолята была выявлена «мажорная» мутация в гетерозиготном состоянии, что составило 14,38% (таблица 11).

Таблица 11. Результаты ДНК - диагностики.

Ген Всего образцов Мутация выявлена Мутация не выявлена

ОУБИ (дисферлин) 98 гомозиготы 15 60

гетерозиготы 23

ЭЕРЫ (селенопротеин1) 1 - 1

Е\ТО (эмернн) 2 - 2

ЬЫМА (ламин) 2 - 2

САЬЫЗ (кальпаин) 2 - 2

Таким образом, проведенное клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое исследование позволило подтвердить существование клинического полиморфизма двух аллельных форм НПМД: КППМД 2В (ОМ1М 253601) и ПМД дистального типа Миоши (ОМ1М 254130) при одинаковой мутации.

выводы.

1. Наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии составляют 52% в общей структуре наследственной нервно-мышечной патологии в Республике Дагестан. Их суммарная распространенность составляет 11,05±0,75 на 100 тыс. населения (1 случай на 9 050 человек). Спектр НПМД включает 5 основных нозологии: лице-лопаточно-плечевая прогрессирующая мышечная дистрофия (ОМИМ 158 900), конечностно-поясная прогрессирующая мышечная дистрофия (LGMD 2А, OMIM 253 600; LGMD 2В, OMIM 253 601; MMD1, OMIM 254 130), прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса (EDMD1, OMIM 310 300; EDMD2, OMIM 181 350; EDMD3, OMIM 604 929), прогрессирующая мышечная дистрофия окулофарингеальная (OMIM 164 300), ПМД с ригидностью позвоночника (OMIM 602 771).

2. Выявлено преобладание НПМД с АД типом наследования (71%) над АР (27%) и Х-сцепленными рецессивными формами (2%). Распространенность АД миодистрофий составила 7,93±0,64 на 100 тыс. населения, АР - 2,97±0,39 на 100 тыс. населения и Х-сцепленных рецессивных - 0,20±0,12 на 100 тыс. населения.

3. Распространенность аутосомно-доминантной ЛЛПМД составила 6,55±0,58 на 100 тыс. населения, аутосомно-рецессивной КППМД - 2,61±0,37 на 100 тыс. населения, аутосомно-доминантной ПМДОФ - 0,26±0,11 на 100 тыс. населения. Распространенность впервые выявленных в РД форм ПМД ЭД (АД, АР и X-сцепленных рецессивных) составила 1,38±0,27 на 100 тыс. населения, ПМД с ригидностью позвоночника (АР) - 0,26±0,11 на 100 тыс. населения.

4. Выявлен клинический полиморфизм НПМД, в том числе при ЛЛПМД описан дебют заболевания с мускулатуры тазового пояса, с дальнейшим распространением на плечевой пояс и мимические мышцы, а также отсутствие вовлечения в миодистрофический процесс мышц мимической мускулатуры на начальной стадии заболевания.

5. По результатам молекулярно-генетического исследования у пациентов с КППМД и ПМД дистального типа Миоши выявлена мутация в гене DYSF с. 573-574 TG>AT, в гомозиготном состоянии с заменой p.Va!67Asp (валина на аспартат) в полипептидной цепи. Описаны четкие дифференциально-диагностические признаки, разграничивающие эти аллельные формы на клиническом уровне.

6. Частота гетерозиготного носительства мутации в гене DYSF при КППМД 2В и дистального типа Миоши в горном изоляте в Ботлихском районе Республики Дагестан, с численностью населения 2 909 человек, среди здоровых индивидов составила 14,38%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для изученных форм наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий, включая конечностно-поясные прогрессирующие мышечные дистрофии, характерен клинический полиморфизм, для верификации диагноза, а также медико-генетического консультирования отягощенных семей, необходимо проведение молекулярно-генетического обследования пациентов и членов их семей.

2. Для оптимизации диспансерного наблюдения пациентов с НПМД, медико-генетического консультирования в отягощенных семьях, а также их медицинского, социального и психологического сопровождения врачам общей практики, неврологам и генетикам рекомендуется руководствоваться разработанным алгоритмом диагностики и маршрутизации пациентов с НПМД и членов их семей (рисунок 9).

3. Результаты исследования рекомендуется использовать для дифференциальной диагностики различных форм НПМД на ранней клинической стадии заболевания, пренатальной диагностики, а также проведения профилактических мероприятий, включающих прогнозирование риска заболевания НПМД и проведение скринингового молекулярно-генетического обследования населения в отягощенных регионах.

4. Рекомендуется проводить медико-социальные мероприятия в отношении лиц с выявленной мутацией на доклинической стадии, включая проведение профилактики осложнений заболевания, обеспечение психологической поддержки и социальной адаптации пациентов и членов их семей.

5. Результаты проведенного исследования внесены в регистр ННМЗ «Нейрорегистр Дагестана», модель которого целесообразно применять в регионах Российской Федерации с целью создания эффективной системы мониторинга НПМД, выявления территориальных и этнических особенностей распространения данной патологии.

Рисунок 9. Алгоритм диагностики и маршрутизации пациентов с НПМД и членов их семей.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И МАРШРУТИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С НПМД И ЧЛЕНОВ ИХ СЕМЕЙ.

