Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)

Кравец, Ольга Александровна

Диссертации по медицине → Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кравец, Ольга Александровна Москва 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)

004694973

На правах рукописи

КРАВЕЦ Ольга Александровна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТЫОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА)

14.01.12. - Онкология

14.01.13. - Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О И юн 2010

Москва 2010

004604973

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор

Нечушкин Михаил Иванович

Богатырев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Титова Вера Алексеевна Доктор медицинских наук, профессор Гулидов Игорь Александрович

Ведущая организация

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится « ■М ,иМПА/Л010 г. в_ часов на

заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) в Учреждении Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва, Каширское ш., д. 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Л , ).В. Шишкин

Актуальность проблемы

Для практического здравоохранения России проблема лечения рака шейки матки (PUIM) приобретает социальное значение. Это обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости первичным РШМ, высокой частотой рецидивов и неизлечен-ности, ведущие к летальному исходу больных после специализированного лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РШМ, в настоящее время в России до 40% женщин обращаются за медицинской помощью уже с распространенной III - IV стадией этого заболевания [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009; Петрова Г.В. и др., 2005; Чиссов В.И. и др., 2005].

Средний возраст больных РШМ составляет 50 - 69 лет, но в последние годы отмечается увеличение частоты выявления различных форм РШМ у женщин молодого возраста 15 - 39 лет и занимает 1-е ранговое место (19,2% по данным на 2007 г.), являясь основной причиной смерти в этой возрастной группе [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Единственным методом лечения больных РШМ запущенных форм является лучевая терапия, которая по данным онкологической службы России на 2007 год использовалась у этой категории больных до 50% случаев [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

По опубликованным сведениям отечественной и зарубежной литературы пятилетняя выживаемость пациентов РШМ достигает 50% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, т.е. достаточно большой процент больных умирает от дальнейшего прогрессирования заболевания [Костроми-на К.Н. и др., 1979; Титова В.А. и др., 2004, 2006; Coucke P.F. et al., 2000; Hareyama M. et al., 2002; Nakano T. et al„ 2005; Rose P.G. et al, 2007; Sharma V. et al., 2003].

к индивидуальному планированию лучевой терапии; J необходимость разработки новых технологий контактных методов облучения;

■S обеспечение гарантии качества лучевой терапии в радикальных программах леч ния;

^ необходимость использования современных технологий лучевой терапии на с ществующем радиотерапевтическом оборудовании в сочетании с радиомоди<[н катарами и химиотерапией.

За последние десятилетия произошло значительное совершенствование методо дистанционного облучения: использование высокоэнергетического излучения, созд ние новых систем топометрической подготовки и контроль за воспроизведением сеан облучения.

Современные технологии позволяют использовать конформную лучевую тер пию: с помощью новейших линейных ускорителей осуществляется больший контрол над тем, как позиционируются коллиматоры с использованием компьютерного упра ления ими. Создается возможность перемещения формирующих поле блоков многол песткового коллиматора. Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый об ем, включает в себя трехмерные расчеты дозного распределения с учетом индивид альных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данны компьютерной томографии (КТ).

Совершенствование аппаратуры для контактного облучения, производства р личных радионуклидов, таких как кобальт (б0Со), цезий (I37Cs), а в последние десятил тия - иридий (1921г), привели к развитию методов контактного облучения, позволяющи подводить высокие дозы к ограниченному объему ткани за предельно короткое врем Модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательно го введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить са метод лечения, сделать внутриполостное облучение более доступным и главное - боле эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных онко гинекологическим раком, и в частности РШМ. Также современные успехи лучевой те рапии РШМ обусловлены во многом большими достижениями клинической радиобио логии и дозиметрии, высоким научно-техническим уровнем топометрической подго товки и воспроизведения результатов лечения. Вместе с тем, не удалось серьезн улучшить результаты лечения и путем развития таких направлений, как применени электроноакцепторных соединений, радиосенсибилизирующих гипоксические клетк опухоли, использование локальной гипертермии, облучение в условиях гипоксии. .

Оснащение необходимым оборудованием и радиотерапевтической аппаратурой составляет материально-техническую основу метода внутриполостной лучевой терапии по принципу remote afterloading. Одной из важных задач является выбор предпочтительного радионуклида, поскольку использование источников для контактного облучения зависит от физического состояния радиоактивного материала, его механической прочности, его размеров и времени полураспада.

Ответственным этапом планирования внутриполостного облучения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения, что особенно важно в современных условиях, когда наряду с использованием методик облучения малой мощностью дозы (137Cs), применяется высокая мощность (мСо, 1921г) [Киселева М.В., 2001; Костромина К.Н., 2004; Титова В.А., 2006; Чехонадский В.Н., 1998; Fu К.К. et а!., 1990; Hareyama М. et al., 2002; Mazeron J.J. et al., 2002; Potter R. et al„ 2000, 2008].

Основная задача планирования лучевой терапии заключается в выборе такого дозиметрического плана и схемы фракционирования дозы во времени, использование которых позволит наилучшим образом решить проблему воздействия на опухолевый очаг и сведет к минимуму возможность возникновения необратимых лучевых осложнений в нормальных органах и тканях.

Вопросы количественной оценки коррекции дозы излучения в зависимости от мощности дозы являются весьма актуальными. В настоящее время существуют различные математические модели радиобиологического планирования, широко распространенные в отечественной и зарубежной практике [Жолкивер К.И., 1983; Barendsen G. W., 1982; Dale R.G., 1985; Mukherjee G„ 2001; Petereit D.G., 1999; Potter R. et al, 2000, 2008].

В современной мировой научной литературе активно обсуждаются вопросы о преимуществах использования метода внутриполостного облучения с низкой/средней (LDR/MDR) или высокой мощностью дозы (HDR).

выживаемости пациентов, локального контроля, и поздних лучевых повреждений. Од нако некоторые клиницисты отдают предпочтение методикам LDR в лечении больши. объемов опухоли первичного очага [Coucke P.F., 2000; Haie-Meder С., et al., 200 Khor Т.Н. et al., 2007; Potter R. et al., 2006].

Таким образом, актуальность проблемы лечения местнораспространенного РШ и необходимость повышения его эффективности делают обоснованным выбор наиб лее рациональных схем фракционирования по заданным поглощенным дозам в опухо ли при внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности.

Клиническая практика показывает, что у разных пациентов злокачественные опу холи одного морфологического типа, размера и локализации не одинаково реагирую на лучевую терапию, что проявляется разной степенью их регрессии - от полного изл чения до прогрессирования во время лечения. Очевидно, это зависит от индивидуал ной радиочувствительности. В последние годы выявление факторов прогноза неуклон но интегрируется в диагностический процесс, и характеристика опухоли становитс неотъемлемой частью клинического диагноза. Среди используемых в настоящее врем факторов прогноза РШМ наибольшее распространение имеют степень распростране ния опухолевого процесса, поражение регионарных лимфатических узлов, степей дифференцировки опухоли, а также сопутствующие изменения периферической кров в сочетании с нарушениями функции органов мочевыделительной системы, возрас продолжительность курса лечения [Бохман Я.В., 1089; Косенко И.А. и др., 199 Chen R.J., 1999, 2003;; Nag S. Et al., 2000; Kubicky C.D. et al., 2008]. Анализ этих пок зателей, безусловно, важен для планирования лечения, однако часто не дает возможно сти предсказать течение заболевания с необходимой точностью.

Применение в клинической практике количественных методик стало возможны благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Опреде ляемое с его помощью - плоидность опухоли, соотношение клеток в различных фаза клеточного цикла, исключает субъективизм исследования и позволяет выявить особен ности пролиферации и аномальное содержание ДНК в ядрах клеток при проведени лучевой терапии у больных РШМ [Horn L.C. et al., 2002; Reich О. Et al., 2003; Duran R.E. et al., 2004].

Это дает основание полагать, что с помощью метода лазерной ДНК-проточно цитофлуорометрии возможно объективизировать цитологические критерии, провеет количественную оценку изменений в клетках опухоли, происходящих в результате лу

чевой терапии и получить надежные прогностические количественные показатели. Проведение такого исследования представляется современным и актуальным.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем оптимизации сочетанной лучевой терапии за счет применения радиоактивных источников излучения (Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192) для внутриполостного компонента и использования современных методик планирования облучения, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, выявление прогностических факторов течения заболевания с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии.

Задачи исследования

1. Провести теоретическое обоснование и клиническую оценку принципов радиобиологического и дозиметрического планирования внутриполостной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки с использованием радиоактивных источников Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192 различной мощности дозы в сочетанном лучевом лечении.

2. Разработать методические подходы применения трехмерного планирования внутриполостного облучения с использованием источника Иридий-192 при лучевой терапии больных раком шейки матки.

3. Изучить частоту и выраженность проявления лучевых реакций при конформной лучевой терапии на линейном ускорителе и сравнить со стандартными видами дистанционного облучения в сочетанном лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки.

4. Провести сравнительный анализ эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки в условиях высокой (источники Иридий-192, Кобальт- 60) и средней (источник Цезий-137) активности по непосредственным и отдаленным результатам лечения.

5. Оценить частоту, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений в зависимости от вида применяемого источника для внутриполостного облучения.

6. Проанализировать возможности применения химиолучевой терапии в сочетанном лучевом лечении местнораспространенного рака шейки матки с изучением непосредственных и отдаленных результатов, характера частоты лучевых реакций и повреждений.

7. Изучить плоидность, распределение клеток по фазам клеточного цикла, проли-феративную активность опухоли шейки матки и изменения этих показателей на фоне лучевой терапии с помощью метода проточной лазерной ДНК-цитофлуорометрии.

8. Сопоставить полученные данные количественных показателей клеточного цикла с клиническими факторами течения рака шейки матки в плане прогноза заболевания в зависимости от возраста больной, стадии заболевания, морфологического строения опухоли, степени ее дифференцировки, сроков выявления рецидива и метастазов после проведенного курса лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые при проведении сочетанной лучевой терапии у больных местнораспрост-раненным раком шейки матки разработана и математически обоснована методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности. Изучены и внедрены в клиническую практику методические аспекты трехмерного планирования внутриполостного облучения с введением новых понятий и определений, а также методики конформного облучения при дистанционной лучевой терапии. Оценены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также частота, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений при сочетанной лучевой терапии на группах больных с применением источника Иридий-192 высокой активности для внутриполостного облучения по сравнению с ранее применяемыми источниками: Кобальт-60 и Цезий-137. Разработана методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки, изучены непосредственные, отдаленные результаты лечения, характер частоты лучевых реакций и повреждений. На большом клиническом материале с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии впервые выполнено комплексное изучение количественных показателей клеток опухоли шейки матки и их изменения на фоне лучевой терапии, выявлена совокупность прогностических факторов рака шейки матки.

Практическая значимость работы

Разработанная методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и Гамма-Мед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

Освоены и внедрены новые компьютерные технологии для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяющие улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

Результаты исследования могут быть использованы практическими врачами в связи с постепенным внедрением в клиники современного технического оснащения в целях улучшения эффективности лучевой терапии и качества жизни у больных раком шейки матки.

Проведенная количественная оценка изменений в клетках опухоли, позволила рекомендовать использование метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки: плоидности клеток опухоли, индекса пролиферации с одновременной оценкой их пропорции в различных фазах (Gi/o, S, G2+M) клеточного цикла.

Совокупность таких прогностических факторов рака шейки матки, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, ИДНК, количество клеток в S фазе и их пролиферативная активность, должны быть включены в прогностический поиск для определения тактики лечения больных. В работе представлен диагностический алгоритм с учетом возраста больных и стадии заболевания. Альтернативой выбора адекватного лечения является разработанная методика химиолучевой терапии.

Внедрение в практику: разработанные методы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии больных раком шейки матки внедрены в клиническую практику РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), Internetional Multidiscipli-nary Congress Eurogin (Франция, 2003), 29"' European Congress of Cytology (Чехия, 2003), the 12a Internatinal Congress of Radiation Research (Австралия, 2003),VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), the 30Ih European Congress of Cytology (Греция, 2004), Всероссийском научном форуме «Радиология-2005» и «Радиология-2006» (Москва, 2005, 2006), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» (Москва, 2005), IV съезде Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов (Харьков, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), ESGO 14й1 Biennial Meeting (Турция, 2005), UICC World Cancer Congress 2006 (США, 2006), 16l" International Congress of Cytology (Канада, 2007), 34 Европейский конгресс цитологов (Финляндия, 2008), UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer (Женева, 2008).

По результатам исследования опубликовано 47 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на 266 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 64 рисунками и 40 таблицами. Список использованной литературы включает 83 публикации отечественных и Шзарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-13 7.

2. Применение новых компьютерных технологий для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяют улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенного рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

3. Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки позволяет увеличить продолжительность жизни больных за счет уменьшения частоты про-грессирования и выявления отдаленных метастазов рака шейки матки.

4. Метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость ИДНК клеток опухоли. Важнейшими характеристиками, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющими на биологическое поведение клеток в самой опухоли, является генетическая гетерогенность опухоли, величина клеточной пролиферации, распределение клеток по фазам клеточного цикла и их изменения на фоне проводимой лучевой терапии при раке шейки матки.

5. Совокупность таких прогностических признаков РШМ, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, количество клеток в S фазе, пролиферативная активность, ИДНК должны быть включены в диагностический поиск для определения тактики лечения больных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Материалом исследования послужили данные клинических наблюдений за 588 больными местнораспространенным РШМ И, III, IV стадии распространенности опухолевого процесса, которым проводилась сочетанная лучевая терапия (ЛТ) в отделении радиохирургии Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН с 1982 по 2009 годы. Исследование нерандомизированное, основанное на изучении ретроспективного и проспективного архивного материала (историй болезни).

В соответствии с целью и задачами исследования больные были разделены на четыре группы в зависимости от разрабатываемых методик внутриполостной лучевой терапии. Начиная с 1982 года и по мере обновления технического обеспечения, подключались новые режимы фракционирования в зависимости от используемого радиоактивного источника. С 2004 года с целью улучшения результатов лечения больным проводилось химиолучевая терапия.

С учетом временной последовательности применения источников для внутрипо-лостного облучения (60Со, 137Cs, 192Ir) были сформированы группы:

Первую группу составили 277 пациенток РШМ (1982 - 2003 гг.), которым внут-риполостная лучевая терапия проводилась на аппарате АГАТ-В (источник wCo); вторая группа представлена 136 больными (1983 - 2007 гг.), у которых внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате Селектрон MDR (источник 137Cs); в третьей группе - 138 пациенток (1999 - 2009 гг.), внутриполостное облучение проводилось на аппарате МикроСелектрон или ГаммаМед плюс HDR (источник 1921г). В четвертой группе 37

больным (2004 - 2009 гг.) применялась химиолучевая терапия (ХТ + JIT) независимо от применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения.

Исследование проспективное, анализируемая группа сравнивается с контрольной группой, подобранная для решения стоящей задачи из общей когорты исследуемых больных. В период проведения J1T больной еженедельно, начиная с 1-го дня лечения, вводился цисплатин в дозе 50 мг/м2 внутривенно капельно с водной нагрузкой, всего 6 введений. После окончания химиолучевого лечения через две недели после последнего дня облучения и/или последней дозы цисплатина больной проводилось 2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели (от 1 дня предыдущего курса) комбинацией: цисплатин 50 мг/м2 внутривенно капельно 1 день; 5-фторурацил 425 мг/м2 внутривенно струйно 1 - 5 дни. Терапия прекращалась в случае прогрессирования заболевания, появлением побочных явлений (3-4 степени), обусловленных проводимым химиолучевым лечением, отказа больной от дальнейшего участия в исследовании.

По нашим наблюдениям средний возраст из 588 больных составил 54,1 ± 0,5 лет, медиана - 55 лет. Анализируя возрастные периоды в зависимости от стадии заболевания, следует: отметить тенденцию к увеличению количества женщин молодого возраста до 49 лет с 1991 года с выявленными III и IV стадиями РШМ. Так, в период с 1991 по 2000 гг. доля таких пациенток составила 6,6% и 1,2%, а в период с 2001 по 2009 гг. -11,7% и 1,9%. Полученные данные не расходятся с результатами статистических исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления распространенных форм РШМ у молодых женщин за последнее десятилетие [Давыдов М.И, Аксель Е.М, 2009].

Основное количество больных имели III и IV стадии РШМ с неблагоприятным в прогностическом плане течением заболевания, причем во второй (n7Cs), третьей (1921г) и четвертой (ХТ + JIT) группах преобладали женщины молодого возраста до 49 лет: 41,2%, 38,4%, 56,7%, соответственно.

При распределении больных по группам оказалось (рис. 1), что в первой группе (б0Со) большинство больных имели II и III стадии практически в равном соотношении -128 (46,2 ± 3,0%) %) и 127 (45,8 ± 2,9 %), основным контингентом во второй (137Cs) группе были больные с III стадией заболевания - 75 (55,1 ± 4,3%), р < 0,05. Наиболее тяжелый контингент пациентов оказался в третьей (1921г) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах, где отмечено наибольшее процентное соотношение больных с III стадией РШМ -

84 (60,8 ± 4,1%) и 28 (75,6 ± 7,1%), а также с IV стадией - 21 (15,2 ± 3,1%) и 7 (18,9 ± 6,4%), соответственно, (р <0,05).

□ Стадия II Sä Стадия III а Стадия IV I

Рис. 1. Распределение больных РШМ (%) по стадиям и группам.

Для всех сравнений р < 0,05.

В целом можно отметить, что основное количество больных в исследуемом клиническом материале представлено РШМ III стадии (53,4%), смешанной формой роста (49,1%), с двухсторонним поражением параметральной клетчатки и вовлечением влагалища (72,3%), что прогностически является одним из неблагоприятных факторов прогноза.

Морфологический диагноз был верифицирован у всех больных. Во всех группах в большинстве случаев выявлен плоскоклеточный рак, что характерно для опухоли шейки матки - 94,0%. Среди них плоскоклеточный ороговеваюшдй рак наблюдался чаще в первой (60Со) - в 182 (65,4%) случаях, во второй (137Сб) - 89 (65,4%) и в третьей (1921г) группах - 78 (56,5%). В четвертой (ХТ + ЛТ) группе оказалось наибольшее количество больных с низкодифференцированной формой - у 12 (32,4%).

Таким образом, по совокупности прогностических признаков таких, как стадия, морфологическая структура опухоли и возраст, третья (1921г) и четвертая (ХТ + ЛТ) группы оказались с точки зрения ожидаемых результатов наиболее неблагоприятными.

Всем пациенткам перед началом лечения проводилось комплексное общеклиническое обследование в рамках общепринятого диагностического алгоритма. Основной жалобой пациентов были нарушение менструального цикла или патологические выделения из половых путей - у 71 %; у 22,9% больных эти жалобы сочетались с болевым синдромом разной локализации. Основной сопутствующей экстрагенигальной патоло-

гией среди общего контингента больных были заболевания сердечно-сосудистой системы (19,7%) и желудочно-кишечного тракта (11%).

Всем больным РШМ проводился курс сочетанной JIT по радикальной программе. В ходе нашего исследования в период с 1982 по 2008 годы произошло усовершенствование методик дистанционной JIT, начиная с конвенциального облучения с использованием гамма-терапевтического аппарата РОКУС и/или линейного ускорителя электронов, до внедрения в практику новейших технологий конформного облучения.

Важным фактором, предопределяющий эффективное проведение дистанционной ЛТ на современном уровне является предлучевая подготовка больной. Наиболее важными ее составляющими являются тщательная диагностика распространенности опухолевого процесса шейки матки, получение анатомо-топометрической информации о степени и объеме распространения опухолевого процесса с использованием данных KT и ультразвукового исследования в топометрии и выбора способа облучения.

Конформное облучение требует обязательного применения трехмерного планирования. Такие современные технологии позволяют перейти от используемых ранее расчетов распределения доз по одноплоскостным сечениям-срезам тела на уровне середины мишени к объемному планированию. С помощью компьютерного управления создается возможность перемещения многолепесткового коллиматора для создания фигурного поля необходимой формы с учетом заданных объемов облучения GTV (определяемый опухолевый объем), CTV (клинический объем мишени, включающий GTV), PTV (планируемый объем мишени), а также критических органов в соответствии с рекомендациями МКРЕ-50 (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1993). Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, применяя расчеты дозного распределения по всему объему мишени с максимальной дозой в зоне опухоли и снизить до минимума дозовые нагрузки в зоне окружающих нормальных тканей.

Повышение эффективности ЛТ больных РШМ и снижение частоты лучевых осложнений в значительной мере связано с модернизацией технических средств для внутриполостной гамма-терапии с использованием наиболее широко применяемых радиоактивных источников кобальт, цезий, иридий. В качестве источника высокой активности в нашей стране на протяжении десятков лет зарекомендовал радиоактивный 60Со. В качестве источника средней активности применяется l37Cs, а в последние 10 -

15 лет клиницисты стали применять методики внутриполостной ЛТ с источником 1921г высокой активности.

В связи с этим в доступной нам литературе активно дискутируются вопросы по поводу выбора оптимальных режимов фракционирования и суммарных очаговых доз в зависимости от вида и активности источников излучения для контактного облучения РШМ.

Одним из главных этапов планирования внутриполостного лечения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения при переходе от ранее проводимого облучения источниками 60Со и П7Сз к лечению с использованием 1921г без превышения частоты лучевых реакций и повреждений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки. В ходе проведенных математических расчетов с использованием модели репарации сублетальных повреждений Теймса-Дейла, разовая доза за фракцию при облучении источником 1921г составила 7,5 Гр.

Составной частью подготовки больной к внутриполостному облучению является дозиметрическое планирование, основой для которого служит информация о дозиметрических характеристиках выбранных источников излучения, а также топометрические данные больной.

Ранее дозиметрическое планирование для внутриполостного облучения на аппарате АГАТ-В проводилось с помощью стандартных примеров распределения дозы, придаваемые в атласах. Позднее, при появлении арсенала технического оснащения (аппарат Селектрон, шСз) появилась возможность программировать размещение активных и неактивных источников с постоянной временной экспозицией и расчетом программы облучения на компьютерной планирующей системе с построением графика дозного поля для каждого индивидуального случая.

Современное поколение планирующих компьютерных систем для аппарата Мик-роСелектрон УЗ и ГаммаМед Плюс обеспечены рядом программ для создания, оценки и сравнения планов лечения не только при использовании ортогональных рентгеновских снимков, но и с использованием данных КТ. Таким образом, становится возможным определить расположение эндостатов в полости матки в трехмерном изображении по отношению к соседним анатомическим структурам, что предопределяет новый подход к планированию внутриполостной ЛТ РШМ.

Нами проведен анализ изодозного распределения планов облучения, рассчитанных двумя способами: по ортогональным снимкам и при трехмерном планировании с

КТ изображением для внутриполоетной ЛТ. Рассмотрены 21 случайно отобранных клинических случаев больных местнораспространенным РШМ.

Согласно рекомендациям GEC-ESTRO Working Group, посвященных трехмерному планированию, анализировали интегральные ГДО по следующим величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; VI00 для GTV, HR-CTV и IR-CTV объемов; Dlcc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки.

Выявлено, что планирование внутриполостного облучения р трехмерном изображении позволяет получить более точное распределение заданной дозы по объему мишени в зависимости от геометрии расположения аппликаторов, что особенно важно при больших объемах опухолевого процесса. В таких случаях оптимизация дозного распределения помогает подвести максимальную терапевтическую дозу ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы.

Методика лечетт

Дистанционное облучение первичного опухолевого очага и зон регионарного ме-тастазирования (параметрии, наружные, внутренние и общие подвздошные лимфатические узлы) проводилось иа гамма-терапевтическом аппарате РОКУС или ускорителе электронов 6-18 MB, а также ускорителе электронов Siemens-Primus, оборудованный многолепестковым коллиматором (МЛК). Разовая доза в точках А и В 2 Гр, режим облучения - ежедневно 5 раз в неделю, суммарная доза 30 - 40 Гр. Далее переходили ко II этапу лечения.

Внутриполостная лучевая терапия осуществлялась по методикам, которые зависели от используемого радиоактивного источника:

■ 60Со (аппарат АГАТ-В HDR) разовая доза в т. А 10 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, 4 фракции, суммарно в т. А 40 Гр;

■ 137Cs (аппарат Селектрон LDR/MDR) разовая доза в т. А 10 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, 4-5 фракции, суммарно в т. А 40-50 Гр;

* 1921г (аппарат Микроселектрон HDR) разовая доза в т. А 7,5 Гр, режим облучения 1 раз в 6 дней, 4 фракции, суммарно в т. А 30 Гр.

Проводилась дистанционная гамма- или фотонотерапия параметральной клетчатки и тазовых лимфатических узлов в дни, свободные от внутриполостного облучения. Разовая доза в т. В 2 Гр, 4 раза в неделю, суммарная доза в т. В составила 14-20 Гр. При поражении парааортальной или шейно-надключичной зоны проводилась соответствующая дистанционная лучевая терапия до 40-50 Гр.

Суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии при использовании источника мСо составили в точке Асред74,4 ± 0,6 Гр (60 - 98 Гр), в точке Всред. 59,1 ± 0,3 Гр (56 - 74 Гр); при использовании источника 137Сз - в точке Асред82,4 ± 0,6 Гр (42 - 100 Гр), в точке Всрел60,7 ± 0,3 Гр (50 - 78Гр); при использовании источника 1921г - в точке Асред.75,8 ± 0,5 Гр (56 - 97 Гр), в точке Всрея60,6 ± 0,3 Гр (50 - 77 Гр).

Средняя продолжительность курса ЛТ среди всех больных РШМ составила 54,7 ± 0,6 дня.

Дистанционное облучение проводилось на гамма-терапевтической установке РОКУ С у 471 больной, у 117,- на линейном ускорителе, включая конформное облучение. Внутриполостное облучение осуществлялось с использованием трех видов радиоактивных источников: 60Со, 137Сз, 1921г. Использовались изоэффективные режимы крупного фракционирования.

Результаты исследования

Клиническая оценка терапевтического эффекта сочетанной ЛТ проводилась по следующим критериям:

^ непосредственные и отдаленные результаты в сроки наблюдения от одного до пяти лет;

^ рецидивы заболевания и сроки их выявления;

^ ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения, возникающие в процессе проведения лечения и после его завершения.

Непосредственные результаты

При анализе непосредственных результатов ЛТ у больных с распространенным опухолевым процессом в малом тазу важным является оценка степени регрессии опухоли не только в области первичного очага, но и в зонах регионарного распространения на тазовую клетчатку и лимфатические узлы.

Изучение динамики регрессии опухоли в малом тазу под влиянием дистанционного облучения на 1 этапе курса лечения, показало, что при дозах порядка 30 Гр на область малого таза клинически у всех больных изучаемых групп отмечено уменьшение болевого синдрома и сопутствующего воспалительного компонента, прекращение кровянистых выделений из половых путей; опухолевые инфильтраты параметральной клетчатки теряли отчетливость контуров при контрольном осмотре у больных II стадии, а при III стадии резорбция достигала 40 - 50%. В случаях массивных инфильтратов при подведении дозы порядка 40 Гр на ускорителях электронов, включая конформ-

ное облучение, отмечена четкая их резорбция с сохранением остаточного контура в ла-терально - задних отделах малого таза. При выявлении метастатического поражения парааортальных лимфатических узлов, использование современных методик конформного облучения позволяет осуществить планирование изодозного распределения одномоментно, включая малый таз и зону поражения парааортальных лимфатических узлов. Это позволило получить адекватный ответ опухолевого процесса в малом тазу и сокращения размеров пораженных лимфатических узлов до 50% уже к моменту проведения внутриполостного облучения. К концу курса сочетанной JIT при поглощенных дозах в точке В 60 - 65 Гр в большинстве клинических наблюдений наступила полная регрессия опухолевых инфильтратов.

По данным объективного клинического исследования больных нами не получено существенных различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности в группах с применением мСо и 1921г, что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов. Отмечена плавная регрессия опухоли при использовании источников средней активности (137Cs), что очевидно, является более благоприятным условием в случаях реализации заданной дозы при объемных опухолевых процессах шейки матки.

Оценивая непосредственный эффект курса сочетанной лучевой терапии через 2 месяца независимо от используемого радиоактивного источника при внутриполостной ЛТ, неудачи лечения отмечены за счет генерализации опухолевого процесса. Так, выявлено прогрессирование у 1,8% больных в первой (60Со) группе, у 1,5% - во второй (137Cs) и у 5,0% - в третьей (1921г) группе. При этом клинических признаков неизлечен-ности в первичном очаге, подтвержденных цитологическими исследованиями, не обнаружено.

Изучение причин прогрессирования у больных в сроках наблюдения от 2-х до 6 месяцев не выявило существенной разницы при анализе клинического материала по группам. В основном это молодые женщины в возрастной категории до 49 лет с массивными опухолевыми конгломератами в малом тазу, эндофитной или смешанной формы роста, наличием метастазов в регионарных зонах, что и явилось основным неблагоприятным прогностическим фактором. В первой (60Со) группе прогрессирование было выявлено у 10,1%, во второй (137Cs) - у 11,8%, в третьей (1921г) - у 13,8%. Учитывая, что третья (1921г) группа представлена наиболее тяжелым контингентом пациенток с распространенными опухолевыми процессами в малом тазу и поражением регионар-

ных лимфатических узлов, количество больных с прогрессированием заболевания существенно не отличалось от двух остальных групп. Отдаленные результаты лучевой терапии

Показатели выживаемости с учетом стадии оказались выше у больных II стадии РШМ при использовании источников высокой активности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе с использование ^Со и 1921г составила 71,8 ± 4,5% и 74,2 ± 9,3%, соответственно, по сравнению с группой больных при использовании источников средней активности (шСз) - 54,8 ± 7,5% (р = 0,02) (рис. 2).

Сроки наблюдения (годы)

—Ж— Со - 60 (п = 128)

Сз -137 (п = 55) - -а- - 1г-192 (и = 33)

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость у больных РШМ II стадии при сочетанной лучевой терапии в группах. Для всех сравнений р = 0,02; и - число больных.

Показатели выживаемости больных Ш стадии статистически значимо не различались в изучаемых группах. Пятилетняя общая (табл.1) и безрецидивная (рис. 3) выживаемость составили в первой группе (60Со) - 49,2 ± 4,6% и 41,5 ± 4,7%, во второй (137Сз) - 59,2 ±6,2% и 43,2 ± 6,3% и в третьей (1921г) - 53,8 ± 9,0% и 45,2 ±7,4%, соответственно (р = 0,4 и р = 0,5).

Результаты общей выживаемости у больных IV стадии РШМ лучше при использовании источников высокой активности (1921г) (см. табл. I). Применение современных

компьютерных технологий в планировании курса лучевой терапии, включающие конформное или дистанционное конвенциальное облучение на ускорителе электронов, а также возможность оптимизации дозного распределения объема мишени при внутри-полостном облучении на аппаратах Микроселектрон или ГаммаМед Плюс позволили получить удовлетворительные результаты у данной группы больных: пять лет живы 49,2 ± 15,6% по сравнению с ранее применявшимися методиками (30,0 ± 11,0% - в первой (№Со) и 0% во второй (137Сз) группах) (р = 0,059).

Таблица 1

Общая выживаемость больиых РШМ при сочетанной лучевой терапиа с учетом стадии

Группа Стадия Количество больных Сроки наблюдения (годы, %)

1 3 5

«"Со II 128 96,7 ±1,6 84,6 ±3,3 71,9 ±4,3

III 127 84,6 ±3,2 60,2 ±4,5 49,2 ±4,6

IV 22 76,3 ±9,3 30,0 ±11,0 30,0 ±11,0

137С8 II 55 96,2 ±2,6 76,4 ±6,0 60,9 ±7,5

III 75 89,0 ±3,7 70,0 ±5,5 59,2 ±6,2

IV 6 33,3 ±19,2 33,3 ±19,2 0

га1г II 33 100 77,5 ±9,9 74,1 ±9,3

111 84 93,4 ±3,2 53,8 ±9,0 53,8 ±9,0

IV 21 87,8 ±8,1* 49,2 ± 15,6* 49,2 ±15,6'

" р = 0,059 по сравнению с группами "'Со и 13''Сз.

Сроки наблюдения (годы) Со - 60 (п - 127) —о— Са - 137 (п = 75) - - 1г - 192 (п = 84)

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость у больных РШМ III стадии при сочетанной лучевой терапии в группах. Для всех сравнений р = 0,5; п - число больных.

Результаты общей выживаемости при II стадии РШМ в зависимости от возраста оказались выше (р = 0,65) у больных старше 49 лет в первой (60Со) и третьей (1921г) группах: 73,7 ± 4,6% и 88,4 ± 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет: 58,7 ± 12,1% и 37,5 ± 28,6%, соответственно (табл. 2). Анализ безрецидивной выживаемости такой зависимости не показал статистической значимости (табл. 3).

Получены лучше результаты пятилетней безрецидивной выживаемости у больных III стадии РШМ в возрасте старше 49 лет по сравнению с молодыми женщинами в первой группе (№Со) - 58,6 ± 5,8% и 38,1 ± 8,2% (р = 0,03) и во второй группе (137Cs) 57,2 ± 9,3% и 37,2 ± 8,5% (р = 0,04) соответственно. Отмечено, что у больных старше 49 лет показатели пятилетней безрецидивной выживаемости при III стадии РШМ выше в случаях применения источников средней активности (137Cs) - 57,2 ± 9,3% по сравнению с применением источников высокой активности (1921г)- 44,4 ± 12,0% (р = 0,004) (табл. 3).

Таблица 2

Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии в зависимости от возраста

Группа Сроки наблюдения (годы, %) Воз раст

<49 лет > 49 лет

II стадия III стадия II стадия III стадия

6йСо (п = 19) (п = 36) (п = 109) (п =91)

1 94,4 ±5,4 74,3 ±7,4 96,2 ±1,9' 87,6 ±3,6

3 71,8 ±10,7 52,9 ±8,4 85,9 ±3,5' 63,7 ±5,2

5 58,7 ±12,1 48,2 ±8,5 73,7 ±4,6* 49,3 ±5,6

137Cs (п = 14) (п = 39) (П'41) (п-39)

1 85,7 ±9,3 81,3 ±6,4 97,4 ±2,6 94,3 ±3,9

3 71,4 ±12,0 53,0 ±8,4 81Д ±6,4 82,8 ±6,4

5 71,4± 12,0 49,5 ±8,5" 61,3 ±8,6 67,0 ± 8,8"

192Ir (п = П) ч?! <П| II (п = 22) щ II 5

1 100 89,0 ±6,0 100' 97,6 ±2,4

3 75,0 ±21,6 63,6 ±11,9 88,4 ±7,8' 54,4 ±12,4

5 37,5 ±28,6 63,6 ±11,9 88,4 ±7,8* 45,3 ±13,2

п - число больных; р=0,65 по сравнению с группой < 49 лет

Для получения оптимальных результатов лечения продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 ± 0,6 дней. Очевидно, особенно четко следует придерживаться этих сроков в лечении молодого контингента женщин РШМ. Показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных при продолжительности курса ЛТ до 54,7 дней выше по сравнению с продолжительностью

его более 54,7 дней: 61,3 ± 2,9% и 53,5 ± 3,1% против 53,9 ± 4,2% и 48,4 ± 3,9%, соответственно (р = 0,008 и р = 0,004). Данные представлены в таблице 4. Медиана общей выживаемости составила 10,3 лет по сравнению с 6,3 лет, а безрецидивной - 87,1 мес. и 28,1 мес. соответственно.

Таблица 3

Безрецидивная выживаемость у больных МРШМ при сочетанной лучевой

терапии в зависимости от возраста

Группа Сроки наблюдения (годы, %) Воз раст

<49 лет >49 лет

II стадия III стадия II стадия П1 стадия

60Со (п = 19) (п=36) (п = 109) (п = 91)

1 86,0 ±7,8 52,8 ±8,3 90,6 ±2,8 76,4 ±4,6*

3 77,0 ±10,0 38,1 ±8,2 85,5 ± 3,5_ 66,8 ±5,3*

5 58,2 ± 10,6 38,1 ± 8,2 78,5 ± 4,2 58,6 ±5,8"

137Сз (п = 14) (г, =39) (п = 41) (п = 39)

1 75,0 ±11,2 63,0 ±7,8 82,1 ±6,1 94,3 ±3,9''

3 57,1 ±13Д 44,6 ±8,4 71,2 ±7,4 69,7 ±8,1*'

5 57,1 ± 13Д 37,2 ± 8,5 63,8 ±8,3 57,2 ± 9,3"'

,921г (п = 11) (п=36) (п=22) (п = 48)

1 60,0 ± 18,2 69,2 ± 8,2 88^ ±7,8 60,0 ±8,0

3 60,0 ±18,2 59,2 ±9,6 88,2 ±7,8 44,4 ±12,0

5 60,0 ±18,2 59,2 ±9,6 88,2 ±7,8 44,4 ±12,0

п - число больных; ' р<0,05 по сравнению с < 49 лет; ' р<0,05 по сравнению с Ш стадией в группе 1921г в возрасте > 49 лет.

Таблица 4

Выживаемость больных РШМ в зависимости от

продолжительности курса лучевой терапии (%)

Выживаемость Продолжительность курса

< 54,7 дней (п = 346) > 54,7 дней (п = 205)

1 год 3 года 5 лет 1 год 3 года 5 лет

Общая 95,1 ± 1,2 74,7 ±2,5 61,3 ±2,9 85,6 ±2,6 60,5 ±3,9 53,9 ±4,2

р = 0,008

Безрецидивная 79,4 ±2,3 62,7 ±2,9 53,5 ±3,1 60,5 ±3,7 49,4 ±3,9 48,4 ±3,9

р = 0,004

п - число больных

Причинами смерти больных во всех группах было прогрессирование основного заболевания за счет выявленных рецидивов и отдаленных метастазов в различные сро-

ки их проявления. Средние сроки возникновения рецидивов и метастазов в изучаемых клинических группах существенно не различались и составили в первой (6üCo) группе 27,2 ± 2,9 мес., во второй (137Cs) - 27,5 ± 5,4 мес., в третьей (1921г) - 17,5 ± 4,4 мес.

Несмотря на ожидаемые прогностически более неблагоприятные результаты ЛТ в третьей группе (1921г) по совокупности клинико-морфологических признаков, в этой группе отмечено наименьшее количество рецидивов при II стадии 0,7%, а при III стадии - 3,6% по сравнению с 1,4% и 3,2% первой (60Со) и 3,7% и 11,0%, второй (l37Cs) группами, соответственно. Изучение локализации рецидивов выявило их преимущественное расположение в пчраметральных отделах таза во второй (137Cs) и третьей (1921г) группах при первичных объемных процессах в малом тазу. Локализация рецидивов в теле матки выявлено только в группе, где применялся б0Со на аппарате АГА Т-В (первая группа).

Отмечено небольшое количество отдаленных метастазов при II стадии РШМ в третьей (1921г) группе больных - 1,4% по сравнению с первой (адСо) - 3,2% и второй (137Cs) - 5,1% группами. У больных III стадии РШМ во второй (l37Cs) группе выявлено наименьшее количество отдаленных метастазов (3,7%) по сравнению с первой ('"Со) -6,1% и третьей (1921г) группами - 5,1%. Одновременное проявление местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов наблюдались только в первой (60Со) и второй (137Cs) группах.

Ранние и поздние лучевые повреждения

В целях объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые повреждения со стороны кишечника и мочевого пузыря, которые оценивались согласно классификации радиотерапевтической радиологической группы совместно с Европейской радиотерапевтической онкологической группой по исследованию и лечения рака EORTC/RTOG.

Изучение структуры как общих, так и местных лучевых реакций позволило определить снижение лучевых изменений при применении 137Cs и 1921г по сравнению с 60Со, а также в случаях проведения дистанционного облучения на ускорителе электронов по сравнению с гамма-облучением.

Проявление общей лучевой реакции наблюдалась преимущественно у пациенток, которым проводилась дистанционная гамма-терапия и выявлена у 3,3% больных по сравнению с дистанционным конвенциальным облучением на ускорителе электронов -0,5% или конформном облучении - 0,2%. При этом в первой (60Со) группе общая луче-

вая реакция была в 5,4% случаев, во второй (137Сз) - в 2,9% и в 2,2% - в третьей (1921г). Лейкопению в периферической крови наблюдали при проведении дистанционной гамма-терапии в 8,9%, при конвенциальном облучении на ускорителе электронов - 0,9%, а при конформном облучении - в 0,5%. В первой (^Со) группе лейкопения отмечена в 14,0%, во второй ('"Сэ) - в 5,9%, в третьей (1921г) - в 6,5%.

Ранние лучевые повреждения кишечника наблюдались у 39,7% больных. Преимущественно выявленные повреждения носили характер энтероколита - у 28,8%, развитие которых связано с проведением вида дистанционного облучения. Количество и интенсивность проявления ранних лучевых энтероколитов при проведении дистанционного конвенциального облучения на ускорителе электронов (3,4%) или конформном облучении (3,0%) значительно снижается, по сравнению с дистанционным гамма-облучением (22,3%). Следует отметить, что при конформном облучении у 12 из 21 пациенток РШМ с первично выявленным метастатическим поражением парааортапьных лимфатических узлов проводилось одновременное облучение малого таза и парааор-тальной зоны единым блоком, что не увеличило степень выраженности проявления энтероколита по сравнению с другими видами дистанционного облучения.

Частота возникновения и степень выраженности ранних лучевых ректитов в значительной мере зависели от используемого радиоактивного источника дня внутриполо-стной лучевой терапии, а также вида дистанционного облучения. Изучение проявления ранних лучевых ректитов при использовании источников 137Сз и 1921г, показало, что современные методики планирования внутриполостного облучения позволяют снизить их количество и степень выраженности по сравнению со стандартными методиками расчета при использовании Со.

В группе с применением источников высокой активности 1г192 выявлено наименьшее количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с группой 137Сэ (7,5%) и мСо (21,0%). Применение источников средней активности таких, как '^Ся, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с 1г192 (14,5%) и ранее применявшимся ^Со (23,0%).

Выраженность лучевой реакции слизистой шейки матки и влагалища у больных зависела от активности применяемого источника для внутриполостного облучения. При использовании источников высокой активности Ы1Со и 1921г лучевые эпителииты выявлены у 89,5% и 64,5% больных, соответственно. В основном отмечена 2 степень практически в равных соотношениях при использовании как ^Со - у 55,2%, так и 1921г -

у 52,2%. В случае применения источником |37Сз средней активности, лучевые реакции слизистой шейки и/или влагалища выявлены у 94,1% больных преимущественно 3 степень - у 53%, а 2 степень - у 39,7% больных.

Средние сроки возникновения всех осложнений, определяемые спустя 3 месяца после окончания курса лучевой терапии до даты начала их проявления у больных по группам отличались незначительно (р = 0,67): в группе с применением 60Со средние сроки составили 22,5 ±2,18 мес. по сравнению со второй (137Сз) - 20,9 ± 4,8 мес. и третьей (1921г) группами - 19,4 ± 3,4 мес.

По мере улучшения, программного обеспечения для внутри полостного облучения с использованием представленных радиоактивных источников наблюдается уменьшение количества и интенсивности проявления поздних лучевых повреждений. В группе с применением 1921г наблюдалось наименьшее количество лучевых циститов - у 5,0% пациенток. Поздние повреждения кишечника выявлены у 8,0%, из них энтероколит у 2,2%. При использовании 13УС8, лучевые циститы наблюдались у 6,6% пациенток, а поздние повреждения кишечника - у 8,0%, из них энтероколит отмечен у 1,5%. Наибольшее количество поздних лучевых осложнений было при внутриполостном облучении с 60Со: лучевые циститы выявлены у 13% больных, поздние повреждения кишечника наблюдались у 15,8%, среди них выявлены свищи - у 0,4% и энтероколиты у 1,4% (рис. 4 и 5).

Ш Со-йО (п= 277) а Св-137 (п=136) □ 1г-192 (а=138)

Рис. 4. Поздние лучевые циститы в трех группах (%). п - число больных

н Со-60 (и= 277) □ Св-137 (.1=136) ш 1г-192(п=138)

Рис. 5. Поздние лучевые повреждения кишечника в трех группах (%).

* - у некоторых пациенток выявлено более одного повреждения; п - число больных.

Химиолучевая терапия

С целью повышения терапевтического эффекта в наше исследование включено изучение результатов химиолучевой терапии (ХТ + ЛТ) у 37 больных РШМ. Средний возраст пациенток составил 46,9 ± 1,5 лет (от 29 до 68 лет). Контрольная группа представлена аналогичным количеством больных (37) РШМ и средним возрастом - 46,9 ± 2,0 лет, которым проводилась лучевая терапия в самостоятельном варианте. Вид применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения не учитывался.

Развитие токсических реакций явились причинами неполного выполнения программы лечения у 51,4% больных. Анемия отмечена у 43,2%, лейкопения различной степени выраженности - у 59,5%, тромбоцитопения - у 16,2%, повышение уровня креатинина в крови - у 18,9% больных. Лучевые реакции проявлялись в виде энтероколита у 43,2% пациенток, циститов - у 8,1%.

В контрольной группе больных, где проводился курс ЛТ количество побочных реакций отмечено существенно меньше: гематологические изменения - у 8,1%; энтероколиты и ректиты - у 27,0%; циститы - у 2,7%.

Непосредственная эффективность лечения оценивалась через 2 месяца после завершения лучевой терапии. Прогрессирование в группе ХТ + ЛТ отмечено у 5,4% больных за счет выявленных отдаленных метастазов. Тогда, как в контрольной группе - у 8,1% отмечен продолженный рост опухоли как в малом тазу, так и за счет отдаленного метастазирования. Далее при динамическом наблюдении за больными в сроках от

2-х до 6 месяцев прогрессирование заболевания выявлено у 8,1 % в группе с ХТ + ЛТ. В контрольной группе случаев прогрессирования в указанные сроки было в 21,6% случа-

Результаты общей выживаемости в группе ХТ+ЛТ показали (рис. 6), что в течение года все 100% больных живы по сравнению с контрольной группой - 91,5 ± 4,7%, хотя трех- и пятилетние результаты существенно не отличались в двух группах - 70,5 ± 8,9% и 68,2 ± 8,5%; 62,7 ± 10,8% и 65,4 ± 9,2%, соответственно, (р = 0,004).

Сроки наблюдения (годы) — ХТ+ЛТ (п=37) —а—ЛТ (п=37)

Рис. 6. Общая выживаемость больных РШМ в зависимости от вида лечении (р = 0,004), п - число больных.

Похожая тенденция прослежена и в результатах безрецидивной выживаемости (рис. 7): они оказались выше в группе ХТ + ЛТ только в течение первого года наблюдения по сравнению с контрольной: 71,2 ± 7,8% и 64,5 ± 7,9% соответственно. При дальнейшем наблюдении за больными показатели трех- и пятилетней выживаемости не различались (р = 0,017). Медиана выживаемости в группе ХТ + ЛТ составила 40,9 мес., в контрольной - 49,7 мес.

Сроки наблюдения (годы) ■А— ХТ + ЛТ(п=37) —о—ЛТ (п-37)

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость больных РШМ в зависимости от вида лечения (р = 0,017), п — число больных.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости по стадиям в двух группах проведен у больных с III и IV стадиями РШМ (табл. 5). Общая выживаемость больных с III стадией РШМ в группе ХТ + ЛТ в течение первого года наблюдения составила 100% по сравнению с контрольной - 88,9 ± 6,1% (р = 0,001). В более поздние сроки наблюдения результаты выживаемости были практически идентичными. В группе ХТ + ЛТ трех и пятилетняя общая выживаемость составила 71,7 ± 9,9% и 61,4 ± 12,7%, а в контрольной -71,1 ± 9,3% и 65,7 ± 10,7%, соответственно. Статистических различий в общей выживаемости больных с IV стадией РШМ в двух группах не получено. Показатели безрецидивной выживаемости не показали статистически значимых различий по стадиям. Хотя сохраняются тенденция несколько более высоких показателей у больных с III стадией РШМ в группе ХТ + ЛТ на первом году наблюдения - 77,3 ± 8,2% по сравнению с контрольной группой - 69,6 ± 8,7%. Медиана выживаемости в группе ХТ + ЛТ составила 7,8 мес,, в контрольной - 10,1 мес.

Таблица 5

Общая выживаемость больиых РШМ по стадиям в зависимости от вида лечения (%)

Стадия Вид лечения

Химиолучевая терапия (п = 37) Лучевая терапия (п = 37)

1 год 3 года 5 лет 1 год 3 года 5 лет

III 100 71,7 ±9,9 61,4 ±12,7 88,9 ±6,1 71,1 ±9,3 65,7 ±10,7

р = 0,001

IV 100 60,0 ±21,9 60,0 ±21,9 100 75,0 ±21,6 75,0 ±21,6

р = 0,18

Изучение частоты местно-регионарных рецидивов среди больных двух групп, не выявило существенной разницы: в группе ХТ + ЛТ они встречались у 10,8% и в контрольной группе - у 8,1%. Обращает на себя внимание уменьшение числа отдаленных метастазов в группе ХТ + ЛТ: 8,1% против 16,2% среди больных контрольной группы. По количеству поздних лучевых осложнений не отмечено существенной разницы: в группе ХТ + ЛТ - количество проявлений ректитов и циститов выявлено у 16,2%, в контрольной - у 18,9%.

Прогностическое значение отдельных количественных параметров клеток рака шейки матки

Более точными прогностическими факторами, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющие на биологическое поведение клеток в самой опухоли, являются генетическая гетерогенность опухоли и величина клеточной пролиферации. Проведено аналитическое исследование по изучению этих показателей методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии на группе 121 больной РШМ II, III, IV стадий, которым проводился курс сочетанной лучевой терапии.

Из исследуемых 121 больной РШМ (рис. 8) анеуплоидные опухоли наблюдались у 75 (62%) больных, диплоидные - у 38 (31,4%), многоклоновые - у 7 (5,8%) и гиперане-уплоидные - у 1 (0,8%) пациентки.

Средний возраст больных с диплоидными опухолями был 50,8 ± 2,1 лет и 42,1% больных были моложе 49 лет. Анеуплоидные опухоли встречались в более старшем возрасте - в среднем в 52,1 ± 1,3 года, среди них 37,3% больных были моложе 49 лет.. Средний возраст среди многоклоновых опухолей составил 47,4 ± 2,7 лет и 57,1% боль-

ных были моложе 49 лет. У 1 больной в возрасте 41 год была выявлена гиперанеупло-идная опухоль.

5,8 0,8

ЕЗ Диплоидные п= 38 □ Анеуплоидные п = 75

Ё2 Многтжлоновы п = 7 Р Гиперанеуплоидные п = 1

Рис. 8. Распределение больных (%) в зависимости от плоидности опухолей.

п - число больных

Независимо от плоидности опухоли во всех группах преобладали больные с III стадией РЩМ: в группе анеуплоидных опухолей - у 46 (61,3%); диплоидных - у 26 (68,4%), многоклоновых - у 6 (85,7%). Больные РШМ II стадии в равном соотношении были представлены среди анеуплоидных - у 16 (21,3%) и диплоидных опухолей - у 8 (21,0%). РШМ IV стадии среди анеуплоидных опухолей выявлен у 13 (17,3%), диплоидных - у 4 (3,3%), многоклоновых - у 1 (14,3%) пациентки.

В большинстве случаев независимо выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки:. Среди диплоидных опухолей в большинстве наблюдений был верифицирован плоскоклеточный ороговевающий рак - 31,6% и низкодифференциро-ванная форма плоскоклеточного рака - 21%. Анеуплоидные опухоли представлены в основном прогностически более неблагоприятной формой дифференцировки плоскоклеточного рака - плоскоклеточным неороговевающим раком (18,6%) и низкодиффе-ренцированной формой (20%), а также аденокарциномой (4,0%). Многоклоновые опухоли в основном были представлены плоскоклеточным раком без дифференцировки -42,8% (у 3 больных) и плоскоклеточным ороговевающим раком - 42,8% (у 3).

У 22,3% больных ИДНК опухоли был в ранге 0,6 - 0,8, то есть наблюдалась анеу-плоидия с потерей генетического материала. У 39,7% - отмечалась анеуплоидия в пределах митотического цикла (ИДНК - 1,1 - 1,84). У 7 больных выявлены многоклоновые опухоли, имеющие три клона, которые характеризовались по значению ИДНК и

составил у 2 пациенток в пределах 1,85-2,15, у 1 - более 2,15, а у 4 - в пределах 1,1 -1,84. Гиперанеуплоидная опухоль у 1 больной имела ИДНК более 2,15.

Установлено, что диплоидные опухоли характеризовались низкими темпами деления клеток, что подтверждается низкими значениями содержания числа клеток й0/1 более 80% составило в 94,7% случаев, в Б фазе < 7% - в 78,9% случаев, 02 + М< 10% -в 97,4% опухолей, индекса пролиферации (ИП) < 15% - в 92,1%.

Анеуплоидные опухоли характеризовались более высокой пролиферативной активностью, по сравнению с диплоидными. Значения в0/1 составили в большинстве случаев в пределах 80 - 9.0% в 61,3% случаев и более 90% - 22,6%. Значения Б < 7% выявлены в 52%, а число клеток Э-фазы а пределах 7 - < 14% - в 44% опухолей и > 14% в 4,0%. ИП клеток опухоли в большинстве случаев 61,3% был менее 15%, в 22,6% опухолей был в пределах от 15% до 20% и более 20% - в 16,0% новообразований. Количество анеуплоидных клеток в опухоли в 69,3% случаев было более 40%, а в 24,0% -в пределах от 20% до 40% и в 14,6% случаев - менее 20%, что свидетельствует о гетерогенности клеточного состава опухоли.

