Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Локальная модифицированная термохимиотерапия нерезектабельных регионарных метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи

На правахрукописи

ЕНГИБАРЯН Марина Александровна

ЛОКАЛЬНАЯ МОДИФИЦИРОВАННАЯ ТЕРМОХИМИОТЕРАПИЯ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНОВ ГОЛОВЫ И ШЕИ

14.00.14. - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО- ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗСР РФ,

(директор института академик РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: -доктор медицинских наук

профессор П.В. Светицкий

Научный консультант: -доктор медицинских наук

Е.М. Непомнящая

Официальные оппоненты: -доктор медицинских наук

профессор Ю.В. Пржедецкий

-доктор медицинских наук профессор С В. Новгородский

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

«/9ъ ИСаЖс^ 2004

Защита диссертации состоится «/ ч/ »ИМ'К^о/и-х^ /ИЦ4 г. В часов на заседании Диссертационного совета Д 208.083.01 при

Ростовском научно- исследовательском онкологическом институте (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г. А. Неродо

libPT

<f9 ЗО^З

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Основной морфологический тип опухолей органов головы и шеи - плоскоклеточный рак. Особенностью плоскоклеточного рака данной локализации является высокая, от 40% до 80% случаев, частота регионарного метастазиро-вания (Пачес А.И., 2000; Любаев В.Л. и соавт., 2004).

Тенденция последних лет увеличения удельного веса запущенных больных, впервые обратившихся с Ш-IV стадиями заболевания, подчеркивает актуальность поиска более эффективных средств воздействия на процессы местно-регионарного метастазирования (Дарий ВА., 2004). Прежде всего, потому, что поражение лимфатического аппарата шеи является важнейшим прогностическим фактором выживаемости (Амиралиев Н.М., 2004; Бойков В.П., 2004; Любаев В.Л. и соавт., 2004; Liu M. et al., 2003).

На протяжении первых двух лет после завершения полного комплекса радикального лечения, локо-регионарное прогрессирование заболевания становится основной причиной перевода в IV клиническую группу. Продолжительность жизни таких больных обычно не превышает 3-6 месяцев (Chang P. et al., 2000; Forastiiere A.A. et al., 2001).

Реиррадиация новообразований шеи у больных IV клинической группы почти всегда уже неприемлема. Системная химиотерапия у больных с местно-регионарными рецидивами и метастазами рака головы и шеи, как правило, неэффективна. Считается, что предшествующее лечение за счет послеоперационного и постлучевого фиброза мягких тканей шеи уменьшает вероятность контакта цитостатика с зонами опухолевого роста, а сопутствующий пери гуморальной ишемии интратуморальный срыв кислородного режима на тканевом уровне понижает чувствительность клеток опухоли к цитостатикам.

Достижение противоопухолевого эффекта в обход этих ограничений, возможно за счет локальной гипертермии. При анализе эффектов сочетанной терморадиотерапии удалось доказать непосредственную связь гибели опухоле-

вых клеток с действием локальной гипертермии (Коноплянников А.Г. и соавт., 2001). Дополнением локальной гипертермии может считаться апоптоз, индуцированный контактом опухолевой клетки с цитостатиком, доставка которого, с учетом перитуморальной ишемии, подразумевает не системное, а интратумо-ральное его введение.

Механизм усиления эффекта термохимиотерапии был изучен при лечении местно- распространенного рака полости рта и ротоглотки (Пустовая И.В., 1999). Оригинальной особенностью этой работы было торможение внутриопу-холевого кровотока с помощью мезатона, осуществлявшееся перед каждым сеансом локальной гипертермии с целью дополнительного, за счет усиления гипертермии в зоне опухолевого роста, понижения способности клеток опухоли к репарации химиолучевых повреждений.

Этапом развития этого направления, проводимого в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте стало планирование настоящего исследования, посвященного поиску средств продления и улучшения качества жизни больных с нерезектабельными регионарными метастазами опухолей органов головы и шеи после их перевода в IV клиническую группу.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных IV клинической группы с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи путем применения локальной модифицированной термохимиотерапии (МТХТ) в качестве подготовительного этапа хирургического лечения.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. разработать и апробировать способ локальной модифицированной термохимиотерапии у больных с нерезектабельными регионарными Метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи;

2. изучить особенности проведения локальной термохимиотерапии с использованием окситоцина в качестве модификатора перитуморального кровотока;

3. изучить факторы, предопределяющие согласие больных IV клинической группы на возобновление специального лечения нерезектабельных новообразований шеи;

4. изучить влияние локальной модифицированной термохимиотерапии на ре-зектабельность новообразований шеи;

5. изучить непосредственные результаты разработанного способа лечения;

6. изучить выживаемость больных с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи.

Научная новизна работы Впервые для увеличения селективности действия локальной термохимиотерапии в зонах лимфоплазмоцитарной инфильтрации, окаймляющих опухоль, торможение внутриопухолевого кровотока осуществлено за счет активации пе-ритуморального кровотока.

Впервые в качестве селективного модификатора перитуморального кровотока использован вазоактивный нейропептид окситоцин.

Впервые нарушение симметрии противораковой устойчивости изучено в IV клинической группе больных злокачественными опухолями органов головы и шеи.

Практическая значимость работы заключается в разработке способа лечения больных с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи после их перевода в IV клиническую группу, т.е. больных, полностью исчерпавших лимиты стандартной противоопухолевой терапии. Внедрение разработанного способа лечения злокачественных новообразований в сеть лечебных учреждений онкологического профиля будет способствовать увеличению продолжительности и качества жизни больных IV клинической группы с нерезектабельными новообразованиями шеи.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Разработанный способ лечения злокачественных новообразований внедрен в практическую работу отделения «Опухолей головы и шеи» Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения локальной модифицированной термохимиотерапии у больных с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 8 июля 2004 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных рабог, получен патент РФ № 2211714 от 10.09.2003 на изобретение «Способ лечения злокачественных опухолей».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 209 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 202 отечественных и 171 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 45 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Клинические исследования по лечению больных были проведены у 115 пациентов с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи Ростовского научно-исследовательского онкологического ин-статута с 1999 по 2003 гг. включительно. Условием для включения больных в программу исследования было выполнение нижеперечисленных требований: о наличие нерезектабельных регионарных метастазов; о принадлежность к IV клинической группе, вследствие исчерпанности возможностей традиционных методов лечения; о отсутствие признаков рецидива первичной опухоли; о отсутствие отдаленных метастазов;

о согласие больного на участие в программе клинической апробации.

Вопрос об исчерпанности традиционных методов лечения и, соответственно, переводе больного в IV клиническую группу решался консилиумом в составе хирурга, радиолога и химиотерапевта.

Таким образом, включение больных в исследование осуществлялось на основании объективного фактора - установления IV клинической группы, а процесс формирования групп определялся субъективным фактором - согласием больного на проведение предлагаемого лечения. В основную группу были включены 55 больных. 60 пациентов от лечения отказались и были включены в группу контроля. Им проводилось симптоматическое лечение.

Мужчин было 104 (90,4%), женщин - 11 (9,6%). Возраст больных варьировал от 34 до 76 лет. Наибольшее количество больных составляли возрастные группы 51-60 (41,7%) и 61-70 (35,7%) лет.

Среди исследуемого контингента больных у 42 (36,5%) пациентов первичный опухолевый процесс локализовался в гортани, у 40 (34,8%) - в полости рта, у 14 (12,2%) человек - в гортаноглотке. Опухоли остальных локализаций (носоглотки, околоушной и подчелюстной слюнных желез, и др.) отмечены у 19 (16,5%) пациентов.

В нашем исследовании преобладали пациенты с изначально местно-распространенными процессами. Распространенность опухолевого процесса в объеме III стадии была установлена у 39 (70,9%) больных основной и 38 (63,3%) - контрольной группы. IV стадия заболевания была установлена у 6 (10,9%) пациентов основной и 7 (11,7%) - контрольной группы.

У всех больных ранее была проведена лучевая терапия на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования в самостоятельном варианте или в сочетании с операцией, курсы полихимиотерапии. Комбинированному воздействию подверглись 36 (65,5 %) человек в основной и 39 (65,0 %) в контрольной группе. Лучевое лечение в самостоятельном варианте проведено 10 (18,2%) и 14 (23,3%), химиолучевое - 2 (3,6%) и 3 (5,0%) пациентам соответственно. Комплексное лечение проведено 7 (12,7%) больным основной и 4 (6,7%) -

контрольной группы. Все пациенты в ходе предшествующего лечения перенесли лучевое воздействие на зоны регионарного метастазирования в профилактическом или лечебном плане. У 23 (41,8%) больных основной и 21 (35,0%) контрольной группы были произведены операции на путях лимфооттока.