терапевт, эндокринолог, инфекционист

Н1 1ч р|.11'1ни-М1,щи 'шин ¡1 |||-|'1шмм11->11 Ш11-Ч1Ч..Й

ПМ( II. С\. ,1МН1)1 рпфнп. п ■ щи крин н ми ....... 1

1

генетик МГЦ + невролог - специалист по ННМЗ |

|"|-цш1.11«. ■ • 1-1 и>1 мыши

........ '—г " ......

«НЕИРОРКГИСТР ДАГЕСТАНА» заключительный дифферснциально-клнничсскин диагноз

рсабилитяционни-нрофи.мы ич^кис чериирин 1ии пи \itnj ¡кинмини ■прим!» н.нли iii.ii П'1С шьм пВМ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Магомедова P.M. Регистр с наследственными нервно-мышечными заболеваниями в Республике Дагестан / Ахмедова П.Г., Жилина С.С., Угаров И.В., Умаханова З.Р. // IX Международная научно - практическая конференция "Современные медицинские технологии в клинической генетике и детской эпилептологии" 15-16 октября 2013 года в городе Москве. - 2013. - С. 11-13.

2. Магомедова P.M., Регистр пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями «Нейрорегистр Дагестана» / Угаров И.В., Ахмедова П.Г., Умаханова З.Р. // Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ: № 2013610646 от 9.01.2013г. г. Москва.

3. Магомедова P.M. Клинико-генетический анализ дисферлинопатии в семьях из горного Дагестана / Федотов В.П., Умаханова З.Р., Ахмедова П.Г., Рыжкова О.П., Чоговадзе А.Г., Далгатов Г.Д., Поляков A.B., Исаев A.A., Деев Р.В. // Материалы конференции "Дифференциальный диагноз в клинике нервно-мышечных болезней". Москва 28 - 29 марта. - 2014

4. Магомедова P.M. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование поясно-конечностных форм прогрессирующих мышечных дистрофий в Республике Дагестан / Мутовин Г.Р., Ахмедова П.Г., Зинченко P.A., Умаханова З.Р.//Якутский медицинский журнал. —2014. —№ 2.-С. 23-24.

5. Магомедова Р. М. / Эпидемиология наследственных нервно-мышечных заболеваний в Республике Дагестан / Ахмедова П.Г., Зинченко P.A., Угаров И.В., Умаханова З.Р. // Медицинская генетика. - 2014. - №2. - С.19-24.

6. Магомедова P.M. Молекулярная диагностика наследственных миопатий методом полноэкзомного секвенирования / Коновалов Ф.А., Федотов В.П., Умаханова З.Р., Ахмедова П.Г., Бардаков С.Н., Марахонов A.B., Исаев A.A., Деев Р.В. // Материалы VII съезда Российского общества медицинских генетиков, г. Санкт-Петербурге 19-23 мая 2015. Медицинская генетика. -2015. -Т.14.№3 (153).-С. 18-19.

7. Магомедова P.M. Анализ эпидемиологических данных регистра нервно-мышечных заболеваний в Республике Дагестан / Ахмедова П.Г., Угаров И.В., Умаханова З.Р., Зинченко P.A. // Материалы VII съезда Российского общества медицинских генетиков, г. Санкт-Петербурге 19-23 мая 2015. Медицинская генетика. - 2015. - Т.14. №3 (153). - С.13-14.

8. Магомедова P.M. Аллельный вариант миопатии Салиха / Беленикин М.С., Жилина С.С., Баринов A.A., Шарина М.Ю., Брюханова Н.О., Мещерикова Т.И., Петрин А.Н., Демидова И.А., Прокопьев Г.Г., Мутовин Г.Р., Притыко А.Г. //Российский вестник перинатологии и педиатрии.—2015.-Т.60.№3-С.89-93

9. Магомедова P.M. Клинико-генетическое исследование пациентов с конечностно-поясной формой 2В и дистальным типом Миоши прогрессирующей мышечной дистрофии в горном изоляте Республики Дагестан / Ахмедова П.Г., Умаханова З.Р., Мутовин Г.Р., Заваденко H.H., Зинченко P.A., Федотов В.П.,. Далгатов Г.Д, Деев Р.В. // Врач-аспирант. -2015. - №4. - С.56-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - аутосомно-доминантный тип наследования АР - аутосомно-рецессивный тип наследования ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии ДГМА - Дагестанская государственная медицинская академия ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КППМД - конечностно-поясная прогрессирующая мышечная дистрофия КФК - креатинфосфокиназа.

ЛЛППМД — лице-лопаточно-плечевая прогрессирующая мышечная дистрофия

МРТ - магнитно-резонансная томография

НБНС - наследственные болезни нервной системы.

ННМЗ - наследственные нервно-мышечные заболевания.

НПМД - наследственная прогрессирующая мышечная дистрофия

ОМИМ - номер по каталогу McKusick (Online Mendelian Inheritance of Men)

ПМД - прогрессирующая мышечная дистрофия

ПМД ЛД - прогрессирующая мышечная дистрофия Ландузи - Дежерина

ПМД ЭД - прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса

ПМДОФ — прогрессирующая мышечная дистрофия окулофарингеальная

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РД - Республика Дагестан

Х-сц- Х-сцепленный тип наследования

ЭНМГ - электронейромиография

Подписано в печать:

22.10.2015

Заказ № 10981 Тираж - 60 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru