Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии. Клиника, диагностика, лечение

На правах рукописи

Сай Елена Валерьевна

ЛОКОРЕГИОНАРНЫЙ РЕЦИДИВ РАКА ПОЧКИ ПОСЛЕ НЕФРЭКТОМИИ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на сонсканне учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003466759

Работа выполнена в НИИ Клинической Онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.Б. Матвеев доктор медицинских наук, профессор В.Н. Шолохов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Каприн А.Д.; доктор медицинских наук, профессор Петерсон С.Б.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «_» _ 2009 года на заседании диссертационного

совета (Д.001017.01) ГУ Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совет доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

У 30-50% больных локализованным и местно-распространенным раком почки, подвергнутых радикальной нефрэктомии, в дальнейшем развивается прогрессирование заболевания, одним их проявлений которого в 1,8-14,6% случаев является появление локорегионарного рецидива. Несмотря на наличие, по крайней мере, двух гипотез происхождения рецидивных опухолей, а именно имплантационной и прогрессии резидуального новообразования, до настоящего времени истинный генез локорегионарных рецидивов не ясен [Давыдов М.И., 2003].

Обычно рецидив в ложе удаленной почки диагностируют в течение 5 лет после нефрэктомии. Однако возможно позднее появление рецидивных опухолей, возникающих более чем через 10 лет после операции. Достоверных факторов прогноза развития локорегионарного рецидива почечно-клеточного рака, а также возможных сроков его появления после нефрэктомии, не выделено [Tanguay S., 1996].

Большинство исследователей отмечает высокую склонность локорегионарных рецидивов к агрессивному местно-деструирующему росту с вовлечением в опухолевый процесс магистральных сосудов, кишечной стенки и органов гепатопанкреатодуоденальной зоны. Кроме того, в 'Л случаев локорегионарные рецидивы сочетаются с отдаленными метастазами. Все это определяет значительное разнообразие описанных клинических проявлений заболевания у этой группы больных [Finkelstein М.Р., 2002].

Данные литературы, касающиеся локорегионарных рецидивов рака почки после нефрэктомии, достаточно скудны. Большинство описанных серий наблюдений включает не более 30 пациентов. В связи с этим стандартного диагностического алгоритма для подобных больных не разработано. Сведения относительно специфических ультразвуковых, компьютерно-томографических

и ангиографических признаков рецидивных опухолей практически отсутствуют.

Большинство исследователей придерживается мнения, что единственным эффективным методом лечения локорегионарных рецидивов рака почки является хирургический [Давыдов М.И., 2003]. Неясным остается вопрос относительно целесообразности выполнения циторедуктивных операций у данной категории больных.

Почечно-клеточный рак является химио- и радиорезистентной опухолью. Однако при диссеминированных новообразованиях доказана эффективность иммунотерапии, основанной на цитокинах (интерферон-альфа и интерлейкин-2), лимфокин-активированных киллерах и др. Некоторые авторы приводят свидетельства того, что терапия модификаторами биологического ответа может позволить добиться объективной ремиссии при локорегионарных рецидивах рака почки [Fisher R.I., 2003]. По данным других исследователей, напротив, все виды существующего системного лечения неэффективны [Матвеев В.Б., 2003].

Преимущества комбинированного лечения, включающего хирургическое удаление рецидивной опухоли и нео- и/или адъювантную системную терапию (химиотерапию, иммунотерапию, химиоиммунотерапию), обсуждаются. Ввиду малого числа наблюдений сделать какие-либо выводы не представляется возможным.

Появление локорегионарного рецидива почечно-клеточного рака после нефрэктомии является общепризнанным фактором неблагоприятного прогноза выживаемости. Не исключено, что появление новых эффективных методов системного лечения (таргетная терапия) потребует более тщательной селекции в пределах данной группы больных для определения показаний к тому или иному виду терапии. Поэтому актуальным также представляется вопрос о выделении факторов прогноза течения заболевания у пациентов с локорегионарным рецидивом рака почки.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту и особенности клинического течения локорегионарных рецидивов рака почки после нефрэктомии.

2. Оценить информативность лучевых методов диагностики локорегионарных рецидивов рака почки.

3. Оценить непосредственные результаты хирургического, комбинированного и консервативного лечения пациентов с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии и провести их сравнительный анализ.

4. Оценить отдаленные результаты хирургического, комбинированного и консервативного лечения пациентов с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии и провести их сравнительный анализ.

5. Выделить факторы прогноза выживаемости при локорегионарных рецидивах рака почки после нефрэктомии.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном материале проведен анализ частоты и особенностей клинического течения локорегионарных рецидивов рака почки после нефрэктомии. Разработан алгоритм обследования больных с подозрением на локорегионарный рецидив почечно-клеточного рака после операции по поводу первичного опухолевого очага. Выявлено, что радикальное хирургическое удаление рецидивной опухоли является единственным эффективным методом лечения данной категории пациентов, обеспечивающим достоверное преимущество специфической выживаемости по сравнению с консервативным лечением. Отмечено, что все виды существующей системной терапии (иммунотерапия, иммунохимиотерапия, гормонотерапия) неэффективны при локорегионарных рецидивах рака почки после

нефрэктомии. В многофакторном анализе выделены факторы неблагоприятного прогноза выживаемости у подобных больных.

Практическое значение На основании анализа собственного материала выработаны рекомендации по обследованию больных с подозрением на локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии. Сформулированы показания к хирургическому лечению локорегионарных рецидивов почечно-клеточного рака. Обосновано отсутствие необходимости проведения адыовантного лечения оперированным больным данной группы. Доказана нецелесообразность проведения иммунотерапии или иммунохимиотерапии пациентам с распространенным опухолевым процессом, не подлежащим хирургическому удалению.

Апробация работы Работа апробирована 6 мая 2008 г. на совместной научной конференции с участием урологического отделения, отделения диагностики опухолей, отделения биотерапии опухолей, отделения абдоминальной онкологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения ультразвуковой диагностики, рентгендиагностического отделения Отдела лучевой диагностики и рентгенхирургических методов лечения НИИ КО/ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы в отечественной и зарубежной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы, посвященной диагностике локорегионарных рецидивов рака почки, результатов лечения, дискуссии, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя

литературы, охватывающего 101 название работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С 1975 по 2006 гг. локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии выявлен у 80 (2,3%) из 3524 больных, проходивших обследование и лечение в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (удаление первичной опухоли в ГУ РОНЦ - 10 (12,5%) из 80 пациентов). Медиана времени от нефрэктомии до появления рецидива - 33,0 (1-151) месяца; у 14 (17,5%) больных данный срок превышал 5 лет.

Средний возраст - 53,8 (19-75) года. Мужчин - 44 (55,0%), женщин - 36 (45,0%). Поражение правой почки - 42 (52,5%), левой - 38 (47,5%). Категория рТ расценена как рТ2 у 13 (16,3%), рТЗа - у 14 (17,5%), рТЗЬ - у 10 (12,5%), рТ4 - у 4 (5,0%), рТх - у 39 (48,8%); регионарные метастазы имелись у 5 (6,3%) (pNl - 2 (2,5%), pN2 - 3 (3,8%), отдаленные - у 1 (1,3%) из 80 больных. Радикальная нефрэктомия выполнена внебрюшинным доступом в 18 (22,5%), чрезбрюшинным - в 62 (77,5%) наблюдениях.

Жалобы на момент обращения предъявлял 51 (63,8%) из 80 пациентов (боль в животе (35,0%) и поясничной области (13,8%), слабость (26,3%), лихорадка (18,8%), снижение массы тела (16,3%), одышка (2,5%), кровь в стуле (2(2,5%)).

Рецидив локализовался в ложе удаленной почки у 46 (57,5%), забрюшинных лимфоузлах - у 44 (55,5%), послеоперационном рубце - у 20 (25,0%) больных и был представлен одним опухолевым узлом у 53 (66,3%), несколькими - у 27 (33,8%) пациентов. Врастание рецидивной опухоли в соседние органы и ткани зарегистрировано у 40 (50,0%) из 80 больных. Локорегионарный рецидив сочетался с отдаленными метастазами у 38 (47,5%) из 80 больных.

Тридцать девять (48,8%) из 80 больных подвергнуты хирургическому, 41 (51,2%) - консервативному лечению. Удаление рецидива выполнено 34 (87,1%) из 39 оперированных пациентов (радикально - 28 (71,7%), нерадикально - 6 (15,4%)). Резекция соседних органов и тканей с целью повышения радикальности хирургического вмешательства потребовалась в 21 (53,8%) из 39 случаев (резекция одного органа - 14 (35,9%), резекция более 1 органа - 7 (17,9%)) (таблица 1).

Таблица 1.

Объем хирургического вмешательства по поводу локорегионарного

рецидива рака почки у 39 больных.

Объем операции Число больных

п %

Удаление рецидива с резекцией смежных органов 21* 53,8

резекция нижней полой вены 6 15,4

Гемиколэктомия 2 5,1

резекция 12-перстной кишки 1 2,6

панкреатодуоденальная резекция 1 2,6

Спленэктомия 5,1

резекция большого сальника 1 2,6

резекция печени 1 2,6

резекция поясничной мышцы 12 30,8 ~

резекция диафрагмы 1 2,6

резекция XII ребра I 2,6

Холецистэктомия 1 2,6

Аппендэктомия 1 2,6

Удаление рецидива без резекции смежных органов 13 33,3

Эксплоратпвная операция 5 12,9

лапаротомия, ревизия 1 2,6

лапаротомия, ревизия, наложение обходных анастомозов 4 10,3

♦резекция/удаление более 1 органа выполнена 7 (17,9%) больным

Дополнительное лечение получали 13 (33,2%) из 39 оперированных больных: только неоадъювантную терапию - 4 (10,2%) (химиотерапия винкристином - 1 (2,6%), лучевая терапия на область рецидива - 2 (5,0%), иммунохимиотерапия (интерферон-альфа, винкристин) - I (2,6%)), адъювантную терапию - 4 (10,2%) (иммунотерапия интерфероном-альфа - 3

(7,7%), лейкомаксом - 1 (2,6%)), нео- и адъювантнуго терапию - 1 (2,6%) (иммунотерапия интерфероном-альфа), дополнительную терапию после нерадикальных операций - 4 (10,2%) (иммунотерапия интерфероном-альфа). Одной пациентке с локорегионарным рецидивом рака правой почки и двумя метастазами в контралатеральную почку через 4 месяца после радикального удаления рецидивной опухоли из забрюшинного пространства справа выполнена резекция обеих опухолей единственной почки.

