Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Локальные лучевые повреждения головного мозга после лучевой терапии и радиохирургии интракраниальных объемных образований

на правах рукописи

004610437

НИКИТИН Константин Владимирович

ЛОКАЛЬНЫЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПОСЛЕ РАДИОТЕРАПИИ И РАДИОХИРУРГИИ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ ОБЪЕМНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ

14.01.18 - нейрохирургия 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ОКТ 2070

Москва-2010г.

004610437

Работа выполнена в НИИ нейрохирургии имени акад. H.H. Бурденко РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Голанов Андрей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Пронин Игорь Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Кушель Юрий Вадимович Щербенко Олег Ильич

Ведущая организация:

научный центр Неврологии РАМН

Защита состоится 26 октября 2010 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.025.01 при НИИ нейрохирургии имени акад. H.H. Бурденко РАМН по адресу: 125047, Москва, 4-я Тверская-Ямская, д.16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нейрохирургии имени акад. Н.Н.Бурденко РАМН и на сайте института: www.nsi.ru

Автореферат разослан / " сентября 2010 года. Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Лошаков В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Применение ионизирующего излучения в лечебных целях сопряжено с риском возникновения ранних и поздних осложнений. Одной из наиболее важных проблем в современной радиационной онкологии является развитие лучевых повреждений головного мозга. В настоящее время с развитием стереотаксических методик облучения расширяются показания к проведению гипофракционированной радиотерапии и стереотаксической радиохирургии при первичных и вторичных новообразованиях головного мозг, что делает актуальным исследование риска развития лучевых осложнений в зависимости от методики облучения и гистологии мишени.

В литературе не существует единой классификации лучевых осложнений, а понятие "лучевой некроз" зачастую употребляется не корректно, так как морфология лучевых повреждений не ограничивается некрозом. В данной работе рассматриваются локальные лучевые повреждения ткани головного мозга различных степеней тяжести.

Встречаемость некротических очагов в облученных тканях после радиохирургии может составлять 33%, а частота локальных изменений по данным МРТ достигать 38%. Известно, что риск и сроки развития лучевых повреждений зависят от величины дозы, объема мишени, селективности облучения, методики фракционирования, проводимой химиотерапии, сопутствующих заболеваний и индивидуальной радиочувствительности.

Морфология и патогенез лучевых повреждений изучаются на клиническом материале и в исследованиях на животных. Известно, что в развитии радионекроза головного мозга основную роль играет лучевое повреждение эндотелия и олигодендроглии. Экспериментальные и ретроспективные работы по сопоставлению морфологической картины и данных визуализации при лучевых повреждениях нервной ткани единичны, что также определяет актуальность данного исследования.

Некрозы головного мозга при локализации в критических областях или обширном характере могут приводить к развитию выраженных неврологических нарушений и являться фатальными. Стандарты лечения и исходы лучевых повреждений мозга недостаточно освещены в литературе.

Результаты хирургического удаления и медикаментозной терапии некрозов представлены в основном в виде отдельных наблюдений.

Лучевые повреждения часто симулируют продолженный рост опухоли, их дифференциальная диагностика представляет сложную проблему. Данные КТ и МРТ мало специфичны, изучаются возможности применения методов ПЭТ, ОФЭКТ, MP-спектроскопии, MP-диффузии и КТ/МР-перфузии.

Таким образом, проблемы оценки риска развития, своевременного распознавания и выбора лечебной тактики при лучевых повреждениях головного мозга имеют большое научное и клиническое значение.

Цель исследования - определить встречаемость, факторы риска, клинические, морфологические и рентгенологические характеристики локальных лучевых повреждений головного мозга после лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии интракраниальных новообразований.

Задачи исследования

1. Выявить основные варианты развития локальных лучевых повреждений (ЛЛП) головного мозга, охарактеризовать их по степеням выраженности.

2. Определить частоту и сроки развития локальных лучевых повреждений после лучевой терапии и СРХ интракраниальных новообразований.

3. Уточнить факторы риска развития ЛЛП мозга после радиохирургии.

4. Описать симптоматику лучевых повреждений различной локализации.

5. Изучить патоморфологические особенности лучевого некроза мозга.

6. Уточнить семиотику ЛЛП по данным КТ, МРТ, КТ-перфузии, ПЭТ.

7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики ЛЛП.

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе систематизированы варианты развития локальных лучевых повреждений ткани головного мозга, выделены степени их выраженности. В результате анализа результатов исследования определена встречаемость, сроки развития и факторы риска возникновения ЛЛП после стереотаксической радиохирургии.

Уточнены морфологические особенности некрозов, их отличия от лучевых патоморфозов. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики ЛЛП головного мозга и параметр для количественной оценки риска развития локальных лучевых повреждений после СРХ на линейном ускорителе.

Практическая значимость

Результаты работы позволили систематизировать представления о локальных лучевых повреждениях ткани головного мозга, развивающихся после дистанционного облучения пациентов с интракраниальными объемными образованиями, усовершенствовать терминологию, оптимизировать тактику лечения ЛЛП, внедрить в практику подходы к их диагностике и оценке риска развития при планировании радиохирургии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Локальные лучевые повреждения развиваются в мозговой ткани, персистирунмцей в диффузной опухоли, по краю мишени и на отдалении.

2. Встречаемость ЛЛП после гипофракционированной лучевой терапии составляет 12%, после радиохирургии на линейном ускорителе - 17%. При внугримозговой локализации мишени частота развития лучевых повреждений выше, чем при внемозговом интракраниальном расположении.

3. Средний срок развития лучевых повреждений после радиохирургии интракраниальных мишеней составляет 6,3 месяца, после ЛТ - 22,8 месяца.

4. Факторами риска развития лучевых повреждений ткани мозга при радиохирургии являются: объем мишени, параметр X (произведение предписанной дозы на объем мишени) и предшествующее облучение.

5. Особенности неврологической картины при лучевых повреждениях определяются их топикой, при локализации в подкорковых структурах и стволе мозга ЛЛП всегда сопровождаются нарастанием симптоматики.

6. Наиболее часто встречаемым типом накопления контрастного вещества при лучевом некрозе по данным МРТ является одиночный очаг с фестончатыми краями и центральной зоной пониженного в Т1 сигнала.

7. Полученные статистически значимые различия показателей скорости и объема локального кровотока при рецидиве глиобластом и лучевом некрозе позволяют рекомендовать использование КТ-перфузионного исследования для проведения их дифференциальной диагностики.

8. Патогномоничных морфологических признаков некротических изменений после при использования различных методов облучения нет. При иммуногистохимическом исследовании между лучевыми некрозами и патоморфозами опухоли отмечается различие экспрессии эндотелиальных маркеров СБ 31, СБ 34 и макрофагального маркера СБ 68.

9. Консервативная терапии лучевых повреждений приводит к стойкому клиническому улучшению в 26 % случаев, стабилизации состояния - в 49 %. После удаления лучевого некроза улучшение состояния наблюдается у 33% пациентов, стабилизация у 60%, ухудшение у 7%, летальность - 0 %.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ (3 в виде статей в журналах и 2 в виде тезисов на профильных конференциях и конгрессах).

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на Сессии ученого совета НИИ нейрохирургии имени акад. H.H. Бурденко РАМН по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 (Москва, 2009); 15-м съезде Европейского общества пользователей "Гамма-ножа" (Москва, 2009).

Официальная апробация состоялась на заседании №02/10 проблемной комиссии "Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей" в НИИ нейрохирургии имени акад. H.H. Бурденко РАМН (26.05.2010г).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст изложен на 154 страницах, содержит 78 рисунков и 16 таблиц. Указатель литературы содержит ссылки на И отечественных и 214 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материал исследования (всего 326 пациентов) разделен на 2 основные и несколько контрольных групп. В основные группы включено 120 пациентов, у которых после дистанционного облучения интракраниальных новообразований установлено развитие локального лучевого повреждения (изменение сигнала и/или накопления контрастного вещества на KT или МРТ, связанного с проведенным облучением) или некроза ткани мозга ("лучевым некрозом" называли только гистологически верифицированные случаи лучевых повреждений некротического характера).

Группа 1 - 62 пациента с лучевым некрозом (JIH) ткани мозга или опухоли, верифицированным гистологически. Из них у 53 пациентов проведено удаление некроза, у 8 - СТБ и у одного - СТБ с последующим удалением (все оперированы в НИИ нейрохирургии в период с 1993 по 2009 год). Удаление проводили по клиническим показаниям, стереотаксическую биопсию - для дифференциального диагноза JIH и рецидива опухоли. В 22 случаях наблюдался чистый лучевой некроз (наличие некротических масс при отсутствии клеток опухоли). Из них 15 мужчин и 7 женщин, возраст от 12 до 73 лет, средний - 35,3 года (15 больных с глиомами, 2-е метастазами, 1-е АВМ, 1-е невриномой нерва, 1-е аденомой гипофиза, 1-е мезенхимальной опухолью, 1 - с абсцессом). В 17 их этих 22 случаев J1H развился после одного курса JIT (14 пациентов получали лечение в клиниках вне ИНХ и 3 больных получили стандартную JIT в ИНХ до 2005 года), в 2 - после однократной СРХ (1 на "Гамма-ноже" и 1 после протонной РХ) и в 3 - после повторного облучения (в двух случаях - лучевой терапии в сочетании с радиохирургией, в одном случае - у пацента после двух курсов JIT). У 40 больных наблюдался лучевой патоморфоз опухоли (некрозы в ткани опухоли). Из них 24 мужчины и 16 женщин, возраст от 6 до 68 лет, средний - 38,7 года (34 больных с глиомами, 3 с метастазами рака, 1 с ABM, 1 менингиомой, 1 с ПНЭО). В 29 случаях патоморфоз развился после одного курса JIT (23 пациента проходили стандартную JIT, 5 - стереотаксическую ЛУЭ "Primus" и 1 - на ЛУЭ "Novalis"), в 7 - после однократной СРХ (4 - на "Гамма-ноже" и 3 - на ЛУЭ "Novalis"), в 1 - после гипофракционированной ЛТ (гипо-ЛТ) и в 3 случаях -после повторного облучения (у 2 - после 2 курсов стандартной лучевой терапии ЛТ и 1 - после сочетания гипо-ЛТ и стандартной ЛТ).

Группа 2-58 пациентов с лучевым повреждением, верифицированным клиническим курсом (по данным KT и/или МРТ в динамике, КТ-перфузионного исследования и/или ПЭТ). В 36 случаях ЛЛП наблюдалось в зоне опухоли (22 больных с доброкачественными глиомами, 10 - со злокачественными и 4 с метастазами рака), у 5 пациентов в зоне АВМ и у 14 пациентов ЛЛП развилось вне облученной опухоли - у 10 из них в прилежащей к мишени ткани мозга (это 4 пациента с менингиомой, 2-е аденомой, по одному с хордомой, параганглиомом невриномой и глиобластомой) и у 4 - на отдалении (2 пациента с диффузной глиомой ствола, 1-е менингиомой намета и 1 - с пинеобластомой).

В контрольные группы вошли 167 пациентов после СРХ на ЛУЭ "Novalis", у которых не наблюдалось развитие лучевых повреждений (для определения факторов риска), 16 больных без ЛЛП после гипо-ЛТ, а также больные, у которых после лучевого лечения наблюдалась прогрессия опухоли с данными ПЭТ (12 пациентов) и КТ-перфузионного исследования (10 больных), а также 11 пациентов с глиобластомами, у которых КТ-перфузия была проведена до начала лучевого лечения и химиотерапии.

Методы исследования

Клиническое обследование проводилось всем больным до и после проведения лучевого лечения по принятой в НИИ Нейрохирургии имени H.H. Бурденко РАМН схеме, включающей осмотр нейроофтальмолога, отоневролога, нейрохирурга и при необходимости - других специалистов.

Анализ параметров облучения

В 273 случаях облучение проводилось в НИИ нейрохирургии: 3D конформная лучевая терапия (ЛТ) на аппарате "Teragam", стереотаксическая ЛТ в стандартном режиме фракционирования на линейных ускорителях электронов (ЛУЭ) "Novalis" и "Primus", стереотаксическая гипо-ЛТ на ЛУЭ "Novalis" и "Cyber-Knife", СРХ на установках "Novalis", "Gamma-Knife" и "Cyber-Knife". У этих пациентов были доступны для анализа трехмерные цифровые планы облучения с гистограммами "доза-объем" в планирующих системах Gamma-plan, Brain-Scan, XiO, Multi-Plan, iPlan, Амфора.

42 пациента получили ЛТ в стандартном фракционировании вне НИИ нейрохирургии (на гамма-аппаратах "Рокус", "Агат", ЛУЭ "Clinac" и других), 4 пациентам выполнена протонная РХ (в ИТЭФ, г. Дубна). У этих пациентов информация по проведенному облучению была ограничена указанием разовых и суммарных доз, размерами и ориентацией полей.

Методы нейровизусишзации

• KT выполнялась по стандартной методике до и после введения KB, с толщиной среза 5 мм и шагом между срезами 5 мм, топометрическая KT выполнялась с толщиной среза 3 мм и реконструкцией срезов до 1,5 мм.