В основной группе рецидивы первичной опухоли отмечались у 10 (18,2%) больных, из них однократные рецидивы возникли у 2 (3,6%), двукратные - у 4 (7,3%), трехкратные - у 3 (5,5%), четырехкратные у 1 (1,8%) пациента. В контрольной группе локальные рецидивы наблюдались у 6 (10,0%) больных, из них повторные - у 2 (3,3%). По окончании лечения на месте первичного очага признаков опухоли не определялось.

Во всех случаях метастатическая опухоль представляла собой единый конгломерат лимфатических узлов, интимно спаянный с сосудисто-нервным пучком и характеризующийся как несмещаемый, соответствующий символам К2 и N3. В основной группе находилось большее число пациентов - 33 (60,0%), по сравнению с контрольной - 21 (35,0%), у которых размеры метастазов были 6 и более см (N3). В нашем исследовании преобладали метастазы плоскоклеточного рака, которые наблюдались в 105 (91,3%) случаев.

У всех пациентов имелся местно-распространенный процесс, и определить точно анатомическую группу пораженных лимфатических узлов шеи не всегда было возможным. Мы условно разделили шею на три части: верхнюю, среднюю и нижнюю. В 33 (60,0%) случаев в основной и в 41 (68,3%) в контрольной группах, метастатический узел располагался в верхней трети шеи, распространялся в зачелюстную ямку, под основание черепа, был спаян с сосудисто-нервным пучком шеи, сосцевидным отростком, нижней челюстью. Клинически определяемое относительно изолированное поражение средней группы яремных лимфатических узлов наблюдалось у 5 (9,1%) пациентов основной и 5 (8,3%) контрольной группы. Вовлечение в процесс нижних глубоких яремных и надключичных лимфатических узлов отмечалось у 17 (30,9%) пациентов в основной и у 14 (23,3%) в контрольной группе и рассматривалось нами как фактор, ухудшающий перспективу лечения.

Ведущим в клинической картине заболевания являлся болевой синдром. Для оценки его интенсивности нами использована визуально- аналоговая шкала (Осипова НА и соавт., 1997, 1998). Шкала предлагалась пациенту, и он сам отмечал на ней степень своих болевых ощущений. Интервал 0-1 соответствовал практически полному отсутствию болей. Незначительные, периодические боли отмечались пациентом в интервале 1-2. Увеличение интенсивности болевого синдрома отражали большие числовые значения. Сильные нестерпимые боли соответствовали интервалу 9-10. Это позволило нам количественно оценить выраженность болевого синдрома и его динамику в процессе лечения.

Для проведения статистических расчетов использован пакет STATISTICA 6.0; StatSoft, Inc. (2001).

Локальная модифицированная термохимиотерапия. Нами разработан способ лечения злокачественных новообразований (патент РФ № 2211714 от 10.09.2003) предусматривающий торможение внутриопухолевого кровотока за счет модификации перитуморального кровотока с целью усиления эффекта локальной термохимиотерапии. Поставленная цель достигается вазодилатацией перитуморального русла за счет перитуморального введения вазоактивного нейропептида окситоцина. Возможность такого, путем «обкрадывания», торможения внутриопухолевого кровотока была продемонстрирована на примере периферического вазодилататора гидролазина (Ohshima T. et al., 1993).

Признаки новизны разработанного способа сводятся к обеспечению лим-фоплазмоцитарной инфильтрации по периметру новообразования, в том числе и за счет иммуномодулирующих свойств окситоцина.

Разработанный способ МТХТ представлен схематично на рисунке 1.

1 .Обкалывание «ложа» опухоли раствором окситоцина 2. Интратуморальное введение химиопрепарата 3. Сеанс СВЧ-гипертермии

Рис. 1. Схема локальной модифицированной термохимиотерапии,

После предварительного введения окситоцина осуществляли интратумо-ральное введение химиопрепарата, затем проводили сеанс локальной СВЧ-гипертермии.

Использовался 1,0 мл (5ЕД) окситоцина, разведенный в 10-20 мл 0,9 % раствора №0 непосредственно перед введением. Инъекции проводили с 3-4 точек в здоровые ткани, граничащие с опухолью, с учетом создания «ложа» опухоли (рис. 2, 3). Общая численность проведенных обкалываний для каждого больного на весь курс лечения соответствовала количеству сеансов гипертермии и составляла 6 инъекций. Для более точного определения границ опухоли и, соответственно, максимально точного создания «ложа» опухоли при введении раствора окситоцина, нами проводились термографические исследования. Сопоставляя термографическую картину с данными пальпаторного определения границ опухоли, мы планировали места инъекций окситоцина и направление иглы шприца.

Рис. 2. Схема проведения модификации Рис. 3. Схема областей введения ок

кровотока в зоне опухоли. ситоцина (—) и метотрексата ('.).

Для создания активной концентрации цитостатика в опухоли с учетом перитуморальной ишемии, нами избрано не системное, а интратуморальное его введение. Химиопрепарат (метотрексат) вводился нами с четырех взаимопср-

пеникулярных сторон 5 раз в неделю в разовой дозе- 10 мг (рис. 3). Курсовая доза цитостатика составила 100 мг.

Локальная СВЧ- гипертермия осуществлялась с помощью аппарата «Яхта-3», работающего на частоте 915 МГц с длиной волны 33 см в течение 30 минут.

На первом этапе в течение двух недель проводили химиотерапию, по завершении которой, через 2-3 недели оценивались непосредственные результаты лечения. При резектабельности, вторым этапом производилась операция. В тех случаях, когда процесс оставался нерезектабельным или при отказе пациента от операции, проводились повторные курсы локальной МТХТ в сочетании с нери-туморальными инъекциями окситоцина.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что ключевым отличием основной и контрольной групп была субъективная оценка выраженности болевого синдрома. Пациенты с относительно низким уровнем болевого синдрома (менее 5,4 пунктов шкалы) достоверно чаще воздерживались от предлагавшегося им лечения. Вторым по значимости поводом в пользу отказа от МТХТ, причем у пациентов с выраженным болевым синдромом, были небольшие, в пределах N2, размеры новообразования. Таким образом, только выраженность болевого синдрома более 5,3 усл. ед. в сочетании с увеличением размеров метастатической опухоли до уровня N3 становились достаточно весомым доводом для дачи согласия на проведение МТХТ. Различия остальных показателей, включавшихся в процедуру построения дерева классификации (пол, возраст пациента, локализация первичной опухоли, уровень регионарного метастаза, продолжительность жизни от даты верификации и даты начала специального лечения) при сопоставлении основной . и контрольной групп не были достоверны.

Следует подчеркнуть, что представленные результаты объективно подтверждают непредвзятость формирования основной и контрольной групп. Поскольку лучшие результаты были бы более предсказуемы при меньшей выраженности болевого синдрома и, конечно же, для меньших размеров новообразования.

В ходе дальнейшего анализа возраст на момент перевода в IV клиническую группу было решено разграничить на три номинальные категории - до 52 лет, от 52 до 62 лет и старше 62 лет, предполагая, тем самым, существование качественных отличий этих возрастных интервалов критического периода онтогенеза. Можно было бы предположить, что чем моложе пациент, тем более он будет нацелен на продолжение лечения. Оказалось, что это не так. Шансы получения согласия на проведение МТХТ росли с возрастом в направлении интервала старше 62 лет.

Взаимодействие «Сторона» х «Возраст» оказалось особенно интересным. Было установлено, что вероятность попадания в контрольную группу пациента с правосторонней локализацией метастаза не зависит от его возраста. В группе левосторонних метастазов влияние возраста, напротив, весьма существенно. Отказ от проведения МТХТ наименее вероятен в самом позднем возрастном интервале, т.е. у более пожилых пациентов. Кроме того, у пациентов с более выраженным болевым синдромом и большими размерами новообразования.

Главным ориентиром данного исследования было доведение нерезекта-бельных регионарных метастазов опухолей головы и шеи до резектабельного состояния. Соответственно, итоговым показателем непосредственного эффекта МТХТ может быть признана доля больных, которым удалось обеспечить резек-табельность, а еще точнее - осуществить удаление метастатической опухоли в объеме, отвечающем максимальному для IV клинической группы увеличению продолжительности жизни.

Только после получения доступа и к верхнему, и к нижнему полюсу опухоли, а также восстановлению ее подвижности, метастатическая опухоль признавалась резектабельной. Причем особое внимание уделялось восстановлению подвижности опухоли относительно сосудисто-нервного пучка. Что же касается размеров новообразования, его распространения на нижнюю челюсть, околоушную слюнную железу, глотку, выраженности гнойно-некротических изменений, перифокального воспаления, то этим показателям не придавалось решающего значения.

Следуя перечисленным критериям, резектабельность метастатической опухоли была констатирована у 27 (49,1%) из 55 пациентов основной группы (табл. 1). Примечательно, что у части больных достижению резектабельности соответствовала градация «без эффекта» общепринятой системы оценок непосредственного эффекта для поддающихся измерению опухолей (ВОЗ, Женева, 1979).

Таблица 1

Соотношение непосредственного эффекта и резектабельности метастати-

ческой опухоли после проведения МТХТ

Непосредственный эффект Число пациентов Резектабельность

N % да отказ нет

Полный эффект - - - - -

Частичный эффект 12 21,8 10 2 0

Стабилизация 43 78,2 11 4 28

Прогрессирование - - - - -

В основной группе из 55 исследованных больных было прооперировано 21 (38,2%). 6 (10,9%) пациентов от операции отказались. Было произведено 11 (52,4%) операций Крайла, 5 (23,8%) фасциально-футлярных иссечений клетчатки шеи. В одном случае (4,8%) выполнено верхнее фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи (по II варианту) с обеих сторон. 4 (19,0%) больным была произведена лимфонодулэктомия. Из них - в одном случае (4,8%) удален пара-трахеальный метастаз, в 3 (14,3%) - удаление регионарного рецидива после произведенной операции Крайла.

В ряде случаев ввиду распространенности процесса стандартный объем операций на лимфатическом аппарате шеи был расширен. Особенности произведенных оперативных вмешательств представлены в таблице 2.

При морфологическом исследовании операционного материала 21 больного, в метастатических опухолях после проведения локальной МТХТ обнаружены выраженные некробиотические, дистрофические и склеротические изменения.

На границе метастатической опухоли с окружающими тканями была выявлена инфильтрация лимфоидными элементами с наличием плазматических клеток. При этом, чем обширнее были очаги некроза и фиброза в опухоли, тем резче была выражена лимфоплазмоцитарная инфильтрация на границе с окружающей тканью. В 18 случаях (85,7%) выявлена сильно и умеренно выраженная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация по периферии метастатической опухоли.

Таблица 2

Особенности оперативных вмешательств

Особенность операции Кол-во

абс.ч. %

Резекция внутренней яремной вены 15 71,4

Резекция кивательной мышцы 11 52,4

Иссечение кожи над опухолью 8 38,1

Резекция околоушной слюнной железы с пересечением лицевого нерва 4 19,0

Резекция глотки 2 9,5

Резекция нижней челюсти 2 9,5

Денудация сонных артерий 7 33,3

Резекция наружной сонной артерии 3 14,3

Пересечение блуждающего нерва 2 9,5

Резекция трапециевидной мышцы 2 9,5

Закрытие сосудисто-нервного пучка шеи лестничными мышцами 12 57,1

В задачи нашего исследования не входила оценка эффективности повторных курсов МТХТ. И, тем не менее, в надежде на успех нами были предприняты попытки проведения дополнительных курсов МТХТ в случаях, когда по оконча-

нии лечения метастатический процесс оставался нерезектабельным или же при отказе пациента от операции. К сожалению, все они оказались безрезультатны -ни у одного больного не удалось добиться положительного объективного эффекта, основным было уменьшение интенсивности болевого синдрома.

Таким образом, нерезектабельные регионарные метастазы опухолей головы и шеи удается перевести в резектабельное состояние почти у половины «ин-курабельных» больных IV клинической группы и только на протяжении первого курса МТХТ.

Значение субъективной выраженности болевого синдрома. Как оказалось, не только готовность подвергнуться МТХТ, но и ее результативность особым образом зависит от исходной оценки субъективной выраженности болевого синдрома.

Шансы достижения резектабельности выше у пациентов, величина субъективной оценки болевого синдрома которых от 5,4 до 6,7 усл. ед. Эги шансы заметно ниже у пациентов с исходной оценкой менее 5,4 усл. ед. Шансы достижения резектабельности резко снижаются у пациентов, оценки выраженности болевого синдрома которых превысили 6,7 усл. ед. Значимость остальных факторов (возраст, продолжительность жизни от начала специального лечения, сторона, размер и уровень метастаза) оказалась ниже избранного порога достоверности.

Таким образом, при назначении МТХТ субъективная выраженность болевого синдрома в пределах от 5,4 до 6,7 усл. ед. позволяет прогнозировать восстановление резектабельности регионарных метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи у больных IV клинической группы.

Значение локализации метастаза и возраста при переводе в IV клиническую группу. Построение дерева классификации без учета выраженности болевого синдрома существенно проясняет структуру связей. Метастазы в области средней трети шеи достоверно чаще становятся резектабельными по окончании первого курса МТХТ. В отличие от метастазов верхней или нижней трети шеи, для которых получение доступа или к верхнему, или к нижнему полюсу является

определяющим условием резектабельности. Однако наибольший интерес представляет взаимодействие организованных факторов в группе метастазов верхней трети шеи. Шансы резектабельности левосторонних метастазов были достоверно выше для пациентов от 53 до 62 лет. Шансы резектабельности правосторонних локализаций достоверно выше у пациентов моложе 52 лет. Причем достоверность этого взаимодействия подтверждается и при анализе основной выборки в целом (р<0,05). Что же касается метастазов нижней трети шеи, то их «нерезекта-бельность» отчасти кроется еще и в том, что эти новообразования с большей легкостью «ускользают» за пределы нашей, отвоеванной опытом многолетнего лечения рака головы и шеи, сферы хирургической компетенции.

Хирургическое удаление метастатической опухоли в качестве радикального средства увеличения продолжительности жизни, оставалось неизменной целью нашего исследования. Тем более, при выраженном эффекте МТХТ. Вот почему особым разочарованием стали для нас отказы 6 пациентов от операции после успешного завершения первого курса МТХТ. Эти отказы достаточно просто объяснить улучшением общего самочувствия больных, прежде всего уменьшением болевого синдрома по мере резорбции метастазов. Но, тем с большим сожалением остается констатировать, что во всех этих 6 случаях итогом повторных курсов МТХТ, на которых настояли сами пациенты, стал неконтролируемый рост новообразований.

Вот почему, еще с большей уверенностью приходится констатировать, что гарантом полноты реализации краткосрочного эффекта МТХТ у больных IV клинической группы должен оставаться принцип безальтернативности хирургического удаления резектабельных новообразований шеи.

Перевод в IV клиническую группу, сам по себе, может считаться весьма достоверным фактором прогнозирования оставшейся продолжительности жизни. Оценки продолжительности жизни, представленные на рисунке 4, наглядно иллюстрируют правомерность этого утверждения.

-0,1 1-'-1-1-'-1-

О 5 10 15 20 25 30

Месяцы жизни

Рис. 4. Оценка продолжительности жизни для различных схем лечения (р<0,001).

В контрольной группе средняя продолжительность жизни составила всего 4,0 мес. Достоверно больше было увеличение продолжительности жизни среди той части больных, у которых после завершения первого курса МТХТ метастазы не были признаны резектабельными - 9,0 мес. (р<0,001). Это двукратное увеличение продолжительности жизни является прямым доказательством эффекта МТХТ, краткосрочность которого, о чем тоже не следует забывать, соответствует тяжести состояния больных в этой «нерезектабельной» группе.

Но особенно выразителен эффект в тех случаях, когда по окончании курса МТХТ удалось достичь резектабельности метастатической опухоли и осуществить ее удаление. Продолжительность жизни в этой группе больных составила 18,5 мес. (р<0,001).

Таким образом, эффект МТХТ не сводится только к повышению шансов резектабельности метастазов, но и проявляется достоверным увеличением продолжительности жизни в «нерезектабельной» группе примерно в 2,5 раза, а при условии оперативного удаления метастазов продолжительность жизни возрастает в 4,5 раза по сравнению с контрольной группой.

Установлено, что чем раньше, считая от начала радикального лечения, следовал перевод в IV клиническую группу, тем больше укорачивалась оставшаяся продолжительность жизни.

Вторым фактором укорочения продолжительности жизни в контрольной группе была правосторонняя локализация новообразования. Причем, влияние этого фактора, судя по оценкам средней продолжительности жизни, не зависело от возраста при переводе в IV клиническую группу (рис. 5).

основная группа контрольная группа

22 20 1В 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 -4

. ДО Б: ПЕТ СТАРШЕ 62 ЛЕТ ДО ВЗЛЕТ СТАРШЕ 62 ПЕТ

ОТ 62 ДО 62 ПЕТ ОТ 62 ДО 62 ЛЕТ .