Сорок один больной, включенный в исследование, получал только консервативное лечение: 25 (61,0%) иммунотерапию, 1 (2,4%) - химиотерапию, 11 (26,8%) - иммуно-химиотерапию, 4 (9,8%) - гормонотерапию. Из 25 больных, получавших иммунотерапию, 19 (46,3%) подвергнуты лечению препаратами интерферона-альфа, 2 (4,9%) - интерлейкином-2, 2 (4,9%) комбинацией пролейкина и интерферона-альфа, 1 (2,4%) - олипифатом, 1 (2,4%) - зиласкарбом. В одном (2,4%) случае из 41 проводилась химиотерапия винбластином, 5-фторурацилом, лейковорином. В группе 11 (26,8%) пациентов, получавших химиоиммунотерапию, применялись следующие режимы: интерферон-альфа и 5-фторурацил (8 (19,5%)); интерферон-альфа и циклофосфан (1 (2,4%)); интерферон-альфа и навельбин (1 (2,4%)), пролейкин, интерферон-альфа, 5-фторурацил и лейковорин (1 (2,4%)). Четыре (9,8%) из 41 пациента получали тамоксифен в дозах 30-40 мг/сут перорально, длительно.

Для статистической обработки все данные о пациентах и результаты лечения были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ "SPSS 13.0 for Windows".

Диагностика локорегионарных рецидивов рака почки Ультразвуковая компьютерная томография (УЗКТ) выполнена 71 (88,8%) из 80 больных. Во всех случаях локорегионарные рецидивы определялись как

узловые образования неоднородной эхогенности, как правило, без четких границ, не имеющие выраженной капсулы; медиана размеров - 62,7 х 50,9 х 64,3 см. Чувствительность УЗКТ при оценке врастания локорегионарного рецидива рака почки в нижнюю полую вену (НПВ) составила 33,3%, специфичность - 100%, диагностическая эффективность - 81,8%. Чувствительность метода в определении соотношения опухоли и кишечной стенки равна 28,6%, специфичность - 100%, диагностическая эффективность -84,8%.

Компьютерная томография (КТ) с внутривенным болюсным контрастированием выполнена 52 (65,0%) из 80 больных. Во всех случаях локорегионарные рецидивы определялись как объемные образования, накапливающие контраст, не имеющие выраженной капсулы; медиана размеров

- 63,1 х 57,8 х 72,2 см. Чувствительность КТ при оценке врастания локорегионарного рецидива рака почки в НПВ составила 75,0%, специфичность

- 85,7%, диагностическая эффективность - 82,8%. Чувствительность метода в определении анатомического соотношения опухоли и кишечной стенки равна 20,0%, специфичность - 100%, диагностическая эффективность - 86,2%.

Ангиография выполнена 34 (42,5%) из 80 больных. Основным источником кровоснабжения рецидива у 11 (32,4%) больных служила культя почечной артерии, у 22 (64,7%) - поясничные артерии, у 1 (2,9%) - ветка верхней брыжеечной артерии. В 1 (2,9%) случае рецидивная опухоль дополнительно кровоснабжалась за счет ветвей левой печеночной артерии. В 21 (61,8%) из 34 наблюдений локальный рецидив был хорошо васкуляризирован и имел большое количество извитых сосудов. У 13 (38,2%) пациентов опухоль, напротив, была слабо васкуляризирована. Медиана размеров - 76,1 х 76,2 см. Чувствительность ангиографии при оценке врастания локорегионарного рецидива рака почки в НПВ составила 66,7%, специфичность - 100%, диагностическая эффективность - 82,1%. Чувствительность метода в

определении анатомического соотношения опухоли и кишечной стенки равна 16,7%, специфичность - 100%, диагностическая эффективность - 82,1%.

С целью уточнения местной распространенность рецидивной опухоли 6 (7,5%) из 80 больных выполняли колоноскопию, 7 (8,8%) -эзофагогастродуоденоскопию, 5 (6,3%) - колоно- и эзофагогастродуоденоскопию. Прорастание рецидивной опухоли в просвет кишки выявлено только у 2 пациентов.

Агоритм обследования больных с подозрением на локорегионарный рецидив рака почки должен включать: 1) методы оценки состояния собственно рецидивной опухоли - УЗКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (в качестве скринирующего метода), КТ живота (в качестве уточняющего метода, дающего информацию о синтопии опухоли), ангиографию (при планировании хирургического вмешательства) и эндоскопическое исследование соответствующего отдела желудочно-кишечного тракта (при прилежании к нему опухолевого узла); 2) методы выявления отдаленных метастазов - УЗКТ и КТ органов брюшной полости, рентгенографию легких, которая по показаниям должна быть дополнена КТ легких, скенирование костей (при наличии специфических жалоб и/или повышении уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови), которое по показаниям должно быть дополнено рентгенографией или КТ очагов гиперфиксации радиофармпрепарата.

Результаты

Непосредственные результаты лечения локорегионарных рецидивов рака

почки

Непосредственные результаты хирургического лечения локорегионарных рецидивов рака почки

Из анализа результатов хирургического лечения исключены данные 5 больных, подвергнутых эксплоративным операциям. Медиана операционного времени - 168,8 минут. Медиана объема кровопотери - 2784,8 мл (кровопотеря >100% объема циркулирующей крови - 7 (20,6%) из 34 случаев). Не

геморрагических иитраоперациоиных осложнений не зарегистрировано, интраоперационных смертей не было. Послеоперационные осложнения отмечены в 10 (29,4%) из 34 наблюдений. У 2 (5,9%) пациентов развились осложнения, потребовавшие выполнения повторного хирургического вмешательства (разрыв селезенки - 1, эвентрация - 1), у 8 (23,5%) -консервативного лечения (илеофеморальный тромбоз - 3 (8,9%), панкреатический свищ - 1 (2,9%), сепсис, синдром полиорганной недостаточности - 1 (2,9%), пневмония - 3 (8,9%)). Послеоперационная летальность - 2,9% (1 больной), обусловлена полиорганной недостаточностью.