Группа с много клоповыми опухолями была немногочисленна (п = 7). В целом по распределению количества клеток в фазах клеточного цикла опухоли мало отличалось от показателей диплоидных опухолей.

Полученные данные с помощью метода лазерной проточной цитофлуорометрии, использовались в качестве отдельных прогностических критериев течения РШМ. Точность прогноза важна для выбора тактики ведения больных.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных РШМ в зависимости от плоидности опухоли без учета стадии заболевания показал, что диплоидный РШМ более доброкачественного течения по сравнению с анеуплоидным, что подтверждено результатами выживаемости. Так, общая 5-летняя выживаемость при диплоидных опухолях была выше (68,4 ± 9,6%) по сравнению с анеуплоидными (45,4 ± 8,4%) (р < 0,05), а в группе с многоклоновыми опухолями статистически значимо не различалась (р > 0,05) -66,7 ±19,2% (рис. 9).

Аналогичная тенденция прослежена при изучении результатов безрецидивной выживаемости у больных РШМ (рис. 10): в группе диплоидных опухолей к пятилетнему сроку наблюдения результаты оказались выше (45,1 ± 11,0%), чем в группе анеуплоидных (32,7 ± 7,2%) (р < 0,05). В группе с многоклоновыми опухолями показатели безрецидивной выживаемости статистически значимо не различались (р > 0,05) от пер-

вых двух групп и составила в течение пяти лет 57,1 + 18,7%. Медиана выживаемости в группе анеуплоидных опухолей составила 14,1 мес., в группе диплоидных - 39,7 мес., в группе многоклоновых опухолей - 51,9 мес. (р < 0,05).

Сроки наблюдения, годы ■ > Ансуплоидные (п—7 Г>) - -о- - Диплоидные* (п=38) —ж— Ми ОН) клон оные (п=7)|

Рис. 9. Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом плоидности опухоли. * - р<0,05 по сравнению с анеуплоидными опухолями и р>0,05 по сравнению с многоклоновыми; п- число больных.

0,2 0,6 о,В 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4.5 5 Сроки наблюдения, годы

» Анеуплоидные (п=75) - -с- - Диплоидные* (п=38) —ж—Многоклоновые (п=7)

Рис. 10. Безрецидивная выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом плоидности опухоли. * - р<0,05 по сравнению с анеуплоидными опухолями и р>0,05 по сравнению с многоклоновыми; п- число больных.

При анализе результатов выживаемости у больных РШМ в зависимости от возраста выявлено, что в группе анеуплоидных опухолей как общая, так и безрецидивная выживаемость хуже у пациенток в возрасте < 49 лет и составила в течение пяти лет 43,4 ± 8,4% и 32,7 ± 7,2% соответственно, по сравнению со старшей возрастной категорией > 49 лет: 68,4 ± 9,6% и 45,1 ± 11,0% (р < 0,05), соответственно. В группе диплоидных опухолей статистически значимых результатов выживаемости по возрастным категориям не получено. Группа с многоклоновыми опухолями с учетом возраста не анализировалась из-за ее малочисленности (п = 7).

Отмечено, что у больных при анеуплоидном РШМ частота рецидивов выше, чем при диплоидном раке: 24,0% по сравнению с 2,6%, соответственно (р < 0,05). В группе с многоклоновыми опухолями рецидивы не выявлены. Частота выявления отдаленных метастазов практически одинакова в группах с диплоидными и анеуплоидными опухолями - 28,9% и 25,3%. В группе с многоклоновым РШМ отдаленные метастазы выявлены в 71,4% (у 5 больных). Одновременное выявление рецидива и метастазов при диплоидном РШМ выявлено в 5,3%, а при анеуплоидном - в 8%.

Анализ результатов выживаемости в зависимости от показателей ИДНК оказался хуже (р < 0,05) только по результатам общей выживаемости. При значениях ИДНК в пределах 0,6 - 0,8, т.е. при анеуплоидии с потерей генетического материала, результаты общей выживаемости составили в течение пяти лет 37,8 ± 10,7%, по сравнению с 47,3 ± 15,3% в группе больных с ИДНК в пределах 1,1-1,84 (табл. 6).

Таблица б

Общая выживаемость больных РШМ при сочетаноой лучевой терапии с учетом показателей ИДНК

ИДНК Сроки наблюдения (годы, %)

1 3 5

0,6-0,8 п=27 80,9 ± 7,8 37,8 ± 10,7 37,8 ±10,7

1,1 - 1,84 и более п=53 87,6 ± 5,2 66,5 ± 8,1 47,3 ± 15,3

р < 0,05

п - число больных

Отмечено, что при увеличении стадии РШМ, увеличивалась и доля клеток, находящихся в Б фазе клеточного цикла среди анеуплоидных опухолей (п = 75): так при II

стадии РШМ число клеток в Б фазе в большинстве случаев было <1 %-у 16% больных, а в пределах 7% -14% только в 4% и > 14% - в 1,3%; тогда, как при III стадии - Б < 7 % выявлено у 30,6% больных, в пределах 7% - 14% - у 28% и > 14% - у 2,6% пациенток. Похожая тенденция выявлена и при диплоидных опухолях.

В группе анеуплоидных опухолей у больных старше 49 лет число клеток в Б фазе было выше и составило <7% - у 36% больных, в пределах 7 - 14% - у 24%, а > 14% -2,6% больных по сравнению с пациентками в возрастной категории до 49 лет: 17,3%, 18,6% и 1,3%, соответственно.

Отмечено, что при увеличении количества клеток в Б фазе до начала курса лучевой терапии ухудшаются результаты выживаемости больных РШМ (рис. 11 и 12). Так при Э < 7% общая и безрецидивная выживаемость в течение пяти лет была наиболее высокой и составила 57,2 ± 13,1% и 45,6 ± 11,3%, а при числе клеток Б фазы 7 - 14% -32,3 ± 10,3% и 18Д ± 8,5% (р = 0,03 и р = 0,0006), соответственно. При значениях в > 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения от прогрессирования заболевания. Возраст больных в данном случае не показал статистически значимых различий в результатах выживаемости.

0,2 0,6 0,8 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Сроки наблюдения (годы)

♦—5 < 7% (п = 40) • -Д- - Б 7 -14% (п = 32) —Ж—Э > 14% (п = 3)

Рис. 11. Общая выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом количества клеток в Б фазе. Для всех сравнений р = 0,03; п - число больных

100 ^ 90 * 80 е 70 о 60

Я 50к

2 40 % 30

3 20^ « 10

0,2 0,6 0,8 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Сроки наблюдения (годы)

—♦— Э < 7% (п = 40) - -Д- - Э 7 - 14% (п = 32) —Ж— Э > 14% (п = 3)

Рис. 12. Безрецидивная выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при со-четанной лучевой терапии с учетом количества клеток в Б фазе.

Для всех сравнений р = 0,0006; п - число больных.

Сроки прогрессирования РШМ после проведенного курса лучевой терапии зависели от исходного количества клеток в Б фазе. Чем выше исходное число клеток в Б фазе, тем лучше ответ опухоли на лучевую терапию, что характеризовалось уменьшением их количества. Исходно низкое содержание клеток в 5 фазе (до 7%) характеризовалось менее агрессивным поведением опухолевого процесса и прогрессирование отмечалось в среднем через 34,1 ± 7,4 мес. после окончания курса ЛТ, при числе клеток в Б фазе в пределах 7 - 14% сроки прогрессирования сокращались и составили 10,8 ± 4,5 мес., а при количестве Б фазных клеток > 14%, соответственно, 7,0 ± 2,0 мес.

Аналогично в группе диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость выше (р = 0,002) при низком содержании числа клеток в Б фазе. В течение пяти лет живы 74,7 ± 10,1% больных. Все больные при количестве клеток в Э фазе 7% и более умерли в течение трех лет от прогрессирования заболевания.

При увеличении стадии РШМ, увеличивалась и пролиферативная активность клеток анеуплоидных опухолей, что характеризует агрессивное поведение опухолевого процесса. Безрецидивная выживаемость оказалась хуже у больных при увеличении исходных показателей ИП (р = 0,01). При значениях ИП менее 15% в течение пяти лет живы 40,9 ± 9,8% больных, при ИП от 15% до 20% - 29,2 ± 14,5%, а при ИП более 20% в течение года прожили только 25,0 ± 12,5% (рис. 13).

0,2 0,6 0,8 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Сроки наблюдения (годы)

-♦— ИП< 15(п=46) - -Д- - ИП15 - 20 (п=17) —Ж— ИП > 20 (п=12)

Рис. 13. Безрецидивная выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом значений индекса пролиферации. Для всех сравнений р = 0,01; л - число больных.

У женщин до 49 лет показатели выживаемости оказались хуже при ИП 15 - 20%: все пациентки умерли до трех лет наблюдения, тогда как общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость у больных старше 49 лет составила 58,9 ± 16,2% и 38,9 ± 18,5%, соответственно (р = 0,01). При ИП клеток опухоли более 20% все пациентки умерли от прогрессирования заболевания независимо от возрастной категории в течение пяти лет. В процессе лучевой терапии регрессия опухоли сопровождалась снижением уровня пролиферативной активности. Причем, чем выше был ИП, тем больше его снижение наблюдалось в процессе облучения у большинства больных. Этот факт известен из литературных данных: опухоли с высокой пролиферативной активностью лучше отвечают на лучевое лечение [Chen С.А., 1994, Konski А., 1994, Symonds Р., 2000]. Анализ отдаленных результатов показал, что исходно высокие значения ИП (более 20%) до начала лечения приводят к быстрому прогрессированию РШМ (через 11,4 ± 4,6 мес.), по сравнению с ИП < 15% (20,8 ± 5,7 мес.) и ИП 15% - 20% (17,9 + 7,1 мес.) (р < 0,05).

В 92,1% случаев показатели ИП в группе больных с диплоидными опухолями оказались менее 15% и, следовательно, выживаемость больных идентична с результатами выживаемости всей группы.

Важным прогностическим фактором РШМ является дифференцировка клеток опухоли при наиболее часто встречающемся плоскоклеточном раке. Выявлено, что в группе анеуплоидных опухолей с вероятностью на 98% (t = 1,8; р = 0,08) понижение степени дифференцировки опухоли приводит к быстрому прогрессированию. Так, при плоскоклеточном ороговевающем раке прогрессирование в среднем наступало через 29,5 ± 8,1 мес. после окончания курса лучевой терапии, при умереннодиф-ференцированном - через 17,2 ± 5,9 мес., при низкодифференцированном - через 16,6 ± 4,5 мес., а при неороговевающем - через 13,2 ± 4,2 мес. Индекс пролиферации (ИП) клеток опухоли при умеренной дифференцировке составил 12,3 ± 1,4%, низкой степени - 14,4 ± 1,3%, что коррелирует с агрессивным поведением опухоли. В группе диплоидных опухолей выявлена статистически значимая (t = 2,7; р = 0,05) зависимость прогрессирования РШМ от степени дифференцировки клеток плоскоклеточного рака. Средние сроки прогрессирования при плоскоклеточном ороговевающем раке составили 25,9 ± 5,6 мес., при умереннодифференцированном - 22,2 ± 8,9 мес., при низкодифференцированном -15,9 ± 3,2 мес., а при неороговевающем - 7,8 ±1,4 мес.

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлено, что статистически значимо оказывают влияние на агрессивное поведение опухолевого процесса при РШМ III и IV стадий у женщин в возрастной категории до 49 лет такие морфологические признаки, как низкодифференцированная форма плоскоклеточного рака, высокая про-лиферативная активность опухоли (при ИП 15 - 20%), а также при ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более.

У пациенток старше 49 лет РШМ III и IV стадиями наиболее прогностически значимыми факторами являются ИП более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8.

Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток опухоли в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

Вывод ы:

1. Для достижения идентичности терапевтического эффекта у больных раком шейки матки с помощью радиоактивных источников 60Со, 137Cs и 1921г использована модель Теймса-Дейла для учета эффекта мощности дозы фракционированного внутриполост-ного облучения. Проведенные расчеты показали, что при контактном облучении ис-

точником 1921г получена оптимальная разовая доза за фракцию 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями по сравнению с ранее применяемыми источниками а'Со (четыре фракции по 10 Гр) и '37Сэ (четыре фракции по 12 Гр).

2. По данным объективного клинического исследования больных не получено различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности ®Со и 1921г, что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов.

3. Планирование внутриполостного облучения с использованием источника 1921г в трехмерном изображении по величинам: 0100, 090, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; VI00 для СГУ, НЯ-СТУ объемов; Б1сс, Б2сс для мочевого пузыря и прямой кишки, позволяет получить более точное распределение заданной дозы с адекватным охватом по объему мишени в среднем 78,7 ± 6,9 см3 в зависимости от геометрии расположения аппликаторов. При планировании изодозного распределения по ортогональным снимкам имеются лишь схематично рассчитанные отдельные контрольные точки (т. А и В) с полученной расчетной дозой в двух или трех плоскостях, контрольные точки в критических органах, не дающие объемного представления об облучаемой зоне.

4. При больших объемах опухолевого процесса трехмерное планирование внутриполостного облучения с использованием источника 1921г позволяет адекватно оптимизировать дозное распределение для подведения заданной терапевтической дозы ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы. С этой целью используются гистограммы доза-объем для определения равномерности дозного поля с учетом новых параметров в заданном объеме мишени, такие как вТУ, РЖ-СТУ.

5. Планирование дистанционного облучения у больных местнораспространенным раком шейки матки с использованием трехмерных изображений малого таза и фигурных конфигураций полей на линейном ускорителе с мультилифколлиматором позволяет оптимизировать форму и гомогенность дозного поля с учетом заданных объемов облучения (СТУ + СТУ), снизить или исключить из зоны риска окружающие ткани, точно воспроизводить программу облучения с помощью компьютерного управления, обеспечивая гарантию качества лучевой терапии. Частота проявления общей лучевой реакции (0,2%), лейкопении (0,5%), ранних лучевых энтероколитов (3,0%) меньше при конформной лучевой терапии по сравнению с конвенциальным облучением на линейном

ускорителе (0,5%; 0,9% и 3,4%) и гамма-терапией (3,3%; 8,9% и 22,3%), соответственно.

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных II стадии раком шейки матки в третьей (,921г) группе выше 74,2 ± 9,3% по сравнению с первой ('"Со) - 71,8 ± 4,5% и второй (137Cs) - 5.4,8 ± 7,5% (р = 0,02). Общая пятилетняя выживаемость в возрасте старше 49 лет выше в первой ('""Со) и третьей (т1г) группах - 73,7 ± 4,6% и 88,4 ± 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет - 58,7 ± 12,1% и 37,5 ± 28,6% соответственно (р = 0,65).

Результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости больных III стадии трех изучаемых клинических групп статистически не различимы и составили в первой группе ("Со) - 49,2 ± 4,6% и 41,5 ± 4,7%, во второй (137Cs) - 59,2 ± 6,2% и 43,2 ± 6,3% и в третьей (1921г) - 53,8 ± 9,0% и 45,2 ±7,4%, соответственно (р > 0,05). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии у больных старше 49 лет выше по сравнению с молодыми женщинами первой (мСо) - 58,6 ± 5,8% и 38,1 ± 8,2% (р = 0,03) и второй (137Cs) групп 57,2 ± 9,3% и 37,2 ± 8,5% (р = 0,04), соответственно. В возрастной категории старше 49 лет пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии выше во второй группе (137Cs) - 57,2 ± 9,3% по сравнению с третьей (1921г) - 44,4 ± 12,0% (р = 0,004).

Общая выживаемость у больных IV стадии выше в третьей (1921г) группе - 49,2 ± 15,6% по сравнению с первой (а)Со) ~ 30,0 ± 11,0% и второй (137Cs) группами - 0% (р = 0,059).

7. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием внутриполостного облучения источником 192Ir позволило снизить количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с l37Cs - 7,5% и ^Со - 21,0%. Применение 137Cs, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с 1г192 (14,5%) и ^Со (23,0%). Количество и выраженность поздних повреждений мочевого пузыря (5,0%) и кишечника (8,0%) при использовании 1921г сопоставимы с методиками контактного облучения 137Cs (6,6% и 8,0) и меньше по сравнению с 60Со (13% и 15,8%).

8. Анализ результатов показал, что химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки позволяет улучшить продолжительность жизни больных только в

первые годы наблюдения по сравнению с группой лучевой терапии. Общая выживаемость в течение года и трех лет составила 100% и 70,5 ± 8,9% по сравнению с 91,5 ± 4,7% и 68,2 ± 8,5%, соответственно (р = 0,004). Безрецидивная выживаемость, соответственно, в течение года 71,2 ± 7,8% и 64,5 ± 7,9%, но одинакова в течение трех лет 71,2 ± 7,8% и 52,7 ± 8,4% (р = 0,017).

9. Проведение химиолучевой терапии уменьшает частоту прогрессирования по сравнению с группой лучевой терапии (8,1% по сравнению с 21,6%), а также частоту выявления отдаленных метастазов (8,1% по сравнению с 16,2%). Токсичность сочетания двух лечебных методов умеренная.

10. При раке шейки матки метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость плоидности опухоли. Среди диплоидных опухолей общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость выше и составила 68,4 ± 9,6% и 45,1 + 11,0%, по сравнению с анеуплоидными новообразованиями - 45,4 ± 8,4% и 32,7 ± 7,2% (р < 0,05). Медиана выживаемости составила 39,7 мес. и 14,1 мес., соответственно. Частота рецидивов при анеуплоидных опухолях выше (24,0%) по сравнению с диплоидными (2,6%), р < 0,05.

11. Результаты выживаемости, а также сроки возникновения прогрессирования у больных при раке шейки матки после проведения курса лучевой терапии зависят от исходного числа клеток в Б фазе клеточного цикла и является независимым прогностическим признаком. При увеличении количества клеток в в фазе до начала лечения ухудшаются результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости: среди анеуплоидных опухолей при значениях Э < 7% - 57,2 ± 13,1% и 45,6 ± 11,3%; при в от 7% до 14% -32,3 + 10,3% и 18,2 ± 8,5% (р = 0,03 и р = 0,0006), соответственно; при Б > 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения. У диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость составила при Б < 7% - 74,7 ± 10,1%, а при Б фазе 7% и более -0% (р = 0,002).

20% - 0% (р = 0,01). Снижение уровня этого показателя в процессе лучевой терапии явилась благоприятным фактором. Среди анеуплоидных и диплоидных опухолей наиболее агрессивное поведение отмечено при низкодифференцированном плоскоклеточном раке, где сроки прогрессирования составили 16,6 ± 4,5 мес. и 15,9 ± 3,2 мес., а при плоскоклеточном неороговевающем раке - 13,2 ± 4,2 мес. и 7,8 ± 1,4 мес., соответственно (р = 0,08 и р = 0,05). Высокий индекс пролиферации (14,4 ± 1,3% и более) коррелирует с агрессивным поведением анеуплоидных опухолей.

13. В результате многофакторного анализа выявлено, что агрессивное течение рака шейки матки при III и IV.стадиях у больных в возрастной категории до 49 лет в наибольшей степени зависит от выявленной низкодифференцированной формы плоскоклеточного рака, высокой пролиферативной активности опухоли (при ИП 15%-20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - от пролиферативной активности более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ. Практические рекомендации:

1. Разработана методика планирования внутриполостного облучения источниками Иридий-192 высокой активности при сочетанной лучевой терапии больных местнорас-пространенным раком шейки матки, рекомендован оптимальный режим фракционирования разовой дозой 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями.

2. Учитывая постепенное переоснащение клиник современным техническим оборудованием целесообразно осваивать и применять трехмерное планирование контактного облучения больных раком шейки матки с целью адекватной оптимизации дозного распределения при больших опухолевых объемах для достижения лучших клинических результатов.

3. Необходимость внедрения в клиническую практику конформной лучевой терапии позволит снизить количество лучевых реакций и повреждений, улучшить результаты лечения больных раком шейки матки, обеспечить качество жизни больных.

4. Применение метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии целесообразно в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки особенно таких, как плоидность, индекс пролиферации с одновременной оценкой пропорции клеток в Gj/0, S, Gj+M фазах клеточного цикла.

5. У больных раком шейки матки при III - IV стадии в возрастной категории до 49 лет основными прогностическими факторами являются: низкодифференцированный плоскоклеточный рак, высокая пролиферативная активность опухоли (при ИП от 15 до 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - пролиферативная активность более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. У данной категории пациенток целесообразно проведение химиолучевой терапии.

6. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как независимые прогностические критерии у больных при II стадии рака шейки матки.

7. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 дня (7-8 недель).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт применения радиотерапевтической аппаратуры в клинике ОНЦ в сочетан-ной лучевой терапии рака шейки и тела матки / Марьина JI.A., Кравец O.A. // Тезисы докл. конф. «Актуальные вопросы медицинской радиологии», г. Санкт-Петербург, июнь, 1998. - С. 302.

2. Использование радиотерапевтической аппаратуры в условиях современного лечения опухолей гениталий / Марьина Л.А., Кравец O.A., Чехонадский В.Н. // Тезисы докл. международной конференции по биомедицинскому приборостроению «Биомедприбор-98», окт. г. Москва, 1998. - С. 178-180.

3. Результаты сравнительной оценки эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Кравец O.A., Марьина JI.A., Нечушкин М.И. // Сборник научных трудов, посвященный 60-летию - онкологической службы Челябинской области «Онкология-98». - г. Челябинск, 1998. - С. 156-158.

4. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец O.A., Нечушкин М.И., Мардынский Ю.С., Крикунова Л.И., Киселева М.В. // Методические рекомендации. - М.: «РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН», 1999. - 24 с.

5. Лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец O.A., Чехонадский В.Н. H Тезисы докл. II съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - г. Киев, 23-26 июня, 2000,- С. 1036.

6. Использование источников с высокой мощностью дозы для внутриполостного облучения онкогинекологических больных / Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Кра-

вец О.А. I/ Сборник научных трудов конф. «Радиология 2000. Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия». - г. Москва, 2000. -С. 384-385.

7. Учет эффекта мощности дозы при планировании внутриполостного облучения онкогинекологических больных / Чехонадский В.Н., Марьина Л.А., Кравец О.А. // Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». - г. Казань, 4-7 окт. 2000. - Т. 1. - С. 507-509.

8. Брахитерапия рака шейки матки ( мСо, 137Cs, 252Cf, ,92Ir) / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В Н., Русанов А.О. // Сборник научных трудов IV ежегодной российской онкологической конференции. - г. Москва, 2000. - С. 26.

9. Брахитерапия местнораспространенного рака шейки матки с использованием различных источников излучения / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Сборник научных трудов IV ежегодной российской онкологической конференции. - Москва, 2000. - С. 157 - 158.

10. Brachytherapy of cervical cancer / Kravetz O.A., Marjina L.A., Chehonadsky V.N., Rusanov A.O.// Annual Brachytherapy Meeting GEC - ESTRO, Turkiye, Antalya, 8-11 May, 2002. - Radiotherapy & Oncology. - 2002. - V.63, sup 1. - № 78.

11. Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». - Обнинск, 2002. - С. 112-114.

12. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки с использованием иридия-192 / Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2002. - №2 - С. 11 - 13.

13. Using of DNA-flow cytometry parameters for cervix carcinoma treated with brachytherapy / Kravetz O.A., Marjina L.A., Bagatyrev V.N Л Proceedings of 5lh International Multidisciplinary Congress Eurogin, 2003 «Preventing and Controlling Cervical Cancer in the New Millenium». - Paris, April 13-16,2003. - poster 101. - P. 488.

14. The preliminary results of analysis in prognosis of cervix cancer with the help of DNA-flow cytometry during brachytherapy / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina // 29th European Congress of Cytology. Abstract Book. - Prague, October 5-8,2003. - P. 115 -116.

15. Метод внутриполостной лучевой терапии в сочетанием лучевом лечении рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А. // Материалы российской конф. «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных с злокачественными новообразованиями». — г. Екатеринбург, 13-14 мая, 2003. - С. 94 - 96.

16. Лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А // Материалы науч.-практ. конф. «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований»,- г. Москва, 2003 - С. 62 - 63.

17. Лучевая терапия рака шейки матки с использованием иридия-192 / Кравец О.А., Марьина Л.А. // Материалы науч. конф., посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ «Современные технологии в клинической медицине». - г. Санкт-Петербург, 8-10 октября, 2003. - С.212 - 213.

18. Carcinoma of uterine cervix: prognostic significance of DNA-flow cytometry during the brachytherapy / Kravetz O.A., Marjina L.A., Bagatyrev V.N. // Proceedings of 12th In-ternatinal Congress of Radiation Research. - Australia, Brisbane, August 17-22,2003. -P.1418.

19. Сравнительная оценка эффективности облучения рака шейки матки на различных брахитерапевтических аппаратах / Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Кравец О.А., Русанов А.О., Киселева В Н., Рябцева A.M., Сорокина И.И., Ивлева Г.М., Шатрова Е.П., Киселева М.В.// Вопросы онкологии. - 2004. - Т 50, №1. - С. 55 - 60.

20. Лучевая терапия в лечении местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 25-28 мая, 2004. -42,- С.237 - 238.

21. Прогностическая значимость показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии (ДНК-ПЦ) при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 2004. - Ч 1. - С.308

22. The preliminary results of DNA flow cytometry for cervix carcinoma treated with brachytherapy / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina // Abstracts of the ЗО"1 European Congress of Cytology, Greece, Athens, 12-15 Oct., 2004. - Cytopathology. -2004.-Suppl.2.-P. 56.

23. Рак шейки матки / Марьина Д А., Кравец O.A., Рябцева A.M., Нечушкин М.И. // Энциклопедия клинической онкологии. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С.829 -834.

24. Лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец O.A., Богатырев В.Н // Сборник научных трудов VIII Российского онкологического конгресса. - Москва, 23-25 нояб. 2004. - С.158 - 159.

25. ДНК-флуороцитометрия в прогнозе местнораспространенного рака шейки матки на фоне лучевой терапии / Кравец O.A., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы всероссийского научного форума «Радиология-2005». -Москва, 3 июня, 2005. - С.206 - 208.

26. Результаты применения различных типов источников в лучевой терапии рака шейки матки / Кравец O.A., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Рябцева A.M., Яжгу-нович И.П., Воробьева Л.В. // Сборник научных трудов II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005».- Москва, 2005.-С. 47-48.

27. Метод проточной ДНК-цитофлуорометрии в прогнозировании клинического течения рака шейки матки на фоне лучевой терапии / Кравец O.A., Богатырев В.Н. // Украинский радиологический журнал. - 2005. - Т XIII, выпуск 3. - С. 319-320.

28. DNA cytometry analysis of brachytherapy treated advanced cervix cancer / Kra-vetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina L.A., Nechushkin M.I. // Proceedings of ESGO 14th Biennial Meeting. - Int. J. of Gynecol. Cancer. - 2005. - V15, suppl.2. - P. 141.

29. Лучевая терапия рака шейки матки, результаты лечения / Кравец O.A., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. Богатырев В.Н. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - г. Ростов-на-Дону, 2005. - T. II. - С. 338 - 339.

30. Цитометрические показатели в прогнозе рака шейки матки / Кравец O.A., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Избранные лекции и доклады. - Баку, 28 сент.-1 окт. 2006. - С. 130- 133.

31. Результаты лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки в зависимости от вида контактного облучения I Марьина Л.А., Кравец O.A., Нечушкин М.И., |Чехонадский В.Н.[ // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 28 сент.-1 окт. 2006. - С.327.

32. Лучевая терапия местнораепространенного рака шейки матки / Кранец О.А., Марьина Л.А, Нечушкин М.И. // Материалы VII Всероссийского научного форума Радиология-2006. - Москва, 25-28 апр. 2006. - С. 134.

33. Лучевая терапия рака шейки матки в условиях высокой мощности дозы / Кра-вец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Рябцева A.M. // Материалы Российской научн.-практ. конф. с международным участием: «Современные методы лечения злокачественных новообразований: достижения и неудачи». - Барнаул, 4-5 июля. 2006.-С. 61-62.

34. The study of DNA ploidy, S-phase, proliferation as prognostic factors in advanced cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N.// UICC World Cancer Congress 2006, education/abstract book. - Washington, USA, July 8-12,2006. - P.246.

35. Прогностическое значение ДНК-цитофлуорометрии местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы конф., посвященной 60-летию Национального центра онкологии «Современные аспекты онкологии». - г. Ереван, 2006. - С. 136-138.

36. Сочетанная лучевая терапия местнораспространенных форм рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Нечушкин М.И. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - №1-2. - С.77 - 79.

37. Flow cytometry analysis of DNA ploidy, S-phase and proliferation of advanced cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N. // Proceedings of 16th International Congress of Cytology. - Acta Cytology. - Vancouver, Canada, May 13-17,2007. - P. 321.

38. Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (предварительные результаты) / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Тюлян-дин С.А. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №2(26). - С.27 -31.

39. Результаты лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки (обзор литературы). / Кравец О.А. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2008. -т.19, №3. -С.4- 10.

40. Химиолучевая терапия рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Тюляндин С.А. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, г. Ташкент, 14-16 мая, 2008. - С. 385.

41. Дозиметрическое планирование брахитерапии / Андреева Ю.В., Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Козлов О.В., Сахаровская В.Г. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, г. Ташкент, 14-16 мая, 2008. - С. 488.

42. DNA-cytometry during the radiation course of cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N. // Abstracts of the 34th European Congress of Cytology, Ramuemy, Finland, 16-18 June 2008. - Cytopathology - 2008. - 19(suppl. 1). - poster 222. - P. 90.

43. Treatment results and prognostic analysis of radical radiotherapy for advanced cancer of the uterine cervix / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Nechushkin M.I. // Proceedings of UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer. - Geneva, Switzerland, 27-31 August, 2008. - P. A211.

44. Клиническое и радиобиологическое планирование брахитерапии местнораспрост-раненного рака шейки матки / Кравец О.А., Андреева Ю.В., Козлов О.В., Нечуш-кин М.И. // Медицинская физика. - 2009. - №2 (42). - С.10- 17.

45. Результаты лучевой терапии рака шейки матки с использованием иридия-192 для контактного облучения / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Андреева Ю.В., Пирогова Н.А. И Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. -№ 3-4. - С.99- 101.

46. Трехмерное планирование брахитерапии / Кравец О.А., Андреева Ю.В., Козлов О.В., Нечушкин М.И // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2010. - Т.55, №1. - С. 24-30.

47. Результаты лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2010. - Т21, №1. - С. 55-62.

Подписано в печать 12. о 3.1 о Формат 60 х 84/16 Бумага офисная «БуеШСору». Тираж 100 экз. Заказ № 446 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Кравец, Ольга Александровна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1 Внутриполостная лучевая терпия.

1.2 Дистанционная лучевая терапия.

1.3 Радиобиологические аспекты внутриполостной лучевой терапии.

1.4 Результаты лучевой терапии рака шейки матки по данным литераТУРЫ.

1.5 Химиолучевая терапия.

1.6 Факторы прогноза в лечении рака шейки матки.

ГЛАВА II. Техническое обеспечение и методы лучевой терапии.

2.1. Методики дистанционной лучевой терапии.

2.2. Методика внутриполостной лучевой терапии.

2.2.1. Аппаратура.

2.2.2. Топометрическая подготовка больных к внутриполостной лучевой терапии.

2.2.3. Дозиметрическое планирование внутриполостного облучения больных раком шейки матки.

2.3. Радиобиологические аспекты.

2.4. Методики лечения.

ГЛАВА III. Собственные исследования.

3.1. Статистический анализ исследуемого материала.

3.2. Анализ клинического материала.

3.3. Анализ методов лечения.

3.4. Непосредственные результаты сочетанной лучевой терапии.

3.5. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии.

3.6. Ранние и поздние лучевые повреждения.

-33.7. Результаты химиолучевой терапии.

ГЛАВА IV. Прогностическое значение отдельных количественных параметров клеток рака шейки матки.

4.1. Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии.

4.2. Количественные показатели клеток опухоли при раке шейки матки, полученные с помощью лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии.

4.3. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от пло-идности опухоли.

4.4. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от значений ИДНК.

4.5. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от числа клеток в S фазе.

4.6. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от значений индекса пролиферации. 1 $

4.7. Результаты лучевой терапии больных РШМ в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли и плоидно

ГЛАВА V. Многофакторный анализ.

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Кравец, Ольга Александровна, автореферат

Актуальность темы

Для практического здравоохранения России проблема лечения рака шейки матки (РШМ) приобретает социальное значение. Это обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости первичным РШМ, высокой частотой рецидивов и неизлеченности, ведущие к летальному исходу больных после специализированного лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РШМ, в настоящее время в России до 40% женщин обращаются за медицинской помощью уже с распространенной III—IV стадией этого заболевания [10, 65, 83].

По опубликованным сведениям отечественной и зарубежной литературы, пятилетняя выживаемость, пациентов РШМ достигает 50% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, т.е. достаточно большой процент больных умирает от дальнейшего прогрессировать заболевания [И, 20, 71, 72, 73, 108, 137, 195, 220, 226].

Актуальность проблем лучевой терапии регулярно обсуждаются на съездах онкологов и радиологов стран СНГ и Всероссийских съездах рентгенологов и радиологов, среди которых отмечены: ✓ необходимость повышения эффективности лечения больных с локальными, местнораспространенными и генерализованными формами опухолей за счет разработки новых технологий лучевой терапии; целесообразность поиска прогностических факторов, позволяющих приблизиться к индивидуальному планированию лучевой терапии; необходимость разработки новых технологий контактных методов облучения; обеспечение гарантии качества лучевой терапии в радикальных программах лечения; необходимость использования современных технологий лучевой терапии на существующем радиотерапевтическом оборудовании в сочетании с радиомодификаторами и химиотерапией.

Современная радиационная онкология характеризуется разработкой и совершенствованием различных способов повышения эффективности лечения онкологических больных. За последние десятилетия произошло значительное совершенствование методов дистанционного облучения: использование высокоэнергетического излучения, создание новых систем топометрической подготовки и контроль за воспроизведением сеанса облучения.

Современные технологии позволяют использовать конформную лучевую терапию: с помощью новейших линейных ускорителей осуществляется больший контроль над тем, как позиционируются коллиматоры с использованием компьютерного управления ими. Создается возможность перемещения формирующих поле блоков многолепесткового коллиматора. Компьютерное управление положением большого количества узких, плотно прилегающих друг к другу лепестков дает возможность генерировать поле необходимой формы. Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, включает в себя трехмерные расчеты дозного распределения с учетом индивидуальных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данных компьютерной томографии.

Совершенствование аппаратуры для контактного облучения, производства различных радионуклидов, таких как кобальт (60Со), цезий (137Сб), а в последние десятилетия — иридий (1921г), привели к развитию методов контактного облучения, позволяющих подводить высокие дозы к ограниченному объему ткани за предельно короткое время. Модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательного введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить сам метод лечения, сделать внутриполостной метод лучевой терапии более доступным и главное - более эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных онкогинекологическим раком, и в частности РШМ. Также современные успехи лучевой терапии РШМ обусловлены во многом большими достижениями клинической радиобиологии, клинической дозиметрии, высоким научно-техническим уровнем топометрической подготовки и воспроизведения результатов лечения. Вместе с тем, не удалось серьезно улучшить результаты лечения и путем развития таких направлений, как применение электроноакцепторных соединений, радиосенсибилизирующих гипоксические клетки опухоли, использование локальной гипертермии, облучение в условиях гипоксии.

Ответственным этапом планирования внутриполостного облучения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения, что особенно важно в современных условиях, когда наряду с использованием методик облучения малой мощностью дозы ( Cs), применяется высокая мощность (60Со, 1921г) [23, 24, 34, 35, 82, 131, 183, 184, 213].

