Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Липиды крови и ДНК- полиморфизмы апопротеиновых генов у детей и подростков в оценке предрасположенности к развитию атеросклероза

РГо ОД 2 7 КМ «97

На правах рукописи

ВАСИНА Валентина Ильинична

ЛИПИДЫ КРОВИ И ДНК- ПОЛИМОРФИЗМЫ АПОПРОТЕИНОВЫХ ГЕНОВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ОЦЕНКЕ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ АТЕРОСКЛЕРОЗА

14.00.09.- Педиатрия.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена на кафедрах детских болезней N3 и медицинской генетики Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и в лаборатории молекулярной генетики человека Санкт-Петербургского института ядерной физики им. Б.П. Константинова РАН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И.М.Воронцов доктор медицинских наук, профессор Е.И. Шварц

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Эрман доктор медицинских наук, профессор С.К. Клюева

Ведущее учреждение: Российская Военно-Медицинская Академия

Защита состоитеяяУ^^ 1997г. в // часов на заседании диссертационного Совета Д.084.12.01 Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии СПбПМА.

Автореферат разослан^*/7 иу" 1997г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доцент

В.Л. Лисс

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД -артериальное давление

АГ -артериальная гипертегаия

Ало В -апопротеин В

АпоСШ -апопротеин CIII

Ano Е -апопротеин Е

ГТГ -гиперфиглицеридемия

ГХС -гиперхолестсринсмия

ДАД -диастоличсское артериальное давление

ДЛП -дислипидсмия

ИМТ -шщекс массы тела

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИМ -инфаркт миокарда

КА -коэффициент атерогенности

ЛП -липопротеины

ЛПНП -липопротеины низкой плотаости

ЛПОНП -липопротеины очень низкой плотности

ЛПВП -липопротеины высокой плотности

ПЦР -полимеразная цепная реакция

ПАГ - пограничная артериальная гипертензия

САД -систолическое артериальное давление

ТГ -триглицериды

ХС -холестерин

ХС ЛПНП -холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПОНП -холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ХС ЛПВП -холестерин липопротеинов высокой плотности

ХМ -хиломикроны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Атеросклероз является основной причиной развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других сосудистых заболеваний, приводящих к инвалидности и смертности. Несмотря на то, что клинические симптомы атеросклеротического процесса проявляются в зрелом возрасте, морфологические исследования сосудов детей и подростков, погибших от острых травматических осложнений, указывают на наличие в них липидных отложений, являющихся субстратом для атером (Вихерт A.M. и др., 1982; Davies Н., 1990). Кроме того, в настоящее время получены данные, свидетельствующие о связи атерогенных изменений липидного спектра крови детей и подростков с развитием атеросклероза и ИБС в молодом и зрелом возрасте, что позволяет рассматривать атеросклероз, как педиатрическую проблему (Haust D.M., 1990;.Kwiterovich P.O., 1994).

В настоящее время в профилактических мероприятиях, направленных на снижение смертности от ИБС, центральное место отводится проведению скринирующих программ с целью мониторинга за уровнями липидных показателей как у взрослых, так и у детей и подростков (Липовецкий Б.М. и др., 1980; Heiss G. et al., 1980; Rifkind B.M. et al., 1983; Тубол И.Б., 1989; Климов A.H., 1989; Bergstrom E. et al., 1995; Kwiterovich P.O., 1995).

Уровень липидов крови определяется как генетическими, так и средовыми факторами, вклад которых в формирование различных вариантов ДЛП неодинаков ( Keys А., 1980; Brown M.S. & Goldstein J.L., 1984).

Механизмы наследственной предрасположенности к атеросклерозу до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Известно, что дети и подростки с наследственными нарушениями липидного обмена, чаще всего происходят из семей, где встречается атерогенные ДЛП и ранняя (до 55 лет) ИБС у родственников первой и второй степеней родства (Клюева С.К., 1973; Kwiterovich P.O., 1995; Baker A.L. et al., 1995).

Современные методы молекулярной генетики позволяют оценить роль генетических факторов в развитии ДЛП посредством изучения некоторых полиморфизмов апопротеиновых генов, определяющих липидный гомеостаз. Широко обсуждается роль таких апопротеиновых генов как апоВ-100, который является основным структурным белком в ЛПНП; апо CIII-белкового компонента входящего в состав ЛПОНП и хиломикронов; апо Е - лиганда для рецепторов, осуществляющих захват и катаболизм ремнантов липопротеиновых частиц (Breslow J.L., 1985; Zannis V.l. et al., 1993).Данные о влиянии некоторых полиморфизмов вышеуказанных генов на уровни липидных показателей крови и развитие атеросклероза в различных популяциях у взрослых противоречивы (Sing C.F. et al., 1985; Aalto-Setala К. et al., 1988, 1991; Louhija J. et al., 1994; Hansen P.S. et al., 1993). В связи с этим представляется важным провести

аналогичное исследование именно у детей и подростков, поскольку в зрелом возрасте влияние генетических факторов может модифицироваться многолетним воздействием факторов внешней среды (На1регп МЛ., 1996).

На сегодняшний день в литературе имеются немногочисленные исследования, посвященные анализу влияния полиморфных маркеров нескольких апопротеиновых генов на показатели липидного обмена у детей и подростков (Рогкка К.У.К. е1 а!., 1994).

Таким образом, представляется актуальным определить критерии для формирования среди детей и подростков групп повышенного риска развития атеросклероза, используя не только данные семейного анамнеза и биохимические характеристики липидного обмена, но и молекулярно-генетические полиморфные маркеры, ассоциированные с нарушениями липидного обмена (Н1зако Уапа§1 е1 а!., 1990; Рокка К.У.К. сП а1., 1994; йпшуаБап Б-И. й а!., 1996). Это позволит разработать и предложить новые подходы к профилактике атеросклеротических заболеваний.

Целью настоящего исследования явилось изучение липидных и липопротеиновых показателей крови детей и подростков г.Санкт-Петербурга и влияния на их уровень структурных полиморфизмов аполипопротеиновых генов: ХЬа1 апоВ, ЯэИ апоСШ, общего полиморфизма гена апоЕ.

Задачи исследования

1. Определение уровней липидных и липопротеиновых показателей крови у обследованных детей и подростков г.Санкт-Петербурга.

2. Определение 10% и 90% "отрезных" точек уровней изученных липидных и липопротеиновых показателей с учетом пола и возраста и использование их в качестве критериев для фенотипирования дислипидемий.

3. Определение частоты и структуры дислипидемий у детей и подростков.

4. Оценка частот распределения аллелей и генотипов изучаемых полиморфизмов генов апоВ-100, апоСШ, апо Е у детей и подростков.

5. Оценка влияния исследуемых полиморфизмов генов: ХЬа1 апоВ-100, 5в11 апоСШ, общего полиморфизма гена апоЕ на липидные показатели крови.

6. Определение критериев и разработка алгоритмов для формирования групп повышенного риска развития атеросклероза по результатам семейного анамнеза, а также биохимических и молекулярно-генетических характеристик липидного обмена.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Дислипидемии, выявленные у детей и подростков, характеризуются атерогенными изменениями липидного спектра крови (увеличение ХС ЛПНП, снижение ХС ЛПВП, увеличение коэффициента атерогенности).

2. Носительство аллеля Е4 гена апоЕ является фактором риска развития гиперхолестеринемии в группе подростков.

3. Носительство аллеля S2 гена ano CIH является фактором риска для развитие гипертриглицеридемии в группе подростков.

4. Комплексная оценка результатов изучения семейного анамнеза, а такж( биохимических и молекулярно-генетических характеристик липидного обмена позволяе1 предложить индивидуальные подходы к профилактике раннего атеросклероза у детей i подростков с установленными типами дислипидемий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Впервые установлены средние значения, а также верхние и нижние границь уровней липидных и липопротеиновых показателей крови у детей и подростков г. Санкт Петербурга в зависимости от пола и возраста.

2. Впервые получены данные, характеризующие структуру и частоту дислипидемш у детей и подростков Санкт-Петербурга.

3. Впервые установлены частоты аллелей Xbal полиморфизма гена апоВ, Sst полиморфизма гена ano CIII и общего полиморфизма гена апоЕ у детей и подростка Санкт-Петербурга.

4. Впервые показано влияние S2 аллеля гена ano CIII на уровень ТГ у подростков.

5. Впервые показано влияние Е4 аллеля гена ano Е на уровень общего ХС, Х( ЛПНП крови в подростковом возрасте.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

В результате проведенного исследования впервые установлены средние значения, : также 10% и 90% отрезные точки процентилыюго распределения уровней липидных i липопротеиновых показателей у детей и подростков г.Санкт-Петербурга с учетом пола i возраста. Эти данные могут использоваться практическими врачами для для выявленш детей с нарушениями липидного обмена и фенотипирования дислипидемий.

Практическую направленность имеют исследования по изучению семейноп анамнеза ребенка с целью получения сведений о наличии ранних (до 55 лет) сердечно сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза у родственников первой и второ! степеней родства. Наличие положительного семейного анамнеза является показанием дш определения липидных и липопротеиновых показателей крови у детей и подростков.

По результатам биохимических и молекулярно-генетических характеристик липидного обмена выделены группы детей и подростков с повышенным риском развития атеросклероза, требующие динамического наблюдения за уровнями липидных и липопротеиновых показателей.

Разработан алгоритм наблюдения за детьми с дислипидемиями по семейному принципу, предполагающий обследование родителей, не имеющих клинических проявлений ИБС, с целью выявления у них атерогенных нарушений липидного обмена, а также доклинической стадии ИБС.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Предложенные к защите результаты работы были доложены на симпозиуме "Липопротеиды и атеросклероз", посвященном 110- летию со дня рождения академика Н.Н.Аничкова Санкт-Петербург, 1995; на Европейской конференции общества генетики человека по изучению молекулярных основ наследственных заболеваний Испания, 1995; на 28-ой ежегодной конференции по генетике человека Лондон, 1996; на региональном научном совещании "Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики" Санкт-Петербург, 1996.

Материалы диссертации использовались при подготовке лекций для врачей-кардиологов, а также при проведении конференций для практических врачей. Результаты данного исследования используются врачами консультативно-диагностического центра СПбПМА в повседневной практической работе, на отделении кардиологии ДГБ N2, а также в учебном процессе со студентами, ординаторами, слушателями ФУВ.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов и списка литературы ( 140 источников). Работа изложена на 110 страницах машинописного текста и содержит 33 таблицы , 14 рисунков и фотографий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено обследование 715 детей и подростков (364 мальчика и 367 девочек) в возрасте от 6 месяцев до 17 лет, проживающих в Выборгском районе г. Санкт-Петербурга, отобранных методом случайной выборки. Все они прошли обследование на базе консультативно-диагностического центра Государственной Педиатрической Медицинской Академии с целью выявления заболеваний и метаболических расстройств, которые могли являться причиной вторичных ДЛП: сахарный диабет, гипотиреоз, эжирение, нефротический синдром, синдром Кушинга, увеличение уровня мочевой кислоты крови и т.д.

Особое внимание при клиническом обследовании мы обращали на наличие каких-либо клинический проявлений гиперлипидемии (выявление эруптивных, сухожильных и других типов ксантом).

При сборе анамнеза учитывались сведения, касающиеся всех проведенных в прошлом измерений сывороточных липидов, с целью выявления стабильных дислипидемий.

У 617 детей и подростков изучен семейный анамнез с целью выявления клинических проявлений атеросклероза (стенокардия, инфаркт, инсульт, внезапная смерть) у родственников первой и второй степеней родства путем анкетирования родителей, дополненного опросом. На каждого обследованного ребенка заполнялась стандартная карта, разработанная на кафедре внутренних болезней N2 Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института (зав. каф. проф. Ковалев Ю.Р.). В ряде случаев данные семейного анамнеза бьии дополнены сведениями, полученными при анализе медицинских документов.

У всех обследованных детей и подростков проводилось измерение массы тела и роста, высчитывался индекс массы тела (ИМТ), определяемый как вес (кг)/ рост2 (м).

Группу детей и подростков с избыточной массой тела составили лица, у которых показатель ИМТ превышал значения 90% отрезной точки процентильного распределения с учетом возраста и пола.

У 597 обследованных детей и подростков проводилось измерение артериального давления (АД) для выявления детей с артериальной гипертензией (АГ) и пограничной артериальной гипертензией (ПАГ). Измерение АД у детей и подростков проводилось согласно стандартным рекомендациям (использовался мембранный тонометр; измерение проводили трехкратно на правой руке в положении сидя, диастолическое артериальное давление (ДАД) определяли по пятой фазе тонов Короткова). Анализ распределения систолического АД (САД) и диастолического АД проводился с учетом пола, возраста и соматотипа, согласно методическим рекомендациям под редакцией И.М. Воронцова (1992). В группу детей с АГ включались дети и подростки, у которых значения САД или ДАД по средним арифметическим последних двух измерений равнялись или превышали значения 97 процентиля. В группу детей и подростков с ПАГ вошли лица, у которых значения САД и ДАД находились в пределах значений от 90 до 96 процентиля.

Определение лшщдных показателей и типов дислипидемий.

У всех детей и подростков определяли основные липидные и липопротеиновые показатели. Все дети и подростки были разделены по полу и по возрасту. Мы выделили следующие возрастные группы: 0-9 лет, 10-14 лет, 15-17 лет. Для исследования липидных показателей использовали венозную кровь, которую получали не менее чем через 12 ч

после последнего приема пищи. Уровень общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП определяли в сыворотке крови на биохимическом анализаторе (Labsystem, Finland). Содержание ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП определяли расчетным методом по формуле Friedewald: ХС ЛПОНП = (ТГ/5 ); ХС ЛПНП= общий ХС- (ХС ЛПВП+ ХС ЛПОНП), а коэффициент атерогенности (КА) по формуле: КА= (общий ХС - ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП) (Friedewald W.T. et al. 1972; Климов А.Н. 1989). Все величины, кроме КА, имеют размерность мг/дл. КА выражен в относительных единицах. Внутрилабораторный контроль качества осуществлялся с использованием стандартных контрольных сывороток.

Для определения типа дислипидемий использовали значения 10-90% отрезных точек в упорядоченных рядах распределения величин общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП.

У 403 детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет (198 мальчиков и 205 девочек) мы исследовали Xbal полиморфизм гена апоВ, SstI полиморфизм гена ano CIII, общий полиморфизм гена апоЕ и влияние этих полиморфных маркеров на уровень липидных показателей.

Исследование рестрикционного полиморфизма гена апоВ -100

Мы исследовали Xbal полиморфизм гена апоВ-100, который является наиболее изученным в различных популяциях и обусловлен нейтральной заменой в кодоне 2488 (26 экзон, в позиции 7673 происходит замена тимина на цитозин). В результате такой замены образуется сайт рестрикции для эндонуклеазы Xbal.

Для проведения исследования ДНК выделяли из 5 мл венозной крови (Lahiri D.K., »ye S., et al., 1992).

Для определения частоты встречаемости полиморфных сайтов рестрикции использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Все фрагменты ДНК, включающие анализируемые полиморфизмы, амплифицировали на автоматическом термоциклере "Mini Cycler" (MJ Research, USA) при помощи термостабильной Taq полимеразы фирмы "Biomaster". С этой целью синтезировали два праймера, позволяющие получить при амплификации необходимые фрагменты ДНК (Soria L.F., et al., 1989). Полученный при амплификации материал рестрицировали Xbal. Анализ продуктов рестрикции проводили при помощи электрофореза в 12% полиакриламидном геле. В результате идентифицировалось два аллеля: XI - при отсутствии сайта рестрикции, Х2 - при наличии сайта рестрикции для Xbal. В результате комбинации этих аллелей формируются три генотипа: Х1Х1: Х1Х2; Х2Х2.

Исследование рестрикционного полиморфизма гена anoCHI

Этот полиморфизм обусловлен заменой цитозина на гуанин в 3' нетранслируемой области. В результате этой замены формируется сайт рестрикции для эндонуклеазы SstI.

Для генотипирования ano CIII, продукты ПЦР рестрицнровали Sstl, после чегс анализировались в 10% полиакриламидном геле. Аллель, не имеющий Sstl ресгрпкционного сайга, был обозначен как S1, а несущий Sstl сайт- S2. При комбинации этих аллелей формируются три генотипа: S1S1; S1S2; S2S2. Исследование рестрнкциониого полиморфизма гена апоЕ

Этот метод генотипирования апоЕ позволяет идентифицировать шесть общих: ЕЗ/ЕЗ, Е2/Е2, Е4/Е4, Е2УЕЗ, Е2/Е4, ЕЗ/Е4 и ряд редких генотипов апоЕ. Для генотипирования апоЕ, продукт амплификации в 244 н.п. рестрицнровали Hhal и анализировали па 12% полиакриламидном геле.

М 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Рисунок 1. Рабочий гель для типирования апоЕ. Дорожка М- маркер молекулярных весов, дорожки 1, 3, 4, 9, Ю- генотипы ЕЗ/ЕЗ; дорожка 2 - генотипы Е2/Е4; дорожки 5, б, 7 -генотип ЕЗ/Е4; дорожка 8 - генотип Е4/ Е4; дорожка 11 - генотип Е2/ ЕЗ.

Методы статистической обработки данных

Анализ полученных результатов проводился при помощи гшкега сташсшческой обработки данных "БТЛТСЯЛ Р НI Сй'' отдельно дня мальчиков и девочек в возрастных группах 0-9 лег, 10-14 лег, 15-17 лет. В обработку речулылюи входил анализ распределения признаков и их числовых характеристик (средние величины, стандартные отклонения, проценниш).

распределения признаков и их числовых характеристик (средние величины, стандартные отклонения, процентили).

Для анализа частотного распределения аллелей и генотипов полиморфизмов изученных генов по Харди-Вайнбергу был использован критерий х2.

Изучение влияния апоВ ХЬа1, апоСШ БзИ, апоЕ генотипов на уровни липидов крови был выполнен при помощи дисперсионного анализа (АМОУА) с относительным индексом массы тела, взятым как ковариант.

Для проведения статистического анализа распределения величин уровней общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП были трансформированы в нормальные. В таблицах результатов представлены нетрансформированные величины. Анализ проводился для возрастных групп 5-9, 10-12, 13-15 и 16-17 лет. Лица с генотипами 8252, Е2\Е2, Е2\Е4 и ЕЗ\Е4 в анализ не включались ввиду малой численности групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенного клинического обследования детей и подростков выявлены следующие заболевания, которые могут являться причиной вторичных ДЛП: сахарный диабет у одного ребенка, гипотиреоз у двух детей. Все они наблюдались эндокринологом. У одного ребенка в анамнезе был отмечен гломерулонефрит с нефротическим синдромом. Повышение уровня мочевой кислоты в крови отмечено у 6 человек. Только у одного ребенка в анамнезе отмечалась сухожильная ксантома, по поводу которой он был оперирован в возрасте девяти лет. Лишь у 10 человек из обследованных детей и подростков в прошлом родители отмечали увеличение уровня общего ХС. Ни у одного из обследованных детей и подростков в анамнезе не отмечен острый панкреатит.

Число детей и подростков (в общей группе мальчиков и девочек) с ПАГ составило 69 человек - 11,6% от общего числа обследованных. Среди них изолированное повышение только САД отмечалось у 11 человек (1,8%), повышение только ДАД- у 35 человек (5,9%), повышение САД и ДАД у 23 человек (3,8%).

Число детей и подростков (в общей группе мальчиков и девочек) с АГ составило 44 человека (7,3%). Среди них изолированное повышение только САД отмечалось у 13 человек (2,2%, повышение только ДАД -у 18 человек ( 3,0 %), повышение САД и ДАД - у 13 человек (2,2%).

Полученные данные по распространению ПАГ и АГ в популяции детей и подростков соответствуют результатам полученным при обследовании школьников Выборгского района г. Ленинграда (Воронцов И.М. и др., 1992).

Среди обследованных 44% ( 271) детей и подростков имели в семейном анамнезе клинические проявления атеросклероза у родственников первой и второй степеней

родства. Среди них ранние проявления атеросклероза (до 55 лет) в семейном анамнезе имели 122 человека , что составило 45%.

Избыточная массой тела (ИМТ выше 90 процентиля) отмечена у 43 мальчиков-11,7% и у 42 девочек - 11,3%.

Изучение лнпндных показателей у детей и подростков

Анализ полученных результатов показал, что медианные значения (50-й процентиль) величин липидных показателей в изученных возрастных группах очень близки к среднеарифметическим или совпадают с ними (табл. 1,2,3).

Этот факт свидетельствует о том, что распределение уровней липидов в изученной популяции имеет форму нормального, что и подтверждает однородность исследуемой выборки.

Таблица 1

Среднее содержание общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП и величина КА у мальчиков (М±т)

Возраст, лет п Содержанке в сыворотке крови, мг/до КА

Общин ХС ТГ хслпвп

0-9 108 164,6±3,2 69,0±3,7 50,4±1,6 2,55±0,11

10-14 150 162,3±2,8 73,6±2,6 50,0±1,2 2,46±0,08

15-17 106 143,8±3,2 *** 52,7±2,7 4б,9±1,0* 2,17±0,08 •**

Примечание: ♦♦* р< 0.001 ,* р<0.05

Уровень общего ХС достоверно снижен у мальчиков 15-17 лет по сравнению с соответствующими показателями в возрастных группах 0-9 лет и 10-14 лет, между которыми не выявлено различий (табл.1). Уровень общего ХС у девочек, в целом, выше по сравнению с соответствующими показателями у мальчиков аналогичного возраста (табл. 1,2).

Установлено незначительное повышение содержания общего ХС у девочек 10-14 лет с последующим снижением его уровня в возрасте 15-17 лет (табл.2).

Аналогичным образом изменяются значения 10 % и 90 % точек процентильного распределения (табл.3).

Анализ содержания ТГ показал, что у мальчиков имеется тенденция к повышении: их уровня в возрасте 10-14 лет с последующим снижением в возрастной группе 15-17 лет (р<0,001)( табл.1).

У девочек отмечается повышение уровня ТГ в возрастной группе 10-14 лет с последующим снижением в возрасте 15-17 лет (р<0,001)( табл.2).

Таблица 2

Среднее содержание общего ХС, ТГ, ХСЛПВП и величина КА у девочек (М+т)

Возраст, лет п Содержание в сыворотке крови, мг/дл КА

Общин ХС ТГ ХСЛПВП

0-9 100 167,7±3,5 69,0±3,2 48,8+1,4 2,70±0,12

10-14 167 172,7±2,6 79,1 ±2,8 54,2±1,5 *** 2,44±0,08

15-17 100 162,7±3,3 ** 60,0±3,2 *** 52,3±1,3 2,27±0,09 ***

Примечание: »♦ р<0.02 , *•* р<0.001

Величины 10% и 90% отрезных точек процентильного распределения ТГ изменяются аналогичным образом (табл.3).

Таблица 3

Отрезные точки процентильного распределения значений общего ХС, ХС ЛПВП ,ТГ, используемые как критерии для определения типа дислипидемий (мг/дл)

Возраст, лет п Общий ХС Тригшщсриды ХСЛПВП

10% 50% 90% 10% 50% 90% 10% 50% 90%

Мальчики

0-9 108 117 166 210 36 60 114 32 48 65

10-14 150 120 158 210 41 68 118 36 47 69

15-17 106 98 143 192 23 48 99 34 46 60

Девочки

0-9 100 119 168 211 34 64 105 34 47 65

10-14 167 131 172 215 44 72 128 35 48 82

15-17 100 121 158 211 27 57 100 37 50 66

Средние значения и отрезные точки процентильного распределения ХС ЛПВП показывают тенденцию к снижению этого показателя у мальчиков 15-17 лет по сравнению с возрастной группой 10-14 лет (р< 0,05) (табл.1,3).

У девочек среднее содержание ХС ЛПВП с возрастом меняется незначительно. Минимальные его значения отмечаются у девочек в возрасте 0-9 лет, а максимальные в

возрастной группе 10-14 лет. Аналогичным образом изменяются значения, соответствующие 10% и 90% отрезным точкам (табл. 2,3).

Поскольку ХС ЛПОНП рассчитывался по содержанию ТГ в плазме, то изменение его содержания находится в прямой зависимости от изменения содержания ТГ. Возрастные различия в содержании ХС ЛПОНП у мальчиков и девочек соответствуют возрастной динамике содержания ТГ. Как у мальчиков, так и у девочек, установлено снижение средних величин и 10% и 90% отрезных точек в возрасте 15-17 лет (табл. 1,2,3).

Средние значения и отрезные точки процентильного распределения ХС ЛПНП показывают тенденцию к снижению этого показателя у мальчиков 15-17 лет по сравнению с возрастными группами 0-9 и 10-14 лет, хотя выявленные различия недостоверны (р< 0,25). У девочек не отмечено достоверного снижения ХС ЛПНП с возрастом <табл. 1,2,3).

Величина КА у мальчиков и у девочек имеет тенденцию к снижению с возрастом. Наименьшие значения средних величин отмечены у мальчиков и у девочек в возрасте 1517 лет по сравнению с возрастными группами 0-9 лет и 10-14 лет (р<0,001)(табл. 1,2).

Таким образом, проведенные исследования позволили установить возрастные и половые различия не только для средних значений общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ, но и для 10% и 90% отрезных точек процентильного распределения этих показателей. Описанное для различных популяций возрастное сннжение уровня общего ХС отмечено и в исследованной популяции г.Санкт-Петербурга. Возрастное снижение уровня общего ХС, максимально выраженное в возрасте 15-17 лет, было характерно как для мальчиков, так и для девочек. У мальчиков снижение общего ХС выражено в большей степени и сопровождается уменьшением содержания ХС ЛПВП, рассматриваемого как антиатерогенный фактор. У девочек подобных изменений выявлено не было.' У мальчиков уже в возрасте 15-17 лет, уровень общего ХС в значительной степени определяется содержанием ХС ЛПНП и ЛПОНП, которые рассматриваются как наиболее атерогенные классы липопротеинов.

Следовательно, реальная возможность развития атеросклероза у лиц мужского пола обусловлена преобладанием общего ХС в его атерогенных фракциях (ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП) и снижением ХС ЛПВП уже в подростковом возрасте, что согласуется с данными отечественных и зарубежных авторов (Morrison J.A., 1979; Berenson G.S. et al., 1981; Srinivasan S.R. et al., 1986, Тубол И.Б. и др., 1989).

Отсутствие различий в возрастной динамике уровня ТГ у мальчиков и девочек, по-видимому, в значительной степени отражает особенности пищевого рациона исследуемой популяции.

Результаты изучения частоты и структуры дислипидемий

Для установления дислипидемии у обследованных детей и подростков были использованы в качестве границ нормы 10% и 90 % отрезные точки процентильного распределения величин общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП (табл.3 ). Дети и подростки, у которых содержание общего ХС и ТГ не превышало значение 90% процентиля, а уровень ХС ЛПВП был выше 10% процентиля для соответствующей возрастной группы, составили группу с нормолипидемией. Используя эти критерии, мы определили следующие варианты дислипидемий: гиперхолестеринемию (ГХС)- изолированное увеличение уровня общего ХС выше 90 процентиля; гипертриглицеридемию (ГТГ) - изолированное увеличение уровня ТГ выше 90 процентиля; комбинированную гиперлипидемию - сочетанное увеличение уровня общего ХС и ТГ выше значений 90% отрезных точек; гипоальфахолестеринемию - изолированное снижение уровня ХС ЛПВП ниже значения 10% отрезной точки (табл.3).

В результате проведенного индивидуального фенотипирования установлено, что число мальчиков с нормальным уровнем всех изученных показателей, так называемой нормолипидемией, составило 77% в возрасте 0-9 лет, 76% в возрасте 10-14 лет, 74% в возрасте 15-17 лет (табл.4). Число мальчиков с различными типами ДЛП соответственно составило 23%, 24%, 26% (табл.4).

Таблица 4

Распространенность дислипидемий у детей и подростков

Возраст, лет п Норма ГХС ГТГ Комб. ГЛП Гнпоадьфа-холестсрни-емия Всего днелнгшд ешш

Абс. чпел. % Абс. ■шел. % Абс. ■шел. % Абс. ■шел. % Абс. ■шел. % Абс. «шел. %

Мальчики

0-9 106 82 77 6 6 7 7 2 2 9 8 24 23

10-14 145 110 76 13 9 9 6 2 1 11 8 25 24

15-17 105 78 74 8 8 8 8 2 2 9 8 27 26

Девочки

0-9 99 72 73 10 10 8 8 - - 9 9 27 27

10-14 164 123 75 12 7 и 7 3 2 15 9 41 25

15-17 96 78 81 8 8 5 5 2 2 3 3 18 19

Число мальчиков с ГХС составило: в возрасте 0-9 лет-6% ; возрасте 10-14 лет- 9%; в 15-17 лет-8% (табл.4). ГТГ отмечена: в возрасте 0-9 лет-7 %; в возрасте 10-14 лет-6% , в возрасте 15-17 лет-8 % (табл.4). Комбинированная гиперлипидемия выявлена: в возрасте

0-9 лет- 2 %; в возрасте 10-14 лет-1 %; в возрасте 15-17 лет- 2% (табл.4) Гипоальфахолестеринемия выявлена у 8% мальчиков во всех возрастных группах (табл.4).

Анализ результатов индивидуального фенотипирования у девочек показал, чт< число девочек с нормолипидемией составило: в возрасте 0-9 лет- 73% ; в возрасте 10-1' лет- 75% ; в возрасте 15-17 лет - 81% (табл.4). Соответственно число детей и подростков различными типами ДЛП составило 27%, 25% и 19% (табл.4). Структура ДЛП у девочс представлена следующим образом: ГХС выявлена у девочек: в возрасте 0-9 лет- 10%; : возрасте 10-14 лет-7% ; в возрасте 15-17 лег-8% (табл.4).

ГТГ встречается: в возрасте 0-9 лет- 8% ; в возрасте 10-14 лет-7 %; в возрасте 15-1 лет-5% (табл.4 ).

Комбинированная гиперлипидемия не выявлена у девочек в возрастной группе 0-лет и отмечена у 2% девочек в возрасте 10-14 лет и 15-17 лет (табл.4] Гипоальфахолестеринемия отмечена в возрасте 0-9 лет-9%; в возрасте 10-14 лет-9%; возрасте 15-17 лет - 3% (табл.4).

Результаты по изучению частоты ДЛП детей и подростков г. Санкт-Петербург свидетельствуют о значительной их распространенности во всех возрастных группа* Установлено, что от 19 до 27% детей и подростков имеют следующие варианты ДЛП гиперхолестеринемию, гипертриглицериемию, комбинированную гиперлипидемигс гипоальфахолестеринемию.

Не выявлено существенных возрастных и половых различий в частоте ГХС, ГТГ комбинированной гиперлипидемии. Вместе с тем отмечено снижение частот! гипоальфахолестеринемии у девочек в возрасте 15-17 лет по сравнению с мальчикам аналогичного возраста. Этот факт представляет значительный интерес, поскольк возрастные различия, проявляющиеся в снижении уровня ХС ЛПВП у мальчиков пубертатном периоде, приводят к соответствующим различиям в частот гипоальфахолестеринемии. Наши данные хорошо согласуются с результатами полученными при обследовании мужчин и женщин молодого возраста 20-29 лет, жителе: г. Ленинграда (Климов А.Н. и др., 1989).

Наши результаты можно рассматривать как предварительные, поскольку он получены при первичном скрининге уровней липидных показателей и включают в себ как ДЛП, имеющие в своей основе генетически детерминированные нарушени метаболизма липопротеинов, так и вторичные ДЛП, выраженность которых во много! зависит от факторов внешней среды.

Представляется целесообразным продолжать наблюдение за детьми и подросткам с предварительно установленными типами дислипидемий (с целью контроля у них уровне липидов сыворотки крови), используя разработанные алгоритмы.

Помимо изучения структуры ДЛП, значительный интерес представляло изучение уровня липидных показателей при различных их типах по сравнению с нормолипидемией.

Таблица 5

Величина коэффициента атерогенности (КА) при нормолипндемии и дислипидемиях у детей и подростков (М±ш)

Возраст, Нормолипидемии ГХС ГТГ Комбшпфовакпая Гнпоальфа-

лег пшсрлжшдсмия холестерннемия

Мальчики

0-9 2,23±0,10 3,36+0,40 2,98±0.50 Для всех 3,78±0,42

п=82 п=6 * п=7 . возрастных п=9 »«»

10-14 2,22 ±0,08 2,7210,31 2,82±0,25 ipJTOT 4,46±0,36

п=110 п=|3 п=9 3,77±0,24 п=11 »••

15-17 1,86±0,08 2,83±0,32 2,77±0,23 ц—6 3,11 ±0,27

п=78 п=8 «• п=8 • ** п=9 •»*

Девочки

0-9 2,37±0,12 3,70±0,42 2,65±0,45 Для всех 4,10±0,34

11=72 11=10 • п=8 возрастных п=9 »»»

10-14 2,18±0,07 2,56±0,43 2,63±0,20 групп 3,70±0,36

п=123 п=12 п=11 * 4,00±0,16 п=15 »»«

15-17 2,08±0,13 3,00+0,35 2,57±0,38 п=5 3,72±0,42

п=78 п=8 » п=5 ** п=3 •»«

Примечание: Достоверность различий по сравнению с соответствующими показателями при нормолипндемии ♦ р<0.05, ** р<0.02, »** р<0.001

При ГХС как у мальчиков, так и у девочек, отмечено повышение уровня ХС ЛПНП во всех возрастных группах и увеличение коэффициента атерогенности по сравнению с соответствующими показателями при нормолипидемии.

При ГТГ как у мальчиков, так и у девочек , отмечено повышение КА, снижение ХС ЛПВП по сравнению с соответствующими показателями при нормолипидемии.

У мальчиков и у девочек с гипоалъфахолестеринемией, отмечено также увеличение КА во всех возрастных группах.

При комбинированной гиперлипидемии как у мальчиков, так и у девочек было отмечено, кроме повышение уровня общего ХС и ТГ, увеличение уровня ХС ЛПНП,

ХС ЛПОНП, коэффициента атерогенности по сравнению с соответствующими показателями при нормолипидемии.

Таким образом, при всех установленных вариантах ДЛП выявлены атерогенны изменения липидного спектра крови (снижение ХС ЛПВП, повышение ХС ЛПНП, ТГ КА)

Увеличение КА отмечается независимо от типа ДЛП как у мальчиков, так и ; девочек по сравнению с нормолипидемией (табл. 5).

Результаты анализа изученных полиморфизмов алопротсиновых генов

Данные о распределении частот генотипов и аллелей изученных нам: полиморфизмов генов апоВ-100, апоСШ, апоЕ в популяции детей к подростков Санкт Петербурга приведены в табл. 6.

Таблица 6

Ano В Xbal, апоЕ, апоСШ SstI полиморфизмы: распределение генотипов и частоты встречаемости аллелей в популяции Санкт-Петербурга

Аллели, гспопшы Мальчики п=198 Девочки п=205 Всего п=403

п % п % п %

Ano В Xbal Х1Х1 49 24.8 54 26.3 103 25.6

XIX2 123 62.1 114 55.6 237 58.8

Х2Х2 26 13.1 37 18.1 63 15.6

XI 221 55.8 222 54.1 443 55.0

Х2 175 44.2 188 45.9 363 45.0

Ало Е ЕЗ/ЕЗ 125 63.1 118 57.6 243 60 3

Е2/ЕЗ 38 19.2 29 14.1 67 16.6

Е2/Е2 2 1.0 1 0.5 3 0.7

Е4/Е4 1 0.5 5 2.4 6 1.5

ЕЗ/Е4 28 14.2 42 20.5 70 17.4

Е2/Е4 4 2.0 10 4.9 14 3.5

Е2 46 11.6 41 10.0 87 10.8

ЕЗ 316 79.8 307 74.9 623 77.3

Е4 34 8.6 62 15.1 96 11.9

АпоСШ SstI S1S1 164 82.8 158 77.1 322 79.9

S1S2 33 16.7 44 21.5 77 19.1

S2S2 1 0.5 3 1.4 4 0.9

S1 361 91.2 360 87.8 721 89.5

S2 35 8.8 50 12.2 85 10.5

Распределение частот аллелей и генотипов трех изученных нами полиморфизмо! (ХЬа1 гена апоВЮО, гена апоСШ, апоЕ) во всех случаях соответствовало равновесии

Харди-Ваймберга и не отличалось от частот их распространения в популяциях большинства западно-европейских стран.

В группе подростков 16-17 лег, имеющих генотип ЕЗ/Е4, наблюдалось достоверное увеличение уровня общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с подростками этого же возраста, имеющими генотип ЕЗ/ЕЗ (табл.7).

Таблица 7

Содержание общего ХС, ХС ЛПНП , ТГ сыворотки крови при различных генотипах апоЕ у детей и подросткоп (мг/ /и)

Возраст, Обншн ХС ТГ ХСЛПНП

лет ЕЗ/ВЗ ЕЗ/Е2 ЕЗ/Е4 ЕЗ/ЕЗ ЕЗ/Е2 ЕЗ/Е4 ЕЗ/ЕЗ ЕЗ/Е2 ЕЗ/Е4

Мальчики

5-9 15916 161±9 163+10 72+6 5716 7419 92+6 10019 94+9

11=29 п=11 11=12 п=29 п=11 п=12 п=29 п = 11 11=12

10-12 169+6 156+8 185 + 11 76+5 7718 8418 10316 9118 123111

п=41 п=23 п=12 п=41 п=2 3 п=12 11=41 п=23 11=12

13-15 15916 18212 160127 68+7 37+2 85112 93+6 130112 100+47

4=32 11=4 п=4 11=32 п=4 п=4 11=32 п=4 п=4

Девочки

5-У 17415 151+16 165116 80+7 74+9 5816 107+6 95+21 110+17

п=24 п=6 п=9 п=24 п=6 11=9 п=24 11=6 11=9

* *

10-12 17115 16719 18419 73 ±5 89112 8319 101+5 9618 10419

и=4(1 п=15 11=19 п=40 11 = 15 11=19 11=40 п=15 11=19

13-15 17015 180115 190+12 7715 82110 91116 10315 88120 127+12

п=45 п=5 п=6 п=45 11=5 п=6 п=45 11=5 ' 11=6

Мальчики и квочки

16-17 136±9 139+12 184+10 54+7 66+3 65111 80+8 86124 12318

11=20 11=6 11=7 п=20 п=6 11=7 11=20 ■1=6 п=7

+* *#

Примечание: п-чпело обследованных дегей и подростков * р<0.05 между мальчиками и девочками ; ** р<0.05 при сравнении с ЕЗ/ЕЗ

Полученные результаты свидетельствуют о связи носительства Е4 аллеля апоЕ гена с повышенным уровнем общего ХС и могли бы указывать на вероятность повышенного риска развития атеросклероза и ИБС у носителей генотипа ЕЗ/Е4. Но малая численность группы подростков в возрасте 16-17 лет не дает возможности проанализировать величину липидных показателей в зависимости от пола.

У подростков 13-15 лет (в общей группе мальчиков и девочек) уровень ТГ у лиц -носителей 82 аллеля был достоверно выше по сравнению с лицами, имеющими генотип 51/81 (р<0,01). Это различие обусловлено более высоким содержанием 'ГГ у девочек 13-15 лет, имеющих аллель 82, поскольку у мальчиков этого же возраста достоверных различий уровня ТГ в зависимости от носительства 82 аллеля не найдено (табл.8).

Таблица 8

Содержание общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ сыворотки крови при различных генотипах 8:11 полиморфизма гена апоСШ у детей и подростков (мг/ дл)

Возраст, Общий ХС ТГ ХС ЛПНП

лет 8181 81Б2 8181 8182 8181 8182

Мальчики

5-9 161±5 155±13 73±5 57±7 93±5 95±12

п=28 п=4 п=28 п=4 п=28 п=4

10-12 167±5 169±11 80±4 63±4 102±5 105±11

п=6б п=12 11=66 п=12 п—66 п=12

13-15 164±6 150±13 69±7 59±9 99±7 86±10

п=30 п=7 п=30 п=7 п=30 п=7

Девочки

5-9 163±6 176±12 74±6 73±7 101±6 111±13

п=22 п=13 п=22 п=13 п=22 п=13

10-12 172±4 170±8 81±5 71±7 98±4 104±9

п=69 п=15 л=69 п=15 п=69 п=15

13-15 174±5 173±9 74±5 96±6 104±5 105±9

п=44 п=16 п=44 п=16» п=44 п—16

Мальчики и девочки

16-17 141±8 172±20 55+6 67±11 85±7 110±20

п=26 п=4 п=26 п=4 п=26 п=4

Примечание: * р < 0.05 по сравнению с 8181

Таким образом, у подростков 13-15 лет обнаружены достоверные различия в содержании ТГ в зависимости от носительства аллеля 82, что согласуется с данными, полученными при обследовании финских подростков (АаИо-8е1а1а К., 1991).

Не найдено связи ХЬа1 полиморфизма гена апоВ с липидными показателями ни в одной из возрастных групп.

Несмотря на то, что в детском возрасте (до 12 лет) не наблюдалось ассоциации исследованных нами полиморфизмов с величиной липидных показателей сыворотки крови, в целом, проведенное нами исследование дает основание полагать, что полиморфизм ДНК апоЕ и апоСШ генов уже в подростковом возрасте влияет на определенные показатели липвдного гомеостаза, однако для оценки его роли в генезе развития атеросклеротического процесса требуются дополнительные исследования, прежде всего проспективного характера.

ВЫВОДЫ

1. Установлены средние значения, а также верхние и нижние границы уровней общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности с учетом половых и возрастных различий у детей и подростков г. Санкт-Петербурга.

2. Установлено, что от 19 до 27 % детей и подростков г. Санкт-Петербурга имеют • различные варианты дислипидемий: гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, • комбинированную гиперлипидемию, гипоальфахолестеринемию.

3. При всех изученных типах дислипидемий выявлены атерогенные изменения липидного спектра крови: снижение ХС ЛПВП, увеличение КА.

4. Не установлено влияние ХЬа1 полиморфизма гена апоВ на уровень изученных липидных показателей.

5. Установлено влияние Б2 аллеля гена апоСШ на повышение уровня триглицеридов в подростковом возрасте.

6. Установлено влияние Е4 аллеля на повышение уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в подростковом возрасте.

7. Наличие Б2 аллеля гена апоСШ и Е4 аллеля гена апоЕ можно рассматривать как генетические факторы, способствующие развитию дислипидемий.

8. Для формирования среди детей и подростков групп риска развития раннего атеросклероза требуется комплексная оценка данных семейного анамнеза, а также полученных биохимических и молекулярно-генетических характеристик липидного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Селективному скринингу на липидные и липопротеиновые показатели крови подлежат следующие категории детей и подростков:

а) в семейном анамнезе которых имеются ранние атеросклеротические заболевания (до 55 лет) у родственников первой и второй степени родства, а также с неизвестным или

неполным семейным анамнезом. Такой подход является более надежным, поскольку преждевременному развитою ИБС может способствовать снижение уровня ХС ЛПВП, которое не выявляется при скрининге общего ХС;

б) с заболеваниями или метаболическими расстройствами, являющимися причиной вторичных дислипидемий;

в) имеющие в анамнезе увеличение уровней липидных показателей.

г) перенесшие острый панкреатит, который в отдельных случаях может являться симптомом некоторых гиперлипидемий;

д) с наличием других факторов риска развития атеросклероза (избыточный вес, артериальная гипертензия, курение, гиподинамия, прием оральных контрацептивов);

е) имеющие различные типы ксантом.

Для определения липопротеиновых показателей используется венозная кровь, которую получают не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи.

2. Дети и подростки, родители которых имеют ГХС, но не имеют диагностированную ИБС, нуждаются, в первую очередь, в измерении общего ХС. Сложность в практической реализации этих рекомендациях состоит в отсутствии информации о содержании общего ХС у родителей ребенка.

Для определения общего ХС можно использовать капиллярную кровь, полученную натощак.

3. Родители, чьи дети имеют различные варианты дислипидемий, даже при отсутствии в семейном анамнезе атеросклеротических поражений и при отсутствии у них диагностированной ИБС, нуждаются в определении липидных и липопротеиновых показателей крови.

4. Уровень липидных показателей крови, их динамика, а также данные семейного анамнеза позволяют судить о характере дислипидемии. Стабильные дислипидемии, при которых уровни общего ХС и ТГ превышают значения 95 процентиля, обусловлены главным образом генетическими факторами. Для определения их этиологии рекомендуется использование дополнительных биохимических методик (оценка активности липопротеиновой липазы, количественное содержание апопротеинов сыворотки крови), а также методов молекулярной генетики, позволяющих наиболее точно установить природу молекулярного дефекта в каждом конкретном случае.

5. Для наблюдения и обследования детей и подростков со стабильными дислипидемиями рекомендуется использовать разработанные алгоритмы.

Гнпоальфахолестсрипсмип

Наличие в семейном анамнезе ранней ( до 55 лет) ИБС

Да

Нет

Наличие даслипидсмии у родителей ребенка

Повторный анализ лнпидных и лгатопротеиновых показателей крови через год

Есть

Нет

Дополпительпое обследование ро;01-гелей и ребепка: определение уровня апоА1, апоАП лругнх молскулирно-гсиегических маркеров, ассоциированных с выявленным типом ДЛП

Повторное определит» уровней лгащдиых и липопрогепиовых показателей крови у ребенка через год, обследовапие родителей да» выявления доклинических форм ИБС

Рис. 2. Алгоритм наблюдения и обследовагам детей и подростков слтоальфахолестерииемией

Гипсрхолестсринсмня

Наличие у ребенка заболеваний, которые могут являться причиной вторичных дислигшдемий

Да

Нет

Лечаше основного заболевания

Наличие в семейном анамнезе клинических форм атеросклероза (1шфаркт миокарда, стенокардия, илсульт, внезапная смерть) у родственников I и II степеней родства до 55 лет

Есть

Да

I

Определение

Ш1ГО1ЛДЫХИ

штопротсиновых показателей у родителей ребенка

Дислнпидемии у родителей

Нет

I

Повторное определения у ребенка уровней лшшдаых и липопротошовых показателе!! крови через год

Нет

Гштерхолестсрипсмия

Другие типы дислнпидсмий

Обслсдовашге родителей у кардиолога для выявления доклинической ИБС

Дополнительное биохимическое обследование: определение уровня аноВ-100, ЛП(а). Анализ гена рецептора ЛПНП, 3500 мутации гаи ало В-100, общего полиморфизма гаи апоБ и др. у ребенка, его родителей и сибсов_

Дополнительное биохимическое обследование и молекулярно-генетичеааш анализ маркеров, ассоциированных с типом выявленной ДЛП, у ребенка, его родителей и сибсов

Рис. 3. Алгоритм наблюдения и обследования детей и подростков с гипсрхолссгеринемисй

Гилертриглнцеридсмия

Наличие у ребенка заболеваний, которые могут являться причиной вторичных дпелпппдемий

Да

Нет

Лечение основпого заболевания

Наличие в семейном анамнезе инфаркт миокарда, инсульта, гипертонической болезпи, сахарного диабета у родственников I и И степеней родства.

Определспие липидпыхи липопротеиновых показателей крови у родителей ребенка

Повторное определения уровней лшщдных и лгатопротеяновых показателей крови урсбепка через год

Дислгащдемии у родителей

Есть

Нет

Гипертриглиперидемия

Другие типы дпегтпндемвй

Повторное определе!ше дипвдных и липопротеиновых показателей крови у детей и их родителей_

Анализ активности липопротспновой липазы, ишибитора липопротспновой липазы, апоСП; молекулярный анализ маркеров, ассоциированных с наличием

гиперфиглццервдемии

Дополнительное биохимическое обследование; молекулярпо-гепегическиа анализ маркеров, ассоциированных с выявленным типом ДЛП.

Рис. 4. Алгоритм наблюдения и обследования детей и подростков с пшертриглицеридемпей

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Талалаева Е.И., Васина В.И., Образцова Г.И., Ковалев Ю.Р., Воронцов И.М., Шварц Е.И. Липиды плазмы крови дегей в популяции г. Санкт-Петербурга. Симпозиум, посвященный 110- летаю со дня рождения академика Н.Н. Аничкова. - Санкт-Петербург, 1995 - С. 106.

2. Шакир X., Скобелева Н.А., Васина В.И., Волкова М.В., Свердлова A.M., Талалаева Е.И., Образцова Г.И., Воронцов И.М., Шварц Е.И. Распределение аллелей гена апоЕ среди дегской популяцииг. Санкт-Петербурга//Там же. - 1995-С. 124.

3. Свердлова A.M., Скобелева Н.А., Васина В.И., Образцова Г.И., Волкова М.В., Лаассри М., Воронцов И.М. Шварц Е.И. Исследование Xbal полиморфизма гена апоВ-100 в детской популяции г. Санкт-Петербурга // Там же.-1995-C. 99.

4. Волкова М.В., Скобелева Н.А., Васина В.И. Свердлова A.M., Образцова Г.И., Талалаева Е.И., Шакир X., Воронцов И.М., Шварц Е.И. SstI полиморфизм гена апоСШ в детской популяции г. Санкт-Петербурга и его ассоциации с липидными показателями крови // Там же.-1995- С. 21.

5. Schwartz E.I., VoLkova M.V., Vasina V.I., Fomicheva E.V. et al., Study of the molccular genetics predisposition to heart disease in random population of schoolchildren in St.Petersburg. European Research Conferences Inherited Disorders and Their Genes in different European Populations. San Feliu dc Guixois. - Spain, 1995- P. 69.

6. Schwartz E.I., Volkova M.V., Vasina V.I., Svcrdlova A.M., Fomicheva E.V. et al. Study of the molecular genetics predisposition to heart disease in random population of schoolchildren in St.Petersburg. European Journal of Human Genetics, Abstracts of the 28th Meeting of the ESHG .-London, 1996, #9.084

7. Васина В.И., Образцова Г.И., Талалаева Е.И. Дислипидемии у дегей и подростков Санкт-Петербурга. Региональное научное совещание " Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики". - Санкт-Петербург, 1996 - С. 15-16.

8. Васина В.И., Талалаева Е.И., Образцова Г.И. Ковалев Ю.Р., Воронцов И.М., Шварц Е.И. Показатели липидного спектра крови у детей и подростков г. Саша-Петербурга (эпидемиологическое исследование). Педиатрия. - М., 1997 - N4. (в печати).

9. Васина В.И., Талалаева Е.И., Шварц Е.И., Образцова Г.И., Воронцов И.М. Распространмшость дислипидемии среди детей и подростков г. Санкт-Петербурга. Педиатрия,-М., 1997 (в печати).

10. Скобелева Н.А., Васина В.И., Волкова М.В., Свердлова A.M., Фомичева Е.В., Образцова Г.И., Талалаева Е.И., Шакир X., Лаассри М., Воронцов И.М., Ковалев Ю.Р., Шварц Е.И. Полиморфизм ДНК в области генов anoBlOO, anoCIII, апоЕ, ангиотензин-конвертирующего фермента и показатели лишщного спектра у детей и подростков Санкт-Петербурга. Молекулярная генетика, микробиол. и вирусология. - М., 1997 -N4. (в печати)