• МРТ головного мозга проводилось на томографах с напряженностью поля не менее 1 Тесла на базе, отделения нейрорентгенологии НИИ нейрохирургии (на аппаратах Siemens - Magnetom 42 SP и General Electric -

Signa Horizont Base, Excite, Echo Speed) и в других центрах. Использовались режимы: Ti до и после введения KB, Т2 и T2-FLAIR.

• КТ-перфузионное исследование проводилось в НИИ нейрохирургии на спиральных КТ High-Speed (General Electric) и Brilliance (Philips) с контрастным препаратом (с концентрацией йода 350мг/мл). Построение перфузионных карт и расчет гемодинамических тканевых параметров проводился на специализированных рабочих станциях с использованием алгоритмов Perfusion I и II (General Electric).

• ПЭТ с метионином проводилось на сканере Scanditronix PC 2048 в лаборатории позитронно-эмиссионной томографии Института мозга человека (Санкт-Петербург). ПЭТ с ФДГ выполняли в ПЭТ-центрах НИИ кардиохирургии имени акад. А.Н.Бакулева и в ЦКБ УДП РФ (Москва).

Патоморфологическое исследование выполнялось в лаборатории нейроморфологии НИИ нейрохирургии. Биоптаты (62 наблюдения) фиксировались в 10% нейтральном растворе формалина, после чего производилась заливка материала в парафин (Histowax, Leica). Полученные серийные срезы толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Для иммуногистохимического исследования парафиновые срезы инкубировали с антителами к следующим антигенам: глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP, BioGenex), CD 68, (BioGenex, clon KP1), CD 31 (BioGenex, clon 9G11), CD 34 (Biogenex, clon QDend/10), Ki 67 (BioGenex, clon BGX-Ki67). Использовался пероксидазно-антипероксидазный метод с использованием реагентов Super Sensitive Polimer-HRP IHC Detection System и докрашиванием ядер гематоксилином.

Статистический анализ материала включал определение факторов риска развития ЛЛП (использовалась многомерная регрессионная модель пропорционального риска Кокса) и построение кривых продолжительности жизни (по Каплан-Майеру). Перед вычислением регрессии проводился предварительный анализ независимости переменных (ранговые корреляции) -пол и возраст пациента, гистология и локализация мишени, параметры облучения, предшествующая JIT. Расчеты проводились с помощью статистического пакета Statistica 8.0. Сроки развития и регресса лучевых повреждений, результаты лечения ЛЛП описывались количественно.

Результаты и их обсуждение

Встречаемость и сроки развития ЛЛП

Среди пациентов проходивших стереотаксическую лучевую терапию в обновленном отделении радиологии НИИ нейрохирургии (после 2005 года) не наблюдалось ни у одного случая чистого некроза (вследствие относительно малого периода наблюдения и использования конформных методик).

После гипофракционированной ЛТ развитие ЛПП наблюдалось у 7 из 60 пациентов (11,7%), из них 3 (из 33) пациента с ЛУЭ "Новалис" и 4 (из 27) больных с ЛУЭ "Кибер-нож". У одного из пациентов был верифицирован лучевой патоморфоз опухоли. Частота развития ЛЛП на ЛУЭ "Новалис" оказалась меныпе(9,1% против 14,8%), так как на этом аппарате значительное число пациентов составляли больные с опухолями основания (невриномами 8 нерва и менингиомами), а на "Кибер-ноже" сравнительно большую часть наблюдений составляли пациенты с глиомами. В группе больных с ЛЛП средний объем мишени был более чем в 3 раза выше, чем в подобранной контрольной группе из 16 пациентов без осложнений и фактически вдвое было выше число пациентов, которым облучение проводилось повторно.

После СРХ на ЛУЭ "Novalis" (208 пациентов, 83 мужчины, 125 женщин, средний возраст 37,3 лет, средний срок наблюдения 14 месяцев) встречаемость локальных лучевых повреждений составила 17 % (в 41 из 241 облученных мишеней наблюдалось развитие ЛЛП). Некрозы, требующие хирургического удаления, наблюдались значительно реже - в 1,2% случаях.

Частота лучевых повреждений после СРХ при внутримозговой локализации мишени составила 19,6 %, при внемозговой (опухоли основания и конвекситальные мишени) - 13,3 %. Максимально часто ЛЛП развивались при локализации мишеней в стволе мозга (35,7 %), наиболее редко - при облучении опухолей основания черепа (12,7 %). Наибольшей встречаемость лучевых повреждений была среди пациентов с глиальными опухолями (27 %), наименьшей - в группе неврином (6,5 %) (таблица 1).

Развитие ЛЛП по данным МРТ наблюдалось в сроки от 1 до 67 месяцев (медиана - 11,5 мес). По данным МРТ лучевые повреждения определяются раньше, чем манифестирует клинически. В группе пациентов, получивших ЛТ, средний срок развития признаков составляет 14,7 месяца, в группе СРХ -4,8 месяцев. Регресс ЛЛП после СРХ также протекал в более сжатые сроки.

После гипофракционированной лучевой терапии развитие ЛПП наблюдалось в 11,7 % случаях со средним сроком развития в 3,5 месяца.

Таблица 1. Число и доля наблюдений пациентов с лучевыми повреждениями после радиохирургии (на ЛУЭ "Novalis") в зависимости от гистологии.

Число Число Доля ЛЛП, Средний объем

наблюдений ЛЛП % мишени, см'

АВМ 84 14 16,7 3,1

Метастазы 37 9 24,3 4,0

Невриномы 31 2 6,5 3,3

Менингиомы 29 5 17,2 3,2

Аденомы 15 2 13,3 2,1

Глиомы 15 4 26,7 4,3

Гемангиобластомы 11 1 9,1 0,8

Параганглиомы 5 1 20,0 2,8

Прочие опухоли 14 3 21,4 3,8

Сроки развития лучевых повреждений после СРХ на ЛУЭ "Novalis" составили от 3 до 28 месяцев (медиана - 9,5 месяцев). Пик встречаемости пришелся на период 4-7 месяцев, когда наблюдалось 42% всех ЛЛП (рис. 1).

| о Число наблюдений |

1— I—

1 I

<3 4 - 7 8-11 12-16 17 - 20 21 -24 >24 временной интервал в месяцах

Рисунок 1. Встречаемость ЛЛП в различные сроки после раднохирургии на ЛУЭ "Novalis"

Первые 2 года после радиохирургии встречаемость лучевых повреждений растет пропорционально увеличению периода наблюдения, а при достижении 30 месяцев риск развития ЛЛП выходит на плато (рис. 2).

Рисунок 2. Кумулятивный риск развития лучевых повреждений (доля наблюдений с ЛЛП с течением времени) после СРХ на ЛУЭ "Novalis"

Определенная в нашем исследовании встречаемость ЛЛП после гипофракционированной ЛТ (11,7%) и радиохирургии (17 %), оказалась выше, чем после стандартной лучевой терапии (при этом нельзя исключить ошибку отбора, когда пациенты с симптоматическими ЛЛП активнее обращаются на катамнез, чем пациенты без осложнений).

Средний срок развития лучевого повреждения после радиохирургии (составил 6,3 месяца), оказался значительно меньше, чем после лучевой терапии в стандартном фракционировании (22,8 месяца), что обусловлено особенностями радиобиологии нервной ткани.

Факторы риска развития ЛЛП после СРХ

Анализ факторов риска проведен в группе из 208 пациентов после СРХ на ЛУЭ "Novalis" (таблица 2). Средний срок наблюдения составил 14 месяцев. Из 241 облученных мишеней в 41 случае наблюдалось развитие ЛЛП.

По локализации очаги распределились следующим образом: основание черепа - 79, лобная доля - 26, теменная - 27, затылочная - 20, височная - 33, мозжечок - 27, подкорковые узлы - 26, ствол - 11, конвекситально - 11. Гистологическая структура - 84 АВМ, 37 метастазов, 31 невринома, 29 менингиом, 15 аденом гипофиза, 15 глиом (10 доброкачественных и 5 злокачественных), 11 гемангиобластом, 5 параганглиом, 14 прочих опухолей.

Таблица 2.

Характеристика пациентов после СРХ на ЛУЭ "Novalis", включенных в анализ факторов риска развития локальных лучевых повреждений.

С ЛЛП Без ЛЛП

Число наблюдений (мишеней) 41 200

Мужчин / женщин 16/13 67/112

Средний возраст, лет 38 33

Средний объем мишени, см'* 6,0 3,0

Средняя доза в изоцентре, Гр 21,5 21,7

Доля повторных облучений 19,5 % 3,5 %

Выявлено, что статистически значимыми факторами риска развития локальных лучевых повреждений после СРХ на ЛЭУ "Novalis" являются: объем мишени, параметр X (произведение предписанной дозы в Гр на объем мишени в см3) и предшествующее облучение. Остальные факторы (пол, возраст пациента, локализация мишени, доза изодоза, предшествующее облучение) достоверно не влияли на риск. При построении графиков частоты развития ЛЛП к определенному моменту времени видно, что риск значимо отличался среди выделенных нами трех групп пациентов с различными объемами мишени - менее 2,6 см3, от 2,6 до 5 см3 и более 5 см3 (рис. 3).

-т— Объем_1 —О— Объем_2 —Объем_3

Время

Рисунок 3. Частота развития ЛЛП в когортах пациентов, ранжированных по объему мишени (объем_1 < 2,6 см3 ; 2,6 см3 < объем_2 < 5 см3; объем_3 > 5 см3), по оси абсцисс - время после радиохирургии в месяцах.

Установлена зависимость частоты ЛЛП от величины X (с увеличением значений X риск развития возрастает), причем при внутримозговой локализации мишени ЛЛП наблюдаются чаще, чем при внемозговой (рис. 4).

Х<=26 26<Х<56 56<=>к=98 Х>98

I □ Внутримозговые ш Внемозговые

Рисунок 4. Доля наблюдений с ЛЛП в когортах пациентов, ранжированных по объему мишени, при внемозговой и внутримозговой локализации.

Клиническая картина при ЛЛП головного мозга

Проанализированы данные клинической картины у 75 пациентов с ЛЛП мозга (исключены из анализа пациенты, у которых в истории болезни недостаточно отражены данные неврологического статуса в динамике).

Таблица 3.

Клинические проявления при различной локализации ЛЛП головного мозга.

Большие Мозже- Ствол Подкорко- Всего

полушария чок вые узлы

Общее число пациентов 54 8 7 6 75

Двигательные расстройства 21 3 3 6 33

Гипертензионная симптоматика 20 3 2 4 29

Пароксизмальная симптоматика 22 0 0 0 22

Нарушения координации 8 5 3 0 16

Мнестические расстройства 9 0 0 0 9

Речевые нарушения 7 0 0 0 7

Психические расстройства 4 0 0 0 4

Глазодвигательные нарушения 0 0 4 0 4

С бессимптомным течением 9 2 0 0 11

При локализации в подкорковых структурах и стволе мозга ЛЛП всегда сопровождались нарастанием очаговой и/или общемозговой симптоматики. Наиболее часто при локализации очага в больших полушариях наблюдалась пароксизмальная (в 41%), пирамидная (в 39%) и гипертензионная симптоматика (в 37 %). Мнестические, речевые и психические нарушения наблюдалась реже (в 17, 13 и 7% случаях). ЛЛП в мозжечке наиболее часто проявлялись координаторными расстройствами, реже пирамидной и гипертензионной симптоматикой (в 62,5 % и в 37,5% случаев). При локализации в области подкорковых узлов в 100% случаев наблюдались двигательные нарушения и в 67 % - гипертензионная симтоматика. ЛЛП области ствола манифестировали глазодвигательными, пирамидными, координаторными нарушениями и признаками внутричерепной гипертензии в 57, 43, 43 % и 29 % случаев соответственно. Бессимптомное течение лучевых повреждений наблюдалось в 14,6% случаев.

Данные методов нейровизуализации

По данным КТ локальные лучевые повреждения определялись как очаги пониженной плотности в центральных отделах, с накоплением контрастного вещества (КВ) по кольцевидному типу (рис. 5).

Рисунок 5. КТ и МРТ с контрастным веществом пациента Э. (54 года) с лучевым повреждением после JIT астроцитомы (33 фракции по 1,8 Гр, ЛУЭ "Primus")- Слева направо: снимки до облучения, через 6, 9 и 11 месяцев после.

По данным МРТ с контрастным веществом самым ранним признаком ЛЛП являлось появление/расширение зоны отека, при этом могло развиваться накопление KB (рис. 6). Отек регрессировал раньше, чем накопление КВ. Полный регресс накопления KB отмечался реже, чем частичный.

Рисунок 6. MPT с контрастным препаратом пациента 3. (31 год) с ЛЛП после лучевой терапии (28 фракций по 2 Гр, ЛУЭ "Primus") олигодендроглиомы. Слева направо: снимки до облучения, через 13 и 20 месяцев.

Нами выделены основные типы накопления контрастного вещества по данным МРТ при лучевых повреждениях головного мозга:

• одиночный очаг кольцевидной формы с фестончатыми контурами и гипоинтенсивным в Тгрежиме центром.