Полный лечебный эффект достигнут только у радикально оперированных пациентов (28 (82,3%) из 34 случаев). Среди нерадикально оперированных больных стабилизация опухолевого процесса зарегистрирована в 5 (14,8%), прогрессирование в 1 (2,9%) случае. Проведение послеоперационной системной терапии ни в одном наблюдении не дало объективного отвега.

Непосредственные результаты консервативного лечения локорегионарных рецидивов рака почки

В анализ результатов консервативного лечения включен 41 неоперированный больной и 5 пациентов, подвернутых эксплоративным хирургическим вмешательствам с последующей терапией. Полных и частичных ответов на проведение консервативного лечения не зарегистрировано. Стабилизация на фоне 1 линии терапии отмечена у 5 (10,9%), прогрессирование

- у 41 (89,1%) из 46 больных. Медиана продолжительности стабилизации - 5,2 (1-12) месяца. Вид консервативного лечения не оказывал достоверного влияния на частоту стабилизации опухолевого процесса (р>0,05).

Четырнадцать (30,4%) из 46 пациентов получали 2 линию консервативного лечения: 2 (4,3%) - иммунотерапию, 3 (6,5%) - иммунохимиотерапию, 1 (2,2%)

- иммуногормонотерапию, 2 (4,3%) - химиотерапию, 6 (13,1%) -гормонотерапию. Полных и частичных ответов не было. Стабилизация в течение 2 месяцев зарегистрирована у 2 (4,3%) больных: в 1 (2,2%) наблюдении

на фоне иммунотерапии интерфероном-альфа и в I (2,2%) - при проведении иммунохимиотерапии интерфероном-альфа и фторафуром. У 12 (26,1%) пациентов отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

В 5 (10,9%) из 46 случаев проводилось консервативное лечение 3 линии (иммунотерапия - 1 (2,2%), иммунохимиотерапия - 1 (2,2%), иммуногормонотерапия - 1 (2,2%), гормонотерапия - 2 (4,3%)). Полных и частичных ответов не было. Стабилизация зарегистрирована у 2 (4,3%) больных: в 1 (2,2%) наблюдении на фоне иммунотерапии интерфероном-альфа и в 1 (2,2%) - при проведении иммунохимиотерапии интерфероном-альфа и 5-фторурацилом. Длительность стабилизации составила 1 и 5 месяцев соответственно. У 3 (6,5%) пациентов отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

Четвертую линию терапии получали 3 (6,5%) больных (иммунотерапия - 1 (2,2%), иммунохимиотерапия - 1 (2,2%), химиотерапия - 1 (2,2%)). Во всех случаях зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса.

Осложнения зарегистрированы у 24 (52,2%) из 46 пациентов, получавших консервативное лечение. В группе иммунотерапии осложнения отмечены в 17 (62,9%) из 27 случаев (гипертермия - 17 (62,9%), местная воспалительная реакция - 1 (3,7%)). У 1 пациента, получавшего химиотерапию винбластином, 5-фторурацилом, лейковорином, осложнений не было. Среди 11 больных, получавших химио-иммунотерапию, осложнения отмечены у 7 (63,6%) (лейкопения 1-П степени - 3 (27,2%), тошнота и рвота 1-П степени - 1 (9,1%), гипертермия - 7 (63,6%)). У 4 больных, получавших гормонотерапию, осложнений не отмечено.

Повторные рецидивы рака почки у больных, радикально оперированных по поводу локорегионарных рецидивов

Повторные рецидивы развились у 12 (42,9%) из 28 радикально оперированных больных. Медиана времени до прогрессирования составила 23,7 (3-83) месяцев. Локорегионарный рецидив появился у 4 (33,3%),

отдаленные метастазы - у 3 (25,0%), их сочетание - у 5 (41,7%) из 12 пациентов.

Хирургическое лечение проводилось 3 (25,0%) из 12 больных. В 2 случаях выполнено радикальное удаление повторных локорегионарных рецидивов, в 1 -симультанное удаление локорегионарного рецидива и резекция правого легкого по поводу солитарного метастаза трансдиафрагмальным доступом. Двум оперированным пациентам проводилась адъювантная иммунотерапия интерфероном-альфа.

У 2 из 3 больных, подвергнутых удалению повторных локорегионарных рецидивов, через 6 и 9 месяцев после операции отмечено прогрессирование заболевания (локорегионарный рецидив - 1, диссеминация опухоли - 1). Пациенту с локорегионарным рецидивом опухоли произведено его удаление. Через 7 месяцев у данного больного появились отдаленные метастазы, по поводу чего проводилась иммунотерапия, без эффекта.

Девять (75,0%) из 12 больных с повторными рецидивами получали только консервативное лечение. Иммунотерапия интерфероном-альфа проводилась в 5 (41,7%), иммунолучевая терапия (интерферон-альфа в сочетании с облучением области забрюшинных лимфоузлов до СОД 67Гр) - в 1 (8,3%), иммунохимиотерапия (интерферон-альфа, 5-фторурацил) - в 2 (16,7%), химиотерапия (винбластин, фарлутал) - в 1 (8,3%) наблюдении. Полных и частичных регрессий не зарегистрировано. Стабилизация отмечена у 4 (44,4%) больных, получавших иммунотерапию (2 пациента) и иммунохимиотерапию (2 пациента). Медиана продолжительности стабилизации - 2,5 (2-4) месяца. В 5 (55,6%) из 9 случаев на фоне консервативного лечения развилось прогрессирование заболевания.