Зависимость биологического эффекта гамма - излучения от мощности дозы была показана Hall в 1972г. [136], который на основе анализа большого количества радиобиологических данных построил соответствующие фундаментальные кривые. Вопросы количественной оценки коррекции дозы излучения в зависимости от мощности дозы являются весьма актуальными. В настоящее время существуют различные математические модели радиобиологического планирования, широко распространенные в отечественной и зарубежной практике [13,90, 110, 187,211,216].

Определенные аспекты преимуществ применения источников высокой или низкой/средней активности при внутриполостном компоненте сочетанной лучевой терапии РШМ остаются спорными, особенно при лечении III стадии опухолевого процесса. Данные ряда рандомизированных проспективных и ретроспективных исследований показывают статистическую эквивалентность результатов лечения при использовании методик HDR и LDR при внутриполостном облучении, с точки зрения общей выживаемости пациентов, локального контроля, и поздних лучевых повреждений. Однако некоторые клиницисты отдают предпочтение методикам LDR в лечении больших объемов опухоли первичного очага [108, 135, 137, 159, 178,208,214, 215].

Таким образом, актуальность проблемы лечения местнораспространенного РШМ и необходимость повышения его эффективности делают обоснованным выбор наиболее рациональных схем фракционирования по заданным поглощенным дозам в опухоли при внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности.

Клиническая практика показывает, что у разных пациентов злокачественные опухоли одного морфологического типа, размера и локализации не одинаково реагируют на лучевую терапию, что проявляется разной степенью их регрессии - от полного излечения до прогрессировала во время лечения. Очевидно, это зависит от индивидуальной радиочувствительности. В последние годы выявление факторов прогноза неуклонно интегрируется в диагностический процесс, и характеристика опухоли становится неотъемлемой частью клинического диагноза. Среди используемых в настоящее время факторов прогноза РШМ наибольшее распространение имеют степень распространения опухолевого процесса, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки опухоли, а также сопутствующие изменения периферической крови в сочетании с нарушениями функции органов мочевыделительной системы, возраст, продолжительность курса лечения [3, 32, 102, 103, 169, 184, 193]. Анализ этих показателей, бузусловно, важен для планирования лечения, однако часто не дает возможности предсказать течение заболевания с необходимой точностью.

Применение в клинической практике количественных методик стало возможно благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Определяемое с его помощью плоидность клетки опухоли, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла, исключает субъективизм исследования и позволяет выявить особенности пролиферации и аномальное содержание ДНК в ядрах клеток при проведении лучевой терапии у больных РШМ [28].

Это дает основание полагать, что с помощью метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии возможно объективизировать цитологические критерии, провести количественную оценку изменений в клетках опухоли, происходящих в результате лучевой терапии и получить надежные прогностические количественные показатели. Проведение такого исследования представляется современным и актуальным.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем оптимизации сочетанной лучевой терапии за счет применения радиоактивных источников излучения (Кобальт-60, Цезий-13 7, Иридий-192) для внутриполостного компонента и использования современных методик планирования облучения, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, выявление прогностических факторов течения заболевания с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии.

Задачи исследования

1. Провести теоретическое обоснование и клиническую оценку принципов радиобиологического и дозиметрического планирования внутриполостной луг чевой терапии местнораспространенного рака шейки матки с использованием радиоактивных источников Кобальт-60, Цезий-13 7, Иридий-192 различной мощности дозы при сочетанном лучевом лечении.

4. Провести сравнительный анализ эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки в условиях высокой (источники Иридий-192, Кобальт-60) и средней (источник Цезий-137) активности по непосредственным и отдаленным результатам лечения.

7. Изучить плоидность, распределение клеток по фазам клеточного цикла, пролиферативную активность опухоли шейки матки и изменения этих показателей на фоне лучевой терапии с помощью метода проточной лазерной ДНК-цитофлуорометрии.

Научная новизна исследования

Впервые при проведении сочетанной лучевой терапии у больных местно-распространенным раком шейки матки разработана и математически обоснована методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности. Изучены и внедрены в клиническую практику методические аспекты трехмерного планирования внутриполостного облучения с введением новых понятий и определений, а также методики конформного облучения при дистанционной лучевой терапии. Оценены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также частота, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений при сочетанной лучевой терапии на группах больных с применением источника Иридий-192 высокой активности для внутриполостного облучения по сравнению с ранее применяемыми источниками: Кобальт-60 и Цезий-137. Разработана методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки, изучены непосредственные, отдаленные результаты лечения, характер частоты лучевых реакций и повреждений. На большом клиническом материале с помощью метода лазерной проточной

ДНК-цитофлуорометрии впервые выполнено комплексное изучение количественных показателей клеток опухоли шейки матки и их изменения на фоне лучевой терапии, выявлена совокупность прогностических факторов рака шейки матки.

Практическая значимость работы

Разработанная методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселек-трон и ГаммаМгд Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспростра-ненного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

Проведенная количественная оценка изменений в клетках опухоли, позволила рекомендовать использование метода лазерной ДНК-проточной цитоф-луорометрии в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки: плоидности клеток опухоли, индекса пролиферации с одновременной оценкой их пропорции в различных фазах (в 1/0, 8, 02+М) клеточного цикла.

Совокупность таких прогностических факторов рака шейки матки, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, ИДНК, количество клеток в 8 фазе и их пролиферативная активность, должны быть включены в прогностический поиск для определения тактики лечения больных. В работе представлен диагностический алгоритм с учетом возраста больных и стадии заболевания. Альтернативой выбора адекватного лечения является разработанная методика химиолучевой терапии.

Внедрение в практику: разработанные методы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии больных раком шейки матки внедрены в клиническую практику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация работы: диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием отдела радиационной онкологии, лаборатории клинической цитологии, паталогоанатомического отделения, хирургического отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, состоявшейся 22 декабря 2009 года. Основные положения диссертации представлены на III, IV,V съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004; Баку, 2006; Ташкент, 2008), на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), Annual Brachytherapy Meeting GEC -ESTRO (Турция, 2002), научной конференции,, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), Internetional Multidis-ciplinary Congress Eurogin (Франция, 2003), 29til European Congress of Cytology (Чехия, 2003), the 12th Internatinal Congress of Radiation Research (Австралия, 2003),VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), the 30й1 European Congress of Cytology (Греция, 2004), Всероссийском научном форуме «Ра-диология-2005» и «Радиология-2006» (Москва, 2005, 2006), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» (Москва, 2005), IV съезде Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов (Харьков, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), ESGO 14th Biennial Meeting (Турция, 2005), UICC World Cancer Congress 2006 (США, 2006), 16л International Congress of Cytology (Kaнада, 2007), 34 Европейский конгресс цитологов (Финляндия, 2008), UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer (Женева, 2008).

По результатам исследования опубликовано 47 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Заключение диссертационного исследования на тему "Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)"

ВЫВОДЫ:

1. Для достижения идентичности терапевтического эффекта у больных ра

60 137 192 ком шейки матки с помощью радиоактивных источников Со, Cs и Ir использована модель Теймса-Дейла для учета эффекта мощности дозы фракционированного внутриполостного облучения. Проведенные расчеты показали, что при контактном облучении источником 1921г получена оптимальная разовая доза за фракцию 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями по сравнению с ранее применяемыми источниками 60Со (четыре фракции по 10 Гр) и 137Cs (четыре фракции по 12 Гр).

2. По данным объективного клинического исследования больных не получено различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности 60Со и 1921г, что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов.

3. Планирование внутриполостного облучения с использованием источника 1921г в трехмерном изображении по величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; VI00 для GTV, HR-CTV объемов; Dlcc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки, позволяет получить более точное распределение заданной дозы с адекватным охватом по объему мишени в среднем 78,7 ± 6,9 см3 в зависимости от геометрии расположения аппликаторов. При планировании изодозного распределения по ортогональным снимкам имеются лишь схематично рассчитанные отдельные контрольные точки (т. А и В) с полученной расчетной дозой в двух или трех плоскостях, контрольные точки в критических органах, не дающие объемного представления об облучаемой зоне.

4. При больших объемах опухолевого процесса трехмерное планирование t внутриполостного облучения с использованием источника 1921г позволяет адекватно оптимизировать дозное распределение для подведения заданной терапевтической дозы ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы. С этой целью используются гистограммы доза-объем для определения равномерности дозного поля с учетом новых параметров в заданном объеме мишени, такие как СГУ, СТУ.

5. Планирование дистанционного облучения у больных местнораспростра-ненным раком шейки матки с использованием трехмерных изображений малого таза и фигурных конфигураций полей на линейном ускорителе с мультилифколлиматором позволяет оптимизировать форму и гомогенность дозного поля с учетом заданных объемов облучения (СТУ + СТУ), снизить или исключить из зоны риска окружающие ткани, точно воспроизводить программу облучения с помощью компьютерного управления, обеспечивая гарантию качества лучевой терапии. Частота проявления общей лучевой реакции (0,2%), лейкопении (0,5%), ранних лучевых энтероколитов (3,0%) меньше при конформной лучевой терапии по сравнению с конвенциальным облучением на линейном ускорителе (0,5%; 0,9% и 3,4%) и гамма-терапией (3,3%; 8,9% и 22,3%), соответственно.

6. Независимо от вида радиоактивного источника при внутриполостном облучении неудачи лечения больных раком шейки матки отмечены за счет генерализации опухолевого процесса: в первой (60Со) группе у 1,8% больных; во второй (137Сз) - у 1,5%; в третьей (1921г) — у 5,0%. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных II стадии раком шейки матки в третьей (1921г) группе выше 74,2 ± 9,3% по сравнению с первой (б0Со) - 71,8 ± 4,5% и второй (,37Сз) - 54,8 ± 7,5% (р = 0,02). Общая пятилетняя выживаемость в возрасте старше 49 лет выше в первой (б0Со) и третьей (1921г) группах - 73,7 ± 4,6% и 88,4 ± 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет — 58,7 ± 12,1% и 37,5 ± 28,6% соответственно (р = 0,06).

Результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости больных III стадии трех изучаемых клинических групп статистически не различимы и составили в первой группе (60Со) — 49,2 ± 4,6% и 41,5 ±

-2304,7%, во второй (137Сз) - 59,2 ± 6,2% и 43,2 ± 6,3% и в третьей (1921г) -53,8 ± 9,0% и 45,2 ±7,4%, соответственно (р = 0,4 и р = 0,5). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии у больных старше 49 лет выше по сравнению с молодыми женщинами первой (60Со) - 58,6 ± 5,8% и 38,1 ± 8,2% (р = 0,03) и второй (137Сз) групп 57,2 ± 9,3% и 37,2 ± 8,5% (р = 0,04), соответственно. В возрастной категории старше 49 лет пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии выше во второй группе (137Сз) - 57,2 ± 9,3% по сравнению с третьей (1921г) - 44,4 ± 12,0% (р = 0,004).

1 о*)

Общая выживаемость у больных IV стадии выше в третьей ( 1г) группе -49,2 ± 15,6% по сравнению с первой (60Со) - 30,0 ± 11,0% и второй (137Сз) группами - 0% (р = 0,059).

7. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием внутриполо-стного облучения источником 1921г позволило снизить количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с 137Сз - 7,5% и б0Со - 21,0%.

147

Применение Сэ, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с 1г192 (14,5%) и б0Со (23,0%). Количество и выраженность поздних повреждений мочевого пузыря

107

5,0%) и кишечника (8,0%) при использовании 1г сопоставимы с методиками контактного облучения 137Сб (6,6% и 8,0) и меньше по сравнению с б0Со (13% и 15,8%).

8. Анализ результатов показал, что химиолучевая терапия местнораспрост-раненного рака шейки матки позволяет улучшить продолжительность жизни больных только в первые годы наблюдения по сравнению с группой лучевой терапии. Общая выживаемость в течение года и трех лет составила 100% и 70,5 ± 8,9% по сравнению с 91,5 ± 4,7% и 68,2 ± 8,5%, соответственно (р = 0,004). Безрецидивная выживаемость, соответственно, в течение года 71,2 ± 7,8% и 64,5 ± 7,9%, но одинакова в течение трех лет 71,2 ± 7,8% и 52,7 ± 8,4% (р = 0,017).

9. Проведение химиолучевой терапии уменьшает частоту прогрессировать по сравнению с группой лучевой терапии (8,1% по сравнению с 21,6%), а также частоту выявления отдаленных метастазов (8,1% по сравнению с 16,2%). Токсичность сочетания двух лечебных методов умеренная.

10.При раке шейки матки метод лазерной ДНК-проточной цитофлуоромет-рии показал прогностическую значимость плоидности опухоли. Среди диплоидных опухолей общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость выше и составила 68,4 ± 9,6% и 45,1 ± 11,0%, по сравнению с анеуплоид-ными новообразованиями - 45,4 ± 8,4% и 32,7 ± 7,2% (р < 0,05). Медиана выживаемости составила 39,7 мес. и 14,1 мес., соответственно. Частота рецидивов при анеуплоидных опухолях выше (24,0%) по сравнению с диплоидными (2,6%), р < 0,05.

11. Результаты выживаемости, а также сроки возникновения прогрессирова-ния у больных при раке шейки матки после проведения курса лучевой терапии зависят от исходного числа клеток в 8 фазе клеточного цикла и является независимым прогностическим признаком. При увеличении количества клеток в 8 фазе до начала лечения ухудшаются результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости: среди анеуплоидных опухолей при значениях 8 < 7% - 57,2 ± 13,1% и 45,6 ± 11,3%; при 8 от 7 до 14% - 32,3 ± 10,3% и 18,2 ± 8,5% (р = 0,03 ир = 0,0006) соответственно; при 8 > 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения. У диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость составила при 8 < 7% - 74,7 ± 10,1%, а при 8 фазе 7% и более - 0% (р = 0,002).

12.Наиболее прогностически значимыми признаками у больных раком шейки матки оказались индекс пролиферативной активности в группе анеуплоидных опухолей и морфологическая дифференцировка плоскоклеточного рака независимо от плоидности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при анеуплоидных опухолях находится в прямой зависимости от исходного уровня индекса пролиферативной активности и составила при значениях менее 15% - 40,9 ± 9,8%, от 15% до 20% - 29,2 ± 14,5%, более 20% - 0% (р = 0,01). Снижение уровня этого показателя в процессе лучевой терапии явилась благоприятным фактором. Среди анеуплоидных и диплоидных опухолей наиболее агрессивное поведение отмечено при низкодифференцированном плоскоклеточном раке, где сроки прогресси-рования составили 16,6 ± 4,5 мес. и 15,9 ± 3,2 мес., а при плоскоклеточном неороговевающем раке - 13,2 ± 4,2 мес. и 7,8 ± 1,4 мес., соответственно (р = 0,08 ир = 0,05). Высокий индекс пролиферации (14,4± 1,3% и более) коррелирует с агрессивным поведением анеуплоидных опухолей.

13.В результате многофакторного анализа выявлено, что агрессивное течение рака шейки матки при III и IV стадиях у больных в возрастной категории до 49 лет в наибольшей степени зависит от выявленной низкодиф-ференцированной формы плоскоклеточного рака, высокой пролиферативной активности опухоли (при ИП 15 — 20%), ИДНК в пределах 1,1 — 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - от пролиферативной активности более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

Практические рекомендации:

1. Разработана методика планирования внутриполостного облучения источниками Иридий-192 высокой активности при сочетанной лучевой терапии больных местнораспространенным раком шейки матки, рекомендован оптимальный режим фракционирования разовой дозой 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями.

4. Применение метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии целесообразно в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки особенно таких, как плоидность, индекс пролиферации с одновременной оценкой пропорции клеток в О]/о, Э, Ог+М фазах клеточного цикла.

5. У больных раком шейки матки при III - IV стадии в возрастной категории до 49 лет основными прогностическими факторами являются: низкодиф-ференцированный плоскоклеточный рак, высокая пролиферативная активность опухоли (при ИП от 15 до 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - пролиферативная активность более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. У данной категории пациенток целесообразно проведение химиолучевой терапии.

-2346. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в 8 фазе клеточного цикла следует рассматривать как независимые прогностические критерии у больных при II стадии рака шейки матки.

7. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 дня (7-8 недель).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кравец, Ольга Александровна

1. Александров H.H., Вишневская Е.Е. Обеспечение радиационной безопасности медицинского персонала в радиогинекологическом отделении // Вопросы Онкологии. 1975. - Т. 21, № 7. - С. 101 - 106.

2. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (мор-фометрия, проточная цитофлуорометрия, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкоцитологии: автореф. дисс. . докт. мед. наук. -Москва, 1991.-42с.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. -464 с.

4. Вишневская Е.Е. Современные принципы сочетанного лучевого лечения раком шейки матки // Мед. радиол. 1985. - №9. - С. 63 - 68.

5. Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45, №4. - С.420 - 423.

6. Вишневская Е.Е., Косенко И.А., Океанова Н.И. Контактная лучевая терапия радионуклидом цезия-137 в сочетанном лучевом лечении рака шейки матки // Достижение медицинской науки Беларуси. 1997. -Вып. II - С. 25.

7. Вишневская Е.Е., Миненко В.Ф. Эффективность отдельных режимов фракционирования дозы при внутриполостной гамма-терапии рака шейки матки // Мед. радиология. 1982. - №6. - С. 7 - 11.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Бло-хина РАМН. 2009. - Т. 20, №3, приложение 1. - С. 156.

9. Демидова JI.B. Радиомодификация в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием нетрадиционных режимов фракционирования и лекарственных препаратов: дис. . докт. мед. наук. Москва, 2006г. - 226 с.

10. Добренький A.M. Сравнение эффективности трех программ химиолу-чевого лечения рака шейки матки II IV клинической стадии: автореферат дис. . канд. мед. наук. - Москва, 2004. - 18 с.

11. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Ч. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных органах и тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований // Метод, рек. — Алма-Ата, 1983.-21 с.

12. Иванкова B.C., Курило Г.Е., Шевченко Г.Н. и др. Эффективность хи-миолучевой терапии распространенных форм рака шейки матки // Материалы V-съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент, 14-16 мая, 2008г.-С. 382.

