Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Лобнодолевая префронтальная эпилепсия. Механизмы эпилептогенеза и противоэпилептической защиты.

На правах рукописи

Гейбатова Лаура Гейбатовна

Лобнодолевая префронтальная эпилепсия. Механизмы эпилептогенеза и противоэпилептической защиты.

14.01.11- Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 г ДЕК 2013

Москва-2013

005543425

005543425

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, профессор кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, профессор кафедры нервных болезней факультета последипломного профессионального образования врачей

Карлов Владимир Алексеевич Гнездицкий Виктор Васильевич

Котов Сергей Викторович Воробьева Ольга Владимировна

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Защита состоится «_» _ 201_ г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1)

Автореферат разослан__2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л.В. Губский

Актуальность исследования

Проблема эпилепсии была и остается одной из наиболее актуальных в современной неврологии (Карлов В.А., 1990; Петрухин A.C., 2000; Hauser W. А., 1995). Распространенность эпилепсии в мире 2 - 10 на 1000 человек (Гехт А.Б., 2004; Зенков Л.Р., 2003; Броун Т., Холмс Г., 2006;). Фокальные эпилепсии составляют более половины всех эпилепсий. Как известно, наибольшее число случаев падает на детский возраст и пожилых пациентов. У взрослых фокальные эпилепсии составляют 79% от всех эпилепсий у мужчин и 64% у женщин, причем чаще всего - симптоматические (De La Courte A. et al. 1996).

Лобно-долевая эпилепсия выделена в отдельную форму относительно недавно. Это было обусловлено малой изученностью этой формы и трудностями в её диагностике. По классификации Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ, 1889) лобно-долевые эпилепсии относят к группе связанных с локализацией эпилепсий и синдромов. Диагностика лобных пароксизмов и локализация эпилептогенной зоны в пределах лобной доли нередко представляют значительные трудности. По данным литературы, лобно-долевые эпилепсии занимают 2-ое место по распространенности среди фокальных эпилептических синдромов (Morris H., 1991; Manford M., 1995; Weiser H., 2000). Их возникновение может начинаться в любом возрасте, часто связано с актуальным органическим поражением головного мозга (опухоль, травма, мальформации), а также с резидуальными органическими изменениями: родовая травма, дисгенезии мозга, нейроинфекции и др. (Rassmusen Т., 1963) которые, однако не всегда можно выявить при нейровизуализационном обследовании (Holthausen H., 2000).

Трудности установления диагноза при лобно-долевых эпилепсиях объясняются своеобразием клиники припадков, их непродолжительностью, как правило, внезапным началом и внезапным окончанием, нерегулярной частотой, выраженным клиническим полиморфизмом, склонности к

серийному и статусному течению. Одним из проявлений лобной эпилепсии служат пароксизмальные двигательные расстройства, в частности с негативными моторными проявлениями (псевдоабсансы и типичные абсансы), которые считаются проявлениями идиопатических форм эпилепсии (Карлов В.А. с соавт., 1997; 2002; Зенков JI.P., Усачева ЕЛ. 2001; Зенков JI.P. 2002; 2010). Их дифференциальная диагностика также представляет значительные трудности.

В последние десятилетия в связи с бурным развитием высокотехнологических методов исследования, эпилептология сделала большие успехи в диагностике и лечении этого заболевания, в частности выделена префронтальная эпилепсия как важнейшая составляющая лобно-долевой эпилепсии (Карлов В.А., 1997). Изучение патогенетических механизмов развития, участия лобной префронтальной коры в формировании эпилептической и противоэпилептической систем, разработка новых диагностических критериев, новых подходов к лечению представляется актуальной задачей. Цель исследования.

Изучение клинических и биоэлектрических проявлений префронтальной эпилепсии с лево- и правополушарными очагами. Задачи исследования.

1. Сопоставить клинические проявления заболевания с данными МРТ и общепринятых методов ЭЭГ исследования, а также с результатами метода многошаговой дипольной локализации (МДЛ).

2. Уточнить роль префронтальной коры в механизмах эпилептогенеза и противоэпилептической защиты в зависимости от латерализации очага.

Научная новизна.

В работе впервые изучены особенности проявления заболевания в зависимости от локализации и латерализации источника эпилептической активности по данным МДЛ. Впервые дано обоснование правомочности термина «криптогенная эпилепсия» как одной из форм префронтальной

4

эпилепсии. Впервые показаны различия в механизмах формирования эпилептических систем у пациентов с префронтальными эпилепсиями с клинико-электрографическими проявлениями абсансов и без таковых. Выявлено абсолютное преобладание левополушарного расположения спайка и послеспайковой медленной волны у пациентов с клиническими проявлениями и ЭЭГ коррелятами абсансов. Практическая ценность.

Показана необходимость длительной регистрации ЭЭГ у пациентов префронтальной лобнодолевой эпилепсией с целью выявления возможной абсансной активности и в связи с этим дифференцированного подхода к терапии. При фокальных эпилептиформных паттернах у пациентов с префронтальной эпилепсией препаратом первой очереди выбора является карбамазепин, при обнаружении в ЭЭГ коррелятов абсанса - вальпроаты. В виду высокой информативности, неинвазивности и экономичности применение метода многошаговой дипольной локализации позволяют рекомендовать его использование в практике врачей-нейрофизиологов, с целью уточнения локализации и латерализации компонентов спайк-волнового комплекса и установлении прогноза течения эпилепсии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Префронтальные эпилепсии - гетерогенная форма фокальной лобнодолевой эпилепсии может формироваться как по парциальному, так и по генерализованному механизму.

2. Функциональная организация полушарий сказывается не только в норме, но и при заболеваниях мозга. Префронтальные эпилепсии с коррелятами абсанса в ЭЭГ и левосторонними очагами отличаются более неблагоприятным течением, что связано с недостаточностью защитных механизмов вследствие преимущественной локализации спайковой активности слева.

3. Результаты исследования имеют прямой выход в практику: при выявлении абсансной активности в ЭЭГ у пациентов префронтальной эпилепсией препаратами первой очереди выбора являются соли вальпроевой кислоты, тогда как при фокальной эпилептиформной активности — карбамазепины.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований внедрены в лечебную работу неврологического отделения ГБУ РД «Республиканская клиническая больница», г. Махачкала, лечебно-диагностическую работу медицинского центра «Максимед», г. Махачкала и в учебную работу кафедры нервных болезней ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Апробация работы

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Материалы диссертации докладывались на Стендовом докладе 9-го Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006; на заседании «Общества неврологов и нейрохирургов Дагестана», г. Махачкала, 2011г., научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» п. Ольгинка, 2012г. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета и кафедры нервных болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (г. Москва, 17.10.2012).

Полнота опубликования в печати

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в автореферате и в 5 работах соискателя, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура работы

Работа изложена на 127 страницах (текстовая часть 109 стр.) и состоит из введения, 5 глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 84 отечественных и 104 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 3 клиническими примерами, 8 рисунками, 11 таблицами и 16 диаграмм.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Все пациенты, включенные в исследование, наблюдались амбулаторно в медицинском центре «Невромед». Период наблюдения составил от 1 года до 15 лет (в среднем длительность наблюдения составила 7 лет). Нейрофизиологические исследования проводились в лаборатории клинической нейрофизиологии ФГБУ «Научного Центра Неврологии» РАМН. Критерии отбора больных были следующие: наличие клинических проявлений лобно-долевых припадков, гипомоторных приступов (псевдобсансов и абсансов), префронтальных эпилептиформных паттернов и коррелятов абсанса в ЭЭГ. Критерии исключения: пациенты с выраженными психическими расстройствами, сопутствующими тяжелыми соматическими заболеваниями, симптоматической эпилепсией на фоне текущего церебрального процесса.

В исследование включено 112 пациентов, из которых 51 мужского пола (45,5%) и 61 женского пола (54,5%) в возрасте от 17 лет до 59 лет (средний возраст 31,5 лет). Средний возраст начала заболевания составил 15,9 лет (колебался от 2 лет до 50 лет).

В зависимости от формы эпилепсии было проведено разделение пациентов на группы: первая - симптоматическая префронтальная эпилепсия (СПЭ) 38 больных (33,9%); вторая - криптогенная префронтальная эпилепсия (КПЭ) 36 больных (32,1%). В связи с обнаружением клинических и

электрографических проявлений абсанса у части пациентов префронтальной эпилепсией нами было введено разделение префронтальных эпилепсий на 2 подгруппы: с наличием клинико-энцефалографических феноменов абсанса (ПЭКА) - 37 пациентов и без таковых (ПЭБА) - 37 больных. Группа сравнения .— 38 пациентов (33,9%) генерализованными идиопатическими эпилепсиями с коррелятами абсанса в ЭЭГ (ИЭ).

Таблица 11. Дизайн исследования

Группа сравнения (ИЭ)

с

коррелятами абсанса

Методы исследования:

1. Клинико-неврологическое обследование: всем пациентам проводилось общеклиническое и неврологическое обследование, биохимические анализы крови, МРТ исследования головного мозга. В ходе наблюдения и терапии определялась концентрация принимаемых антиэпилептических препаратов в сыворотке крови. Клиническое обследование состояло из опроса пациентов с акцентом на антенатальный, перинатальный и постнатальный периоды развития, наследственную отягощенность и возможные факторы органического поражения головного мозга, выяснялся коморбидный фон.

В работе использовалась классификация припадков принятая Международной лигой по борьбе с эпилепсией в 1981г. (Киото, Япония),

8

классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, предложенная Международной лигой в 1989г. (ILAE, 1989), а также Терминологический словарь по эпилепсии, созданный Международной группой экспертов (ВОЗ, Женева, 1975г.).

2. Регистрация электроэнцефалографии: осуществлялась на 19-ти канальном цифровом безбумажном электроэнцефалографе «Нейрокартограф» (фирмы МБН, Москва). Электроды накладывались в соответствии с международной системой 10-20 [Jasper Н.1954]. Частотная полоса составляла от 0,5 до 75 Гц. В качестве референтных электродов использовались ипсилатеральные ушные электроды. В ходе исследования регистрировалась фоновая активность коры головного мозга с проведением функциональных проб: реакция активации, фотостимуляция дискретно частотой 6, 10, 16, 20, 24 Гц, гипервентиляция проводилась в течение 3-х минут, при необходимости до 5-ти минут. В конце исследования проводилась дополнительная проба с открыванием глаз и фотостимуляция частотой 17 Гц. Электроэнцефалограммы анализировались с использованием общепринятых критериев, приемов описания и анализа. Компьютерная обработка проводилась на приборе «Нейрокартограф» при помощи программ BrainLoc (версия BL — 6). С целью уточнения характера приступов и/или локализации эпилептического очага, уточнения формы эпилепсии 28 больным провели видео-ЭЭГ-мониторинг с регистрацией ночного сна. Визуальный анализ ЭЭГ включал общую оценку организации основного коркового ритма фоновой активности и определения межполушарной асимметрии, наличие патологической активности. Количественная оценка спектральных мощностей основных колебаний ЭЭГ в частотах дельта (0,5 - 3 Гц), тета (4 -6 Гц), альфа (7 - 12 Гц) и бета (13 - 30 Гц) проводилась с помощью программы спектрального анализа «Нейрокартограф».

3. Метод многошаговой дипольной локализации: для определения локализации и латерализации эпилептиформной активности,

зарегистрированные ЭЭГ были обработаны с использованием компьютерной

9

программы трехмерной дипольной локализации источников ВгатЬос, версия ВЬ - 6 (фирма МБН, г. Москва).

4. Статистический анализ полученных результатов: I - критерий Стьюдента, метод так называемого согласия, обозначаемого как хи-квадрат (X2) для определения вероятности выдвинутой гипотезы по данным таблицы 4 полей. Различие считалось достоверным при уровне значимости р< 0,05; Расчеты проводились на персональном компьютере с применением прикладных программ Статистика 6,0 и пакета анализа для программ М8Ехсе12010. Результаты и обсуждение

В нашем исследовании при сравнении пациентов с симптоматической и криптогенной префронтальной эпилепсии отмечалось тендерное различие с преобладанием лиц мужского пола в первой группе (63,2%) (р<0,05). В литературе тендерные различия были описаны по факторам риска провокации припадков, фебрильным судорогам, асинхронным припадкам с достоверным преобладанием у мальчиков (Карлов В.А., 1997; Сорокина Н.Д., 1999; Мухин К.Ю., 2000). Во второй группе пациентов КПЭ достоверные тендерные различия не выявлены, отмечалось незначительное преобладание лиц женского пола (52,8%).

При сравнении возраста дебюта заболевания в нашем исследовании (диаграмма 1) у пациентов в группе СПЭ возрастной диапазон преимущественно колебался от 2 до 50 лет с акцентом в 11-17 лет (47,4%) что согласуется с данными литературы о возможности возникновения СПЭ в любом возрасте (Зенков Л.Р. 2010; Карлов В.А. 2010; Мапйж! М. е1 а1 1996; Fogarasi А. е1 а1. 2001, 2003). В тоже время в группе пациентов КПЭ дебют припадков чаще возникал с 6 до 20 лет (29 человек/80,6%) с двумя пиками в возрасте 6-8, 12-13 лет (41,7%). В данные возрастные периоды отмечено максимальное влияние генетических факторов на биоэлектрическую активность головного мозга, и дебют эпилепсии наблюдается в пубертатном

ю

возрасте у 34,3% пациентов (Усачева Е.Л. 2010; Фарбер Д.А. с соавт. 1990; Холин А.А. 2004).

Диаграмма 1. Сравнительный анализ возраста дебюта симптоматических и префронтальных эпилепсий.

В нашем исследовании среди факторов риска перинатальная патология и ЧМТ отмечались значимо чаще у пациентов первой группы (46,3% и 31,7% соответственно) (р<0,05), что не противоречит данным литературы (Bancaud J. 1972; Crino P., 2009). Наследственная отягощенность по эпилепсии наблюдалась в группе с КПЭ у 4-х пациентов (11,1%). Считается, что в патогенезе фокальных эпилепсий наряду с повреждающими факторами лежит генетическая предрасположенность (Карлов В.А., 2007).

При нейровизуализации у пациентов с СПЭ патология выявлена в 78,9% и чаще всего носила характер атрофических и кистозно-атрофических изменений в передних отделах лобных долей. В группе пациентов с КПЭ изменения на МРТ были обнаружены лишь в 19,4% случаях и имели характер легкой асимметрии полушарий и боковых желудочков (р<0,05). В неврологическом статусе (диаграмма 2) очаговая неврологическая симптоматика в виде мягких пирамидных знаков, скрытого пареза взора, легкой мозжечковой недостаточности и симптомов орального автоматизма преобладала у пациентов первой группы (р<0,05), тогда как дизрафические черты преобладали у пациентов второй группы (р< 0,05).

Диаграмма 2. Сравнение изменений в неврологическом статусе у пациентов СПЭ и КПЭ

■ норма

■ очаговость

дизрафиче ские черты

■ норма

I очаговое

дизрафи

ческие

черты

По анализу фокальных припадков в первой группе СПП встречались достоверно чаще (57,9% против 36,1%) (р<0,05), из них гипермоторные 26,3%. В литературе гипермоторные припадки и сложные моторные автоматизмы считаются наиболее характерными для лобной эпилепсии (Avanzini G., Holthausen Н. et al. 2003; Kotagal Р. et al. 1995). Течение лобно-долевой формы эпилепсии неблагоприятно с быстрым прогрессированием, высокой склонностью к серийности (Карлов В.А. 2010; Зенков J1.P. 2010; Delgado-Escueta A., Swarts В.Е. 1987).

Сравнительный анализ характера приступов у пациентов СПЭ и КПЭ приведен в таблице 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по типу припадков.

Вид припадка Количество пациентов

СПЭ (п=38) % КПЭ (п=36) % р*

СПП 22 57,9 13 36,1 0,05

Гипермоторный 10 26,3 3 8,3 0,04

Гипомоторный 12 31,6 10 27,8 0,3

Абсанс 1 2,6 7 19,4 0,01

Миоклонический - - 3 8,3 0,05

ВГТКП 13 34,2 7 19,4 0,05

♦различия статистически достоверны при р<0,05 (выделение полужирным начертанием)

У пациентов второй группы преобладали гипомоторные - 27,8% случаев, тогда как гипермоторные лишь в 8,3% (р<0,05). Приступы замираний с ареактивностью в качестве дебюта лобной эпилепсии были описаны еще в 1973 году S. Geier, G. Bancaund. Припадки, исходящие из полюсов лобных долей и ростральной орбитофронтальной коры проявляются замиранием, оцепенением, утратой контакта, реактивности, падением при отсутствии судорог (Зенков JI.P., 2010) и являются гипомоторными (псевдоабсанс).

В первой группе клинические приступы абсанса наблюдались только у одного больного (2,6%), а корреляты абсанса в ЭЭГ зарегистрированы у 34,2%. В структуре приступов второй группы отмечены миоклонии и абсансы 8,3% и 19,4% соответственно, а корреляты абсанса в ЭЭГ регистрировались в 66,7% случаев (р<0,05). Необходимо отметить, что этот принципиальный факт фокальной инициации абсанса был обнаружен впервые в России (Карлов В.А., 1987), опережая зарубежные исследования более чем на 10 лет (Meenke Н., 2000)

Приступы миоклоний являются одним из кардинальных симптомов возраст-зависимых идиопатических эпилепсий, в наших наблюдениях четверо больных с КПЭ (8,3%) имели данный вид приступа. С. Tassinari et al. (2003) изучая эпилепсию с миоклоническими абсансами пришли к выводу, что эта форма является промежуточной между идиопатической и симптоматической эпилепсией и предложили назвать ее синдромом миоклонических абсансов. Есть мнение, что нозологическая специфичность миоклоний век с абсансами до сих пор не определена, т.к. она может встречаться в рамках других форм эпилепсий с фотосенсетивностью (Карлов В.А. 2010).

Высокая частота генерализованных тонических и тонико-клонических

припадков без фокального начала или заканчивающиеся фокальными

чертами (адверсия головы, глаз) наблюдалась в обеих группах (68,4%/77,8%)

13

и по частоте встречаемости статистически не различалась. Высокая частота ГСП у пациентов лобно-долевой эпилепсией ранее описана в литературе (Fogaresi A.et al. 2002; O'Brien Т. et al. 2008).

В нашем исследовании в первой группе наблюдались ВГТКП в 34,2% случаев и лишь в 19,4% случаев во второй (р<0,05). Развитие вторичной генерализации парциальных приступов у пациентов с фокальной эпилепсией было отмечено у 91% больных с лобной эпилепсией (Moshe S. 1987).Однако, в исследовании A. Fogarasi (2002) вторично-генерализованные приступы наблюдались у 25% пациентов.

У пациентов с лобно-долевой эпилепсией могут выявляться практически все паттерны эпилептиформной активности: генерализованной, регионарной, диффузной (Карлов В.А. 2010). В нашем исследовании неспецифические изменения в виде диффузных тета колебаний с акцентом в передних лобных отделах наблюдались у пациентов обеих групп в 65,8% и 66,7% случаев. Имеются отличия (таблица 2) в виде преобладания выраженной дезорганизации фона, доминирования медленных форм активности у пациентов первой группы (р<0,05). Во второй группе корреляты абсанса встречались значимо чаще (66,7% против 34,2%), преобладала фоновая альфа активность, дезорганизация основного коркового ритма была умеренной в 80,6% случаев (р<0,05). Фокальная эпилептиформная активность в лобных отведениях ЭЭГ регистрировалась в группе СПЭ в 86,8% случаев, в КПЭ - 66,7% (р<0,05).

Таблица 2. Анализ данных ЭЭГ и индекса пароксизмальности в исследуемых группах пациентов.

ные отличаютсяСПЭ (п = 38) СПЭ (п = 38) КПЭ (п = 36)

п % п % Р

Дезорганизация фона Умеренная 20 52,6 29 80,6 0,020

Выраженная 16 42,1 4 11,1 ,02

Доминирующий ритм фона:

Альфа 18 47,4 25 69,4 0,05

Тета 20 52,6 11 30,6 0,05

Фокальная активность спайк-

медленная волна 33 86,8 24 66,7 0,03

Коррелят абсанса всего: 13 34,2 24 66,7 0,05

атипичный 9 23,7 17 47,2 0,01

Сочетание фокальной эпи активно-

сти и коррелята абсанса 8 21,1 12 33,3 0,05

*различия статистически достоверны при р<0,05 (выделение полужирным начертанием)

Медикаментозное лечение в обеих группах, назначенное в поликлиниках по месту жительства, отдавало предпочтение карбамазепину как в монотерапии, так в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами (АЭП). Фармакорезистентность преобладала во второй группе: 52,8% против 42,1% в первой группе (р>0,05). Не исключено, что развитие фармакорезистентности у пациентов КПЭ связано с назначением именно карбамазепина, хотя, по мнению многих исследователей, лобная эпилепсия является труднокурабельной формой (Thompson J.L. et. al. 1999; Теплышова A.M. 2004).

При анализе данных ЭЭГ методом многошаговой дипольной локализации (МДЛ) в обеих группах наблюдения зарегистрирована префронтальная локализация очага. При латерализации компонентов спайк-волнового комплекса у пациентов СПЭ мы не получили достоверных различий преобладания очагов в правом и левом полушарии, тогда как у пациентов КПЭ выявили достоверное преобладание левосторонних очагов (р<0,05) (диаграмма 3).

Диаграмма 3. Латерализация спайка у пациентов СПЭ и КПЭ.

Латерализация медленной волны приходилась на левую медиобазальную лобную область несколько чаще во второй группе: 83,8% против 73,7% в первой группе (диаграмма 4)

Диаграмма 4. Сравнение в латерализации медленной волны у пациентов двух групп.

Ряд авторов считают, что большая часть лобных эпилепсий представлена идиопатическими и криптогенными формами (66%) (Зенков Л.Р. 2010; Ст., Вапсаи11., ег а1. 1973). Отказ от указания криптогенной

эпилепсии как «вероятно симптоматической» всегда постулировалось в работах В.А. Карлова (2010). В нашем исследовании мы находим ряд отличительных черт, характерных для криптогенной эпилепсии, которые позволяют отказаться от термина «вероятно симптоматическая». Это

16

подтверждает: 1. Наследственное отягощение: в 11,1% случаев. Проведенное ранее изучение наследственного отягощения при идиопатической, симптоматической парциальной и криптогенной эпилепсии показало, что при криптогенной эпилепсии отягощение по эпилепсии в роду в 3 раза чаще, чем при разных формах парциальной симптоматической эпилепсии (11% против 3,3 - 4,5%) (Карлов В.А., 2001; 2003). 2. Возраст дебюта. В группе пациентов КПЭ дебют припадков имеет два пика: в возрасте 6 - 8, 12 - 13 лет (41,7%). Данные возрастные периоды характерны для проявления идиопатических генерализованных эпилепсий. 3. Тендерные различия для данной формы не характерны в отличие от симптоматической и идиопатической эпилепсии, для которых они диаметрально противоположны. 4. Достоверно реже частота встречаемости перинатального отягощения, ЧМТ, очаговой неврологической симптоматики и патологических изменений при нейровизуализации. 5. В клинической картине приступов статистически достоверное преобладание СПП гипомоторных приступов и абсансов, миоклоний, большая частота ГСП пробуждения и бодрствования и редкость ВГСП. 6. При анализе ЭЭГ для группы пациентов КПЭ характерно преобладание умеренной дезорганизации в альфа диапазоне частот, повышение амплитудного уровня ритмов, частота коррелятов абсанса как типичного, так и атипичного.

Абсансные формы эпилепсии. В нашем исследовании симптоматической и криптогенной лобно-долевой эпилепсии в подгруппах пациентов ПЭБА и ПЭКА тендерных различий не выявлено, отмечается преобладание лиц мужского пола в обеих группах. В литературе четко описаны тендерные различия у пациентов абсансными формами эпилепсии со значительным преобладанием девочек, т.к. данный вид приступов и электрографических феноменов характерен для возраст-зависимых ИЭ. Однако, М.Б. Миронов и К.Ю. Мухин (2004) отмечают преобладание лиц мужского пола у пациентов с атипичными абсансами.

По возрасту дебюта заболевания в подгруппе пациентов ПЭКА отмечаются четкие возрастные периоды дебюта в возрасте 6 — 8, 12 — 14 лет,

это дает основание провести аналогию с идиопатическими эпилепсиями (диаграмма 5).

Диаграмма 5. Сравнение возраста дебюта приступов у пациентов с ПЭБА и ПЭКА.

У пациентов ПЭБА преобладали сочетания ССП с ВГТКП (р<0,05). Миоклонические приступы и абсансы отсутствовали в структуре припадков у этой подгруппы пациентов, а гипермоторные и автоматизмы преобладали (р<0,05), что согласуется с данными литературы. Напротив, у больных второй подгруппы с ПЭКА наблюдалась высокая частота ГПС пробуждения и бодрствования (56,7%) гипомоторных приступов, миоклоний и абсансов, а ВГСП были, хотя и достаточно редко (р<0,05).

Таблица 3. Сравнительные клинико-анамнестические данные у пациентов двух групп.

Клинико-анамнестические ПЭБА ПЭКА

данные (п = 37) (п = 37)

п % п % Р

Перинатальное отягощение 17 45,9 10 27,0 0,05

Паросомнии 7 18,9 1 2,7 0,02

Неврологический статус: 21 56,8 10 27,0 0,03

Мягкая пирамидная сим-ка 15 40,5 7 18,9 0,05

Дизрафические симптомы 6 16,2 3 8,1 0,05

Изменения в МРТ 23 62,1 15 40,5 0,05

*различия статистически достоверны при р<0,05

Ответ на медикаментозную терапию был лучше у пациентов ПЭКА, фармакорезистентность в этой подгруппе встречалась реже (р<0,05). Однако чаще наблюдалось серийное (62,2%) и статусное течение припадков (10,8%)

0X0,05).

Высокая частота фокальной эпилептиформной активности и феномена ВБС (р<0,05) в ЭЭГ зарегистрирована в подгруппе ПЭБА, а у пациентов ПЭКА статистически достоверным является повышение гиперсинхронии и уменьшение представленности фокальной эпилептиформной активности.

В подгруппе ПЭБА латерализация спайка статистически не различалась по стороне возникновения, а в подгруппе ПЭКА он достоверно чаще приходился слева (р<0,05) (диаграмма 6). Латерализация послеспайковой медленной волны устойчиво приходилась на медиобазальные отделы лобных долей слева в подгруппе ПЭБА 67,6% и ПЭКА 89,2% (диаграмма 7).

Таким образом, префронтальные эпилепсии с коррелятами абсанса в ЭЭГ имеют отличия от пациентов, не имеющих данный электрографический паттерн. У больных ПЭБА клиническое течение заболевания соответствует ранее описанной форме префронтальной эпилепсии.

Латерализация эпилептиформной активности в ЭЭГ у данной подгруппы наблюдалась одинаково часто как справа, так и слева, что связано с равномерностью факторов риска. Это дает основание считать, что ПЭБА в полной мере относятся к фокальным симптоматическим лобно-долевым эпилепсиям, подробно описанным в литературе и формируется по парциальному и регионарному механизму.

Диаграмма 6. Латерализация спайка у пациентов с ПЭБА и ПЭКА.

а:.......—ш

ж

ПЭБА ПЭКА

справа ■ слева латерализация спайка

Диаграмма 7. Латерализация медленной волны у пациентов с префронтальной эпилепсией с коррелятами абсансов и без них.

справа ■ слева латерализация медленной волны

У пациентов с ПЭКА наблюдаются различия в клиническом течении заболевания, а именно: в четких возрастных периодах дебютах 6 - 8, 12 - 14 лет; наличии гипомоторных приступов, приступов абсанса и редкость ВГТКП, латерализация эпилептического очага значительным преобладанием слева, лучший ответ на антиэпилептическую терапию.

При сравнении пациентов префронтальной эпилепсией с коррелятами абсансов в ЭЭГ с генерализованными идиопатическими эпилепсиями (ИЭ) мы получили тендерные различия с преобладанием лиц женского пола у пациентов с ИЭ (73,7%), статистически значимые различия только по частоте ЧМТ в анамнезе и изменений найденных при нейровизуализации. В клинике пациентов ИЭ преобладали приступы абсанса, миоклоний и ГСП пробуждения с высокой степенью достоверности. Серийность приступов более характерна для пациентов с ПЭКА (р<0,05).

При сравнении латерализации спайка у пациентов префронтальной эпилепсией с коррелятами абсансов в ЭЭГ и генерализованными идиопатическими эпилепсиями (ИЭ) было обнаружено достоверное левостороннее преобладание спайка у 84,2% больных, а медленной волны в 94,7% случаев (диаграмма 8). Полученные нами данные, подтверждают триггирующую роль в активации эпилептической активности левого полушария, по крайней мере, в развитии генерализованных форм припадков и свидетельствуют о более генерализованном характере левополушарной префронтальной эпилепсии по сравнению с правополушарной.

Диаграмма 8. Латерализация компонентов спайк-волнового комплекса у пациентов ПЭКА и ИЭ.

Б Й

я 5 § &

§ 1 2 С

справа | слева ПЭКА

справа | слева ■ МВ ИЭ

Диаграмма 9. Сравнение латерализации компонентов спайк-волнового комплекса у пациентов трех групп.

40 и 35 о / ...... щ - | -

Я 30 !Ц | 25 е 20 « 1 " 1 10 1 5 Ш Л V1 - 11 —

справа слева справа слева ПЭБА ПЭКА спайк ■ МВ справа слева ИЭ

В нашем исследовании у пациентов с лево- и правосторонними очагами мы не нашли достоверного различия по частоте встречаемости наследственного и перинатального отягощения, ФС, ЧМТ и изменений в МРТ (таблица 4). Генерализованные судорожные припадки (ГСП) сна и бодрствования преобладают в группах с левосторонним расположением спайка (р< 0,05). Высокая частота припадков, их полиморфность, склонность к серийности и статусному течению, рецидивы приступов и фармакорезистентность достоверно преобладают у пациентов с левосторонними очагами (р<0,05). В электроэнцефалографической (ЭЭГ) картине достоверно значимые различия с преобладанием слева получены по фотопароксизмальности (р< 0,05) и провокации эпилептической активности при гипервентиляции (р=0,001).

Таблица 4. Сводная таблица признаков с достоверными различиями у

пациентов трех групп с право- и левополушарными очагами.

Признаки СПЭ кпэ ИЭ

Справа п=15 Слева п= 23 Справа п=11 Слева п=25 Справа п=6 Слева п=32

Высокая частота «малых» 8 7 6 14 5 21

приступов

Частота полиморфных 7 10 6 14 5 21

приступов

Серийность приступов 8 13 6 15 2 11

Рецидив приступов 1 4 1 2 1 3

Эпилептический статус 0 2 0 2 0 3

Фармакорезист-ть 7 9 4 14 3 12

ГСП сна 3 5 0 4 0 5

ГСП бодрствования 1 8 3 7 2 4

Фотопароксизмальность в ЭЭГ 5 6 1 11 5 11

Провокация эпиактивности 14 23 11 25 6 32

гипервентиляциеи

Наши данные отличаются от результатов, полученных Е.Л. Усачевой (2010), которой было исследовано 550 детей с фармакорезистентными

эпилепсиями, 75% имели правополушарную лобную локализацию

22

эпилептогенной активности. Это может быть связано с двумя обстоятельствами: 1. Разница в материале исследования (преобладание фокальных форм припадков, инфантильных спазмов, ранний до 1 года возраст дебюта заболевания, большим числом пациентов с задержкой психомоторного развития и очаговым неврологическим дефицитом); 2. Могут играть существенную роль онтогенетические особенности созревания структур головного мозга, формирования функциональной специализации полушарий, тормозным влиянием лобных отделов доминирующего полушария на процессы эпилептогенеза: у детей первых лет жизни доминирующим полушарием является правое (Manford M., et.al. 1996; Matur Z., et.al. 2004; Meencke H.J. 2000).

В нашем исследовании локализация медленной послеспайковой волны наблюдалась у всех пациентов в медиобазальных отделах лобной доли и имела преимущественную латерализацию в левом полушарии. В последние годы описаны ряд структур мозгового ствола, обладающих ингибиторным влиянием (ГАМКергические нейроны верхних бугорков четверохолмия, заднего гипоталамуса, серотонинергические нейроны дорсального шва, норадренергические нейроны голубого пятна (Lado F., et.al. 2003; Merrill M., et.al. 2003; Gervasoni D. 2000; Crino P. 2009). Ингибиторное влияние на эпилептическую систему они оказывают посредством длительной гиперполяризации нейронов коры и деполяризационной инактивации нейронов. (Окуджава В.М., Чипашвили С.А. 1973, Majkowski J. 1986). Так как послеспайковая медленная волна является проявлением ингибирования сопряженного с ней спайка, она препятствует феномену рекрутинга, т.е. генерализации эпилептической активности в судорожном ритме, формируя спайк-волновый паттерн 3 Гц в секунду. Ингибиторная функция медленной волны доказана ранее в многочисленных исследованиях В.А. Карлова на примере опухолевой эпилепсии, абсансных форм и стимулзависимых эпилепсий.

Выводы

1. Локализация эпилептического очага при симптоматической префронтальной эпилепсии без коррелята абсанса в ЭЭГ зависит от реализации факторов риска и не имеет преимущественной латерализации.

2. Префронтальные эпилепсии без коррелята абсанса в ЭЭГ в полной мере относятся к фокальным симптоматическим лобно-долевым эпилепсиям и формируются по парциальному и регионарному механизму.

3. Локализация эпилептического очага при симптоматических и криптогенных префронтальных эпилепсиях с коррелятами абсанса в ЭЭГ, как правило, имеет левостороннюю латерализацию.

4. Ингибиторная послеспайковая медленная волна отличается левосторонней локализацией, особенно при абсансных формах эпилепсии

5. Помимо горизонтального разобщения (спайк - выше, медленная волна - ниже), есть разобщение по латерализации - справа и слева, что подтверждает разную организацию двух антагонистических систем: эпилептической и противоэпилептической.

6. Префронтальные эпилепсии с коррелятами абсанса в ЭЭГ характеризуются преимущественно проявлениями генерализованной эпилепсии, более «идиопатическими» признаками и механизмом эпилептогенеза.

7. Криптогенные префронтальные эпилепсии не могут быть отнесены к «вероятно симптоматическим», так как они отличаются от симптоматических эпилепсий по факторам риска, возрасту дебюта и характеру приступов.

8. Тяжесть течения левополушарных очагов объясняется истощением ингибиторных механизмов под влиянием активного гомолатерального эпилептического очага.

9. Представленные данные расширяют возможности «маневра» врача в выборе противоэпилептических средств при криптогенных префронтальных эпилепсиях.

Практические рекомендации:

При префронтальных эпилепсиях необходимо проведение длительной регистрации ЭЭГ с целью выявления возможной абсансной активности и в связи с этим дифференцированного подхода к терапии.

Список опубликованных работ по теме:

1. Гейбатова, Л.Г. Префронтальная кора в эпилептогенезе и антиэпилептогенезе/ В.А. Карлов, В.В. Гнездицкий, Г.Л. Гейбатова.// Материалы 9-го Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, - 2006. -530.

2. Гейбатова, Л.Г. Клинико-нейрофизиологические соотношения у пациентов с префронтальными эпилептиформными очагами в ЭЭГ / В.А. Карлов, В.В. Гнездицкий, Л.Г. Гейбатова.// Неврологический журнал. -2009. - №4(14) - С.20 - 27.

3. Гейбатова, Л.Г. Латерализация компонента спайк-волнового комплекса методом МДЛ у пациентов префронтальной и идиопатической эпилепсией с коррелятами абсансов в ЭЭГ / Карлов В.А., Гнездицкий В.В., Л.Г. Гейбатова. // Материалы 10 Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Нижний Новгород, - 2012. - С. 283 - 284.

4. Гейбатова, Л.Г. Латерализация эпилептических очагов и компонентов спайк-волнового комплекса у пациентов с префронтальной эпилепсией и проблема функциональной асимметрии больших полушарий головного мозга / В.А. Карлов, В.В. Гнездицкий, Л.Г. Гейбатова. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2012. -№4 - С. 32 - 39.

5. Гейбатова, Л.Г. Парадоксальная реакция на вальпроаты у пациентки с юношеской абсансной эпилепсией / В.А. Карлов, Л.Г. Гейбатова. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. -№4(113); вып.2-С.

Список используемых сокращений:

АЭП - Антиэпилептические препараты

ВБС - Вторичная билатеральная синхронизация

ВГТКП - Вторично генерализованный тонико-клонический приступ

ГАМК - Гамма-аминомасляная кислота

ГВ - Гипервентиляция

ГСП - Генерализованный судорожный припадок

ИЭ - Идиопатическая эпилепсия

КПЭ - Криптогенная префронтальная эпилепсия

МДЛ - Многошаговая дипольная локализация

МРТ - Магнитно-резонансная томография

ППП - Простой парциальный приступ

ПЭБА - Префронтальная эпилепсия без абсансов

ПЭКА - Префронтальная эпилепсия с коррелятами абсансов

СПП - Сложный парциальный приступ

СПЭ - Симптоматическая префронтальная эпилепсия

ФС - Фебрильные судороги

ЧМТ - Черепно-мозговая травма

ЭЭГ - Электроэнцефалограмма

Объём: 1 п. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 234 Отпечатано б типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Бауманская, д. 33, стр. 1 +7(495)979-98-99, www.reglet.ru