Рис. 5. Влияние возраста пациентов и стороны расположения регионарных метастазов на продолжительность жизни в исследуемых группах.

Напротив, у пациентов основной группы статистическое взаимодействие «Возраст» х «Сторона расположения опухоли» предельно демонстративно: до 52 лет продолжительность жизни в среднем больше при правосторонних, от 52 до 62 лет - при левосторонних локализациях новообразований шеи. Зависимость прогноза от стороны расположения опухоли нивелируется после 62 лет.

Таким образом, положительное влияние МТХТ на продолжительность жизни, примерно у половины больных выразившееся за счет восстановления ре-зектабельности, зависит от состоятельности механизмов местно-регионарного контроля. Прежде всего, механизмов системного уровня, поскольку наблюдае-

мые отличия особым образом связаны и со стороной расположения опухоли, и с возрастом больного при переводе в IV клиническую группу.

Если онтогенетические отличия местно-регионарного контроля есть, то их выражением должна стать лимфоплазмоцитарная инфильтрация опухоли. Это положение самоочевидно, поскольку лимфоплазмоцитарная инфильтрация является основным инструментом местно-регионарного контроля.

Соответственно условием реализации этого механизма надлежит признать защиту зон лимфоплазмоцитарной инфильтрации, которая в процессе проведения локальной термохимиотерапии должна быть гарантирована. Но может быть гарантирована только там, где ресурс усиления перитуморалыюго кровотока еще есть, оставляя опухоль наедине с термохимиотерапевтичсским воздействием в организме больных, у которых этот механизм временно или навсегда утрачен.

Руководствуясь этим положением, прогнозировать увеличение продолжительности жизни следует не только в связи с хирургическим пособием, но еще и с учетом тех групп, ресурс местно-регионарного контроля которых оказался достаточен для достижения резектабельности (рис. 6,7).

Этот вывод подтверждается увеличением продолжительности жизни пациентов основной группы: до 52 лет - с правосторонними, в интервале от 52 до 62 лет - с левосторонними локализациями новообразований. Средняя продолжительность жизни в этих двух группах соответствует оценке «резектабсль-ной» группы- 17,0 месяцев.

В силу тех же причин прирост по сравнению с контролем продолжительности жизни в «нерезектабельной» группе может быть признан в качестве достоверной оценки эффекта МТХТ. С той лишь оговоркой, что это эффект локальной термохимиотерапии, как таковой. В связи с низким уровнем местно-регионарного контроля: у пациентов до 52 лет - с левосторонними, в интервале от 52 до 62 лет - с правосторонними локализациями. Средняя продолжительность жизни в этой группе совпала с оценкой «нерезектабельной» группы -10,0 месяцев.

20

ОСНОВНАЯ ГРУППА (ДО 52 ЛЕТ)

о - - - СЛЕВА

1 1 1 1 ---СПРАВА

1 1 1 4-............ 1 1

1 1 О------• 1 1

1 1 о---------- 1 1

1 1 &

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 МЕСЯЦЫ ЖИЗНИ

Рис. 6. Продолжительность жизни у пациентов основной группы в возрасте до 52 лет.

МТХТ. ВОЗРАСТ ОТ 52 ДО 62 ЛЕТ

2 4 6 8 10 12 14 16 13 20 22 24 МЕСЯЦЫ ЖИЗНИ

Рис. 7. Продолжительность жизни у пациентов основной группы в возрасте от 52 до 62 лет.

Подводя заключительный итог, необходимо еще раз выделить тот факт, что от выраженности болевого синдрома прямо зависит нацеленность поведения пациента IV клинической группы на продолжение лечения. Это может быть активное, с опережающим отражением действительности, поведение, с которым мы связываем согласие на продление лечения. И в этом смысле боль оптимизирует поведение пациента IV клинической группы.

Моделируемые с учетом выраженности болевого синдрома оценки средней продолжительности жизни не дают оснований считать, что боль способна, сама по себе, обеспечить благоприятный прогноз (рис. 8). Выраженным самооценкам боли соответствует предельное укорочение продолжительности жизни. Т.е. нестерпимая боль, сигнализируя о выраженном несоответствии противоопухолевого ресурса, сама по себе, не может гарантировать его появление, как и восстановление резектабельности новообразования под влиянием МТХТ.

Заключая, остается констатировать, что боль, а точнее - восприятие боли, является уникальным, филогенетически древним и потому последним из оставшихся механизмом, который способен вынудить пациента, состояние кото-

рого объективно соответствует IV клинической группе, испытать, а не просто отвергнуть, свой последний шанс на продление жизни.

ВЫВОДЫ

1. Применение локальной модифицированной термохимиотерапии у больных IV клинической группы с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи целесообразно, так как позволяет достичь объективного положительного результата у 21,8% пациентов, стабилизации процесса - у 78,2%.

2. Усиление эффекта локальной термохимиотерапии нерезектабельных новообразований шеи за счет торможения внутриопухолевого кровотока, ослабления повреждающего действия локальной термохимиотерапии в зонах лимфоплазмоцитарной инфильтрации, окаймляющих опухоль, может быть обеспечено активацией перитуморального кровотока.

3. Готовность возобновить специальное лечение после перевода в IV клиническую группу характерна для больных с выраженным болевым синдромом, обусловленным нерезектабельными новообразованиями шеи, соответствующими индексу N3.

4. Под влиянием курса локальной модифицированной термохимиотерапии у 38,2% больных появляется возможность хирургического удаления исходно нерезектабельных новообразований шеи.

5. Достижение резектабельности новообразований шеи после первого курса локальной модифицированной термохимиотерапии характерно, в основном, для мужчин моложе 52 лет с правосторонними и старше 52 лет - с левосторонними локализациями новообразований шеи, с умеренной выраженностью болевого синдрома.

6. Локальная модифицированная термохимиотерапия обеспечивает существенное увеличение продолжительности жизни больных с нерезектабельными новообразованиями шеи: при условии хирургического удаления новообразова-

ния - до 18,5 месяцев, в «нерезектабельной» группе - до 9,0 месяцев. В контроле достоверно меньше - 4,0 месяца (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволяют рекомендовать проведение локальной модифицированной термохимиотерапии у больных с нерезектабсль-ными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи, исчерпавшими лимиты стандартной противоопухолевой терапии, с выполнением в дальнейшем, при достижении резектабельности процесса, оперативного лечения.

Многокурсовая локальная модифицированная термохимиотерания может быть предложена в качестве самостоятельного метода лечения данной категории больных, что позволяет существенно улучшить качество жизни больных и увеличить ее продолжительность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современное состояние и перспективы лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны // В сб. «Актуальные вопросы стоматологии». Ростов-на-Дону, 1999. С.29-31. (соавт. Исламова Е.Ф., Ко-зель Ю.Ю).

2. Способ резекции языка и дна полости рта // Материалы международного форума «Онкология на рубеже XXI века». М., 1999.С.327-330. (соавт. Све-тицкий П.В., Исламова Е.Ф., Козель Ю.Ю).

3. Perspectives of surgical treatment for prevalent form of cancer and tongue cancer // 10-th International Congress Anti-cancer Treatment. Paris, 2000. Post. № 306. (Svetitzkyi P. V., Islamova E. F., Kozel Y. Y.).

4. Рак ротогортаноглотки // В сб. «Актуальные вопросы стоматологии». Ростов-на-Дону, 2000. С.88-90. (соавт. Светицкий П.В., Козель Ю.Ю., Мацакова СВ., Бакаева Г.П., Доржинова Э.Б.).

5. К вопросу о хирургическом лечении распространенных форм рака слизистой оболочки полости рта и языка // В сб. «Актуальные вопросы стоматологии». Ростов-на-Дону, 2000. С.90-94. (соавт. Светицкий П.В., Исламо-ва Е.Ф.).

6. Злокачественные опухоли полости носа и околоносовых пазух в Ростовской области за 35 лет (1964-1998 г.г.) и анализ причин запущенности // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». Казань, 2000. Т. 1. С. 115-117. (соавт. Чиж Г.И.).

7. Хирургическое лечение местно-распространенных форм рака слизистой оболочки полости рта и языка // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». Казань, 2000. Т.2. С.310-314. (соавт. Светицкий П.В., Исламова Е.Ф., Козель Ю.Ю., Жабинский И.А.).

8. Пути улучшения результатов аутолимфохимиотерапии в лечении ме-стно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». Казань, 2000. Т.З. С.338-339. (соавт. Светицкий П.В., Бордюшков Ю.Н., Козель Ю.Ю., Исламова Е.Ф.).

9. Термохимиотерапия метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи в условиях ингибирования кровотока // Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». М., 2001. С.413.