Рисунок 7. ЛЛП в виде одиночного очага кольцевидного накопления КВ после облучения глиальной опухоли.

• "пеноподобный" тип, когда накопление КБ гетерогенно, более характерный для поздних стадий ЛЛП (рис. 8).

Рисунок 8. ЛЛП вещества височно-затылочной области после конвенциональной ЛТ невриномы тройничного нерва.

• многоочаговый тип накопления KB, наблюдаемый как правило при конвенциональном облучении (рис. 9).

Рисунок 9. ЛЛП височных и лобных долей у пациента после лучевой терапии рака носоглотки с двух боковых полей.

Проанализированы данные ПЭТ у 24 пациентов с лучевыми повреждениями и патоморфозомами опухоли и 24 - с прогрессией опухоли. Чистым некрозам и лучевым повреждениям ткани мозга вне опухоли в сроки не менее 1 года соответствовал изометаболический или аметаболический

1

Л

очаг. Средний индекс накопления метионина при ЛЛП в зоне злокачественных глиом составил 1,6 , доброкачественных - 1,5; при лучевом патоморфозе злокачественных глиом - 2,2, доброкачественных глиом - 1,4; при прогрессии злокачественных глиом - 2,2 , доброкачественных - 1,9.

При КТ-иерфузнонном исследовании (проведено 37 пациентам) в зоне локального лучевого повреждения отмечалось уменьшение нормализованных по противоположному полушарию показателей скорости (пСВР) и объема (пСВУ) локального мозгового кровотока.

Статистически обработаны результаты перфузии в следующих группах:

1 - чистый некроз и ЛЛП вне опухоли (9 зон интереса у 4 пациентов)

2 - некроз с фрагментами опухоли (3 зоны интереса у 2 пациентов)

3 - опухоль с лучевым патоморфозом (16 зон интереса у 10 пациентов)

4 - рецидив глиобластомы (19 зон интереса у 10 пациентов)

5 - глиобластома до облучения (14 зон интереса у 11 пациентов)

Получены значимые различия (р<0,05) по показателям пСВУ и пСВБ между группами лучевых некрозов (1 и 2) и глиобластом (4 и 5). В качестве точек разделения мы использовали значения пСВР = 1,66 и пСВУ = 1,91. Различия по показателю среднего времени транзита (пМТТ) не значимы. Статистически значимых различий с группой лучевых патоморфозов (3) нами не получено, вероятно, вследствие малого числа наблюдений.

Морфологическая картина

В группе пациентов с чистым ЛН срок от окончания лучевого лечения до верификации диагноза составил от 10 до 148 месяцев (средний - 35), в группе больных с патоморфозом опухоли - от 4 до 68 месяцев (средний - 20).

Качественной морфологической специфики некротических изменений при использовании различных методов облучения не наблюдалось. Очаги были представлены множественными сливающимися между собой фокусами коагуляционного некроза, в которых были различимы сосуды в состоянии фибриноидного некроза, реже - гиалиноза. В большинстве случаев отмечалось наличие очаговых телеангиэктазий, можно было отметить периваскулярную лимфоидную инфильтрацию, явления глиоза по периферии некрозов и слабо выраженную макрофагальную реакцию.

Иммуногистохимическое исследование при лучевых некрозах выявило крайне слабую экспрессию макрофагального маркера СБ 68 и хорошо

выраженную экспрессию эндотелиальных маркеров CD 31 и CD 34 в зоне сформировавшихся телеангиэктазий. Индекс мечения маркера Ki-67 в очагах прилежащего глиоза составлял не более 1 -2%.

При лучевом патоморфозе опухоли в отличие от некроза имелась достаточно активная макрофагальная реакция, проявляющаяся в экспрессии маркера макрофагов CD68 , экспрессия эндотелиальных маркеров CD31 и CD34 как правило была выражена слабо. Индекс Ki-67 на периферии с некрозом соответствовал опухолевым значениям (выше 5%).

Типология лучевых повреждений и некрозов головного мозга

Все ЛЛП можно классифицировать исходя из сроков возникновения, наличия симптоматики и локализации относительно мишени.

По локализации относительно мишени мы выделили 3 варианта ЛЛП: 1. ЛЛП мозговой ткани, персистирующей в диффузной опухоли или АВМ. Этот тип наблюдается после облучения глиом и внутримозговых АВМ, когда повреждается и опухолевая, и мозговая ткань (пример на рис. 10).

Рисунок 10. МРТ пациентки В. (7 лет) до (слева) и через 6 месяцев после (справа) радиохирургии пилоидной астроцитомы (16 Гр по 80%, "Novalis")

2. ЛЛП ткани мозга по краю опухоли. Развивается в области мозга, граничащей с облученной мишенью (пример на рис. 11).

J 3

Рисунок 11. МРТ пациентки Ш. (38 лет) до (слева) и через 22 месяца после JIT по поводу аденомы гипофиза (28 фракций по 2,2 Гр, "Novalis"). ЛЛП вещества височной доли слева в виде появления отека.

3. ЛЛПмозговой ткани на отдалении от мишени. Развивается в мозговой ткани, непосредственно не контактирующей с мишенью, но попавшей в зону высоких доз в силу особенностей методики облучения (пример на рис. 12). В настоящее время такой тип ЛЛП встречается все реже.

Рисунок 12. МРТ пациента А. (36 лет) до (слева) и через 25 месяцев после (справа) лучевой терапии по поводу диффузной глиомы ствола.

Повреждение обеих височных долей после облучения с 2 боковых полей (по месту жительства, 30 фракций по 1,8 Гр на ЛУЭ "Clinac-600").

Для описания наблюдаемых при МРТ и морфологическом исследовании лучевых повреждений мы предлагаем использовать следующие термины.

Лучевой некроз (с точки зрения морфолога) - коагуляционный некроз ткани, возникающий в результате воздействия ионизирующей радиации. ЛН может наблюдаться как в мозговой ткани, так и в опухоли. При отсутствии опухолевых клеток в исследуемой ткани ЛН называют "чистым".

Лучевое повреждение (англоязычный эквивалент - ARE - "adverse radiation effect") - изменение сигнала и/или накопления KB на КТ или МРТ, связанное с патологическими процессами после проведенного облучения. При видимой ограниченности повреждения его называют локальным (в противовес диффузному, возникающему после облучения более 1/3 головного мозга).

ЛЛП - более обширное понятие, включающее как некроз, так и другие морфологические изменения тканей, возникшие после облучения (периваскулярные фиброзы, телеангиэктазии, тромбозы и кровоизлияния). ЛЛП может наблюдаться в ткани опухоли (что соответствует ее патоморфозу - это желаемый эффект) и в ткани мозга (это осложнение облучения).

Таким образом, основными критериями диагностики ЛЛП является возникновение в облученном объеме, отсроченное развитие и выявление типичных признаков лучевого повреждения ткани при гистологическом исследовании и/или по данным нейровизуализации.

В зависимости от выраженности наблюдаемых при МРТ изменений можно выделить 3 степени тяжести ЛЛП:

• 1 степень (легкое) - протекает в виде процесса формирования отека в облученной области (зоны гиперинтенсивного в Т2-режиме сигнала).

• 2 степень (выраженное) - это более глубокое структурное повреждение, когда на МРТ проявляются зоны накопления KB (за счет нарушения ГЭБ).

• 3 степень (глубокое) - с формированием зон распада (гипоинтенсивных в режиме Ti), которые соответствуют макроскопически определяемым некрозам, окруженным периферическим накоплением КВ.

Несмотря на то, что в зоне ЛЛП 1 и 2 степени могут присутствовать микроскопические некрозы, именно наличие визуализируемых при МРТ областей распада определяет 3 степень. В некотором приближении гистологический диагноз "лучевой некроз" соответствует 3 степени ЛЛП.

ЛЛП 1 степени как правило регрессируют (в этом случае их называют "лучевая реакция"), однако если не предприняты меры по лечению или доза была высокой - могут прогрессировать во 2 и 3 степень. ЛЛП 2 степени, в свою очередь, могут быть частично или полностью необратимы. То есть для ЛЛП 3 степени 1-я и 2-я степень являются стадиями формирования.

На МРТ при ЛЛП 3 степени наблюдается определенная зональность за счет развития реактивной воспалительной реакции. Очаги распада окружены зонами "субнекротических изменений" с нарушенным ГЭБ и накоплением KB, которые в свою очередь окружена перифокальным отеком (рис. 13).

Рисунок 13. Схематическое представление зональности при ЛЛП 3 степени.

Результаты консервативного и хирургического лечения

Медикаментозная терапия пациентов с симптоматическими лучевыми повреждениями включала в себя назначение дексаметазона внутримышечно в дозе до 24 мг в сутки на срок от 1 недели до 4 месяцев, 16 пациентам дополнительно к дексаметазону назначались антикоагулянты (варфарин - 2 больных) и дезаггреганты (трентал - 12 пациентам, тромбо-АСС - 1 пациенту, реополиглюкин - 1 пациенту), 10 больным - витамин Е.

На фоне консервативной терапии полный регресс признаков ЛЛП по данным МРТ наблюдался у 11 % больных, частичных - у 40 %, стабилизация у 26 %, отрицательная динамика у 23 %. При этом клинически стойкое улучшение получено у 26 % больных, стабилизации состояния - у 49 %, а у 25 % симптоматика нарастала, что потребовало в ряде случаев удаления некроза.

После удаления очага лучевого некроза улучшение состояния наблюдалось у 33% пациентов, стабилизация - у 60%, ухудшение - у 7%, летальность - 0 %. В результате удаления опухоли с выраженным лучевым патоморфозом улучшение состояния наблюдалось в 20 % случаях, стабилизация - в 65%, ухудшение - в 10%, летальные исходы - в 5%.

Исходы локальных лучевых повреждений и некрозов мозга

Исходы ЛЛП 1-2 степени как правило благоприятны, в большинстве случаев на фоне терапии дексаметазоном наблюдается обратное развитие их МРТ-признаков. При ЛЛП 3 степени, несмотря на рентгенологический регресс, полное клиническое восстановление не всегда возможно.

Наиболее частым исходом ЛЛП 3 степени является образование глиомезодермального рубца, представляющего из себя плотную, как правило, кальцифицированную структуру. Такие рубцы накапливают KB и за счет наличия кальция при МРТ в режиме Т2 выглядят гипоинтенсивными (рис. 14).

Рисунок 14. КТ, МРТ в режиме Tj с контрастным веществом и в Т2 пациента Щ. (28 лет) через 2 года после JIT глиомы - глиомезодермальный рубец.

Выводы

1. Основными вариантами локальных лучевых повреждений (ЛЛП) мозга при облучении интракраниальных новообразований являются:

• ЛЛП мозговой ткани, персистирующей в диффузной опухоли;

• ЛЛП ткани мозга по краю мишени;

• ЛЛП мозговой ткани на отдалении.

2. Развитие ЛЛП мозга после стереотаксической радиохирургии (СРХ) наблюдается чаще, чем после гипофракционированной лучевой терапии (ЛТ) и ЛТ в стандартном режиме фракционирования. Наиболее часто ЛЛП встречаются после СРХ глиальных опухолей. Средние сроки возникновения ЛЛП после СРХ значительно меньше, чем после стандартной ЛТ (они составляют 5 и 15 месяцев по данным МРТ, 6 и 23 месяца, соответственно, по клинической манифестации).

3. Факторами риска развития ЛЛП после СРХ на линейных ускорителях являются: объем мишени, параметр X и предшествующее облучение.

4. Особенности клинической картины локальных лучевых повреждений определяются, прежде всего, их локализацией. В 15% случаев может наблюдаться бессимптомное течение ЛЛП головного мозга.

5. На основании определения нормализованных показателей скорости (пСВИ) и объема (пСВУ) локального мозгового кровотока методом КТ-перфузии возможно проведение дифференциального диагноза лучевых повреждений и рецидивов злокачественных глиом.

6. Признаками чистого лучевого некроза в отличие от лучевого патоморфоза опухоли является слабая экспрессия маркера макрофагов СБ 68 и сильная экспрессия эндотелиальных маркеров СБ 31 и 34.

7. Терапия дексаметазоном стабилизирует или улучшает состояние 75% пациентов с симптоматическими ЛЛП. При неэффективности консервативного лечения показано хирургическое удаление некроза.

Практические рекомендации

1. Оценка риска развития локального лучевого повреждения при радиохирургии интракраниальных мишеней на линейном ускорителе.

При планировании СРХ на ЛУЭ целесообразно рассчитывать параметр X (произведение предписанной дозы на объем мишени). Диапазон значений параметра X и соответствующий им риск развития ЛЛП для внутримозговых (глиомы, метастазы и АВМ) и внемозговых (менингиомы, невриномы, аденомы и прочие опухоли) мишеней представлен в таблице 4.

Таблица 4.

Риск развития ЛЛП мозга при различных значениях параметра X.

X < 26 26 < X < 56 56<Х<98 Х>98

Внутримозговая мишень 2,2% 13,5% 23,1% 37,1%

Внемозговая мишень 0,0% 9,1% 21,7% 25,0%

2. Проведение дифференциальной диагностики локальных лучевых повреждений мозга и продолженного роста опухоли

• Для глиом следует использовать ПЭТ с мечеными аминокислотами, для метастазов - возможно использование как ФДГ, так и аминокислот.

• В течение первых 6 месяцев после облучения интракраниальных метастазов данные ПЭТ головного мозга мало специфичны.

• Если объем исследуемого патологического очага предполагаемого ЛЛП в области внутримозговой опухоли составляет менее 6 см3, то методом выбора визуализации (в дополнение к МРТ с контрастным усиление) является КТ-перфузионное исследование.

• При проведении КТ-перфузии для исключения прогрессии злокачественной глиомы необходимо использовать нормализованные показатели скорости кровотока (пСВР) и объема крови (пСВУ), точками разделения являются значения пСВБ = 1,66 и пСВУ =1,91.

• При исследовании биопсийного материала из зоны облучения рутинную микроскопию целесообразно дополнять ИГХ-исследованием с определением экспрессии маркеров Кь67, СО 31, СО 34 и СИ 68.

3. Алгоритм дифференциальной диагностики ЛЛП мозга

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Серков C.B., Подопригора А.Е., Пронин И.Н., Корниенко В.Н., Фадеева JI.M., Голанов A.B., Никитин K.B. "KT и МРТ в диагностике лучевого некроза и лучевой лейкоэнцефалопатии". Материалы невского радиологического форума «Наука-клиника», Санкт-Петербург, 2009г, с. 205-206.

2. Никитин К.В., Шишкина JI.B., Пронин И.Н., Ильялов С.Р., Костюченко В.В., Голанов А.В "Лучевой некроз после стереотаксической радиохирургиии доброкачественной глиомы: описание случая". Журнал вопросы нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко. 2009, № 3, с. 37-42.

3. Pronin I, Golanov A, Fadeeva L, Podoprigora A, Serkov S, Dolgushin M, Nikitin К, Kornienko V. "CT Perfusion in Diagnosis of Recurrent Brain Gliomas and Radiation Necrosis". Материалы 48 съезда American Society of NeuroRadiology, 2010, c. 126.

4. A. H. Коновалов, А. В. Голанов, Г. E. Горлачев, В. H. Корниенко, Ю. Ю. Трунин, Т. М. Котельникова, С. В. Зологова, А. В. Андронов, А. В. Козлов, М. В. Галкин, Н. А. Фильченкова, С. А. Маряшев, И. Н. Пронин, Н. В. Арутюнов, А. Ю. Лубнин, О. И. Соболева, К. В. Никитин, С. Б. Яковлев. "Стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия с применением установки Novalis в лечении нейрохирургических больных". Журнал вопросы нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко. 2010, №1, с. 4-12.

5. Никитин К.В. "Локальные повреждения и некрозы ткани головного мозга после лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии интракраниальных объемных образований: обзор литературы". Журнал вопросы нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко. 2010, №2, с. 55-63.

НИКИТИН КОНСТАНТИН ВЛАДИМИРОВИЧ

ЛОКАЛЬНЫЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПОСЛЕ РАДИОТЕРАПИИ И РАДИОХИРУРГИИ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ ОБЪЕМНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ

14.01.18. - Нейрохирургия

14.01.13. - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Усл.п.л. -1.5 Заказ № 02570 Тираж: 150 экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Актуальность темы исследования.

Применение ионизирующего излучения в лечебных целях сопряжено с риском возникновения ранних и поздних осложнений. Одной из наиболее важных проблем в современной радиационной онкологии является развитие лучевых повреждений головного мозга [36]. В настоящее время с развитием стереотаксических методик облучения расширяются показания к проведению гипофракционированной радиотерапии и стереотаксической радиохирургии при первичных и вторичных новообразованиях головного мозга [163], что делает актуальным исследование риска развития лучевых осложнений в зависимости от методики облучения и гистологии мишени [126].

Лучевые повреждения мозга при малом объеме, как правило, клинически не значимы [129], но при локализации в критических областях, как и обширные некрозы, могут приводить к развитию выраженных неврологических нарушений [19, 24] и являться фатальными [196, 218].

В литературе не существует единой классификации лучевых осложнений [126], а понятие "лучевой некроз" зачастую употребляется не корректно, так как морфология лучевых повреждений не ограничивается некрозом [189]. В данной работе рассматриваются локальные лучевые повреждения ткани головного мозга различных степеней тяжести.

Встречаемость некротических очагов в облученных тканях спустя несколько месяцев после радиохирургии может составлять 33% [34], а частота локальных изменений по данным МРТ достигать 38% [215]. Известно, что риск и сроки развития лучевых повреждений зависят от величины дозы, объема мишени, селективности облучения и методики фракционирования [22, 126, 131, 142, 185, 225]. Имеют значение такие факторы, как химиотерапия [41, 56, 84, 92, 121], сопутствующие заболевания [126] и индивидуальная радиочувствительность [25, 50, 111, 140, 173].

Морфология и патогенез лучевых повреждений изучаются как на клиническом материале [34, 39, 45, 145, 160, 215, 223], так и в исследованиях на животных [21, 26, 74, 109, 138, 198, 224]. Известно, что в развитии радионекроза основную роль играет лучевое повреждение эндотелия и олигодендроглии [37, 48, 124, 163, 224, 176, 152]. Работы по сопоставлению морфологической картины и данных визуализации единичны [26, 37, 168], что определяет актуальность данного исследования.

Лучевые повреждения часто симулируют продолженный рост опухоли, их дифференциальная диагностика представляет сложную проблему [188]. Данные КТ и МРТ мало специфичны [156, 169, 180]. Современные методы визуализации - ПЭТ [35, 125, 206], ОФЭКТ [51, 174, 200], МР-спектроскопия [8, 14, 40, 133, 175, 208], МР-диффузионные [179] и КТ/МР-перфузионные исследования [4, 16, 49, 106, 201] позволяют охарактеризовать особенности химического состава, метаболизма и кровотока в облученной области, но не обладают стопроцентной чувствительностью и специфичностью.

Недостаточно освещены в литературе стандарты лечения и исходы лучевых повреждений мозга. Результаты хирургического удаления [43, 83, 181, 137, 205] и медикаментозной терапии [58, 85, 146, 167, 188] некрозов представлены в основном в виде отдельных наблюдений. Эффективность применения пентоксифиллина [58], пентобарбитала [117, 167], лидокаина [167], витамина Е [88] и гипербарической оксигенации [71, 104] сомнительна.

Таким образом, проблемы оценки риска развития, своевременного распознавания и выбора подхода к терапии при лучевых повреждениях головного мозга имеют большое научное и клиническое значение.

Цель исследования: определить встречаемость, факторы риска, клинические, морфологические и рентгенологические характеристики локальных лучевых повреждений головного мозга после лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии интракраниальных новообразований.

Задачи исследования

1. Выявить основные варианты развития локальных лучевых повреждений ткани головного мозга, охарактеризовать их по степеням выраженности.

2. Определить частоту и сроки развития локальных лучевых повреждений (ЛЛП) после лучевой терапии и СРХ интракраниальных новообразований.

3. Уточнить факторы риска развития ЛЛП мозга после радиохирургии.

4. Описать симптоматику лучевых повреждений различной локализации.

5. Изучить патоморфологические особенности лучевого некроза мозга.

6. Уточнить семиотику ЛЛП по данным КТ, МРТ, КТ-перфузии, ПЭТ.

7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики ЛЛП.

Научная новизна

Впервые в литературе систематизированы варианты лучевых повреждений ткани головного мозга, выделены степени их выраженности и типы накопления контрастного препарата. Определена встречаемость, сроки развития и факторы риска возникновения ЛЛП после стереотаксической радиохирургии. В результате анализа результатов исследования автором уточнены морфологические особенности некрозов и лучевых патоморфозов. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики ЛЛП головного мозга и параметр для количественной оценки риска развития локальных лучевых повреждений после СРХ на линейном ускорителе.

Практическая значимость

Результаты работы позволили систематизировать представления о локальных-лучевых повреждениях и некрозах ткани головного мозга, развивающихся после дистанционного облучения пациентов с интракраниальными объемными образованиями, усовершенствовать терминологию и тактику лечения ЛЛГТ, внедрить в практику подходы к их диагностике и оценке риска развития при планировании радиохирургии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Локальные лучевые повреждения головного мозга могут развиваться в области диффузной опухоли, по краю мишени и на отдалении от нее.

2. Встречаемость ЛЛП после гипофракционированной лучевой терапии (12 %) и радиохирургии (17%) выше, чем после стандартной лучевой терапии (около 5 %). При внутримозговой локализации мишени частота развития лучевых повреждений выше, чем при внемозговом расположении.

3. Средний срок развития лучевых повреждений после радиохирургии интракраниальных мишеней составляет 6,3 месяца, после ЛТ — 22,8 месяца.

4. Факторами риска развития лучевых повреждений ткани мозга при радиохирургии являются: объем мишени, параметр X (произведение предписанной дозы на объем мишени) и предшествующее облучение.

5. Особенности неврологической картины при лучевых повреждениях определяются их топикой, при локализации в подкорковых структурах и стволе мозга ЛЛП всегда сопровождаются нарастанием симптоматики.

6. Наиболее часто встречаемым типом накопления контрастного вещества при лучевом некрозе по данным МРТ является одиночный очаг с фестончатыми краями и центральной зоной пониженного в Ti сигнала.

7. Полученные статистически значимые различия показателей скорости и объема локального кровотока при рецидиве глиобластом и лучевом некрозе позволяют рекомендовать использование КТ-перфузионного исследования для проведения их дифференциальной диагностики.

8. Качественной морфологической специфики некротических изменений при использовании различных методов облучения нет. При иммуногистохимическом исследовании между лучевыми некрозами и патоморфозами опухоли отмечается различие экспрессии эндотелиальных маркеров CD 31 и CD 34 и макрофагального маркера CD 68.

9. Результаты консервативной терапии лучевых повреждений - стойкое клиническое улучшение в 26 % случаев, стабилизации состояния — в 49 %. После удаления лучевого некроза улучшение состояния наблюдается у 33% пациентов, стабилизация у 60%, ухудшение у 7%, летальность - 0 %.

Публикации

По теме работы опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в виде статей в журналах и 2 в виде тезисов на профильных конференциях и конгрессах.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на Сессии ученого совета НИИ нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко РАМН по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 (Москва, 2009); 15-м съезде Европейского общества пользователей "Гамма-ножа" (Москва, 2009).

Официальная апробация состоялась на заседании №02/10 проблемной комиссии "Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей" в НИИ нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко РАМН (26.05.20Юг).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст изложен на 154 страницах, содержит 78 рисунков и 16 таблиц. Указатель литературы содержит ссылки на 11 отечественных и 214 зарубежных источников.

Выводы

Основными вариантами локальных лучевых повреждений (ЛЛП) мозга при облучении интракраниальных новообразований являются:

• ЛЛП мозговой ткани, персистирующей в диффузной опухоли;

• ЛЛП ткани мозга по краю мишени;

• ЛЛП мозговой ткани на отдалении.

Развитие ЛЛП мозга после стереотаксической радиохирургии (СРХ) наблюдается чаще, чем после гипофракционированной лучевой терапии (ЛТ) и ЛТ в стандартном режиме фракционирования. Наиболее часто ЛЛП встречаются после СРХ глиальных опухолей. Средние сроки возникновения ЛЛП после СРХ значительно меньше, чем после стандартной ЛТ (они составляют 5 и 15 месяцев по данным МРТ, 6 и 23 месяца, соответственно, по клинической манифестации).

Факторами риска развития ЛЛП после СРХ на линейных ускорителях являются: объем мишени, параметр X и предшествующее облучение.

Особенности клинической картины локальных лучевых повреждений определяются, прежде всего, их локализацией. В 15% случаев может наблюдаться бессимптомное течение ЛЛП головного мозга.

На основании определения нормализованных показателей скорости (nCBF) и объема (nCBV) локального мозгового кровотока методом КТ-перфузии возможно проведение дифференциального диагноза лучевых повреждений и рецидивов злокачественных глиом.

Признаками чистого лучевого некроза в отличие от лучевого патоморфоза опухоли является слабая экспрессия маркера макрофагов CD 68 и сильная экспрессия эндотелиальных маркеров CD 31 и 34.

Терапия дексаметазоном стабилизирует или улучшает состояние 75% пациентов с симптоматическими ЛЛП. При неэффективности консервативного лечения показано хирургическое удаление некроза.

Практические рекомендации

1. Оценка риска развития локального лучевого повреждения при радиохирургии интракраниальных мишеней на линейном ускорителе.

При планировании СРХ на ЛУЭ целесообразно рассчитывать параметр X (произведение предписанной дозы на объем мишени). Диапазон значений параметра X и соответствующий им риск развития ЛЛП для внутримозговых (глиомы, метастазы и АВМ) и внемозговых (менингиомы, невриномы, аденомы и прочие опухоли) мишеней представлен в таблице 4.