Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Протонная трехмерно-конформная радиохирургия артериовенозных мальформаций головного мозга

на правах рукописи

Цейтлина Мария Александровна

ПРОТОННАЯ ТРЕХМЕРНО-КОНФОРМНАЯ РАДИОХИРУРГИЯ АРТЕРИОВЕНОЗНЫХ МАЛЬФОРМАЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014г.

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - академик РАН, профессор Л.К. Мошетова)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кижаев Евгений Васильевич

Официальные оппоненты:

Гладилина Ирина Анатольевна - доктор медицинских наук, ведущий

научный сотрудник отделения радиохирургии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина»

Балканов Андрей Сергеевич - доктор медицинских наук, заведующий

радиологическим отделением по разделу «Наука» ГБУЗ Московской

области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Ведущая организация: ФГБНУ «Научно исследовательский институт нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко»

Защита состоится «fdr» y^/l^Zs/bt 2014года в на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена -филиала федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации, адрес: 12S284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mnioi.ru МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

Автореферат разослан «_»_2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Немцова Елена Романовна

РОССИЙСКАЯ TOCV^APC iВЕННАЯ БИЫ1И01ЕКА

2014 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Церебральные артериовенозные мальформации (АВМ) составляют 1,5 - 4% всех внутричерепных объемных образований и обусловливают 8,6% нетравматических субарахноидальных кровоизлияний [Маряшев С.А., 2012г]. Чаще всего АВМ проявляются спонтанными кровоизлияниями, реже эпилептическими приступами, головными болями, очаговой неврологической симптоматикой. Возможно сочетание нескольких симптомов. Ежегодный риск кровоизлияния составляет 2-3% [Brown R., et al. 1996]. Риск повторного кровоизлияния наиболее высок в первый год (6%). Каждый эпизод повторного кровоизлияния связан с повышенным риском смерти. Чаще всего первое кровоизлияние происходит в возрасте 20-40 лет.

В настоящее время основными методами лечения АВМ являются иссечение мальформации, эндоваскулярная окклюзия, радиохирургия и комбинация вышеперечисленных методов. Предпочтение отдают хирургическому удалению АВМ, если операция не сопряжена с высоким риском осложнений, а именно при мальформациях соответствующих I - II степени по классификации Спецлера - Мартина (размер до 3-х см в диаметре, расположение вне функционально значимых зон мозга, имеющие поверхностный венозный дренаж). В этих случаях тотальное удаление АВМ достигается в 85-100% случаев [Greenberg M.S., 2001] при уровне послеоперационного неврологического

дефицита 1,5 - 40% и смертности 0 - 15% [Pik J.H., Morgan М.К., 2004]. Эндоваскулярный метод используется при лечении АВМ с хорошо развитыми афферентами.

В лечении неоперабельных АВМ методом выбора становится радиохирургия. Радиохирургия - это методика дистанционной лучевой терапии, подразумевающая подведение значительной дозы ионизирующего излучения к относительно небольшому объему патологической ткани за один или два сеанса [Маряшев С.А.,2013, Hattangadi J,2012]. Термин «стереотаксический» подразумевает локализацию мишени облучения и критических анатомических структур относительно закрепленной на голове стереотаксической рамы, которая так же используется для позиционирования головы пациента относительно источника излучения. Термин «трехмерно-

з

конформный» означает, что максимум формируемого дозного распределения точно соответствует форме мишени облучения в трехмерном пространстве. Здесь для позиционирования головы пациента относительно источника ионизирующего излучения используется система рентгеновской навигации.

Дозное поле при радиохирургии характеризуется резким градиентом дозы по краю. Лучевая нагрузка на нормальные ткани при этом резко снижается, поэтому лечебная доза радиации может быть подведена за один или два сеанса облучения. Эффект такого облучения часто эквивалентен хирургическому удалению патологического очага, что и нашло отражение в названии «радиохирургия», несущего в себе значительную долю образности.

Результат радиохирургии зависит от объема мальформации и подведенной дозы. К меньшему объему можно подвести большую дозу без риска для окружающих нормальных тканей. Мальформации объемом до 10 см3 полностью излечиваются с частотой 70-80% после радиохирургии на фотонных излучателях -установке Гамма-нож и линейных ускорителях электронов [Lunsford L.D., Kondziolka D., Flickinger J.C., et al, 1991; Esteves S.C., Nadalin В., et al., 2008]. При дальнейшем увеличении размера поля при использовании фотонов происходит «размывание» градиента дозы по краю поля, что приводит к возрастанию дозной нагрузки на окружающие нормальные ткани и утрате дозным полем признаков «радиохирургического» [Phillips M.H., Frankel K.A., et al., 1990]. Поэтому с увеличением объема мальформаций свыше 10 см3 успешное лечение при использовании фотонов происходит только в 20-36% случаев [Inoue, Ohye, 2002; Bois et al., 2006],

Таким образом, существует необходимость в поиске новых методов для оптимального лечения АВМ объемом более 10 см3. Протоны по сравнению с фотонным излучением имеют преимущества в пространственном распространении дозы, благодаря которым, возможно формировать дозные поля с резким боковым градиентом и резким падением дозы до нуля позади мишени. В результате, при облучении залегающей в глубине тканей мишени с одного поля можно подвести дозу в 8-10 раз большую по сравнению с фотонными пучками, при этом доза на окружающие нормальные ткани 2-3 раза меньше.

Степень разработанности проблемы

До появления компьютерных томографов и компьютерных трехмерных систем планирования облучения потенциал протонов не мог быть использован полностью. В СССР, а затем и в России протонная радиохирургия на технической базе 1980-х годов развивалась в Институте теоретической и экспериментальной физики, г. Москва [Крымский В. А., Минакова Е.И. и др., 1987]; в Институте ядерной физики в Гатчине [Шалек P.A., Виноградов В.М. и др., 2008]. Однако, эти методики имеют существенные ограничения: они позволяют формировать дозные поля только малого размера и ограниченной формы (круглые, овальные), а также облучать АВМ, расположенные на небольшом расстоянии от срединно-сагиттальной плоскости головы. Поэтому оптимально облучить АВМ сложной формы и большого размера не представлялось возможным.

Благодаря стремительному развитию KT и МРТ технологий и созданию на их базе компьютерных систем 3D планирования облучения, в России появилась возможность адекватного использования уникальных свойств протонов, и рассмотреть их применение для разработки метода трехмерно-конформной радиохирургии при лечении АВМ головного мозга.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения пациентов с артериовенозными мальформациями головного мозга при помощи разработанной методики протонной трехмерно-конформной радиохирургии.

Задачи исследования:

1. Разработать предлучевую подготовку больных с артериовенозными мальформациями головного мозга для проведения протонной трехмерно-конформной радиохирургии.

2. Обосновать целесообразность применения индивидуальных приспособлений, формирующих протонный пучок - фигурных коллиматоров и болюсов-тормозителей.

3. Изучить возможность использования методики протонной трехмерно-конформной радиохирургии в лечении артериовенозных мальформаций головного мозга на оборудовании отечественного производства с использованием трехмерного компьютерного планирования облучения.

4. Оценить результаты протонной трехмерно-конформной радиохирургии АВМ головного мозга с учетом лучевых реакций и осложнений.

Материал и методы исследования

Предметом исследования является комплекс мероприятий, составляющих самостоятельную методику для проведения протонной трехмерно-конформной радиохирургии на оборудовании отечественного производства, с использованием 3-D системы планирования облучения. Объектом исследования стали пациенты с артериовенозными мальформациями головного мозга.

Теоретико-методологической основой исследования послужили действующие принципы и правила стереотаксической радиохирургии, примененные при использовании протонного излучения; практические результаты, полученные отечественными и зарубежными авторами при фотонной радиохирургии и протонной терапии и радиохирургии внутричерепных мишеней, изложенные в монографиях, научных статьях и докладах на профильных конференциях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Установлено, что разработанный комплекс предлучевой подготовки максимально приближен к условиям облучения, что позволяет с высокой точностью реализовывать план облучения.

2. Доказано, что разработанная методика протонной трехмерно-конформной радиохирургии артериовенозных мальформаций головного мозга является эффективной и безопасной.

3. Установлено, что разработанные индивидуальные устройства, формирующие протонный пучок позволяют моделировать его по ширине и глубине в зависимости от формы мишени.

4. Выявлено, что протонная трехмерно-конформная радиохирургия имеет преимущества перед фотонными методами радиохирургии в лечении мальформаций объемом более 10 см3.

Научная новизна

Разработана и применена новая методика протонной трехмерно конформной радиохирургии артериовенозных мальформаций головного мозга с использованием трехмерно-конформного компьютерного планирования облучения на оборудовании отечественного производства.

Определена приоритетность методики при облучении артериовенозных мальформаций головного мозга размером более 10см3.

Изготовлены и применены новые индивидуальные

формирующие протонный пучок приспособления - фигурные коллиматоры из сплава Вуда и болюсы-тормозители из специализированного воска.

В результате проведенной работы, в России появилась новая возможность для лечения больных с неоперабельными артериовенозными мальформациями головного мозга на оборудовании отечественного производства, как в виде самостоятельного метода, так и в составе комбинированного лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанная методика протонной радиохирургии может быть использована в физических институтах, где имеются ускорители тяжелых заряженных частиц, и практикуется их использование для медицинских целей, а так же в специализированных медицинских протонных центрах при их появлении в России. Новые научные данные, касающиеся проведения предлучевой подготовки, ЗО-планирования, параметров облучения и непосредственно облучения неоперабельных больных с артериовенозными мальформациями головного мозга, могут быть использованы в учебном процессе при подготовке ординаторов, на циклах профессиональной переподготовки специалистов и циклах повышения квалификации врачей по специальности «Радиология», при изучении раздела, посвященного лечению опухолевых и сосудистых заболеваний центральной нервной системы.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в организации и проведении работы на всех этапах исследования: при формулировании цели, задач и выборе методов исследования, а также подготовке материалов к публикациям по диссертационной теме. Полученные данные проанализированы автором с помощью современных статистических методов и статистически значимы. Автором лично подготовлены рисунки, таблицы и графики, документально подтверждающие полученный материал. Выводы и

практические рекомендации логически вытекают из результатов исследования и полностью соответствуют цели и задачам работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 207 источников (40 отечественных и 167 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 8 таблицами и 28 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

С 2001 г. по 2009 г. стереотаксическая протонная радиохирургия была проведена 56 пациентам из них 26 (45,5%) женщин и 30 (54,5%) мужчин. Пик встречаемости АВМ приходится на третье десятилетие жизни (средний возраст 30,68±1,5 лет, медиана 29 лет, диапазон от 7 до 55 лет) (рис.1).

I количество больных

296(1)

5 - 10 11 - 20 21 - 30 31 • 40 41 -50 51 -55 Во>р*стные группы (годы)

Рисунок 1. Распределение больных по возрасту

В большинстве случаев - у 31 человека (55,4%) кровоизлияние было первым проявлением АВМ, причем у 7 из них было по два кровоизлияния, а у 2-х по 3 и 4 кровоизлияния соответственно. Вторыми по частоте встречаемости стали эпилептические приступы - 14 человек (25%). У остальных пациентов АВМ проявились: очаговой неврологической симптоматикой - 5 человек (8,9%), головными болями - 5 человек (8,9%), случайная находка - 1 (1,8%) человек.

Всем пациентам диагноз был поставлен на основании клинико-рентгенологических данных. После клинического проявления АВМ всем больным проведена магнитно-резонансная томография головного мозга с внутривенным контрастированием и магнитно-резонансная ангиография, в 36 случаях в дополнение к вышеуказанным исследованиям проводилась прямая ангиография.

В результате проведенных исследований определялись -анатомическая локализация мальформации, ее линейные размеры, объем, особенности дренирования. На основании

вышеперечисленных данных АМВ распределялись по локализации, объему, классификациям Спецлера-Мартина и RBAS.

Таблица 1.

Распределение АВМ по анатомической локализации

Локализация Количество человек (п - 56)

Большие полушария 38 (68%)

Подкорковые ядра 6(10,7%)

Мозжечок 4(7,1%)

Мозолистое тело 4(7,1%)

Ствол мозга 4(7,1%)

Таблица 2. Распределение АВМ по классификации Спецлера - Мартина.

Баллы Количество человек (п-56)

I 3(5,3%)

П 8(14,3%)

III 29(51,8%)

IV 15(26,8%)

V 1(1,8%)

Объем пролеченных мальформаций, варьировал от 0.92 см3 до 82 см3. Средний объем 14,22 ±2,14см3. У 44% пациентов объем АВМ более 10 см3.

Распределение мальформаций по радиохирургической классификации RBAS произошло в диапазоне от 1,04 до 8,99 баллов, медиана 1,845 балла; средний балл 2,32 ±0,213.

Из 56 пациентов у 20 человек до проведения ПРХ проводилось хирургическое вмешательство. Из них в 6-и случаях удаление гематомы и/или резекция АВМ после кровоизлияния; 10-и пациентам проводилась эндоваскулярная эмболизация сосудов АВМ с частичным эффектом; в 4-х случаях для устранения гидроцефалии осуществлялась установка шунтирующей системы. Для 36 пациентов протонная трехмерно-конформная радиохирургия стала единственным методом лечения.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ STATISTICA 7.0. Использовались методы описательной статистики и сравнение групп пациентов с использованием критерия Хи-квадрат. Различия считались достоверными при индексе достоверности р<0,05. Для построения графиков и диаграмм использовалась программа EXCEL 2010.

Предлучевая подготовка

В иммобилизирующем устройстве, состоящем из индивидуальной фиксирующей маски и рентгенонегативного подголовника, установленного на специально изготовленной подставке из жесткого пенопласта, проводилась топометрическая компьютерная томография (KT) головного мозга на томографах «GE high-speed" и «GE light-speed", с внутривенным контрастированием препаратом Омнипак (Nycomed Pharma). Подставка заполняет кривизну стола и обеспечивает строгую горизонтальность поверхности, которая проверяется по расположенным на подголовнике специальным уровням. Использование устройства обеспечивает возможность

последующего точного воспроизведения укладки головы пациента во время сеанса протонной радиохирургии.

Далее выполнялись МРТ и МРА. Исследования проводились на аппарате «GE Signa Profile". Данные МРТ и МРА использовались для визуального сопоставления с данными топометрической KT во время изготовления плана протонной радиохирургии.

Полученные данные записывались на компакт диск в формате «DJCOM», с которого переносились в систему планирования, «OptiRad 3d» на которой производилось планирование облучения.

Планирование подразделялось на топометрическую подготовку и анатомо-дозиметрическое планирование. При топометрической подготовке определялись размеры и форма мишени, ее пространственное взаимоотношение с нормальными и критическими структурами головного мозга (ствол мозга, зрительные нервы, хиазма зрительных нервов, гипоталамус), а также референсными костными структурами или эмболизированного материала. Цель анатомо-дозиметрического планирования - моделирование в трехмерном пространстве конформного дозного поля. Мишенью облучения являлся весь клубок патологических сосудов АВМ. Технология анатомо-дозиметрического планирования была следующей. Выбирались направления и количество протонных пучков (от 3-х до 7-и). При выборе направления стремились избежать прохождения протонного пучка через критические структуры и резко гетерогенные ткани. Для каждого пучка рассчитывалась апертура сложной формы в соответствии с поперечным сечением пучка, определяемая с использованием функции "beam's eye view" -взгляд на мишень с направления облучения. С помощью болюса-тормозителя производился расчет необходимой глубины проникновения пучка в мозг и изменение дистальной формы пучка в соответствии с формой мишени. С помощью выбора соответствующего гребенчатого фильтра, пик Брэгта протонного пучка расширялся до необходимого, равного размеру мишени по глубине для данного направления облучения. Дозное поле рассчитывалось отдельно для каждого протонного пучка. В результате планирования (моделирования) каждый протонный пучок имел индивидуальную трехмерную форму и в поперечном сечении и по глубине, определяемую формой мишени. Суммарное дозное поле рассчитывалось при сложении всех индивидуальных протонных пучков. Так как АВМ является доброкачественным образованием, то PTV = GTV + 1-2мм (на погрешность при укладке пациента и неустранимую погрешность пробега пучка протонов по глубине). Далее при анализе суммарного дозного поля вносились коррективы путем редактирования параметров каждого пучка для минимизации лучевой нагрузки на критические структуры и охвата 80-90% изодозой мишени облучения. Для оценки качества дозного поля использовались гистограммы доза-объем для мишени и критических структур. Для центрации протонного пучка на

Ii

мишень, для каждого пучка, рассчитывались цифровые реконструированные краниограммы из КТ срезов. На каждой краниограмме изображались точка центрации протонного пучка, оси координат, проекция мишени облучения, контур протонного пучка, референсные костные и иные структуры.

В зависимости от объема мишени и расположения ее по отношению к критическим структурам выбиралась суммарная очаговая доза. При выборе дозы нормировка производилась на изоцентр и равнялась 100%. Доза на изоцентр для маленьких (объем до 5 см3) и средних (объем до 25 см ) мальформаций, расположенных вне критических структур головного мозга, составляла 25 Гр-экв. Грэй-эквивалент равен физической дозе плюс 10%. Доза на изоцентр для маленьких и средних мальформаций, расположенных в критических зонах головного мозга составляла 24 Гр-экв. Для больших АВМ (объем больше 25 см3) - 20-23 Гр-экв. Край мишени включался в 70-90% изодозу и получал от 16 до 22,5 Гр-экв.

Заключительный этап планирования - проверка полученного плана с помощью гистограмм «доза-объем». Проводилась оценка, того насколько конформно мишень охвачена «предписанной» изодозой (обычно 90% объема мишени охватывалось 80-90% изодозой) и лучевой нагрузки на критические структуры.

По выданным системой планирования цифровым реконструированным краниограммам, после проведения подготовительных сеансов и получения рентгеновских снимков черепа пациента с каждого угла облучения, из прозрачных пленок изготавливались трафареты с каждого угла облучения в соотношении 1:1 с реальным размером черепа пациента. В мастерских МТК ЛЯП изготавливались индивидуальные фигурные коллиматоры из сплава Вуда, формирующие апертуру пучка и болюсы-тормозители из специализированного воска (моделирующие протонный пучок по глубине в соответствии с формой мишени). С готовым планом облучения, выбранной суммарной очаговой дозой и набором вышеописанных приспособлений приступали непосредственно к процессу протонной трехмерно-конформной радиохирургии.

Методика протонной трехмерно-конформной радиохирургии

Облучение проводилось на базе Медико-технического комплекса Лаборатории ядерных проблем Объединенного института ядерных исследований в городе Дубна, Московской области. Медицинский протонный пучок со средней энергией около 150 МэВ формируется посредством замедления, выведенного из фазотрона пучка, с энергией ббОМэВ и транспортируется по вакуумному каналу, расположенному на полтора метра над уровнем пола в процедурную кабину. В кабине установлено специально сконструированное компьютеризированное терапевтическое кресло, в котором пациент находится во время облучения. Кресло снабжено рамой с системой крепежа для иммобилизирующего устройства, в котором проводилась топометрическая КТ и имеет гибкую систему регулируемых фиксаторов, что позволяет достичь высокой степени воспроизводимости положения пациента от сеанса к сеансу, а так же его неподвижности во время облучения. У кресла 4 степени свободы перемещения - вперед-назад, влево-вправо, вверх-вниз и вокруг своей оси на 360°, что позволяет производить коррекцию положения пациента относительно неподвижного протонного пучка. Для рентгеновской навигации на оси протонного пучка смонтирована рентгеновская трубка. Для предварительной центрации пучка имеется система лазерных центраторов.

Непосредственно перед сеансом протонной радиохирургии, по лазерным центраторам проводили предварительную укладку головы пациента, воспроизводя ее положение при проведении топометрической КТ. Окончательная центрация протонного пучка производилась интраскопически. Для этого выполняли ортогональные рентгеновские снимки черепа сначала с углов 0 и 270 градусов для проверки правильности положения черепа относительно координатных осей и изоцентра. Затем кресло поворачивалось на необходимый «рабочий» угол облучения. Выполнялся рентгеновский снимок головы с одновременным экспонированием его ослабленным протонным пучком через коллиматор. Далее, этот снимок совмещался по костным и другим ориентирам с цифровой реконструированной краниограммой. При несовпадении точек центрации производилась коррекция положения пациента перемещением терапевтического кресла,

13

относительно центральной оси протонного пучка. Убедившись в точности совпадения изоцентра и контуров пучка на рентгеновском снимке с цифровой реконструированной краниограммой, проводилось протонное облучение с данного угла. Вышеописанная процедура выполнялась для каждого из углов облучения во время каждого сеанса. Количество углов облучения составляло от 3-х до 7-и, в среднем 5. Сеанс облучения занимал от получаса до 1-го часа. При этом основное время уходило на укладку головы больного и верификацию положения пучка протонов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая апробация методики протонной трехмерно-конформной радиохирургии была проведена на группе из 56 больных, которая показала адекватность предлучевой подготовки, точность совмещения дозного поля с мишенью, хорошую переносимость процедуры.

Благодаря резкому боковому градиенту и полному отсутствию лучевой нагрузки позади пика Брэгга, используя протонные пучки, удается создать оптимальный план облучения. В таблице 3 представлено распределение охвата «рабочей изодозой» максимально возможного объема АВМ.

Таблица 3.

Процент охвата массива АВМ рабочей изодозой по результатам анализа гистограмм «доза-объем».

Количество человек (п - 46) Процент охвата объема АВМ(%) Изодоза, охватывающая, указанный объем АВМ(%)

3 90 -100 70

39 80 -100 80

4 82-87 90

Из приведенных данных видно, что у всех пациентов весь объем АВМ был охвачен «предписанной» изодозой. При этом на край мишени приходилось от 16 до 22,5 Гр-экв, в среднем 19,56

±0,22 Гр-экв. Причем падение дозы от 70-90% до 30% за пределами мишени происходило на расстоянии нескольких миллиметров.

Основной задачей протонной трехмерно-конформной радиохирургии АВМ является полная облитерация патологических сосудов мальформации. Критерии оценки результатов лечения:

- полная облитерация сосудов мальформации - отсутствие патологических сосудов по данным МРА;

- частичная облитерация - уменьшение клубка мальформации на 10 - 99% по данным МРА;

- отсутствие облитерации - сохранение прежних размеров или увеличение клубка мальформации по данным МРА.

Полная облитерация патологических сосудов АВМ сводит к минимуму возможность кровоизлияния, возникновения эпилептических приступов и неврологической симптоматики, обусловленной существованием патологического объема. Но и частичная облитерация уменьшает риск возникновения кровоизлияния [Maruyama К., Kawahara N., Shin М. et al., 2005]. Облитерация сосудов АВМ после радиохирургии происходит в сроки от 24 до 36 месяцев, а при больших АВМ и до 60-84 месяцев [Sung Но Lee, 2009 г]. Начало облитерации происходит в сроки от 6 до 12 месяцев после проведения радиохирургии.

У всех 56 пролеченных пациентов время наблюдения составило от 24 до 109 месяцев, медиана 74 месяца, в среднем 66,7 ± 2,9 месяцев. 2 пациента умерли от сопутствующих заболеваний, один от кровоизлияния в латентном периоде, у одного пациента развилось не смертельное кровоизлияние так же в латентном периоде. Шесть человек выпали из наблюдения.

Из оставшихся 46 человек полная облитерация сосудов АВМ получена у 23 человек (50%) в сроки от 12 до 54 месяцев (в среднем 26,7месяцев). В группе АВМ объемом до 4,9 см3 полные облитерации получены в 89% случаев. В группе от 10 см3 до 24,9 см3 в 46,6% случаев (рис.2).

Рисунок 2. Больной 3-ов, 52лет, АВМ глубинных отделов правой теменной области объемом 21 см3. План ПРХ (слева), исходные MPT, MP А (в центре). Полная облитерация АВМ через 24 мес. после облучения МРТ и МРА (справа).

По литературным данным при использовании фотонной радиохирургии полная облитерация АВМ размером более 10см3 происходит только в 20-36% случаев [Inoue, Ohye, 2002; Bois et al., 2006]. Преимущество протонной радиохирургии в лечении больных с АВМ объемом более 10см3 в нашем исследовании, перед различными фотонными сериями статистически достоверно (р< 0,005).

Хотя исходно нами не ставилась задача облучать АВМ средних и больших размеров, но в процессе работы выяснилось, что наши пациенты относятся к группе высокого риска для проведения прямого хирургического вмешательства. Из 56 пролеченных пациентов только 3 пациента относились к I группе и 8 пациентов ко II группе по классификации Спецдера-Мартина. Подавляющее большинство пациентов - 45 человек (80%) относились к III - V группам по данной классификации. Но при прогнозировании результатов радиохирургического лечения классификация по Спецлеру-Мартину не играет существенной роли [Pollock 1998], что и было продемонстрировано в нашей работе - в 17 (40%) случаях полных облитераций, АВМ относились к III и IV группам по Спецлеру-Мартину, только 5 (11%) пациентов - ко II группе. Все вышеперечисленное говорит о том, что в данной

16

группе пациентов радиохирургия была единственно возможным радикальным методом лечения.

У 21 пациента облитерация была частичной, причем, у 10 из них частичная облитерация составила 95-80% объема АВМ, у 6 человек - 79-50%, у 5 менее 50%. У 2-х пациентов (4%) эффекта не было. Эффект от проведенной ПРХ представлен на рисунке 3, где отражен процент облитерации в группе проанализированных пациентов (п 46человек).

Рисунок 3. Распределение по степени облитерации АВМ после проведения

ПРХ.

По литературным данным [Liscak et al., 2007; Маряшев С.А. 2012г] и в нашей группе больных отмечается значительное снижение частоты повторных кровоизлияний после проведения РХ даже в случаях частичной облитерации АВМ. Из 46 человек за весь период наблюдения (109 месяцев) только у одной пациентки спустя 60 месяцев произошло очередное кровоизлияние из частично облитерированной АВМ. Ни у одного пациента с полной облитерацией АВМ по данным МРТ и МРА не было повторных кровоизлияний.

Из 12 пациентов с эпилептическими приступами у 6 человек (50%) приступы прекратились, причем у 5 -и из них произошла 100% облитерация АВМ, а у 1-го человека 95% облитерация.

Суммарная лучевая нагрузка на кожу головы в месте входа протонных пучков в голову составляла от 2 до 4 Гр. Такая доза не вызывает локальной аллопеции.

Лучевые реакции и осложнения: в нашей группе больных не было получено ни одного необратимого неврологического осложнения.

Признаки лучевой токсичности развились у 7 (15%) пациентов. У 2-х пациенток лучевые реакции были ранними, а у остальных пяти человек - поздними. Из них у 13% больных развились обратимые, умеренно выраженные лучевые реакции, не требующие госпитализации (2 балла лучевой токсичности по шкале RTOG). При этом у 2-х больных возникли ранние реакции, через несколько часов после облучения: у одной пациентки с эписиндромом в анамнезе развился очередной эпилептический приступ, купированный реланиумом, у другой с АВМ, локализованной в стволе головного мозга возникли тошнота и рвота, купировавшиеся назначением стероидов. У 5-и пациентов развились поздние лучевые реакции через 12 месяцев после проведения радиохирургии, проявляющиеся умеренно выраженными неврологическими симптомами,

сопровождающиеся появлением отека, слегка выходящего за пределы поля облучения по данным МРТ. После назначения стероидов симптомы регрессировали в течение месяца. Только у одной пациентки (2%) через 8 месяцев после ПРХ в поле облучения развился лучевой некроз, полностью разрешившийся после стероидной и дегидратационной терапии (рис. 4).

Рисунок 4. МРТ пациентки А-яи, 38 лет. АВМ левых отделов мозолистого тела. Слева-направо: план протонной радиохирургии, МРТ до облучения, МРТ через 8 месяцев после протонной радиохирургии - развитие лучевого некроза в поле облучения, МРТ через 24 месяца после облучения - полная регрессия лучевого некроза и полная облитерация сосудов АВМ.

Бессимптомный отек по данным контрольных МРТ развился у 14 пациентов в среднем через 12 месяцев после облучения. В этих случаях назначения стероидов не потребовалось.

Суммируя все выше изложенное, можно утверждать, что протонная стереотаксическая радиохирургия является эффективной и безопасной методикой для лечения неоперабельных АВМ головного мозга, в том числе средних и больших размеров.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.13 -«Лучевая диагностика, лучевая терапия», охватывающей проблемы диагностики и лечения заболеваний органов и систем с помощью физических воздействий, в работе исследуется применение корпускулярного (протонного) излучения в лечении неопухолевого заболевания (артериовенозные мальформации) головного мозга. Разработана методика лучевой терапии - протонная трехмерно-конформная радиохирургия, доказана ее эффективность, относительная безопасность и возможность применения, как в виде самостоятельного метода лечения, так и в составе комплексной терапии (совместно с хирургическим удалением и эндоваскулярной эмболизацией) АВМ головного мозга.

Тема диссертации, предмет, материалы и методы исследования одобрены на заседании Ученого совета хирургического факультета и экспертной комиссии по вопросам медицинской этики хирургического факультета ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Минздрава России 21.11. 2013 года, протокол №9.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы состоялась 18.03.2014 года на расширенном заседании кафедры радиологии и Клиники ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, протокол № 5/14.

Реализация результатов работы

Основные положения диссертационной работы докладывались на конференциях PTCOG (PTCOG 43 - Мюнхен, 2005; PTCOG 48 - Гейдельберг, 2009; PTCOG 50 - Филадельфия, 2011); на IV Российской научно-практической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2009г); на III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика» (Москва

2010); на XI всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2012).

Результаты работы внедрены в практику радиологического отделения медико-санитарной части №9 ФМБА России г. Дубна. Московской области и в педагогический процесс кафедры радиологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия после дипломного образования» Минздрава России, что подтверждено актами о внедрениях.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 3 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 10 тезисов в материалах научных конференций и съездов, в том числе - 4 в материалах зарубежных конференций.

ВЫВОДЫ

1. Выработанные условия предлучевой подготовки являются оптимальными для последующего точного воспроизведения укладки головы пациента и наведения пучка протонов на мишень с минимальной погрешностью в 1-2мм во время проведения процедуры протонной трехмерно-конформной радиохирургии.

2. Разработанная технология изготовления устройств, формирующих протонный пучок, позволяет моделировать его в зависимости от формы мишени. Индивидуальные фигурные коллиматоры из сплава Вуда для каждого угла облучения, формируют протонный пучок в поперечном сечении. Болюсы-тормозители из специализированного воска тормозят протонный пучок до нужной глубины, изменяя его дистальную форму.

3. В России разработана оригинальная методика протонной трехмерно-конформной радиохирургии, с использованием 3D системы планирования облучения на оборудовании отечественного производства. Продемонстрирована ее эффективность при лечении АВМ головного мозга, в том числе средних и больших размеров. В нашем исследовании средний объем мальформации составил 14,22 ±2,14см3. Показано достоверное преимущество ПРХ перед фотонными методами радиохирургии в лечении мальформаций объемом более 10 см3.