10.Проблемы лечения регионарных метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи // Тезисы докладов конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Ростов-на-Дону. 2001. С.5-7.

11. Использование термохимиотерапии в лечении нерезектабельных регионарных метастазов опухолей органов головы и шеи // Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». М., 2001. С.61.

12.Application of Thermochemical Therapy in Treatment of Non-rcsectable Regional Metastases of Head and Neck Organs' Tumours // XXIV International Congress on Clinical Hyperthermia. Via Lutezia, 2- 00198, Rome- Italy. 24-25 September 2001. P.I 1. (Svetitsky P.V.).

13.Первые наблюдения по применению локальной термохимиотерапии в комплексном лечении больных с неоперабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей головы и шеи //В сб. «Отечественная онкология -основные пути развития». К 70-летнему юбилею Ростовского научно-исследовательского онкологического института Минздрава РФ. М., 2001. С.234-238.

14.Анализ злокачественных опухолей полости носа и околоносовых пазух в Ростовской области за 35 лет (трудности ранней диагностики) // «Вестник оториноларингологии». М., 2002. № 1. С. 31- 33. (соавт. Чиж Г. И.).

15.К вопросу о регионарном метастазировании злокачественных опухолей органов головы и шеи // Теоретические и клинические вопросы челюстпо-лицевой хирургии. Уфа, 2002. Т.4. С. 88-91. (соавт. Светицкий П.В.).

16.Использование окситоцина в сочетании с локальной термохимиотсра-пией // «Паллиативная медицина и реабилитация». 2003.№2. С.64-65. (соавт. Светицкий П.В., Порошенко А.Б.).

17.Способ лечения злокачественных опухолей // Патент № 2211714, бюл. №25 от 10.09.2003. (соавт. Светицкий П.В., Порошенко А.Б., Пустовая И.В.).

18.Возможности использования локальной термохимиотерапии в условиях ингибирования кровотока в опухоли // В сб. «Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии». М, 2003. С. 264269. (соавт. Светицкий П.В., Порошенко А.Б.).

19. Гипертермия и химиотерапия в лечении нерезектабельных метастазов шеи // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, часть II. Минск, 2528 мая 2004. С. 320. (соавт. Светицкий П.В.).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ N° 299. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПЯЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, уд. Суворова, 19, тел. 47-34-88