Выживаемость пациентов с локорегионарнымире1!идивами рака почки

Медиана срока наблюдения за всеми 80 больными, включенными в исследование, составила 22,8 (1-126,2) месяца. Сорок (50%) из 80 больных живы: 14 (17,5%) - без признаков болезни, 26 (32,5%) - с метастазами; 40 (50%)

пациентов умерли: 38 (47,5%) - от прогрессировать, I (1,3%) - от несвязанных с основным заболеванием причин, без признаков болезни, 1 (1,3%) - от послеоперационных осложнений.

Общая 1-, 3-й 5-летняя выживаемость всех 80 больных составила 68,5%, 40,9% и 30,3% соответственно. Десять лет пережило 12,6% пациентов Медиана общей выживаемости - 23,2±9,1 месяца.

Специфическая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость равна 70,8%, 42,4% и 31,3% соответственно. Медиана специфической выживаемости - 24,2±7,2 месяца.

Безрецидивная 1-,3- и 5-летняя выживаемость 28 больных, достигших полного лечебного эффекта, составила 78,3%, 51,4% и 44,0% соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости - 55,6±27,4 месяца.

Проведен анализ зависимости специфической выживаемости пациентов с локорегионарными рецидивами рака почки от характеристик первичной опухоли. Сторона поражения не оказывала влияния на выживаемость. Трехлетняя специфическая выживаемость больных с опухолями правой почки составила 40,5%, левой - 44,7% (р 0,593). Трехлетняя выживаемость пациентов с категориями рТ2-ТЗа была больше, чем в группе больных раком почки рТЗЬ-Т4 (53,7% и 24,6% соответственно, р 0,117). Категория рЫ+ приводила к уменьшению 3-летней специфической выживаемости с 41,6% до 20,0% (р 0,224). Использование внебрюшинного доступа при выполнении нефрэктомии по поводу рака ассоциировано с уменьшением 3-летней специфической выживаемости с 56,4% до 20,6% (р 0,283) по сравнению с чрезбрюшинным доступом (таблица 2).

Таблица 2.

Зависимость специфической выживаемость пациентов с локорегионарными рецидивами рака почки от характеристик первичной

опухоли и особенностей ее лечения.

Группа Специфическая выживаемость Р

3 года (%) Медиана

(месяцы)

Сторона поражения

левая 44,7 25,7±8,4 0.593

правая 40,5 17,6±8,5

Категория Т

Т2 55,1 40,1 ±27,7 0,543

ТЗа 71,6 15,5

ТЗЬ 29,6 32,9±20,4

Т4 25,0 15,4±3,2

Категория N

N0 41,6 17,2±11,5 0,224

Ы+ 20,0 13,7±7,8

Доступ

внебрюшинный 20,6 15,4±4,8 0,283

чрезбрюшинный 56,4 32,9±9,9

Появление локорегионарного рецидива рака почки в поздние сроки (более 5 лет после нефрэктомии) ассоциировано с недостоверным увеличением 3-летней специфической выживаемости с 31,8% до 70,1% (р 0,194). Наличие клинических проявлений рецидивной опухоли приводило к существенному снижению отдаленной выживаемости: 3 года пережили 69,0% пациентов, не имевших жалоб на момент выявления рецидива, и только 26,8% больных с симптомной опухолью (р 0,004) (таблица 3, рисунок 1).

О 20 40 60 80 100 120 140

Продолжительность жизни (месяцы)

Рисунок 1.

Специфическая выживаемость пациентов с локорегионарными рецидивами рака почки в зависимости от наличия клинических проявлений заболевания.

Трехлетняя специфическая выживаемость больных с локорегионарным рецидивом, исходящим из мягких тканей, составила 51,9%, что недостоверно больше, чем 34,8% в группе пациентов, у которых рецидивная опухоль развилась из регионарных лимфоузлов (р 0,397). Наличие одного опухолевого узла ассоциировано с лучшим прогнозом, чем множественные поражения (3-летняя специфическая выживаемость - 53,3% й 31,3% соответственно) (р 0,006). Врастание рецидива в соседние органы и ткани достоверным влиянием на выживаемость не обладало. Трехлетняя специфическая выживаемость при распространении опухоли на стенку нижней полой вены или аорты составила 44,1%, при отсутствии врастания рецидива в магистральные сосуды - 41,3% (р 0,882). Вовлечение в опухолевый процесс других органов приводило к недостоверному снижению 3-летней специфической выживаемости с 44,1% до

32,1% (р 0,732). Наличие отдаленных метастазов на момент выявления локорегионарного рецидива закономерно ухудшало прогноз заболевания: 3 года пережили 54,9% больных, не имевших метастазов, что достоверно больше, чем 29,7% в группе пациентов с диссеминированным опухолевым процессом (0,013). При этом количество органов, вовлеченных в метастатический процесс, самостоятельной прогностической значимостью не обладало. Трехлетняя специфическая выживаемость больных с локорегионарными рецидивами, сочетающимися с метастазами одной локализации, составила 22,0%, нескольких - 27,7% (р 0,927) (таблица).

Таблица 3.