4. Анализ лучевых реакций и осложнений показал относительную безопасность методики. В исследуемой группе больных не было получено ни одного необратимого неврологического осложнения. У 13% больных развились обратимые, умеренно выраженные лучевые реакции не потребовавшие госпитализации. Только у одной пациентки (2%) в поле облучения развился лучевой некроз, полностью разрешившийся после стероидной и дегидратационной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отбор пациентов: с впервые выявленной АВМ; после резекции АВМ и\или частичной эмболизации АВМ; для повторного проведения радиохирургии, после частичной облитерации АВМ, не ранее, чем через 3 года, после предыдущего радиохирургического лечения.

Противопоказания к проведению радиохирургии: состояние по шкале Карновского менее 60 баллов; пациентам с наличием гидроцефалии необходимо проведение шунтирующей операции. При нормализации внутричерепного давления возможно проведение облучения.

Предварительная беседа: история заболевания;

предварительный осмотр невропатолога (неврологический статус); получение информированного согласия на проведение протонной трехмерно-конформной радиохирургии.

2. Предлучевая подготовка: выполнение топометрической КТ, МРТ и МРА.

Определение объема и локализации АВМ, выбор параметров облучения:

- для мальформаций объемом до 25 см3, расположенных вне критических структур головного мозга доза на изоцентр - 25 Гр-экв за 1или 2 сеанса облучения в течение 2-х последовательных дней

- для мальформаций объемом до 25 см3, расположенных в критических зонах головного мозга доза на изоцентр - 24 Гр-экв за 1 - 2 сеанса облучения в течение 2-х последовательных дней

- для АВМ объемом больше 25 см3 доза на изоцентр - 20-23 Гр-экв за 2 сеанса облучения в течение двух последовательных дней, возможно проведение гипофракционированного облучения.

- край мишени включен в 70 - 90% изодозу и получает 17,5 -22,5Гр-экв

3. Оценка результатов лечения: контрольное обследование проводится каждые 6 месяцев после завершения протонной радиохирургии в течение 3-х лет и включает неврологический осмотр, MPT, MP А.

В случае отсутствия облитерации или сохранения частичной облитерации через 3 года после проведения радиохирургии, подтвержденной двумя последовательными исследованиями с интервалом 1 год - рекомендовано проведение повторной протонной трехмерно-конформной радиохирургии.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Цейтлина М.А. - Протонная трехмерно-конформная радиохирургия артериовенозных мальформаций головного мозга: 3D-компьютерное планирование, методика облучения, первые результаты / Е.И.Лучин, Е.И., Будяшов Ю.Г., Васильев С.А., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Иглин A.B., Мицын Г.В., Молоканов А.Г., Цейтлина М.А., Череватенко Е.П., Швидкий C.B. -Материалы VII международного симпозиума «Новые Технологии в Нейрохирургии». - Санкт-Петербург. - 2004,- С.11.

2. Цейтлина М.А. - Методика трехмерной конформной протонной лучевой терапии / Агапов А.В, Гаевский И.Н, Гулидов И.А, Иглин А.В, Лучин Е.И, Мицын Г.В., Молоканов А.Г., Цейтлина М.А. , Череватенко Е.П., Швидкий C.B. - Письма в ЭЧАЯ. - Дубна. - 2005. - Том 2, № 6 (129). - С. 80-86.

3. Цейтлина М.А. - Методика трехмерной конформной протонной лучевой терапии / Мицын Г.В., Агапов A.B., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Иглин A.B., Лучин Е.И., Молоканов А.Г., Цейтлина М.А., Череватенко Е.П., Швидкий C.B. - II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005». - Москва. - 2005. - С.51.

4. Цейтлина М.А. - Методика трехмерной конформной протонной лучевой терапии / Агапов A.B., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Иглин A.B., Лучин Е.И., Ми-цын Г.В., Молоканов А.Г., Цейтлина М.А., Череватенко Е.П., Швидкий C.B. - Тезисы докладов всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии». - Москва. - 2005.- СЗ.

22

5. Tseytlina M.A. - Proton «Radiosurgery» of intracranial artetiovenous malformations: Treatment Technique and Preliminary results / Tseitlina M.A., Agapov A.V., Budjashov Yu.G., Cherevatenko E.P., Gaevsky V.N., Gulidov I.A., Iglin A.V., Luchin Ye.I., MolokanovA.G., Mytsin G.V., Shvidky S.V. - Abstracts of PTCOG-43. December 10-14, 2005, Munich. P/G5.

6. Цейтлина M.A. - Протонная терапия на пучках фазотрона Объединенного института ядерных исследований, г. Дубна / Агапов A.B., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Иглин A.B., Лучин Е.И., Мицьга Г.В., Молоканов А.Г., Цейтлина М.А., Череватенко Е.П., Швидкий С.В. - Медицина экстремальных ситуаций. - 2006. - № 2(16). - С. 84-92.

7. Цейтлина М.А. - Лучевая терапия на пучках фазотрона Лаборатории ядерных проблем / Иглин A.B., Агапов A.B., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Лучин Е.И., Мицын Г.В., Молоканов А.Г., Цейтлина М.А., Череватенко Е.П., Швидкий С.В. - Материалы 2-ой научно-практической конференции: "Актуальные вопросы онкологии и онкологической помощи в системе ФМБА России." -Москва. - 19-20 октября 2006. - С.143-145.

8. Tseytlina M.A. - The Technique of Three-Dimensional Conformal Proton Radiotherapy in Dubna / Agapov A.V., Cherevatenko E.P., Gaevsky V.N., Gulidov I.A., Iglin A.V., Luchin Ye.I., Molokanov A.G., Mytsin G.V., Shipulin K.N., Shvidky S.V., Tseitlina M.A. -Association for Radiation Research Annual Meeting. April 3-5, 2007, Belfast, P. 119.

9. Цейтлина M.A. - Протонная «радиохирургия» артериовенозных мальформаций головного мозга на пучках фазотрона объединенного института ядерных исследований, г. Дубна / Цейтлина М.А., Лучин Е.И., Агапов А.В, Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Мицын Г.В., Молоканов А.Г. , Швидкий С.В., Шипулин К.Н. - Материалы IV Российской научно-практической конференции «Модниковские чтения». - Ульяновск. - 22-23 октября 2009. - С. 107-109.

10. Tseytlina M.A. - Proton «Radiosurgery» of intracranial artetiovenous malformations: Dubna experience / Tseitlina M.A., Luchin Ye.I., Agapov A.V., Gaevsky V.N., Gulidov I.A., Iglin A.V., Molokanov A.G. , Mytsin G.V., Shvidky S.V., Shipulin K.N. -

Abstracts of PTCOG-48. September 28th - October 3rd, 2009, Heidelberg FC74.

11. Цейтлина M. A. - Протонная терапия на пучках фазотрона ОИЯИ / Мицын Г.В., Агапов A.B., Букаев В.Н., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Лучин Е.И., Молоканов А.Г., Соболев Д.К., Углова С.С., Цейтлина М.А., Череватенко Е.П., Швидкий C.B., Шипулин К.Н. - Материалы III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика». -Москва. - 21-25 июня 2010. - С. 361 -362.

12. Цейтлина М.А. - Протонная трех-мерноконформиая «радиохирургия» артериовенозных мальформаций головного мозга / Цейтлина М.А., Лучин Е.И., Агапов A.B., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Мицын Г.В., Молоканов А.Г., Соболев Д.К., Швидкий C.B., Шипулин К.Н. - Материалы III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика». -Москва. - 21-25 июня 2010. - С. 308-311.

13. Цейтлина MA., - Протонная «радиохирургия» артериовенозных мальформаций головного мозга / Цейтлина М.А., Лучин Е.И. - Вопросы Нейрохирургии им. H. Н. Бурденко.-2011.- Том 75, №1.- С. 72-79.

14. Tseytlina M. - Proton Radiosurgery of intracranial artetiovenous malformations / Tseytlina M., Luchin Y., Agapov A., Gaevsky V., Gulidov I., Molokanov A., Mytsin G., Shipulin K., Shvidkij S., Sobolev D. - Abstracts of PTCOG-50, May 12-14, 2011, Philadelphia, PA, P. 170.

15. Цейтлина M. A. - Протонная радиохирургия артериовенозных мальформаций головного мозга средних и больших размеров / Цейтлина М.А., Лучин Е.И., АгаповА.В., Гаевский В.Н., Гулидов И.А., Мицын Г.В., Молоканов А.Г., Соболев Д.К., Швидкий C.B., Шипулин К.Н. - Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. - 2012. -Том IV, специальный выпуск. - С. 212-213.

16. Цейтлина МЛ. - Протонная трехмерно-конформная радиохирургия артериовенозных мальформаций головного мозга / Цейтлина М.А., Кижаев Е.В., Лучин Е.И., Агапов A.B., Гаевский В.Н., Мицин Г.В., Молоканов A.B., Соболев Д.К., Швидкий C.B., Шипулин К.Н. - Вопросы Нейрохирургии им. H. Н. Бурденко. - 2013. - Том 77, №4. - С. 43-50.

Список сокращений

ABM -Артериовенозная мальформация

ВЧД -Внутричерепное давление

Гр-экв -Кобальт Грэй эквивалент (единица измерения

поглощенной дозы для протонов) DICOM -Digital Imaging and Communications in Medicine — Стандарт создания, хранения, передачи и визуализации медицинских изображений CTV -Clinical Target Volume - клинический объем мишени,

включает макроскопический объем и область микроскопического распространения опухоли GTV -Gross Tumor Volume - макроскопический объем опухоли

КТ -Компьютерная томография

МРТ -Магнитно-резонансная томография МРА -Магнитно-резонансная ангиография МэВ -Mera элеюроновольты ПРХ -Протонная радиохирургия

PTV -Planning Target Volume - планируемый объем, включает

клинический объем с добавлением дополнительного отступа PTCOG -Proton Therapy Cooperative Group - международная

группа по кооперации в протонной терапии RBAS -Radiosurgery-based arteriovenous malformation score -

радиохирургический прогностический индекс RTOG -Radiation therapy oncology group - международная группа по изучению применения лучевой терапии в онкологии СОД -Суммарная очаговая доза 3D -3 dimensional - трехмерный

ЦНС -Центральная нервная система

Подписано в печать 06.11.2014 г. Заказ № 06-11. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Печать офсетная

Отпечатано "Копировальный Центр" ИП Лукашев Дмитрий Анатольевич

ОГРНИП 304770000622891 127287, Москва, Петровско-Разумовский пр-д, д. 16, корп. 2 тел./факс: (495) 685-09-76, тел.: (495) 502-26-38 http:Wwww.copy-centr.ucoz.ru. E-mail: 5022638@mail.ru

U-150Д8

434

55

2014341553