13. Канаев С.В. Авакумов В.В., Туркевич В.Г. Результаты сочетанной лучевой терапии I-II стадий рака шейки матки // Материалы конф. «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии», Обнинск, 2002. -С.89-91.

14. Киселева В.Н., Бальтер С.А., Корф H.H. и др. Методические рекомендации. 1976. - 24 с.

15. Киселева М.В. Оптимизация внутриполостной лучевой терапии рака шейки матк: дис. . докт. мед. наук. Обнинск, 2001. — 157 с.

16. Клеппер Л.Я., Климанов В.А. Определение параметров математических моделей для расчета вероятностей возникновения лучевых осложнений в нормальных органах и тканях организма // Медицинская физика. -2002. №1(13). с. 23 - 39.

17. Коротких Н.В. Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификациию: дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005. - 89 с.

18. Костромина К.Н., Клеппер Л.Я. Использование математических методов и ЭВМ для формирования оптимальных дозных полей при внутри-полостной гамма-терапии рака шейки матки // Мед. радиология. 1979. -Т.24, № 5. —С. 58-67.

19. Костромина К.Н., РазумоваЕ.Л. Современные стратегические подходы к лучевому лечению больных раком шейки матки // Вестник РНЦРР МЗ РФ №3,2004г. Доступ: http://vestnik.rncrr.ni/vest3iik/v3/v3.htm#P2.

20. Костромина К.Н., Разумова Е.Л., Фадеева М.А. Использование линейно-квадратичной модели для оценки режимов фракционирования внут-риполостного облучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. // Медицинская радиология. 1999. - №3. - С. 54 - 59.

21. Костромина К.Н., Фадеева М.А., Разумова Е.Л. и др. Значение гистограмм доза объём в оценке методик лучевого лечения больных злокачественными опухолями // Вестник РНЦРР МЗ РФ, №3, 2004. - Доступ: http://vestnik.rncrr.ni/vestnik/v3/v3.htm#P2.

22. Костылев В.А. Медико-физическое обеспечение сложных радиационных терапевтических и диагностических комплексов // П Евразийскийконгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005», 21-24 июня, 2005. С. 43-44.

23. Костылев В.А., Мардынский Ю.С., Паныпин Г.А. и др. Анализ и концепция развития отечественной радиационной терапевтической техники // II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005», 21-24 июня, 2005. С.44 - 46.

24. Костылев В.А., Наркевич Б .Я. Технологическое обеспечение лучевой терапии // в кн.: Медицинская физика. — М. Медицина, 2008. С. 139 — 160.

25. Крауз B.C., Крикунова Л.И., Корялина Л.П. и др. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Мед. Радиология — 1988.-№4.-С. 50-54.

26. Крейнина Ю.М., Титова В.А., Горбунова В.В. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки: оптимизированная лучевая терапия и нормодозная химиотерапия // Русский онкол. Журн. — 2003.-№5.- С. 4-11.

27. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки // Практическая онкология. ТЗ, №3. - 2002. - С. 194 - 199.

28. Крикунова Л.И., Киселева М.В. Химиолучевое лечение рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 203 - 204.

29. Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С. Сочетанная лучевая и комплексная терапия местнораспространенного рака шейки матки // "Высокие технологии в онкологии", Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября, 2000. Т.1. - С. 347 - 348.

30. Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С., Киселева М.В. и др. Сочетанная лучевая терапия рака матки // Тез. Докл. II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23-26 мая, 2000. С. 282.

31. Кузелев Н.Р., Хетеев М.В., Жуковский Е.А. Создание и освоение производства радионуклидной аппаратуры для лучевой терапии // Медицинская физика. 2002. - №3 (15). - С. 43 - 45.

32. Малиев Ф.М. Клиническое использование проточной ДНК-цитофлуорометрии при дисплазии и раке шейки матки: автореф. дисс. . .канд. мед. наук. — Москва, 2005. — 22 с.

33. Мансурова Г.Б., Бабаева Н.Г. Результаты применения динамического и мультифракционирования в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 339.

34. Мардамшина Р.Г., Муфазалов Ф.Ф. Отдаленные результаты сочетанно-го лучевого лечения больных раком шейки матки // Материалы межрегион. конф. «Актуальные вопросы медицинской радиологии», Челябинск, 1997.-С. 46-47.

35. Мардынский Ю.С., Муравская Г.В. Основные направления развития современной лучевой терапии // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 55 - 58.

36. Марьина Л.А., (Чехонадский В.Н.| Нечушкин М.И. и др. Рак шейки и тела матки. Лучевая терапия с использованием калифорния-252, кобаль-та-60, цезия-137. -М.: Вентана-Граф, 2004.-432 с.

37. Матылевич О.П., Фурманчук Л.А., Суслова В.А. Результаты лучевого лечения больных раком шейки матки II стадии с использованием внут107риполостной гамма-терапии радионуклидом 1г // Материалы конф.

38. Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии», Обнинск, 2-3 апр. 2002. С. 139-141.

39. Океанова Н.И., Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Контактная лучевая терапия в импульсном режиме у больных раком шейки матки при расщепленном курсе сочетанной лучевой терапии. // Достижение медицинской науки Беларуси. 2000. - Вып. V. - С. 38 - 39.

40. Павлов A.C., Костромина К.Н. Эволюция сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Вопросы Онкологии. 1969. - Т. 15, № 7. — С. 23 — 41.

41. Павлов A.C., Костромина К.Н., Волкова М.А. Развитие сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // в кн.: Материалы Всерос. Симпозиума «современные принципы диагностики и лечениярака шейки матки». М., 1969. -С. 61- 79.

42. Павлов A.C., Костромина К.Н. Рак шейки матки. М., 1983. - 158 с.

43. Павлов A.C., Сулькин А.Г., Костромина К.Н. и др. Экспериментальный гамма-терапевтический аппарат для внутриполостного облучения // в кн: Материалы 9-го Всесоюзн. Съезда рентгенологов и радиологов. — М., 1970.-С. 490-491.

44. Ратнер Т.Г., Канчели И.А., Елуженкова К.А. и др. Применение в клинике гистограмм «доза-объем». // Медицинская физика. 2006. - №1 (29).- С. 73-81.

45. Спицын А.Ф. Эффективность различных режимов фракционирования дистанционной и внутриполостной гамма-терапии рака шейки матки // Мед. Радиол. 1988. - №8. - С. 15 - 19.

46. Титова В.А. Автоматизированная лучевая терапия в комплексном лечении рака эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза: автореф. дисс. . докт. мед. наук. Москва, 1988. - 39 с.

47. Титова В.А., Крикунова Л.И., Харченко Н.В. и др. Некоторые аспекты индивидуального радиобиологического планирования автоматизированной лучевой терапии рака матки и яичников. // Вопросы онкологии- 1999. Т.45, №1. - С. 92 - 94.

48. Титова В.А., Нечушкин М.И., Харченко Н.В. Интервенционные радиотерапевтические вмешательства в органосохраняющем лечении злокачественных опухолей. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 133 - 134.

49. Титова В.А., Харченко Н.В., Столярова И.В. Некоторые вопросы усиления радиочувствительности при лечении рака женской половой системы // в кн.: Автоматизированная лучевая терапия рака органов женской половой системы. М.: Медицина, 2006. - С. 118 - 132.

50. Ткачев С.И. Современные тенденции в развитии лучевой терапии злокачественных новообразований // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 353.

51. Ткачев С.И., Юрьева Т.В., Климанов К.Ю. и др. Конформная лучевая терапия в онкологии // Новые Медико-физические проекты в онкологии. Материалы научной конференции РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 26 января 2005г. С. 1 - 4.

52. Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Современные подходы брахитерапии рака шейки матки с различной мощностью дозы. // "Высокие технологии в онкологии", Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября 2000. Т.1 . - С. 359 - 360.

53. Туркевич В.Г., Барханов С.Б., Авакумова В.В. Современные подходы при проведении брахитерапии гинекологического рака // "Высокие технологии в онкологии", Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября 2000. Т.1. - С. 361 - 362.

54. Учебный курс ESTRO МагАтЭ «Современная брахитерапия». - Москва. -2005.-416 с.

55. Хангельдян А.Г., Бахшинян Э.Р. Оценка выживаемости больных после химиолучевого лечения рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 223.

56. Чехонадский В.Н. Математические модели клинической радиобиологии и статистические методы в планировании лучевой терапии и анализе клинического материала // Медицинская радиология. «Медицинская физика 95». - 1995. - №2. - С. 15.

57. Чехонадский В.Н., Марьина JI.A., Титова В.А. и др. Эффект мощности дозы при планировании внутриполостного облучения // Вопросы онкологии. 1998. - Т.44, №5. - С. 551 - 555.

58. Чиссов В.И., Давыдов М.И., Старинский В.В. и др. Методология и организация скрининга рака шейки матки // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов, Ростов-на-Дону, 2005.- Т. I.-С. 216.

59. Annual report of the results of treatment of Gynecology Cancer 2003 // Int J Gynecol Obstet. 2003. - oct. 83, suppl. 1. - P. 41 - 77.

60. Anton M., Nenutil R., Rejthar A., et al. DNA flow cytometry: a predictor of a high-risk group in cervical cancer // Cancer Detect Prev. 1997. - 21 (3). -P. 242-246.

61. Arai Т., Morita S., Iinuma T. Radiotherapy for cancer of the uterine cervix using HDR remote afterloading system Dertermination of the optimal fractionation // Clinical cancer Treat (Jpn). 1979. - 25. - P. 605 - 612.

62. Arai Т., Nakano Т., Morita S. et al. High-Dose rate remote afterloading intracavitary radiation therapy for cancer uterine cervix. A 20 year experience //Cancer.- 1992.- 69.- P. 175-180.

63. Assenholt M.S., Petersen J.B., Nielsen S.K., et al. A dose planning study on applicator guided stereotactic IMRT boost in combination with 3D MDIbased brachytherapy in locally advanced cervical cancer // Acta Oncol. -2008. 47(7). - P. 1337 - 1343.

64. Barendsen G. W. Dose fractionation, dose rate and isoeffect relationships for normal tissue response // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. 1982. - Vol. 8. -P. 1981 -1997.

65. Barillot I., Reynaud-Bougnoux A. The use of MRI in planning radiotherapy for gynaecological tumours // Cancer Imaging. 2006. - 6(1). - P. 100 -106.

66. Bloss J.D., Blessing J.A., Behrens B.C., et al. Randomized trial of cisplatin and ifosfamid with or without bleomycin in squamous carcinoma of the cervix: a gynecology oncology group study // J Clin Oncol. 2002. - 20. - P. 1832-1837.

67. Bonomi P., Blessing J.A., Stehman F.B., et al. Randomized trial of three cisplatin dose schedules in squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study // J Clin Oncol. 1985 . - Aug 3(8). - P. 1079 -1085.

68. Cardenas J., Olguin A., Figueroa F., et al: Randomized neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage IIB: PEC + RT versus RT Abstract. // Proc Am Soc Clin Oncol. 1991. - 10. - P. 620.

69. Chadwick K. H., Leenbhouts H. P. A molecular theory of sell survival // Phys. Med. Biol. 1973. - Vol. 18. - P. 78 - 87.

70. Chen C.A., Wu C.C., Chen T.M., et al. Cell kinetics and radiosensitivity of cervical squamous cell carcinoma // Cancer Lett. 1994. - Jul 29, 82(2). -P. 135-140.

71. Chen R.J. Influence of gystologic type and age on survival rates for invasive cervical carcinoma in Taiwan // Academic Press USA. 1999. - V.73 (2). -P. 184-190.

72. Chen S.W., Liang J. A., Yang S.N., et al. The adverse effect of treatment prolongation in cervical cancer by high-dose-rate intracavitary brachytherapy // Radioth Oncol. 2003. - Apr, 67(1). - P. 69 - 76.

73. Chen SW., Liang JA., Yang SN., et al. High dose-rate brachytherapy for eldery patients with uterine cervical cancer // Jpn J Clin Oncol. 2003. -May, 33(5).-P. 221-228.

74. Chen T.M., Chen Y.H., Wu C.C., et al. Factor influencing tumor cell kinetics in cervical cancer. // J Cancer Res Clin Oncol. 1996. - 22(8). - P. 504 -508.

75. Dale R.G. The application of the linear-quadratic dose effect equation to fractionated and protracted radiotherapy // Brit. J. Radiol. 1985. - vol. 58. -P. 515-528.

76. Dale R.G. The use of small fraction numbers in high dose-rate gynecological afterloading: some radiobiological considerations // Br. J. Radiol. 1990. -63.-P. 290-294.

77. De Brabandere V., Mousa A.G., Nulens A., et al. Potential of dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma // Radiother Oncol. 2008. - Aug, 88(2). - P. 217 - 226

78. Dimopoulos J.C.A., De Vos V., Berger D. et al. Inter-observer comparison of target delineation for MRI-assisted cervical cancer brachytherapy: Application of the GYN GEC-ESTRO recommendations // Radiotherapy and Oncology. 2009. - 91. - P. 166 - 172.

79. Drjumala R.E., Mjhan R., Brewser L.et al. Dose-Volume Histograms // Int. J. Oncol. Biol. Phys. 1991. - vol. 21. - P. 71 - 78.

80. Dunst J., Kuhnt T., Strauss H.G., et al. Anemia in cervical cancers: impact on cervival, patterns on relapse, and association with hypoxia and angio-genesis // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. - Jul 1, 56(3). - P. 778 -787.

81. Durand R.E., Aquino-Parsons C. Predicting response to treatment in human cancers of the uterine cervix: sequential biopsies during external beam radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Feb 1, 58(2). - P. 555 -560.

82. Dyson J.E., Joslin C.A., Rothwell R.I., et al. Flow cytofluorometric evidence for the differential radioresponsiveness of aneuploid and diploid cervix tumours // Radiother Oncol. 1987. - Mar, 8(3). - P. 263 - 272.

83. Eifel P.J., Moughan J., Erickson B., et al. Patterns of brachytherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Nov 15, 60(4). - P. 1144 - 1153.

84. Eralp Y., Saip p., Sakar B., et al Prognostic factors and survival in patients with metastatic or recurrent carcinoma of uterine cervix // Int J Gynecol Cancer. 2003. - Jul-Aug, 13(4). - P. 497 - 504.

85. Erickson B., Eifel P., Moughan J., et al. Patterns of brachytherapy practice for patients with carcinoma of the cervix (1996-1999): a patterns of care study // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - Nov 15, 63(4). - P. 1083 -1992.

86. Farley J.H., Hickey K.W., Carlson J.W., et al. Adenosquamous histology predicts a poor outcome for patients with advanced-stage, but not early-stage, cervical carcinoma // Cancer. 2003. - May 1, 97(9). - P. 2196 -2102.

87. FIGO Annual report of the results of treatment in gynecological cancer, 21. -1991. Radiumhemmet, Stockholm.

88. Fletcher G.H. Text book of radiotherapy // Philadelphia. 1975. - P. 816 -818.

89. Fowler I.F. Brief summary of radiobiological principals of fractionated radiotherapy // Semin Radiat Oncol. 1992. - 2. - P. 16 - 21.

90. Fu K.K., Phillips TL. High-dose rate versus low-dose rate intracavitary brachytherapy for carcinoma of the cervix. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1990.-19.-P. 791-796.

91. Gasinska A., Urbanski K., Jakubowicz J., et al. Tumor cell kinetics as a prognostic factor in squamous cell carcinoma of the cervix treated with radiotherapy // Radiother Oncol. 1999. - Jan, 50(1). - P. 77 - 84.

92. Hall E.J. Radiation dose- rate: a factor of importance in radiobiology and radiotherapy // Brit. J. Radiol. 1972. - vol. 5, N 530. - P. 81 - 97.

93. Hareyama M., Sakata K., Oouchi A., et al. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial // Cancer. 2002. - Jan 1, 94(1). - P. 117 - 124.

94. Harrison L., Blackwell K. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensiv-ity to radiation therapy and chemotherapy // Oncologist. 2004. - Suppl 5. -P. 31-40.

95. Hatano K., Sakai M., Araki H., et al. Image-Guided radiation dosimetry for cervical cancer versus classical point A dosimetry // Radiotherapy and Oncology. 2008. - 88 (2) sept. - P. 241.

96. Hedley D.W., Friedlander M.L., Taylor I.W. Application of DNA flow cytometry to paraffin-embedded archival material for the study of aneuploidy and its clinical significance // Cytometry. 1985. - Jul, 6(4). - P. 327 - 333.

97. Hedley D.W., Friedlander M.L., Taylor I.W. et al. Method for analysis of cellular DNA content of paraffin-embedded pathological material using flow cytometry // J Histochem Cytochem. 1983. - Nov, 31(11). - P. 1333 -1335.

98. Herrmann T, Christen N, Alheit HD. Gynecologic brachytherapy from low-dose-rate to high-tach // Strahlenther Onkol. - 1993. - Mar, 169(3). -P. 141-151.

99. Hong J.h., Tsai C.S., Lai C.H., et al. Recurrent squamous cell carcinoma of cervix after definitive radiotherapy // Int J Radioth Oncol Biol Phys. 2004. - Sep 1,60(1).-P. 249-257.

100. Horiot J.C., Pigneaux J., Pourquier H., et al. Radiotherapy alone in carcinoma of the intact cervix according to GH guidelines: a French cooperative study of 1383 cases // Int.J. Radiat. Oncol. Biol.Phys. 1988. - 14. - P. 605-611.

101. Horn L.C., Raptis G., Nenning H. DNA cytometric analysis of surgically treated squamous cell cancer of the uterine cervix, stage pTlbl-pT2b // Anal Quant Cytol Histol. 2002. - Feb, 24(1). - P. 23 - 29.

102. Huang E-Y., Lin H., Hsu H-C., et al. High external parametrial dose can increase the probability of radiation proctitis in patients with uterine cervix cancer // Gynecologic Oncology. 2000. - vol. 79, N3, Dec 1. - P. 406-410.

103. ICRU. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU Report No.38. Bethesda, MD: International commission on Radiation Units and Measurements. 1985.