Зависимость специфической выживаемость пациентов с локорегионарными рецидивами рака почки от характеристик рецидивной

опухоли.

Группа Специфическая выживаемость Р

3 года (%) Медиана (месяцы)

Срок появления рецидива менее 5 лет после нефрэктомии более 5 лет после нефрэктомии 31,8 70,1 19,6±4,4 84,1±24,1 0,194

Жалобы да нет 69,0 26,8 55,6*23,3 15,5*2,6 0,004

Гистогенез локорегионарного рецидива лимфоузлы мягкие ткани 34.8 51.9 21,9±3,7 40,1=ЫЗ.З 0,397

Число опухолевых узлов один множественные 53,3 31,3 46,6*21,4 13,7*5,8 0,006

Врастание в магистральные сосуды да нет 44,1 41,3 30,9*17,7 23,1*4,4 0,882

Врастание в другие органы да нет 32,1 44,1 25,7*1,9 17,6*12,4 0,732

Наличие отдаленных метастазов да нет 29,7 54,9 17,1*4,4 40,1*21,3 0,013

Метастатическое поражение 1 органа Более 1 органа 22,0 27,7 19,6*5,1 15,4*6,7 0,927

Выявлена тенденция к увеличению 3-летней специфической выживаемости с 39,3% до 46,9% при использовании хирургического лечения у больных с локорегионарными рецидивами рака почки (р 0,090). При этом радикальное удаление рецидивной опухоли ассоциировано с достоверным улучшением прогноза заболевания: 3 года не пережил ни один пациент, подвергнутый нерадикальной операции, по сравнению с 70,8% в группе радикально оперированных больных (р 0,001). В группе радикально оперированных больных проведение адъювантной терапии не приводило к улучшению результатов: 3-летняя специфическая выживаемость пациентов, получавших комбинированное лечение, составила 33,3%, в группе, подвергнутой только хирургическому вмешательству, - 70,8% (р 0,119). Более высокая выживаемость больных, которым выполнялось только оперативное вмешательство, вероятнее всего, связано с тем, что адъювантная терапия назначалась пациентам с большей степенью распространенности опухолевого процесса и, соответственно, исходно худшим прогнозом. При сравнении отдаленной специфической выживаемости пациентов, получавших разные виды консерватнвного лечения, отмечена тенденция к ухудшению результатов в группе, получавшей гормонотерапию, по сравнению с иммуно- и иммунохимиотерапией. Трехлетняя выживаемость когорт составила 16,7%, 46,1% и 31,1% соответственно (р 0,060). Использование иммунотерапии приводило к увеличению 3-летней специфической выживаемости неоперированных больных с 28,6% до 41,7% (р 0,077). В связи с тем, что большинство пациентов получали иммунотерапию интерфероном-альфа, а использованные в группе режимы значительно различались, анализ влияния схемы иммунотерапии на выживаемость не проводили. У пациентов, получавших иммунотерапию, дополнительное введение в схему лечения химиопрепаратов, не приводило к улучшению отдаленных результатов (р 0,888). Полный эффект лечения ассоциирован с достоверным увеличением 3-

летней специфической выживаемости с 33,9% до 70,8% (0,003). Учитывая, что полная ремиссия достигнута только в группе радикально оперированных больных, данный факт является очередным доказательством значения полного удаления рецидивной опухоли для прогноза заболевания (рисунок 2).

О 40 ВО 120 20 60 100 140

Продолжительность жизни (месяцы)

Рисунок 2.

Специфическая выживаемость пациентов с локорегионарными рецидивами рака почки в зависимости от вида лечения.

Несмотря на то, что медиана специфической выживаемости пациентов, у которых лечение приводило к стабилизации опухолевого процесса, составила 30,9±10,5 месяца, что несколько больше, чем 19,6±6,3 месяцев в группе больных с постоянным прогрессированием заболевания, стабилизация, достигнутая на фоне проводимой терапии, не оказывала достоверного влияния на отдаленные результаты (р 0,851) (таблица 4).

Таблица 4.

Зависимость специфической выживаемость пациентов с

локорегионарными рецидивами рака почки от вида лечения.

Группа Специфическая выживаемость Р

3 года (%) Медиана (месяцы)

Лечение

хирургическое 46,9 32,9±20,2 0,090

консервативное 39,3 19,6±6,7

Операция радикальная 70,8 89,9±40,5 0,001

нерадикальная 0,0 11,1±2,4

Адъювантное лечение

да 33,3 24,3±7,1 0,119

нет 70,8 98,0±41,8

Консервативное лечение

иммунотерапия 46,1 30,9±20,8 0,060

иммунохимиотерапия гормонотерапия 31,1 16,7 21,9±3,8 4,6±0,4

Иммунотерапия в составе

консервативного лечения да 41,7 25,7±9,1 0,077

нет 28,6 4,9±0,5

Эффект лечения полный 70,8 89,9±40,5 0,003

неполный 33,9 17,1±3,4

Неполный эффект стабилизация 26,7 30,9±10,5 0,851

прогрессирование 41,5 19,6±6,3

В многофакторном анализе подтверждено прогностическое значение наличия клинических проявлений заболевания на момент выявления локорегионарного рецидива (р 0,024) и радикального хирургического вмешательства (р 0,005).

Выводы

1. Локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии развивается у 2,3% больных, в 50% случаев врастает в смежные органы и в 47,5% наблюдений сочетается с отдаленными метастазами.

2. Диагностическая эффективность УЗКТ, KT и ангиографии в выявлении локорегионарных рецидивов рака почки составляет 100%.

Диагностическая эффективность УЗКТ, КТ и ангиографии при оценке прорастания рецидивной опухолью нижней полой вены равна 81,8%, 82,8% и 82,1% соответственно. Диагностическая эффективность УЗКТ, КТ и ангиографии при определении инвазии рецидива рака почки в стенку кишки составляет 84,8%, 86,2% и 82,1% соответственно.

3. Хирургическое вмешательство - единственный эффективный метод лечения локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии. Проведение иммунотерапии, химиотерапии и иммунохимиотерапии к объективному ответу не приводит.

4. Радикальное удаление локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии обеспечивает достоверное преимущество 3-летней специфической выживаемости по сравнению с консервативным лечением (70,8% и 39,3% соответственно, р 0,003). Адъювантная иммунотерапия, химиотерапия и иммунохимиотерапия не оказывают влияния на отдаленные результаты хирургического лечения локорегионарных рецидивов рака почки.

5. Достоверными факторами неблагоприятного прогноза у больных с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии являются наличие клинических проявлений заболевания (р 0,024) и нерадикальность хирургического вмешательства (р 0,005).

Практические рекомендации

1. Обследование больных с подозрением на локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии должно включать УЗКТ, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки и определение концентрации щелочной фосфатазы сыворотки крови. Эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта показано при локорегионарном рецидиве, прилежащем к 12-перстной и/или ободочной кишке. При планировании хирургического вмешательства необходима ангиография.

2. Всем больным с изолированным локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии показано его хирургическое удаление. Выполнение расширенных и комбинированных операций с целью радикального выполнения оперативного вмешательства оправдано. Циторедуктивные операции нецелесообразны.

3. Больным, подвергнутыми удалению локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии, адъювантная иммунотерапия, химиотерапия и иммунохимиотерапия не показана.

4. Радикальное удаление локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии ассоциировано с высокой частотой развития повторных рецидивов, достигающей 42,9%. Это требует тщательного динамического наблюдения за данной категорией пациентов.

5. Пациентам с технически неудалимым локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии или диссеминацией опухолевого процесса проведение иммунотерапии, химиотерапии или иммунохимиотерапии в изученных режимах нецелесообразно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение местных рецидивов рака почки после нефрэктомии.// Онкоурология. Материалы I конгресса Российского Общества Онкоурологов. - Москва. 4-5 октября 2006 г. - стр. 149. (соавт. Матвеев В.Б., Волкова М.И.)

2. Анализ результатов лечения 119 пациентов с местным рецидивом рака почки после радикальной нефрэктомии.// Онкоурология. Материалы II конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва. - 4-5 октября 2007 г. - стр. 129. (соавт. Матвеев В.Б., Волкова М.И.)

3. Результаты лечения местных рецидивов почечно-клеточного рака.// Онкоурология. - 2008. - № 1. - стр. 9-15. (соавт. Матвеев В.Б., Волкова М.И.)

4. Outcome analysis of treatment of local recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma.// Suppl. European Urology: 2007. - v.6. - № 2. - 162. (соавт. Matveev V., Volkova M.)

Подписано в печатьгг . 03 . ОЭ Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № 252_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность проблемы

У 30-50% больных локализованным и местно-распространенным раком почки, подвергнутых радикальной нефрэктомии, в дальнейшем развивается прогрессирование заболевания, одним их проявлений которого в 1,8-14,6% случаев является появление локорегионарного рецидива. Несмотря на наличие, по крайней мере, двух гипотез происхождения локорегионарных рецидивов, а именно имплантационной и прогрессии резидуальной опухоли, до настоящего времени истинный генез локальных рецидивов не ясен [1,86].

Обычно локорегионарный рецидив в ложе удаленной почки диагностируют в течение 5 лет после нефрэктомии [86]. Однако возможно позднее появление рецидивных опухолей, возникающих более чем через 10 лет после операции. Достоверных факторов прогноза развития локорегионарного рецидива почечно-клеточного рака, а также возможных сроков его появления после нефрэктомии, не выделено.

Большинство исследователей отмечает высокую склонность локальных рецидивов к агрессивному местно-деструирующему росту с вовлечением в опухолевый процесс магистральных сосудов, кишечной стенки и органов гепатопанкреатодуоденальной зоны [20,24,52]. Кроме того, в х/г случаев локорегионарные рецидивы сочетаются с отдаленными метастазами. Все это определяет значительное разнообразие описанных клинических проявлений заболевания у этой группы больных [19,79].

Данные литературы, касающиеся локорегионарных рецидивов рака почки после нефрэктомии, достаточно скудны. Большинство описанных серий наблюдений включает не более 30 пациентов. В связи с этим стандартного диагностического алгоритма для подобных больных не разработано. Сведения относительно специфических ультразвуковых, компьютерно-томографических и ангиографических признаков рецидивных опухолей практически отсутствуют.

Большинство исследователей придерживается мнения, что единственным эффективным методом лечения локорегионарных рецидивов рака почки является хирургический [1,37,86]. Неясным остается вопрос относительно целесообразности выполнения циторедуктивных операций у данной категории больных.

Почечно-клеточный рак является химио- и радиорезистентной опухолью. Однако при диссеминированных новообразованиях доказана эффективность иммунотерапии, основанной на цитокинах (интерферон-альфа и интерлейкин-2), лимфокин-активированных киллерах и др. Некоторые авторы приводят свидетельства того, что терапия модификаторами биологического ответа может позволить добиться объективной ремиссии при локорегионарных рецидивах рака почки [23]. По данным других исследователей, напротив, все виды системного лечения неэффективны [3,76].

Преимущества комбинированного лечения, включающего хирургическое удаление рецидивной опухоли и нео- и/или адъювантную системную терапию (химиотерапию, иммунотерапию, химиоиммунотерапию), обсуждаются. Ввиду малого числа наблюдений сделать какие-либо выводы не представляется возможным.

Появление локального рецидива почечно-клеточного рака после нефрэктомии является общепризнанным фактором неблагоприятного прогноза выживаемости. Не исключено, что появление новых эффективных методов системного лечения потребует более тщательной селекции в пределах данной группы больных для определения показаний к тому или иному виду терапии. Поэтому актуальным также представляется вопрос о выделении факторов прогноза течения заболевания у пациентов с локорегионарным рецидивом рака почки.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения больных с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии.

Задачи исследования.

1. Оценить частоту и особенности клинического течения локорегионарных рецидивов рака почки после нефрэктомии.

2. Оценить информативность лучевых методов в диагностике локорегионарных рецидивов рака почки.

3. Оценить непосредственные результаты хирургического, комбинированного и консервативного лечения пациентов с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии и провести их сравнительный анализ.

4. Оценить отдаленные результаты хирургического, комбинированного и консервативного лечения пациентов с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии и провести их сравнительный анализ.

5. Выделить факторы прогноза выживаемости при локорегионарных рецидивах рака почки после нефрэктомии.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном материале проведен анализ частоты и особенностей клинического течения локорегионарных рецидивов рака почки после нефрэктомии. Разработан алгоритм обследования больных с подозрением на локальный рецидив почечно-клеточного рака после операции по поводу первичного опухолевого очага. Выявлено, что радикальное хирургическое удаление рецидивной опухоли является единственным эффективным методом лечения данной категории пациентов, обеспечивающим достоверное преимущество 3-летней специфической выживаемости по сравнению с консервативным лечением. Отмечено, что все ранее изученные виды системной терапии (иммунотерапия, иммунохимиотерапия, гормонотерапия) неэффективны при локальных рецидивах рака почки после нефрэктомии. В многофакторном анализе выделены факторы неблагоприятного прогноза выживаемости у подобных больных.

Практическая значимость.

На основании анализа собственного материала выработаны рекомендации по обследованию больных с подозрением на локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии. Сформулированы показания к хирургическому лечению локальных рецидивов почечно-клеточного рака. Обосновано отсутствие необходимости проведения адъювантного лечения оперированным больным данной группы. Доказана нецелесообразность проведения иммунотерапии или иммунохимиотерапии пациентам с распространенным опухолевым процессом, не подлежащим хирургическому удалению.

118 Выводы

1. Локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии развивается у 2,3% больных, в 50% случаев врастает в смежные органы и в 47,5% наблюдений сочетается с отдаленными метастазами.

2. Диагностическая эффективность УЗКТ, КТ и ангиографии в выявлении локорегионарных рецидивов рака почки составляет 100%. Диагностическая эффективность УЗКТ, КТ и ангиографии при оценке прорастания рецидивной опухолью нижней полой вены равна 81,8%, 82,8% и 82,1% соответственно. Диагностическая эффективность УЗКТ, КТ и ангиографии при определении инвазии рецидива рака почки в стенку кишки составляет 84,8%, 86,2% и 82,1% соответственно.

3. Хирургическое вмешательство — единственный эффективный метод лечения локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии. Проведение иммунотерапии, химиотерапии и иммунохимиотерапии к объективному ответу не приводит.

4. Радикальное удаление локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии обеспечивает достоверное преимущество 3-летней специфической выживаемости по сравнению с консервативным лечением (70,8% и 39,3% соответственно, р 0,003). Адъювантная иммунотерапия, химиотерапия и иммунохимиотерапия не оказывают влияния на отдаленные результаты хирургического лечения локорегионарных рецидивов рака почки.

5. Достоверными факторами неблагоприятного прогноза у больных с локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии являются наличие клинических проявлений заболевания (р 0,024) и нерадикальность хирургического вмешательства (р 0,005).

Практические рекомендации

1. Обследование больных с подозрением на локорегионарный рецидив рака почки после нефрэктомии должно включать УЗКТ, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки и определение концентрации щелочной фосфатазы сыворотки крови. Эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта показано при локорегионарном рецидиве, прилежащем к 12-перстной и/или ободочной кишке. При планировании хирургического вмешательства необходима ангиография.

2. Всем больным с изолированным локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии показано его хирургическое удаление. Выполнение расширенных и комбинированных операций с целью радикального выполнения оперативного вмешательства оправдано. Циторедуктивные операции нецелесообразны.

3. Больным, подвергнутыми удалению локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии, адъювантная иммунотерапия, химиотерапия и иммунохимиотерапия не показана.

4. Радикальное удаление локорегионарного рецидива рака почки после нефрэктомии ассоциировано с высокой частотой развития повторных рецидивов, достигающей 42,9%. Это требует тщательного динамического наблюдения за данной категорией пациентов.

5. Пациентам с технически неудалимым локорегионарным рецидивом рака почки после нефрэктомии или диссеминацией опухолевого процесса проведение иммунотерапии, химиотерапии или иммунохимиотерапии в изученных режимах нецелесообразно.

120