11199 0 2

РНБ Русский фонд

2005-4 16914

опухолях органов головы и шеи в нашей стране были проведены Б.Л. Бронштейном и В.Г. Ходжаевым (1963). Была показана высокая эффективность данного метода. Предпосылкой для высокой адсорбции химиопрепаратов регионарными тканями является медленный ток крови в капиллярной системе в условиях имеющейся высокой концентрации вводимого цитостатика. Введение химиопрепаратов в регионарную артерию позволяет в 3- 4 раза повысить их концентрацию в зоне расположения опухоли (Бронштейн Б.Л. с соавт., 1964; Ходжаев В.Г., 1974; Пачес А.И., 1983).Детальное изучение эффективности использования регионарной химиотерапии при лечении злокачественных новообразований органов головы и шеи, проведенное В.В. Шенталем (1969), показала ее преимущество перед системным введением. Так, концентрация химиопрепарата в тканях языка при регионарном введении была в 54 раза выше, по сравнению с внутривенным.Целесообразность использования в1гутриартериальной химиотерапии в лечении злокачественных опухолей органов головы и шеи при различной локализации первичного очага, была подтверждена работами других исследователей (Ходжаев В.Г., 1966,1974; Чиж Г.И. 1968; Гаспарян А. с соавт., 1970; Титиев-ская В.В., 1970; Пачес А.И. с соавт., 1974; Бирина Л.М., 1982; Дроздовский Б.Я. с соавт., 1992; Бычков А.Б. с соавт., 1993; Переводчикова Н.И., 1993; Битюцкий П.Г. с соавт., 1996; Кисличко А.Г. с соавт., 1996,1997; Карассва В.В., 1998; Benazzo М. et al., 1996).В то же время была выявлена меньшая чувствительность метастатической опухоли к проводимому лечению, по сравнению с первичной (Битюцкий П.Г. с соавт., 1996; Трофимова А.А. с соавт., 1996; Trotoux J. et al., 1998).Выявлены факторы, определяющие эффективность В1гутриартериалыюй химиотерапии (Трофимова А.А. с соавт., 1996): 1. размеры опухоли (небольшие по объему опухоли более чувствительны, чем большие той же гистологической структуры); 2. предшествующее лучевое и/или хирургическое лечение, приводящие к развитию фиброзных изменений в тканях, окружающих опухоль, и, как следствие, нарушению ее кровоснабжения и снижению чувствительности к химиотерапевтическому воздействию; 3. степень выраженности перифокалыюго воспаления, сопровождающегося тромбозом мелких сосудов, отеком тканей, что препятствует поступлению химиопрепаратов к клеткам опухоли; 4. методика катетеризации сосудов, выбор химиопрепаратов, их дозы и режим введения.Стремление воздействовать химиопрепаратами не только на ткань опухоли, но и на пути лимфогениого метастазирования привели к разработке метода эндолимфатической полихимиотерапии, применяемого в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1967 года (Сидоренко Ю.С. с соавт., 1985).Бесспорные преимущества этого метода наиболее полно реализуются при воздействии на опухолевый процесс, локализующийся ниже уровня диафрагмы-онкогеникология, проктология, урология, гастроэнтерология (Сидоренко Ю.С, 1978; Панков А.К. с соавт., 1981; Моисеенко Т.И., 1982, 1985; Ильинская Е.Г., 1985; Поляничко М.Ф. с соавт., 1985; Розенко Л.Я. с соавт., 1985).При лечении опухолей наддиафрагмальных локализаций с использованием эндолимфатической химиотерапии можно рассчитывать лишь на опосредованный эффект (Бордюшков Ю.Н. с соавт., 1979).Оптимтация химиотерапевтического воздействия при эндолимфатическом введении объясняется связыванием препарата с белками, адсорбцией на клеточных элементах лимфы. Лимфоциты, нагруженные химиопрепаратом приобретают повышенную туморотропность (Бордюшков Ю.Н., 1993, 1995).Определенный интерес представляют результаты лечения больных с местно-распространенными процессами различных локализаций с использованием аутогемохимиотерапии. Этот способ введения противоопухолевых веществ был предложен в 1986 году академиком РАМН, проф. Сидоренко Ю.С. и доказал свою эффективность при лечении рака яичников, желудка, кишечника, мочевого пузыря, молочной и предстательной желез, злокачественных опухолей мягких тканей (Долматова O.K., 1995; Малейко М.Л., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Галкина Ю.С, 2000; Касьяненко В.Н., 2001; Швырев Д.А., 2002, Назарова О.Э., 2003).В течение последних лет в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте разработан ряд нетрадиционных способов введения хи-миопрепаратов с использованием в качестве биологического растворителя ауто - и гомолимфы, аутоэритротромболейкомассы, аутоплазмы, костного мозга (Лазутин Ю.Н., 1996; Словеснова В.Г., 1996; Попова И.Л, 1999; Владнмиро-ва Л.Ю., 2000; Пустовалова А.В., 2000; Алышкин А.Б., 2001; Козель Ю.Ю., 2001; Чалабова Т.Г., 2002; Сидоренко Ю.С. с соавт., 2003).Малоизученным в литературе до настоящего времени остается вопрос о возможностях подведения химиопрепарата непосредственно к клеткам опухоли.Еще в 70- е годы предпринимались попытки повысить антибластический эффект препаратов, используемых в ЛОР - онкологии путем смазывания пораженной слизистой оболочки, интратуморалыюго введения, орошения раны во время операции, инсуфляции, пульверизации, вливания в гортань и трахею, эн-доларннгеалыюго электрофореза и аэрозоля (Шантуров А.Г. с соавт., 1977).Однако эти способы не нашли применения в клинической практике.Оригинальный способ разработан для лечения рака вульвы, заключающийся в сухоетруйном введении химионрепаратов в опухолевую ткань, что позволило улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения (Сидоренко Ю.С. с соавт., 1990).Терапевтические возможности внутриопухолевой химиотерапии были изучены в Ростовском научно-исследовательском онкологическом ннспггуте при раке молочной железы (Панков А.К. с соавт., 1995). Необходимо отметить, что терапевтический патоморфоз отмечался не только в первичной опухоли, но и в метастатических лимфоузлах.В работе Т.Н. Моисеенко (2003) доказано, что локальная химиотерапия повышает чувствительность аденокарциномы эндометрия к цитостатической терапии, а в комбинации с брахитерапией, увеличивает повреждающие действие на опухоль, вплоть до полной регрессии у 17% пациентов.А.Я. Бялик с соавт. (1997) представили результаты лечения 7 больных с местно- распространенным раком молочной железы. Всем пациенткам проведена стандартная схема CMF в режиме неоадъювантной химиотерапии. Введение цитостатиков, модифицированных антиоксидантамн и поверхностно - активными веществами, осуществлялось интра - и паратуморалыю. Способ моди-фикации химиопрепаратов авторами не описан. По окончании лечения полная регрессия опухоли отмечена у 4, частичная - у 3 больных. В пораженных лимфоузлах метастазы рака были окружены зоной лимфоцитарной инфильтрации, имелись выраженные проявления дистрофии.В исследовании, проведенном В.Т. Андреевым с соавт. (2003), показана эффективность внутриопухолевого введения химиопрепаратов при паллиативной Х1ШИО- и химиолучевой терапии у больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи.В последние десятилетия возрос интерес к использованию теплового воздействия на опухоль, обусловленный сообщениями биологов о значительных достижениях комбинированного применения тепла с облучением или химио-препаратами, с целью усиления противоопухолевого действия (Crile G., 1962; 1963; Dewey W.C. et al., 1980; Dcwhirst M.W. et al., 1986).Первое сообщение о противоопухолевом эффекте гипертермии (ГТ) принадлежит W. Krzowitz (1775) (цит. по Kirsch R.et al., 1967), который наблюдал регрессию злокачественных опухолей после малярийной л!гхорадки. В 1866 г. W. Busch отметил полное исчезновение гистологически подтвержденной саркомы после сильной лихорадки у больного эризепилоидом. В 1897 г. P. Pfitzner (цит. По Лопатину В.Ф. с соавт., 1985) обнаружил у двух женщин, страдавших раком гениталий, полную регрессию опухолевого процесса после перенесенного брюшного тифа, протекавшего на фоне лихорадки.Предпринимались попытки индуцировать лихорадку у больных злокачественными новообразованиями путем инъекции бактериальных токсинов и пи-рогенных препаратов (Coley W.B., 1893; Nauts H.S., 1975). По этическим причинам этот метод не получил дальнейшего развития.В работах, посвященных спонтанной регрессии опухолей, мы также встречаем упоминание о повышении температуры тела. Так, G. Rohdenburg (1918) сообщил о 19 из 26 случаев спонтанно регрессировавших сарком у боль-ных, перенесших лихорадку. Позже, О. Selawry et al. (1958) собрали и опубликовали имеющиеся в литературе сведения о 450 случаях спонтанной регрессии гистологически верифицированных злокачественных опухолей. Автор отметил, что у 1/3 пациентов регрессия опухолей наступила после перенесенных инфекционных заболеваний, сопровождавшихся высокой температурой (рожистое воспаление, скарлатина, малярия и т.д.). Т. Everson (1964) приводит данные о 130 случаях спонтанной регрессии злокачественных опухолей - меланомы, ос-теогенной саркомы и др., объясняя ее перенесением этими больными различных инфекционных заболеваний.Теоретическое обоснование правомочности применения ГТ в терапии онкологических заболеваний было дано в эксперименте работами G. Crile (1961), R. Kirsch et al. (1966, 1967), M. Ardenne et al. (1967, 1972). Экспериментальные работы Н.Н. Александрова с соавт. (1977, 1980), Э.А. Жаврида с соавт. (1982), А.Г. Коноплянникова с соавт. (1984), O.K. Курпешева с соавт. (1987), СП. Яр-моненко (1976,1987,1992, 1995), К. Overgaard et al. (1972), F. Storm (1979, 1993), Y. Overgaard (1982) и других позволили подтвердить сделанные ранее выводы, детализировать механизмы противоопухолевого эффекта ГТ, определить показания к применению метода в клинической практике. Авторы показали, что ГТ может оказывать не только прямой цитотоксический эффект на опухоль, но и повышать чувствительность опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии.Центральным звеном цитотоксического воздействия ГТ является ингибирование синтеза белка, индукция денатурации цитоплазматических протеинов, образование вследствие повышения температуры так называемых, шоковых белков (Oleson J.R. etal, 1988;DewhirstM.W„ 1990,1991).В последние годы полагают, что ключевым моментом в развитии всех процессов ведущих как к тепловой гибели, так и к тепловой сенсибилизации является повреждение одного из ферментов синтеза ДНК- полимеразы р (Ярмо-ненко СП. с соавт., 1992).Термочувствительность клеток в значительной мере зависит от фазы клеточного цикла, причем установлено, что наибольшей чувств1ггельностъю обладают клетки, находящиеся в фазе митоза и S- фазе, тогда как в фазе Gi они ос-таются терморезистентными (Dewey W.C. et al., 1984; Gautherie M. et al., 1985; ChouC.K., 1990).Морфологическим проявлением тепловой гибели клеток является их смертность в интерфазе на фоне длительного теплового ингибирования проли-феративной активности. Вместе с тем, воздействие на клетки, находящиеся в S-фазе, приводит к возникновению хромосомных аберраций и клеточной гибели по «пролиферативному типу». При этом физическая природа гипертермического воздействия не существенна для реализации цитотоксического эффекта. Определяющей является длительность и температура нагревания (Коноплянни-ковАХ. с соавт., 1984,ЯрмоненкоС.П. с соавт., 1992).При планировании лечения с использованием ГТ необходимо учитывать феномен индуцированной термотолерантности. Через 12- 24 часа после сеанса ГТ происходит полная репарация сублетальных повреждений и развитие повышенной резистентности к тепловому воздействию. В настоящее время развитие этого эффекта связывают с синтезом «белков теплового шока». Гены, кодирующие эти белки, выявлены во всех типах клеток и выполняют защипгую функцию (Курпешев O.K. с соавт., 1987; Ярмонеико СП. с соавт., 1992; Stewart F„ 1983; Bicher H.I. et al, 1995).Синергичный противоопухолевый эффект лучевого и термического воздействия объясняется тем, что гипокснческис клетки, будучи резистентными к облучению, обладают, как уже говорилось, повышенной чувспыггельностыо к термическому повреждению. Вдобавок, если в поздней S-фазе своего цикла клетки демонстрируют радиорезистентность, то именно в пей они характеризуются повышенной термочувствительностыо (Ярмонеико СП. с соавт., 1992).Вызывая повреждения клеточных мембран, лизосом, нарушая сшггез ДНК, РНК, белковых молекул, ГТ сенсибилизирует клетки к летальному действию облучения и тормозит репарационные процессы в сублетально поврежденных клетках (Голдобенко Г.В. с соавт., 1990; Курпешев O.K. с соавт., 1990, 1995; Мардынский Ю.С. с соавт., 1995; Залутский И.С. с соавт., 1995; Sapareto S.A. et al., 1984; Bistolfi F., 1986; Karino T. et al, 1988; Dewhirst M.W., 1991; Kruger W. et al., 1991; Notter M. et al., 1994; Melaren S.R. et al., 1994; Vaupel P., 1997; Schorcht J., 1998). Индуцированные теплом нарушения микроциркуляции в опухоли приводят к дополнительному снижению оксигенации, уменьшению рН, задержке лактата и закисленшо среды. (Ярмонеико СП. с соавт., 1991, 1992; Ярмонеико СП. 1995; GilietteE.L., 1984; ShidniaH., 1995).В некоторых случаях гипертермическое усиление эффекта химиопрепаратов эквивалентно повышению их концентрации в опухоли в несколько раз (Яр-моненко СП. с соавт., 1992). T.Yoshikawa с соавт. (1993) подвергали животных с перевитой саркомой АН 109А воздействию гипертермии в самостоятельном варианте и в сочетании с внутриартериальной химиотерапией. Более выраженное торможение роста опухоли обнаружено в группе животных, подвергнутых термохимиотерапии.Авторы считают, что достнпгутый результат обусловлен разрушением в генерирующих опухолевых клетках свободных промежуточных радикалов. R.D. Shrcstha с соавт. (1994) изучили в эксперименте противоопухолевые свойства двух антиметаболитов- alfadifluroraeUiylornithine (DFMO) и methylglyoxal-bisguanylhydrazone (MGBG) в условиях ГТ. Авторы пришли к выводу, что комбинация антиметаболитов и ГТ позволяет достигнуть выраженно-го подавления роста опухоли.Полученные экспериментальные данные позволили перейти к использованию ГТ в клинике, где она зарекомендовала себя действенным адъювантом лучевой и лекарственной терапии.К 1987 гипертермическим воздействиям в мире подверглись более 15000 онкологических больных (Ярмоненко СП., 1987). С 1983 по 1991 г.г. 9000 больным со злокачественными опухолями различных локализаций в 50 онкологических центрах мира была проведена локальная ГТ с облучением или химиотерапией (Jo S. ct al., 1992).В настоящее время терморадио - и термохимиотерапия в различных модификациях широко применяются во всем мире. Об этом свидетельствует организация и проведение многочисленных национальных съездов и международных конгрессов. В Японии, например, ГТ подвергаются более 80% всех облучаемых больных (Sugahara Т., 1991; Harada S., 1992).Проведены тщательные исследования по изучешпо возможной стимуляции процессов метастазирования опухоли под влиянием ГТ. Анализ результатов лечения онкологических больных показал, что гипертермическое воздействие при сочетании с лучевой и/или химиотерапией, не способствует диссеминации опухолевых клеток и не усиливает метастазирование опухоли (Бердов Б.А. с со-авт., 1984, 1995; Жовмир В.К. с соавт., 1987, 1990; Ива- нов СМ., 1987; Ман-тешашвили Г.З., 1988; Светицкий П.В., 2001; Oda М. et al., 1985; Weischedel U. et al., 1983; 1987).Однако только отдельные авторы указывают на уменьшение частоты метастазирования при терморадиотерапии по сравнению с лучевым лечением (Ваккер А.В., 1991), хотя результаты местного контроля опухоли при терморадиотерапии значительно превосходят таковые при только лучевом воздействии, что должно было повлечь также и уменьшение отдаленного мстастазирования (FuksZ.ctal., 1991).Не останавливаясь на обзоре огромного количества литературы, посвященной использованию ГТ при лечении различных онкологических заболеваний, перейдем непосредственно к изложению имеющихся сообщений о клинических результатах терморадио - и термохимиотерапии злокачественных опухолей органов головы и шеи.Ю.И. Воробьев с соавт. (1990), анализируя результаты лечения пациентов с III- IV стадией рака орофарингеальной области с использованием локальной СВЧ - гипертермии в сочетании с лучевой терапией, сделали вывод о том, что более 1,5 лет прожило 32,5% больных, тогда как при использовании только лучевой терапии всего 18,3%.По данным Ю.С. Мардынского с соавт. (1995), основанных на лечении 72 больных раком гортани, терморадиотерапия значительно улучшает результаты консервативной терапии при распространенности процесса в объеме III стадии и отсутствии метастазов.А.Г. Кисличко с соавт. (1995,1996) проанализировали лечение 31 больного с рецидивным или продолженным ростом опухолей слизистой полости рта и ротоглотки. При этом использовалась В1гутриартериальная химиотерапия в сочетании с локальной СВЧ - гипертермией. Полная регрессия опухоли была зарегистрирована у 10 (32,9%), частичная - у 13 (41,9%) пациентов.В.Г. Андреев с соавт. (2001) провел химиолучевое лечение 2831 больному с местно-распространенным раком полости рта и глотки с применением локальной ГТ, что позволило добиться трехлетней выживаемости 89% больных при III стадии заболевания и 70% - при IV стадии.После проведения комплексного лечения местно-распространенного рака гортани в сочетании с локальной ГТ, трехлетняя выживаемость составила при Тз-100%, при Т4- 50% (Панкратов В.А. с соавт., 2001).Первые сообщения об использовании терморадиотерапии при лечении нерезектабельных регионарных метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи касались единичных случаев или небольшого числа пациентов (Зубов О.Г. с соавт., 1987; Valdagni R. et al., 1988). R.Valdagni (1989) опубликовал результаты лечения больных с регионарными метастазами рака органов головы и шеи с использованием лучевой терапии в дозе 65 Гр в сочетании с ГТ. Регрессия опухоли была отмечена в 77% случаев. Объем метастатического узла не превышал 70 см3. В дальнейшем были представлены отдаленные результаты лечения двух групп больных: 22 пациентам была проведена лучевая терапия и 18 - терморадиотерапия. Получены лучшие результаты не только непосредственного эффекта, но и статистически достоверное увеличение пятилетней выживаемости (Valdagni R. et al., 1994).СИ. Ткачев (1994), проанализировав результаты лечения 140 больных с неоперабельными регионарными метастазами плоскоклеточного рака органов головы и шеи, показал, что включение электромагнитной ГТ в комбинированное лечение данной категории больных, позволило достоверно увеличить частоту полной регрессии метастазов после терморадиотерапии по сравнению с лучевым воздействием с 12 ± 7,8% до 57 ± 6,0% и пятилетнюю продолжительность жизни, соответственно, с 9 ± 4,6% до 24 ± 4,2%.И.С. Романов (2000) применил локалыгую ГТ в плане комбинированного лечения у 139 больных с местно-распространенными шейными метастазами рака органов головы и шеи. Через 2- 3 недели после окончания первого этапа лечения у 39 (29%) пациентов удалось выполнить оперативное удаление лимфоузлов, по сравнению с 9 (13%) в контрольной группе. На основании полученных результатов автором сделан вывод, что с увеличением постлучевых и Рубцовых изменений в тканях после проведенного лучевого и/или хирургического лечения и, вследствие этого расширения зон аноксии и гипоксии в опухолевой ткани, различия в эффективности лучевого и термолучевого воздействия увеличиваются в пользу последнего.В то же время, успехи, достигнутые в лечение злокачественных опухолей с использованием ГТ, не удовлетворяют клшшцистов.Актуальным представляется поиск путей оптимизации термохимио - и терморадиотерапии. Разрабатываемые в настоящее время схемы и способы лечения рака, к сожалению, ориентированы главным образом на клеточные радио- и химиобиологические параметры без учета особенностей микроциркуля-торного русла, являющегося важным структурно- функциональным компонентом злокачественных опухолей (Козин СВ. с соавт., 1986; Ярмоненко СП. с соавт., 1992; Williams J.K. et al., 1994; Zalutsky Т. ct al., 1995). Пракпиески все опухоли имеют хорошо васкуляризированную периферию и плохую васкуляри-зацию в ueirrpe. Такая неоднородность в ангиоархитектонике определяет чувствительность к лучевой и лекарственной терапии периферических участков и резистентность центральных (Козин СВ. с соавт., 1986; Tanaka J., 1973). Вследствие неадекватного кровообращения в опухоли значительная часть ее клеток уже исходно обладает повышенной термочувствителыюстыо. Это объясняется более низким, по сравнению со здоровыми тканями уровнями рН, рОг и недостатком важных метаболитов (Ярмоненко СП. с соавт., 1992; Hume S.P. et al., 1979; Knudsen M., 1989; Maeta M. et al., 1989; Chen Z.P. et al., 1992).Согласно морфологическим исследованиям, в значительной части опухоли после ГТ развиваются кровоизлияния, стаз, тромбоз сосудов, и именно в этих участках клеточные элементы подвергаются распаду в течение нескольких последующих суток (Фурманчук А.В., 1982; Козин СВ. с соавт., 1986; Кислич-ко А.Г. с соавт., 1998; Melaren S.R. et al., 1994; Vaupel P.W., 1997).Было отмечено, что более выраженному повреждению опухолевых клеток способствует низкий кровоток, более кислая среда, наличие резко сниженных значений рН в гипоксических зонах (Мардынский Ю.С с соавт., 1995; Ша М. et al., 1990). Следовательно, искусственное замедление кровотока по периферии опухоли позволяет нивелировать по всему ее объему нарушения в микроциркуляции, что приводит к более интенсивному прогреву опухоли и влияет на процессы репарации в тканях, подверпгутых лучевой и/или химиотерапии. С целью усиления эффектов гнпертермического воздействия ведется активный поиск способов термомодификации.Внимание отечественных и зарубежных исследователей привлекает дополнительное использование кратковременной индуцированной гипергликемии (Козин СВ. с соавт., 1986, 1990; Жаврид Э.А. с соавт., 1990; Процык B.C. с соавт., 1991, 1995, 1996; Vaupel P.W. et al., 1989; Hiraoka M. et al., 1990; Bicher H. et al., 1994). Злокачественная опухоль питается за счет анаэробного гликолиза, являясь своеобразной «ловушкой глюкозы» (Шапот B.C., 1971). Благодаря мем-браносвязанным ферментам, обладающим высоким сродством к глюкозе, опухолевые клетки поглощают глюкозу даже при низкой ее концентрации в крови.Ряд авторов указывает на то, что при пшергликемни в опухоли наблюдается выраженное ингибирование кровотока, тогда как в здоровых тканях этот эффект отсутствует или проявляется в меньшей степени (Козин СВ. с соавт., 1986, 1990; Жаврид Э.А. с соавт., 1990; Процык ВС. с соавт., 1991,1995; Vaupel P.W. et al., 1989; Hiraoka M. et al., 1990; Bicher H. et al., 1994). Нарушение микроциркуляции является необходимым условием продолжительного закисления опухоли из-за задержки в межклеточной среде образовавшегося лактата, усиливающим гипоксию, ухудшая жизнедеятельность опухолевых клеток. Поэтому, создание гипергликемии в период между лучевой терапией и последующим нагревом существенно повышает эффективность терморадиотерапии, особенно при опухолях больших размеров (Хансон К.П. с соавт, 1995). Так было положено начало экспериментальной разработке и использованию в клинике метода по-лирадиомодификации, при котором, с одной стороны, ГТ сама по себе используется как радиомодифицирующий агент, а с другой стороны - одновременно или последовательно применяются другие радио - и термомодификаторы (Де-вятков Н.Д. с соавт., 1981; Деденков А.Н. с соавт., 1985; Хансон К.П. с соавт., 1995, Yarmonenko S.P. et al., 1994).В.СПроцык с соавт. (1991) проанализировали результаты лечения 149 больных с распространенным раком орофарингеалыюй области. У 51 пациента использовалась терморадиохимиотерапия с гипергликемией. Регионарно в течение часа вводили 150 мл 20% глюкозы с 20 мг метотрсксата. Создание искус-ственной гипергликемии позволило увеличить трехлетшою выживаемость на 14%.СП. Осинский (1997) применил терморадио - и/или термохимиотерапию с внутривенной гипергликемией у 339 больных раком различных локализаций (желудок, органы головы и шеи, яичники, мозг). Отмечено, что длительность ремиссии увеличивается в среднем с б до 12 мес. Трехлетняя выживаемость увеличивается в 2 -2,5 раза, пятилетняя - в 1,5 раза.Следует отметить, что введение больших доз глюкозы, даже с учетом аккумуляции ее опухолью, не безразлично для организма. Поэтому наиболее интересным оказалось использование вазоактивных препаратов, ухудшающих кровоснабжение опухоли.С.В.Козин с соавт. (1986) провели экспериментальные исследования по воздействию на микроциркуляторное русло опухоли мексамина. Авторами было достипгуто усиление эффективности облучения. ИК в опухоли достигалось В1гутрибрюшинным введением мексамина крысам из расчета 40 мг/кг. Эта дозировка не приемлема в клинической практике, так как для получения вазоак-тивного действия больной должен принять одновременно 56 таблеток мексамина.В работе P.Vaupel (1995) из возможных вазоактивных препаратов, способных ингибировать опухолевый кровоток, было указано на гидролазин, но-радреналин, ангиотензин II и другие.С.В.Козин с соавт. (1994) в эксперименте доказали, что гидролазин вызывает выраженное ухудшение кровоснабжения опухоли, являясь тем самым мощным модификатором лучевой терапии. Это положение также отражено в работах T.Ohshima (1995).Экспериментальные исследования, проведенные на опухоли Эрлиха, показали, что апрессин, способствуя ингибированию кровотока в опухоли, повышает эффективность терморадиотерапии (Козин СВ. с соавт., 1994).Сообщения о применении в клинической практике средств, ингибирующих опухолевый кровоток, немногочисленны. После серии экспериментальных исследований, был использован раствор мезатона в лечении больных раком полости рта и ротоглотки для достижения ингибирования кровотока в опухоли, подвергаемой терморадиохимиотерапии (Светицкий П.В. ссоавт., 1994,1996).В дальнейшем, в отделении опухолей органов головы и шеи Ростовского научно- исследовательского онкологического института разработаны оригинальные методики терморадио - и терморадиохимиотерапии первичного местно - распространенного рака органов полости рта и ротоглотки в условиях локального ингибирования кровотока путем введения в пограничные с опухолью здоровые ткани вазоактивного препарата - 0,1% раствора мезатона. Установлено, что перитуморальное введение мезатона за счет ингибирования кровотока увеличивает время депонирования химиопрепаратов, вводимых В1гутриартериаль-но, повышает степень резорбции опухоли и оптимизирует результаты хирургического лечения. Предоперационная внутриартериальная химиотерапия и перитуморальное введение мезатона в сочетании с терморадиотерапией увеличивают продолжительность безрецидивного периода до 11 мес, среднюю продолжительность жизни - до 21,7 мес. (Пустовая И.В., 1999).На основании изучения литературы следует предположить, что системное введение вазоактивных медикаментов не может оказать выраженного нарушения интратуморалыюй микроциркуляции. Наиболее перспективной представляется дальнейшая разработка способов локального нарушения микроциркуляции посредством местного воздействия на опухоль и окружающие ее ткани.Рассматриваемая концепция полихимиомодификации предусматривает снижение процессов репарации в опухоли, подверпгутой химиотерапии в сочетании с ГТ в условиях нарушения в!гутриопухолевого кровотока. Гипертермическое воздействие реализует химиосенсибилизирующий эффект с одной стороны, посредством активации процессов пролиферации опухолевых клеток, способствуя переходу покоящихся клеток в пролиферативный пул, где на них начинают действовать ингибиторы сшггеза ДНК, с другой - посредством снижения репарации поврежденных опухолевых клеток (Светицклй П.В., 1995, 1996,2001).Проведенный анализ литературы позволяет констатировать следующее: - процессы регионарного метастазирования злокачественных опухолей органов головы и шеи играют важную роль в клиническом течении и исходе заболевания; - лечение местно-распространенных шейных метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи до настоящего времени остается серьезной и далеко нерешенной проблемой клинической онкологии; - остается актуальным вопрос о лечении регионарных метастазов на шее, неоперабельных или сомнительно операбельных - при вовлечении в опухолевый процесс сосудистого пучка шеи, а именно сонных артерий, после проведения традиционных видов лечения; - системная химиотерапия, являющаяся в данной ситуации методом выбора, не оказывает существенного влияния на регионарные метастазы; - один из путей усиления химиотерапевтического воздействия - усовершенствование методов введения цитостатиков; - использование локальной СВЧ-гипертермии с различными модификаторами усиливает эффект лекарственной терапии.Больных с наличием неоперабельных регионарных метастазов злокачественных опухолей органов головы и шеи, после проведенного ранее хирургического, лучевого или комбинированного лечения относят к числу, 1гуждающихся лишь в паллиативной и симптоматической терапии.Поиск и разработка методики лечения этой категории больных является необходимой, хотя и сложной проблемой, требующей своего решения.

выводы

1. Применение локальной модифицированной термохимиотерапии у больных IV клинической группы с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи целесообразно, так как позволяет достичь объективного положительного результата у 21,8% пациентов, стабилизации процесса - у 78,2%.

2. Усиление эффекта локальной термохимиотерапии нерезектабельных новообразований шеи за счет торможения внутриопухолевого кровотока, ослабления повреждающего действия локальной термохимиотерапии в зонах лимфоплазмоцитарной инфильтрации, окаймляющих опухоль, может быть обеспечено активацией перитуморального кровотока.

3. Готовность возобновить специальное лечение после перевода в IV клиническую группу характерна для больных с выраженным болевым синдромом, обусловлсшшм нерезектабельными новообразованиями шеи, соответствующими индексу N3,

4. Под влиянием курса локальной модифицированной термохимиотсра-пин у 38,2% больных появляется возможность хирургического удаления исходно нерезектабельных новообразований шеи.

5. Достижение резектабелыюсти новообразований шеи после первого курса локальной модифицированной термохимиотерапии характерно, в основном, для мужчин моложе 52 лет с правосторонними и старше 52 лет - с левосторонними локализациями новообразований шеи, с умеренной выраженностью болевого синдрома.

6. Локальная модифицированная термохимиотерапия обеспечивает существенное увеличение продолжительности жизни больных с нерезектабельными новообразованиями шеи: при условии хирургического удаления новообразования - до 18,5 месяцев, в «нерсзектабелыюй» группе - до 9,0 месяцев. В контроле достоверно меньше - 4,0 месяца (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволяют рекомендовать проведение локальной модифицированной термохимиотерапии у больных с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи, исчерпавшими лимиты стандартной противоопухолевой терапии, с выполнением в дальнейшем, при достижении резектабельности процесса, оперативного лечения.

Многокурсовая локальная модифицированная термохимиотерапия может быть предложена в качестве самостоятельного метода лечения данной категории больных, что позволяет существенно улучшить качество жизни больных и увеличить ее продолжительность.

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ

ГТ - гипертермия

МТХТ - модифицированная термохимиотерапия РХЛ - радикальное хирургическое лечение СТ - симптоматическая терапия