104. Ikushima H., Osaki K., Furutani S., et al. Chemoradiation therapy for cervical cancer: toxicity of concurrent weekly cisplatin // Radiat Med. 2006. -Feb. 24(2).-P. 115-121. .

105. Inoue T. The trail of the development of high-dose rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer in Japan // Jpn J Clin Oncol. 2003. - Jul, 33(7). -P. 327-330.

106. International Commission on Radiation Units and Measurements. Prescribing, Recording, and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 62. Bethesda, MD: International Commission of Radiation Units and Measurements -1999.

107. Joslin C. A. Clinical application of high activity sourse afterloading in the United Kingd // in: Afterloading: 20 years of expierence/ Ed. B.S. Hilaris. New York. 1975. - P. 209 - 212.

108. Kagei K., Shirato H., Nishioka Т., et al. High-dose-rate intracavitary iiradia-tion using linear source arrangtment for stage II and III squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Radioth and Oncology. 1998. - vol. 47 (2). — P. 207-213.

109. Kallioniemi O.P. Comparison of fresh and paraffin-embedded tissue as a starting material for DNA-flow cytometry and evaluation of intratumor heterogeneity // Cytometry. 1988. - vol. 9, N2. - P. 164 - 169.

110. Kashyap V., Bhambhani S. DNA aneuploidy in invasive carcinoma of the uterine cervix // Indian J pathol Microbiol. 2000. - Jul. 43(3). - P. 265 -269.

111. Khor Т.Н., Tuan J.K., Нее S.W., et al. Radical radiotherapy with-high-doserate brachytherapy for uterine cervix cancer long-term results // Australasi Radiol.-2007.-Dec,51(6).-P. 570-577.t

112. Kirisits C., Potter R., Lang S. et al. Dose and volume parameters for MRI-based treatment planning in intracavitery brachytherapy for cervical cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - Jul 1, 62(3). - P. 901 - 911.

113. Kirwan J.M., Symonds P., Green J.A., et al. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer // Radio-ther Oncol. 2003. - Sep, 68(3). - P. 217 - 226.

114. Kodaria T., Fuwa N., Toita T., et al Comparison of prognostic value of MRI and FIGO stage among patients with cervical carcinoma treated with radiotherapy // Int J Radioth Oncol Biol Phys. 2003. - Jul 1, 56(3). - P. 769 -777.

115. Konski A., Domenico D., Irving D., et al Flow cytometric DNA content analysis of paraffin-embedded tissue derived from cervical carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994.-Nov 15,30(4).-P. 839-843.

116. Kornovskii la., Gorchev G., Balev S., et al. Flow cetometric-DNA analysis and neoadjuvant chemotherapy of cervix cancer (stage Ib2 Mb) // Akush Ginekol (Sofiia). - 2004. - 43(3). - P. 37 - 41.

117. Koss L.G., Czerniak B., Herz F., et al. Flow cytometric measurements of DNA and other cell components in human tumors: A critical appraisal // Human Pathol. 1989. - vol.20, N6. - P.528 - 548.

118. Kottmeier H.L. Place of radiation therapy and Surgery in the treatment of uterine cancer // J. Obstet. Gynecol.British Common. 1955. - vol. 62. -P. 737-742.

119. Kucera H, Potter R, Knocke TH, et al. High-dose-rate versus low-dose-rate brachytherapy in definitive radiotherapy of cervical cancer // Wien Klin Wochenschr. 2001.-Jan 15, 113(1-2). -P. 58 - 62.

120. Laerum O.D., Weiss H. Cytometry of premalignant states // Arch Geschwulstforsch. 1987. - 57(2). - P. 151 - 171.

121. Le Pechoux C, Akine Y, Sumi M, et al. High dose rate brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix: comparison of two different fractionation regimens // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. - 31,(4). - P. 1011 -1013.

122. Lee J.M., Tong S.Y., Lee K.B. et al. Comparison of radiation therapy alone and concurrent chemoradiation therapy in stage III cervical cancer: a multicenter retrospective study // Acta Obstet Gynecol Scand. 2009. - 88(6). -P. 707-712.

123. Lertsanguansinchai P., Lertbutsayanukul C., Shotelersuk K., et al. Phase III randomized trial LDR and HDR brachytherapy in treatment of cervical cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Aug 1, 59(5). - P. 1424 - 1431.

124. Lindegaard J.C., Tharnov I.R., Engelholm S.A. Radiotherapy in the management of cervical cancer in elderly patients // Radioth Oncol. 2000. -56(1).-P. 9-15.

125. Liu W-S., Yen S-H, Chang C-H, et al. Determination of the appropriate fraction number and size of the HDR brachytherapy for cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1996. - 60. - P. 295 - 300.

126. Lyman J. T. Complication probability as assessed from dose-volume histograms // Radiat. Research. 1985. - vol. 104. - P. 13 - 19.

127. Maduro J.H., Pras E., Willemse P.H., et al. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer // Cancer Treat Rev. 2003. - Dec, 29(6). - P. 471 -488.

128. Magtibay P.M., Perrone J.F., Stanhope C.R., et al. Flow-cytometric DNA analysis of early stage adenocarcinoma of the cervix // Gynecol Oncol. -1999. Oct, 75(1). - P. 20 - 24.

129. Marchal C., Rangeard L., Brunaud C. Anemia impact on treatments of cervical carcinoma // Cancer Radiother. 2005. - Mar, 9(2). - P. 87 - 95.

130. Mayer A., Nemeskeri C., Petnehazi C., et al. Primary radiotherapy of stage IIA/B-IIIB cervical carcinoma. A comparison of continuous versus sequential regimens // Strahlenther Onkol. 2004. - Apr, 180(4). - P. 209 - 215.

131. Morita K., Fuwa N., Rato E. et al. Results of conformation radiotherapy alone vs combined intracavitary and external radiotherapy // Endocuriether-apy/Hyperthermia Oncology. 1988. - 4. - P. 137 - 148.

132. Mould R.F. The early history of x-ray diagnosis with emphasis on the contributions of physics 1895-1915 // Phys Med Biol. 1995. - Nov. 40(11). -P. 1741 -1787.

133. Munstedt K., Johnson P., Bohlmann M.K., et al. Adjuvant radiotherapy in carcinomas of the uterine cervix: prognostic value of hemoglobin levels // Int J Gynecol Cancer. 2005. - Mar-Apr, 15(2). - P. 285 - 291.

134. Nag S. High dose rate brachytherapy: its clinical applications and treatment guidelines // Technol Cancer Treat. 2004. - Jun. 3(3). - P. 269 - 287.

135. Nag S., Chao C., Erickson B., Fowler J., et al. American Brachytherapy Society recommendations for low-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. - Jan 1, 52(1). - P. 33 -48.

136. Nag S., Erickson B., Thomadsen B., et al. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. - Aug 1, 48(1). - P. 201 -211.

137. Nag S., Orton C., Young D., et al. The American Brachytherapy Society Survey of Brachytherapy practice for carcinoma of the cervix in the United states // Gynecol Oncol. 1999. - Apr.l, 73, N1. - P. 111 - 118.

138. Nakano T., Kato S., Ohno T., et al. Long-term results of high-dose rate intracavitary brachytherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Cancer.-2005.-Jan 1, 103 (l).-P. 92-101.

139. Nola M., Tomicic I., Dotlic S., et al. Adenocarcinoma of uterine cervix -prognostic significance of clinicopathologic parameters // Croat Med J. -2005. Jun, 46(3). - P. 397 - 403.

140. Okkan S., Atkovar G., Sahinter I., et al. Results and complications of high dose rate brachytherapy in carcinoma of the cervix: Cerrahpasa experience // Radiother Oncol. 2003. - Apr, 67(1). - P. 97 - 105.

141. Okuda t., Itho Y., Ikeda M., et al. Long-term results of high dose-rate after-loading brachytherapy in squamous cell carcinoma of the cervix: relationship between facility structure and outcome // Jpn J Clin Oncol. — 2004. Mar, 34(3).-P. 142-148.

142. Olszewska A.M., Saarnak A.E., R.W. de Boer et al. Comparison of dosevolume histograms and dose-wall histograms of the rectum of patients treated with intracavitary brachytherapy // Radiotherapy and Oncology. — 2001.-vol. 61 (l).-P. 83-85.

143. Orton C.G. Time-dose factors (TDFs) in brachytherapy // Brit. J. Radiol. -1974. vol. 47. - P. 603 - 607.

144. Orton C.G., Seyedsadr M., Somnay A. Comparison of high and low doseirate remote afterloading for cervix cancer and the importance of fractionation

145. Park HC., Suh CO., Kim GE. Fractionated high-dose-rate brachytherapy in the management of uterine cervical cancer // Yonsei Med J. 2002. - Dec, 43(6).-P. 737-748.

146. Patel FD., Rai B., Mallick I., et al. High-dose-rate brachytherapy in uterine cervical carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - May 1, 62(1). -P. 125-130.

147. Paul A., Mitchell M.D., Steve Waggoner M.D., et al. Cervical cancer in the elderly treated with radiation therapy // Gynecol Oncol. 1998. - Nov 1, 71(2).-P. 291-298.

148. Pavy J-J., Denekamp J., Letschert J., et al. EORTC late effects toxicity scoring: the SOMA scale // Radiother Oncol. 1995. - 35. - P.l 1 - 60.

149. Perez C.A., Breaux S., Made-Jones H., et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of uterine cervix. I. Analysis of tumor recurrence // Cancer.- 1983.-51.-P. 1393-1402.

150. Rao G.G., Rogers P., Drake R.D., et al. Phase I clinical trial of weekly pacli-taxel, weekly carboplatin and concurrent radiotherapy for primary cervical cancer // Gynecol Oncol. 2005. - Jan, 96(1). - P. 168 - 172.

151. Reich O., Purstner P., Klaritsch P., et al. Prognostic significance of preoperative DNA flow cytometry in surgically-treated cervical cancer // Eur J Gynaecol Oncol. 2003. - 24( 1). - P. 13 - 17.

152. Rode M., Flezar M.S., Kogoj-Rode M., et al. Image cytometric evaluation of nuclear texture features and DNA content of the reticular form of oral lichen planus // Anal Quant Cytol Histol. 2006. - Oct. 28(5). - p. 262 - 268.

153. Saad A., Lo S.S., Han I., et al. Radiation therapy with or without chemotherapy for cervical cancer with periaortic lymph node metastasis // Am J Clin Oncol. 2004. - Jun, 27(3). - P. 256 - 263.

154. Saibishkumar E.P., Patel F.D., Sharma S.C. Results of a phase II trial of concurrent chemoradiation in the treatment of locally advanced carcinoma of uterine cervix: an experience from India // Bull Cancer. 2005. - Jan, 92(1) -P. 7-12.i

155. Sakata K, Sakurai H, Suzuki Y et al. Results of concomitant chemoradiation for cervical cancer using high dose rate intracavitary brachytherapy: study of JROSG (Japan Radiation Oncology Study Group) // Acta Oncol. 2008. -47(3).-P. 434-441.

156. Schoeppel S.L., Ellis J.H., LaVigne M.L., et al. Magnetic resonance imaging during intracavitary gynaecologic brachytherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992.-23.-P. 169-174.

157. Serkies K., Jassem J. Concurrent weekly cisplatin and radiotherapy in routine management of cervical cancer: a report on patient compliance and acute toxicity // Int J radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Nov 1, 60(3). - P. 814-821.

158. Sharma V., Mahantshetty U., Menon V., et al. A modified technique for high-dose-rate intracavitary brachytherapy in advanced cancer of the cervix // Brachytherapy. 2003. - 2(4). - P. 246 - 248.

159. Simon N., Silverstone S.M., Roach L.C. An overview of afterloading in radiotherapy. // Amer. J. Roentgenol. 1972. - vol. 114. - P. 646 - 647.

160. Strauss H.G., Kuhnt T., Laban C., et al. Chemoradiation in cervical cancer with cisplatin and high-dose rate brachytherapy combined with external beam radiotherapy. Results of a phase-II study // Strahlenther Onkol. 2002. -Jul, 178(7).-P. 378-385.

161. Swyngedaw J. System T.D.F. (Temps Dose - Fractionnement) et tolerance vis-à-vis irradiations a faible debit et faible fractionnement H J. Radiol. Elec-trol. - 1985. - vol. 57, № 5. - P. 373 - 377.

162. Symonds P., Bolger B., Hole D., et al. Advanced-stage cervix cancer: rapid tumour growth rather than late diagnosis // Br J Cancer. 2000.,- Sep, 83(5). -P. 566-568.

163. Tacev T., Zaloudik J., Janakova L., et al. Early changes in flow cytometric DNA profiles induced by californium-252 neutron brachytherapy in squamo-cellular carcinomas of the uterine cervix // Neoplasma. 1998. - 45(2). - P. 96-101.

164. Tanaka E., Suzuki O., Oh R.J., et al. Intracavitary brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix—comparison of HDR (Ir-192) and MDR (Cs-137) // Radiat Med. 2006. - Jan, 24(1). - P. 50 - 57.

165. Tanaka E., Oh R.J., Yamada Y., et al. Prospective study of HDR (Ir192) versus MDR (Cs137) intracavitary brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix // Brachytherapy. 2003. - 2(2). - P. 85 - 90.

166. Tattersall M.H.N., Ramirez C., Coppleson M. A randomized trial comparing platinum-based chemotherapy followed by radiotherapy vs. radiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer // Int J Gynecol Oncol.- 1992.-2.-P. 244-251.

167. Thames H.D. An "incomplete-repair" for survival after fractionated and continuous irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 1985. - vol. 47. - P. 319 - 339.

168. Thomas G.M. Improved treatment for cervical cancer concurrent chemotherapy and radiotherapy // N Engl J Med. - 1999. - 340. - P. 1175 - 1178.

169. Tod M.C., Meredith W.I. A dosage system for use in the treatment of cancer of the uterine cervix // Br. J. Radiol. 1938. - vol.11. - P. 809 - 823.

170. Toita T., Kodaira T., Shinoda A., et al. Patterns of radiotherapy practice for patients with cervical cancer (1999-2001): patterns of care study in Japan // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008. - Mar 1, 70(3). - P. 788 - 794.

171. Toita T., Nakamura K., Uno T., et al. Radiotherapy for uterine cervical cancer: results of the 1995-1997 patterns of care process survey in Japan // Jpn J Clin Oncol. 2005. - 35(3). - P. 139 - 148.

172. Twiggs L.B., Potish R.A., Mcintyre S., et al. Concurrent weekly cisplatinum and radiotherapy in advanced cervical cancer: a preliminary dose escalating toxicity study // Gynecol Oncol. 1986. - Jun. 24. - P. 143 - 148.

173. Viani G.A., Manta G.B., Stefano E.J. et al. Brachytherapy for cervix cancer: low-dose rate or high-dose rate brachytherapy a meta-analysis of clinical trials // J Exp Clin Cancer Res. - 2009. - Apr 5. - P. 28 - 47.

174. Visser P. A., Moonen L.M.F., van der Kodel A. J., et al. Application of linear-quadratic-concept for predictionof late complications after combined irradiation of the uterine cervix. // Radiotherapy Oncol. 1985. - vol.4. - P.133 -141.

175. Wachter-Gerstner N, Wachter S, Reinstadler E, et al. The impact of sectional imaging on dose escalation in endocavitary HDR-brachytherapy of cervical cancer: results of a prospective comparative trial // Radiother Oncol. 2003. -Jul, 68(1).-P. 51-59.

176. Wahab S.H., Malyapa R.S., Mutic S., et al. A treatment planning study comparing HDR and AGIMRT for cervical cancer // Med Phys. 2004. - Apr. 31(4).-P. 734-743.

177. Walstam R. Remotely controlled afterloading radiotherapy apparatus // Phys. Mad. Biol. 1962. - N7. - P. 225.

178. Watanabe Y., Ikeda M. The study of DNA ploidy as a prognostic factor in uterine cervical cancer // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1992. -Sep, 44(9).-P. 1127-1134.

179. Wimberger P., Hillemanns P., Kapsner T. et al. Evaluation of prognostic factors following flow-cytometric DNA analysis after cytokeratin labeling: II. Cervical and endometrial cancer // Anal Cell Pathol. 2002. - 24(4-5). - P. 147- 158.

180. Wong F.C., Tung S.Y., Leung T.W., et al. Treatment results of high-dose-rate remote afterloading brachytherapy for cervical cancer and retrospective comparison of two regimens //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. -Apr 1, 55(5). - P. 1159-1161.

181. Wright J.D., Gibb R.K., Geevarghese S., et al. Cervical carcinoma in the elderly: an analysis of patterns of care and outcome // Cancer. 2005. - Jan 1, 103(1).-P. 85-91.

182. Yalman D., Aras A.B., Ozkok S., et al. Prognostic factors in definitive radiotherapy of uterine cervical cancer // Eur J Gynecol Oncol. 2003. - 24(3-4). -P. 309-314.

183. Yamashita H., Nakagawa K., Tago M., et al. Treatment results and prognostic analysis of radical radiotherapy for locally advanced cancer of the uterine cervix. // Br J Radiol. 2005. - Sep, 78(933). - P. 821 - 826.

184. Zarba J.J., Jaremtchuk A.V., Gonzalez Jazey p., et al. A phase I-II study of weekly cisplatin and gemcitabine with concurrent radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma // Ann Oncol. 2003. - Aug, 14(8). - P. 1285 -1290.

185. Zolzer F., Alberti W., Pelzer T., et al. Chang^in S-phase fraction and mi-cronucleus frequency as prognostic factors in radiotherapy of cervical carcinoma. // Radiother Oncol. 1995. - Aug, 36(2). - P. 128 - 132.

186. Zwahlen D., Jezioranski J., Chan P., et al. Magnetic resonance imaging-guided intracavitary brachytherapy for cancer of the cervix // Int J radiat Oncol Biol Phys. 2009. - Jul 15, 74(4). - P. 1157 - 1164.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)

Автореферат диссертации по медицине на тему Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)

Оглавление диссертации Кравец, Ольга Александровна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Кравец, Ольга Александровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кравец, Ольга Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций