Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Ликворотерапия постинсультных хронических неврологических расстройств

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

НЕУЙМИНА Марина Владимировна

ЛИКВОРОТЕРАПИЯ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ ХРОНИЧЕСКИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Специальность 14,00.13 нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1994.

РГ6 ОД

0 Ь з.,/,

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте экспериментальной медицины Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

АЛ.Скоромец

Научный консультант член-корреспондент Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор Г.А.Вартанян

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор А.Ю.Макаров доктор медицинских наук, профессор М.Н.Сорокина

Ведущее учреждение Военно-медицинская академия нм.С.М.Кирова

Защита состоится "20 " _ 1994 г. в часов на

заседании Специализированного совета Д 074.16.01 по защите докторских диссертаций Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015, Санкт-Петербург, ул.Салтыкова-Щедрина, 41).

С диссертаций можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Автореферат разослан " "_ 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

В.И.Симаненков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Опубликованные к настоящему времени данные о распространенности мозговых инсультов касаются лишь отдельных стран. Так, в США в целом на 1000 населения инсульты выявлены в 2.6 случаях. В Японии у лиц старше 40 лет гемиплегия или другие симптомы перенесенного инсульта наблюдаются в 15,7 случаях на 1000 (Е.В.Шмидт, 1975, 1977). В исследованных регионах нашей страны частота встречаемости инсульта 20.8 на 1000 лиц возраста 50-59 лет. Распространенность преходящих нарушений мозгового кровообращения 1-2 на 1000.

Частота возникновения повторных случаев инсульта в течении года колеблется от 1.27 до 7.4 на 1000 населения, т.е. от 6% до 35% от числа лиц, перенесших первичный инсульт ( Л.Г.Столярова, Г.Р.Ткачева, 1978).

Структура васкулярно-церебральных поражений по данным патологоанатомическнх исследовании дает следующую картину: инфаркт мозга - 63.3%, эмболии - 14.4%, геморрагический инсульт 4.4%, субарахноидалыюе кровоизлияние - 17.8%. В последние годы структура сосудистых заболеваний мозга меняется в основном за счет нарастания ишемических форм сосудистых поражений мозга.

Среди причин смертности взрослого аселения васкулярно-церебральпые заболевания в большинстве экономически развитых стран занимают 3 место, уступая инфаркту миокарда и опухолям. В нашей стране среди всех случаев острых сердечно-сосудистых заболеваний в возрастной группе 25-64 лет на инсульт приходится 24.6%, на преходящие нарушения мозгового кровообращения (включая гипертонические церебральные кризы) - 41.8% (В Л.Неретин, М.К.Николаев, 1986).

Заболеваемость инсультом дорого обходится обществу и государству. 83-85% больных, перенесших инсульт, имеют гемиплегию или гемипарез, 75% теряют трудоспособность. Лечение инсульта занимает.более 2.5% от расходов на лечение всех остальных заболеваний. Стоимость лечения инсульта в США составляет 6.5 миллиардов долларов в год и стоит на

4 месте после стоимости лечения рака, дорожно-транспортных травм е коронарной болезни. Сюда входят прямые (госпитализация, поликлиническое лечение, послебольничный уход, реабилитация) и непрямые расходы, связанные с отвлечением окружающих на уход за больным и потерей вклада заболевшего в создание валового национального продукта. Первые составляют 2,4, а вторые 4,1 миллиарда долларов. Б Великобритании лечение инсульта только в госпиталях обходится свыше 0,5 миллиардов фунтов стерлингов. Хотя в развитых странах заболеваемость инсультом снижается, расходы на его лечение продолжают возрастать в связи с увеличением риска инсульта у пожилых людей, которые особенно плохо поддаются последующей реабилитации и адаптации (Р.С.Яо5еД993).

Современные методы реабилитации таких больных характеризуются ограниченной эффективностью, и многие из пациентов нуждаются до конца жизни в посторонней помощи, что имеет не только медицинские, но и важные социальные последствия, поскольку выводит из нормального круга жизни не только больных, но н их родственников или близких людей, вовлекает медицинские учреждения и персонал, и в целом, как показано выше, дорого обходится обществу и государству. Поэтому необходим поиск новых подходов к реабилитации этих больных, позволяющий снизить уровень инвалидизации, превратить их в самообслуживающихся лиц и возвратить к близкому к нормальному образу жизни. Это имеет, помимо медицинского, большое экономическое и социальное значение, не говоря уже о том, как это важно для человека, перенесшего инсульт. Тем более, что инсульт "молодеет" и часто поражает людей в возрасте около 40 лет, что существенно повышает непрямые расходы.

Исследование выполнено в соответствии с планом НИР Научно-исследовательского института экспериментальной медицины РАМН (№ гос. регистрации 01.9.30 002623) по теме Физиологического отдела им.И.П.Павлова "Клиншсо-физиологический анализ различных вариантов ликворотерапии центральных двигательных расстройств", в рамках блока "Общие проблемы нейробиолопш, физиологии и патологии нервной системы" программы "Мозг человека".

Цель исследования. Разработать и оценить клинически адекватные методы ликворотерапии хроиическях постинсультпых неврологических расстройств, основаппые па действии эндогенных химических регуляторов пептвдпо-белковой природы донорского ликвора, обнаруженных в экспериментальных исследованиях Физиологического отдела им.И.П.Павлова НИИЭМ РАМН. (Открытие Г.А.Вартаняна, ВЛ.Силакова, Ю.В.Балабанова Т365 "Явление эндогенной химической регуляции восстановления центральных двигательных расстройств человека и животных").

Задами исследования.

1.Изучить действие ликвора больных, хорошо восстановивших моторный дефект после ипсульта, на больных с плохим восстановлением постинсультпых неврологических расстройств.

2.0цепить действие ликвора доноров без очаговых поражений головного мозга (условно-нормального ликвора) на больных с остаточными неврологическими (главным образом, моторными) расстройствами после инсульта.

З.Исследовать лечебную эффективность низко- и высокомолекулярной компонент цельного условно-нормального ликвора.

^Проанализировать некоторые альтернативные эндошомбальному пути введения ликвора больным в постинсультный период.

5.Сформулнровагь практические рекомендации по использованию ликворотерапии для лечения постинсультпых хронических неврологических расстройств.

Научная новизна. На основе фундаментальных экспериментальных и теоретических разработок впервые показана клиническая эффективность ликворотерапии как патогенетического метода коррекции постинсультных неврологических расстройств. Полученные клинические данные подтверждают важнейшую роль нейрохимического звена в процессе компенсаторно-восстановительных перестроек центральной нервной системы (ЦНС) после органических повреждений. Доказано, что введение донорского ликвора и его фракций, содержащих нейропептидные факторы, хроническим больным с постинсультными

парезами позволяет значительно улучшить нарушенные в острый период заболевания функции.

Практическая значимость. Разработано несколько вариантов ликворотерапии, приводящих к дополнительному восстановлению сенсорных, трофических и, в особенности, двигательных функций у хронических больных с последствиями инсульта, не поддающихся никаким известным методам реабилитационного лечения.

Показано, что с помощью ликворотерапии часть инвалидов первой группы больных можно перевести в категорию самообслуживающихся.

Доказана принципиальная возможность коррекции устойчивых патологических состояний нервной системы не только с помощью цельного ликвора, но и его фракций.

Даны практические рекомендации по применению JIT в целях улучшения двигательных функций в отдаленные сроки у больных, перенесших инсульт.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ликворотерапия с использованием ликвора хорошо компенсировавших неврологический дефект больных, условно-нормального ликвора (УНЛ) донора и его низко- и высокомолекулярных компонентов вызывает дополнительное восстановление функций у хронических постинсультных больных, не поддающихся известным ранее видам реабилитационной терапии. Метод позволяет значительно сишить спастику и увеличить объем активных движений.

2. Наиболее эффективным вариантом ликворотерапии является использование ликвора больных с хорошо восстановившимися функциями, первично нарушенными после инсульта, при условии совпадения топики очага у реципиента и донора по стороне и функциональной близости пораженных инсультом структур и систем мозга.

3. Все использованные пути введения ликвора: эндолюмбальный, внутривенный и интраназальный - дают положительный результат при лечении больных с постшсультными неврологическими расстройствами. Наиболее эффективный из них - эндолюмбальный.

4. Ликворотерапия имеет долговременный терапевтический эффект, дает дальнейшие улучшения при повторном применении, не сопровождается осложнениями, не препятствует другим адекватным лечебным воздействиям и успешно с ними сочетается.

Апробация материалов диссертации.

Полученные в работе материалы доложены на Всесоюзном симпозиуме "Физиологическое и клиническое значение нейропептндов" (Н-Новгород,1990), на заседании Ленинградского научного общества невропатологов (1990), Всесоюзном симпозиуме с участием зарубежных специалистов "Условный рефлекс в системе нейронаук", посвященном 100-летию Физиологического отдела им.И.П.Павлова (Ленинград, 1991), на совместном заседании Физиологического отдела им.И.П.Павлова н клиники НИИЭМ РАМН (1993), на 1-ом Всемирном конгрессе патофизиологов (Москва, 1991), на 65 (11) сессии РАМН (1993).

Кроме тоГо материалы диссертации были использованы в докладе Г.А.Вартаняна на заседании УМС МЗ СССР, давшем разрешение на клинические испытания метода ЛТ (1987).

Реализация результатов исследований. Полученные в работе результаты используются в клинике НИИЭМ РАМН, неврологической клинике BMA им.С.М.Кирова, в клинике нейроннфекций Института детских ипфекций, 3-й городской клинической больнице, клинике Института мозга человека РАН.

Публикации диссертационного материала. Полученные результаты опубликованы в ] 1 работах.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методик и характеристики больных, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Диссертация изложепа на ^^стр. машинописного текста, включающего {.€> рисунков и .7? таблиц. Список литературы содержит источников, из которых ^'зарубежных.

Материалы и методы исследования.

Различные варианты ликворотерапии (JIT) были проведены у 148 больных с последствиями инсульта. Для ликворотерапевтического лечения отбирались хронические больные, у которых доминировали двигательные расстройства. Срок после инсульта у этих больных варьировал от 6 месяцев до 10 лет. Такой подбор больных определялся двумя основными соображениями. Во-первых, отбирали больных, которые прошли все возможные этапы традиционного лечения инсульта и использовали все известные приемы реабилитации (массаж, различные виды физиотерапии, курсы лечебной физкультуры и др.), т.е. по отношению к этим больным весь арсенал мер по восстановлению нарушенных в результате мозговой катастрофы функций был исчерпан. Это делало попытку использования нового, нетрадиционного метода лечения вполне оправданной. Во-вторых, эти больные находились в стадии устойчивого патологического состояния, когда дшшшка восстановления функций практически полностью прекращалась. Такое исходное состояние больных позволяло отчетливо наблюдать результаты JIT. Они однозначно оценивались, как врачами так и больными, в силу чего любое улучшение функций двигательного аппарата, сенсорных или трофических функций в каждом индивидуальном случае представляло собой нешйягм-Уй факт, а положительные результаты по всей ipynne больных на нуждались в сравнении с контрольной группой или какой-либо специальной статистической обработке за исключением определения процентов "хороших", "удовлетворительны);", "нулевых" результатов, определяемых по условным критериям.

Нижеследующие таблицы 1 и 2 дают, по возможности, полное представление о контингенте больных, подвергшихся различным вариантам JIT.

Таблица 1

Распределение больных по полу, возрасту и давности заболевания

Число больных Пол Возраст Давность инсульта

муж. жен. до 40 лет 41-50 лет старше 50 лет до 2-х лет свыше 2-х лет

148 (100%) 1С1 (71.6%) 42 (28.4%) 38 (26%) 47 (32%) 63 (42%) 38 (26%) 110 (74%)

Таблица 2

Распределение больных по этиологии и характеру церебрального инсульта

Эгнологоия и характер инсульта Колличество больных

Абсолютное число %

1. Этиология:

- атеросклероз 32 21.6

гипертоническая болезнь 64 43.2

- сочетание атеросклероза

и гипертонической болезни 41 27.7

- ревматизм 7 4.7

- аневризмы мозговых сосудов 4 2.7

2. Характер инсульта:

- ишемический 117 79.0

- геморрагический 31 21.0

Методики исследования.

В условиях стационара все больные осматривались терапевтом и обследовались лабораторными методами для исключения у них вирусного гепатита, СПИДа и венерических заболеваний.

Больные подвергались тщательному клиническому неврологическому обследованию и тонометрии мышц конечностей для уточнения тонического диагноза, необходимого для оптимального подбора донорского ликвора.

Обязательно учитывали доминантность и субдоминантность полушарий головного мозга. В необходимых случаях проводили компьютерную томографию (25 больных), эхоэнцефалографяю (18 больных).

Отдельным больным выборочно делали ЭЭГ - исследование до и после проведения JIT. Использовали аппарат "Медикор" с чашечнымне электродами, которые размещались по схеме 10-20.

Изучение пептидного спектра ЦСЖ до я после JIT осуществляли с помощью следующей методики. Образец ликвора объемом 1ш замораживали и высушивали под вакуумом. Лпофшшзат растворяли в 200 мкл дистиллированной воды и отделяли фракцию с молекулярным весом < 2000 Да на колонке Sephadex G - 25. Элюат лиофхшизировалл, после чего растворяли в 100 мкл дистиллированной воды, центрифугировали 15 мин. при 8000g, супернатант замораживали при t® - 18®С и так хранили до анализа. Для анализа методом обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии 15 мкл подготовленной пробы (эквивалент 150 мкл исходного ликвора) наносили на колонку КАХ-2, уравновешанную 10 мм КН2РО4 с добавлением 0.1% Н3РО4 и элюировали линейным градиентом концентрации ацетонитркла в стартовом буфере до финальной концентрации 50% со скоростью 200 мкл/мин в течение 20 мин. Оптическую плотность элюата регистрировали на 2-х длинах волн - 200 и 250 им.

Методы лшшоротерашш.

В соответствии с концепцией механизма действия ликвора н его компонентов в целях лечения центральных неврологических расстройств

(Г.А.Варташш, Б.И.Клементьев, 1991), в работе использовались следующие варианты ЛТ:

1. Ликвор реконвалесцентов (ЛР), хорошо восстановивших нарушенные в результате инсульта или черепно-мозговой травмы функции, для введения хроническим больным с аналогичной топикой повреждения головного мозга.

2. Условно-нормальный ликвор (УНЛ), взятый по медицинским показаниям у больных без церебральных поражений (диагностические пункции, пневмоэнцефалография и др.).

3. Низкомолекулярная фракция условно-нормального ликвора, полученная путем гельфильтрации на Sephadex G - 25.

4. Высокомолекулярная фракция УНЛ, полученная тем же способом.

Все перечисленные виды ликвора и ликворных компонентов вводили

больным тремя путями. Основной путь - эндолюмбальный. Под местной анестезией 0.25% - 0.5% раствором новокаина в межпозвопковом промежутке L4 - L5 осуществляли эндолюмбальный прокол с извлечением 3-10 мл ЦСЖ. Затем через ту же пункционную иглу эндолюмбально вводили эквивалентное количество донорского материала. Предварительно донорскую ЦСЖ стерилизовали путем пропускания ее через бактериальные фильтры с диаметром пор 0,2 мк.

Накопление некоторого опыта позволило снизить вводимый объем донорской нативной ЦСЖ с 10 до 3 мл. При этом выраженность клинического эффекта не менялась.

Интраназальным путем (и/н) ликвор вводили в тех же дозах, что и эндолюмбально. Введение осуществляли дробно ¡ю 200 мкл через каждые 20 мин.

При введении и/н фракций ликвора во вводимом рас гворе содержалось то же количество активных веществ, что и в Í-5 ш цельного ликвора. Общий объем раствора составлял 10-12 мл для низко- я 6-8 мл для высокомолекулярной фракции.

Внутривенно (в/в) осуществляли введение 8-10 мл цельного ликвора. Раствор вводили струйно, медленно. Как и для зндолчмбального, для в/в введения ликвор стерилизовали, при необходимости ампулировали и хранили при tQ - 18q - 20qC.

Результаты исследования и их обсуждение.

Общая характеристика результатов лечения постинсультных неврологических расстройств с помощью ликвора реконвалесцентов.

Динамика состояния больных после введения JIP ликворотрансфузионным обменньш методом носила в различных случаях неодинаковый характер и может быть охарактеризована в виде трех основных вариантов.

1. У большей части больных положительная динамика развивалась в первые сутки после введения ликвора. В ряде случаев она начиналась со своеобразных и необычных для больных ощущений, которые они описывали как "чувство жжения и покалывания" в паретичных конечностях, ощущение "обретения" своей отчужденной конечности, внутреннее впечатление, что паретичная конечность двигается. Последнее мы назвали "моторным фантомом". Вслед за этими сенсорными изменениями, часто в пределах 24 часов после ЛТ, возникало снижение спастаки, отмечаемое объективно, в том числе с помощью миотонометрии, нарастали сила и объем активных движений пораженных конечностей. Улучшалась или полностью восстанавливалась тактильная чувствительность, а так же суставномышечное чувство. При гиперпатических ощущениях происходили их снижение и исчезновение. Уменьшалась пастозность и нормализовалась температура кожи паретичных конечностей. Позитивные сдвиги в двигательной, чувствительной и вегетативной сферах комбинировались в различных индивидуальных случаях по-разному, но всегда наиболее впечатляющими и для больного, и для врачей были улучшения двигательной функции, позволяющие некоторым больным расстаться с палкой или выполнять прежде невозможные для них движения, например, ношение продуктовой сумки или вязание. Некоторые больные, фактически, в течении короткого срока превращались из неспособных самообслуживаться больных в самообслуживающихся, поскольку позитивная динамика обычно нарастала в течении 1 - 2 -ой недели и в дальнейшем положительный результат устойчиво сохранялся.

2. Вторую группу составляли больные, у которых положительные сдвиги после JIT развивались постепенно. Первые признаки воздействия донорского ликвора наблюдали па 2 - 5 -е сутки после ликворотрансфузии. Изменения в неврологическом состоянии больного

нередко носили волнообразный характер: улучшение - ухудшение -улучшите с нарастанием позитивной динамики, которая продолжалась довольно длительное время, в течепии месяца и дольше. Позитивные сдвиги, в конечном итоге, приобретали устойчивый характер. Двигательные и сенсорные функции, в целом, заметно улучшались.

3. В третью группу входили больные, у которых за время пребывания в клинике на протяжении 3 - 4 -х недель никаких заметных положительных изменений в неврологическом статусе не наблюдалось. Однако положительная, иногда значительная динамика, напоминающая вышеописанную, но растянутая во времени, развивалась после выписки больного из клиники.

Естественно, положительная динамика состояния больных после JIT была индивидуальной и имела некоторые черты 2-х или всех 3-х описанных форм. Например, раннее начало позитивных изменений, затем остановка динамики и длительное прогредиентное улучшение уже после выписки больного из клиники. Или относительно раннее и далее медленное, по длительное улучшение неврологического статуса. Однако, описанные три варианта положительной динамики при эндолюмбальном методе введения JIP охватывают большинство наших наблюдений. Аналогичные формы положительной динамики наблюдаются в более стертом виде при в/в и и/н методах введения J1P. Наиболее замедленно и плавпо положительные изменения развиваются при и/н введении.

Надо сказать, что в/в введение JIP использовалось нами в тех случаях, когда интралюмбальное введение оказывалось по каким-либо причинам нежелательным. Например, у лиц старше 65 лет, при изменениях позвоночного столба в поясничном отделе, в случае страха перед люмбалыюй пункцией. Поэтому число наблюдений при использовании этого пути введения у нас сравнительно невелико - 10 больных, получивших в/в введение ликвора. Тем не менее, несмотря на наши исходные сомнения в эффективности этого метода JIT, он оказался результативным, хотя эффекты у больных были выражены меньше, чем у получивших эндолюмбальную ликворотрансфузию JIP.

В заключении описания общей характеристики результатов лечения с помощью JIP, целесообразно остановиться на вопросе о возможности и эффективности повторной JIT. В ряде случаев по просьбе больных нами была проведена повторная ликворотрансфузия с интервалом 6-8 месяцев после первой, когда вызванная ею положительная динамика завершалась

и неврологический статус больного был стабильно лучшим, чем до JIT. Использовали обычно ликвор от другого донора, чем в первый раз, однако сходство топики поражения мозга донора и реципиента соблюдалось. В нескольких случаях повторную JIT проводили и/н методом.

Во всех случаях повторной JIT наблюдали дополнительную позитивную динамику, но выраженную в меньшей мере, чем после первой JIT. Осложнений или нежелательных эффектов не наблюдали. Успешность применения повторной JIT может иметь следующее объяснение: по-видимому, она мобилизует остающиеся резервы непораженных территорий мозга. Это тем более вероятно, что новый донорский ликвор должен вовлекать в компенсаторный процесс мозговые структуры, которые не были стимулированы введением первого ликвора.

Оценивая изложенные результаты в целом, следует отметить, что они подтверждают высказанные на основе экспериментальных данных предположения о перспективности нового патогенетического подхода к лечению органических поражений мозга (Г.А.Вартанян, 1981). Как известно, в Физиологическом отделе им. И.П.Павлова ИЭМа было обнаружено нейрохимическое звено патогенеза и компенсации ЦЦР и других неврологических нарушений после органических повреждений мозгового субстрата. В эксперименте, в частности, было выяснено, что повышение мышечного тонуса в результате одностороннего повреждения моторной корье связано с появлением в ЦСЖ. низкомолекулярных пешшшых факторов позной асимметрии, способных вьзвать повышеиие мышечного тонуса у стшализировотшого животного-реципиента, не имеющего повреждения головного мозга. Динамика активности этих факторов в ликворе отражала ход восстановления утраченной функции у травмированного животного, и к моменту ее полного восстановления ФПА оказывались полностью инактивированными комплементарцъз-ш к ним высокомолекулярными пептидными факторами (ФИ). Образующийся комплекс ФПА-ФИ рассматривается в качестве Еажнейшей компоненты компенсаторно-восстановительных перестроек нейронных систем поврежденного мозга. Он, с одной стороны, выступает в роли аттрактора спраупшгового роста аксонов нейронов, окружающих первичное центральное повреждение, и симметричной зоны противоположного полушария, что приводит, по меньшей мере, к частичному восстановлению иннервации сшшальных центров. С другой стороны этот

комплекс, по-видимому, обладает положительным модуляторным шияиием на синаптические связи предсуществующих, но не работающих ! нормальных условия нейронных систем (системы резерва мозга) и 1ереводит их из так называемого "потенциального" состояния в 'актуальное" (Г.А.Варташш, Б.И.Клемеитьев, 1991).

Согласно экспериментальным данным, ФИ вырабатываются в пбыточном количестве относительно ФПА, и ликвор животных-доноров, сомпенсировавших двигательные нарушения после оперативного товреждения мозга, снимает двигательные дефекты у аналогично оперированных животных-реципиентов. ЛР также оказьгоается в Золышшстве случаев весьма эффектив1П>1м в отношении остаточных ЩР i других неврологических симптомов после инсультов при сходстве гопики очагов повреждения мозга у больного и донора-реконвалесцента. Эднако, дело не только в наличии избыточного количества ФИ в ЛР. По-нщимому, существенную роль в запуске дополнительного сомпенсаторпого процесса у больных-хроников играет ФПА-ФИ сомплекс, выполняя свою вышеописанную роль аттрактора и модулятора. 4то касается несколько сниженной эффективное™ JIT при тспользованин в/в и и/н методов введения, то это, очевидно, объясняется ссшичеством и скоростью поступления активных компонентов ликвора во 5нугримозговые межклеточные пространства: хорошо известно, что в жеперименте, например, внутрибрюшинное введение ФПА значительно ленее эффективно, чем их субдуралыюе введение, на что указьшалось :ще в самой первой публикации, посвященной химической индукции гозной асимметрии (Г.А.Варташш, Ю.В.Балабанов, 1978).

Приводимая ниже таблица 3, используя определенные критерии эффективности лечения больных с постинсультными неврологическими расстройствами, дает конкретную картину результатов лечения этих Зольных с помощью JIP.

В качестве критериев эффективности ЛТ использовали следующие атипические показатели: 1) снижение спастаки; 2) увеличение объема 1КТЯВНЫХ движений; 3) нарастание мышечной силы. Динамику установления двигательных функций оценивали по 3-х бальной шкале:

1 - отсутствие каких-либо признаков улучшения двигательных функций (без эффекта);

2 - снижение спастичности не более, чем на один балл, увеличение эбъема активных движений на 30-40% от исходного, нарастание

мышечной силы не более, чем на один балл (удовлетворительный эффект);

3 - снижение спастичности более, чем на один балл, увеличение объема активных движений на 50% и более от исходного, нарастание мышечной силы более, чем на один балл (хороший эффект).

Таблица 3

Оценка эффективности метода ликворотерапии с помощью ликвора реконвалесцентов

Число больных, Суммарный

получивших Хороший Удовлетво- положи- Без

эндолюмбалыю эффект рительный тельный эффекта

ликвор эффект результат

реконвалесцентов

49 14 (28%) 31 (63%) 45 (91%) 4 (9%)

Общая характеристика результатов лечения постинсулыных неврологических расстройств с помощью условно-нормального ликвора и его фракций. Идея использования УНЛ и его фракций возникла в связи с экспериментальными данными, указывающими на предсуществование ФПА в интактной ЦНС. Об этом говорили эксперименты, проведенные сотрудниками нашего отдела совместно с коллегами из Всероссийского кардиологического научного центра АМН (ГЯ.Бакалкин и др., 1981), а также поз;хе в Институте общей патологии и патофизиологии АМН (Г.Н.Крыжановский и др., 1982, 1986). В прямой форме предсуществование ФПА было доказано в работе С.В.Шатика (1985), который с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии под давлением разделил в суммарном экстракте, полученном из гипофизарной ткани животного с неповрежденной ЦНС, отдельные левосторонние и правосторонние ФПА, биологическая активность которых сравнима, поскольку нефракционированный экстракт не вызывал позной асимметрии в биотесте. Более того, тщательный анализ ФПА в интактном спинном мозге крыс показал, что в регуляции тонических спшальных рефлексов участвуют как низко- так и

высокомолекулярные пептидные факторы (Е.И.Варлинская, С.В.Шатик и др., 1989, Г.А.Вартанян, Б.И.Клементьев, 1991).

Эти данпые послужили экспериментальной основой для использования УНЛ и его фракций. Мы исходили из тех соображений, что денервированные в результате центрального повреждения мозга двигательные структуры сами "притянут" к себе нужные факторы (взаимодействие лиганд-рецептор), которые в таком ликворе предсуществуют, пусть даже в ничтожных количествах. Надо сказать, что эта идея, в целом, оправдалась.

Эцдолюмбальное введение цельного УНЛ, как правило, приводило к возобновлению позитивной неврологической динамики у хронических больных с постинсультными двигательными дефектами. Наиболее часто это выражалось в снижении мышечного тонуса, нередко уже на следующий день после ЛТ, иногда на 2 - 3 -й день. Изменения тонуса носили волнообразный характер, с периодическим возвратом к более высокому мышечному тонусу, но всегда меньшему, чем исходный. В конечном итоге наблюдалось устойчивое снижение тонуса мышц пораженных конечностей, в ряде случаев значительное. На этом фоне появлялись ранее отсутствовавшие движения, например, разгибание кисти или стопы. Объем прежде имевших место движений увеличивался. Возрастала мышечная сила. Как и в случае использования ЛР, наблюдалось улучшение или полное восстановление поверхностной чувствительности, снижалась пастозность и нормализовалась температура кожи пораженных конечностей. Позитивные изменения бьши устойчивыми, и, фактически, носили необратимый характер. Субъективно больные отдавали себе полный отчет в происходящем улучшении их состояния.

Отличительной особенностью действия УНЛ был "структурно-неспецифический" характер его действия: улучшения наблюдали при самых разнообразных паттернах двигательных и других неврологических расстройств. Этот факт подтверждает правильность исходной идеи о "выборе" рецепторами денервированных структур соответствующих лигандов из цельного УНЛ. Другая особенность его действия состояла в том, что, в целом, эффект был несколько менее выражен, чем в случае применения ЛР от индивидуально для данного больного подобранного донора с локализацией центрального поражения, сходной с таковой у больного - реципиента. Это, видимо, связано с тем, что при применении

ЛР адекватных факторов-лигандов оказывается во вводимом материале больше, чем в случае введения УНЛ. И, наконец, повторное введение УНЛ (обычно от другого, чем при первой трансфузии, донора) давало больший эффект, чем повторное применение ЛР, что также вполне объяснимо в рамках описанной выше концепции. ЛР дает больший эффект при первом введении ввиду "достаточности" соответствующих данной центральной патологии факторов-лигандов, и повторное введение добавляет к уже полученному результату сравнительно немного за счет факторов второго введения ЛР с несколько отличной топикой Нейтральных повреждений по сравнению с ЛР от первого донора. В случае использования УНЛ первый результат несколько меньше, чем при введении ЛР, но зато повторное введение УНЛ добавляет к первому результату сравнительно больше за счет поступления и "выборки" рецепторами дополнительных факторов-лигандов.

Приводимая ниже таблица 4 на основании тех же критериев, что л в таблице 3, сводит конкретные данные о результативности лечения постинсультных больных с помощью УНЛ.

Таблица 4

Оценка эффективности метода ликворотерашш с помощью условно-нормального ликвора (УНЛ)

Путь Число Удовлет- Суммарный

введеия больных, Хороший : ор.ггель- положи- Без

УНЛ получив- эффект иый тельный эффекта

ших УНЛ эффект результат

ЭЛ 24 5 (20%) 12 (50%) 17 (70%) 7 (30%)

И/Н 18 б (33%) 5 (28%) 11 (61%) 7 (39%)

Ряду больных вводился не цельный УНЛ, а его фракции -низкомолекулярная, до 5 кДа (31 больной) и высокомолекулярная, свыше 5 кДа (16 больных). Результаты использования низко- н высокомолекулярной фракции имели следующий характер.

И низко- и высокомолекулярная фракции оказывали положительное влйяние на хронических постинсультных больных, вызывая вскоре после своего введения положительную динамику в сфере двигательных

устройств, а также в сфере чувствительной и вегетативпой тмптоматики. Обычно такая динамика развивалась у больных в течении :рвых двух-трех дней после ЛТ, реже в более оздние сроки. Носила она общих чертах такой же характер, как и при использовании УНЛ. остигнутые улучшения в двигательной, сенсорной, вегетативной сфере ьши устойчивыми, практически необратимыми, но все же менее сраженными, чем те, которые роисходили в случае применения УНЛ. В ^которых случаях с большими сроками после инсульта более {)фективным оказывалось спользование низкомолекулярпой фракции.

Полученные на этой группе больных результаты, в принципе, ^ответствуют тому, что ожидалось, т.к. пептидные факторы, ;гулирующие двигательные центры спинного мозга в норме, имеет как изко-, так и высокомолекулярную природу (Г.А.Вартанян, С.В.Шатнк и т., 1989). Что касается большей эффективности низкомолекулярной р^кции у хронических больных с длительным периодом заболевания, то го, по-вшдамому, объясняется более активной, инициирующей ролью азкомолекулярпых ФПА в индукции компенсаторного процесса. Эти изкомолекулярные дисфакторы мозга (Г.А.Вартанян, Б.И.Клементъев, Э91) начинают как бы второй круг компенсаторных перестроек в уже рекратившем свои адаптационные реорганизации мозге.

Таблица 5 па основе тех же критериев, что и таблицы 3 и 4, дает артнну результатов лечения посгинсультных больных с использованием Е1зко- и высокомолекулярной фракции УНЛ.

Таблица 5

Оценка эффективности метода ликворотерапии с помощью низко- и высокомолекулярной фракции условно-нормалыюго ликвора

Метод ЛТ Кол-во больных Хороший эффект Удовл. эффект Сумм, положительный результат Без эффекта

ЭЛ НФМ 17 8 (47%) б (35%) 14 (82%) 3 (18%)

И/Н НФМ 14 5 (36%) б (43%) 11 (79%) 3 (21%)

ЭЛ ВМФ 11 2 (18%) 5 (45%) 7 (63%) 4 (37%)

И/Н ВМФ 5 2 (40%) 1 (20%) 3 (60%) 2 (40%)

В заключение приводим сводную таблицу 6 по всем больным, отражающую эффективность всех использованных вариантов ЛТ.

Таблица I

Сравнительная оценка эффективности различных вариантов ликворотерапии

Методы ликворотерапии Число больных, получивших ликворотерапию

Всего больных С положительным

результатом

Абсолютное %

число больных

148 112 76

1. Эндолюмбальный 101 83 82

- ЛР 49 45 91

- УНЛ 24 17 70

- НМФ 17 14 82

- ВМФ 11 7 63

2. Интраназальный 37 25 68

- УНЛ 15 11 61У

- НМФ 14 11 78

- ВМФ 5 3 60

3. Внутривенный

-УНЛ 10 4 40

Электрографический и биохимический монитории неврологического состояния больных при ликворотерапии. Для ЭЭГ

контроля использовали обычную запись ЭЭГ у ряда больных пр

>ступлении в клинику, перед JIT, па 2 - 3 -ий день после JIT и перед шиской.

ЭЭГ отслеживание восстановительно-компенсаторных перестроек эзга после J1T показало, что обычные методы ЭЭГ чувствительны к их шамике. В предтрансфузиошшй период ЭЭГ характеризовалась миморфной низкоамплитудной асинхронной активностью, указывающей i сильные восходящие активирующие влияния ретикулярной формации эзга. В посттрансфузиоиный период в ЭЭГ появлялись группы лсокоамплитудных заострешшх колебаний альфа-, иногда тета-гапазонов в проекциях теменной и лобной долей мозга, шдетельствугощие о гиперактивации нейронов в этих корковых элимодальных ассоциативных зонах. Во времени эти изменения ЭЭГ jUih связаны с появлением движений конечностей, снижением ьппечного тонуса и чувствительных расстройств. Через 2-3 недели в ^которых случаях отмечали отчетливые изменения ЭЭГ-ритмики в роекциях моторных зон интактного полушария, симметричных эвреждению. В дальнейшем эти перестройки ЭЭГ сглаживались, но к :ходному фону ЭЭГ не возвращалась. Хотя эти изменения при JIT носят ^специфический характер, oini определенно указывают на активную грестройку нейродинамики под воздействием переливаемого ликвора.

Полученные ЭЭГ записи свидетельствуют о том, что традиционная орма регистрации ЭЭГ хотя и дает в отдельных случаях указание на стивашпо корковой нейродинамики после J1T, однако не может осматриваться в качестве высоко информативного метода мониторинга i динамикой мозговых процессов при ЛТ.

В наших исследованиях, проведенных выборочно на 25 больных с сраженным спастическим гемипарезом, в лнкворе до проведения ЛТ ьши обнаружены "аномальные" пептидные компоненты по Бремени мхода с колонки близкие ФПА. Они появлялись не у всех больных, но астота их обнаружения нашими методами составляла 70%, тогда как в онтролыюй, условно-нормальной, группе больных (10 человек) они ообще не обнаруживались. После проведения ЛТ при клинически гчетливом снижении тонуса мышц пораженных конечностей эти аномальные" пептидные пики исчезали из хроматограммы или рачительно (в 10-100 раз) снижались.

К сожалению, большая трудоемкость анализа и ограниченность линического материала не позволяют сделать окончательного вывода о

ценности этого подхода дня осуществления руганного мониторин состояния больных при JIT. Однако дальнейшее развитие метода дополнительный сбор клинического материала, весьма вероятно, привед к выработке критериев отслеживания состояния постинсультных больнь до и после JIT и, что особенно важно, позволит решать однознач! вопрос о целесообразности или нецелесообразности повторного Kypi лечения1.

* * *

Результаты настоящей работы представляют собой первую попып использования в клинике фундаментальных разработок Физиологическо1 отдела им.И.П.Павлова НИИЭМ РАМН в области химических оснс патогенеза и компеисаторно-восстановительных процессов пр центральных повреждениях мозга. Они показывают, что в нормально ЦСЖ и, в особенности, в ЦСЖ реконваЛесцентов хорош восстановивших нарушешшю в результате инсульта нервные функцш содержатся биохимически активные факторы пептидной природ! способные инициировать новый цикл восстановительно-компенсаторны процессов у хронических больных с последствиями инсульта. У таки больных применение ликвора реконвалесцентов, условно-нормальны ликвора и его фракций вызывает положительную неврологаческу] дипамику как при обменном эндолюмбалыюм введении, так и несколько ослабленной форме при внутривенном и интраназалыю введении. Положительный результат р.; личной степени выраженност наблюдается у 76% хронических поепшеультных больных, причем некоторых случаях больные из несамообслуживающихся превращаются самообслуживающихся. Негативных последствий или осложнений пр использовании этого метода не отмечается.

Предлагаемый метод адресован так называемым бесперспективны: больным и, в отличии от всех применяемых для лечени симптоматических средств, может рассматриваться как патогенетически метод лечения, использующий эндогенные биологически активны

В проведении этой части работы большую помошьиаи оказал кандидат биологических наук Сергей Васильевич Шатих, за что приношу ему сердечную благодарность.

факторы, организующие компенсаторно-восстановительные процессы в мозге при его повреждении.

До идентификации, выделения в чистом виде и синтеза этих биорегуляторов единого процесса "патогенез-компенсация" ликворотерапия является методом выбора для лечения последствий инсульта.

ВЫВОДЫ

1. Ликворотерапия является эффективным методом лечения больных с хроническими неврологическими расстройствами после инсульта. Она позволяет существенно уменьшить моторный дефицит, улучшить состояние сенсорной сферы и трофических функций. Положительный эффект лечения этим методом наблюдается в 76% от общего числа больных с последствиями инсульта, получивших ликворотерапию (148 человек).

2. Наиболее эффективным донорским материалом является ликвор реконвалесцентов, хорошо восстановивших неврологические дефекты (особенно двигательные) после перенесенного инсульта, у которых локализация очага сходна с топикой поражения у больного-реципиента.

3. Лечебной результативностью обладает также условно-нормальный ликвор от доноров без центральных поражений мозга и его высоко- и низкомолекулярная фракции. Последняя наиболее эффективна при лечении больных с длительным сроком после инсульта.

4. Наиболее эффективным является зндолюмбальный метод введения донорского ликвора или его компонентов. Внутривенное и интраназальное введение также оказывают отчетливое положительное действие на постинсультных больных. Эти способы введения показаны больным, боящимся эндолюмбальной пункции, престарелым лицам, а также при целесообразности проведения повторного ликворотерапевтического лечения.

5. Ликворотерапия не дает осложнений, никогда не приводит к ухудшению неврологического статуса или общего состояния больных и хорошо сочетается с другими методами лечения.

6.Применение дополнительных методов исследования дня оценки состояния больных после ликворотерапии показало, что они чувствительны к перестройкам, происходящим в ЦНС в результате

лечения, однако не дают возможности судить о специфичности этих перестроек.

Практические рекомендации

1. В комплекс восстановительного лечения хронических больных с центральными двигательными расстройствами сосудистого генеза целесообразно включать ликворотерапию как метод патогенетического лечения данной патологии.

2. При наличии взятого по медицинским показаниям ликвора хорошо компенсировавшего неврологический дефицит донора рекомендуется наиболее эффективный метод эндолюмбалыюй ликворотерашш больного-реципиента с локализацией очага, сходной с топикой поражения мозга у донора.

3. С целью улучшения двигательных функций у больных с центральными двигательными нарушениями целесообразно применять условно-нормальный ликвор и его фракции интраназально. Метод является достаточно эффективным, щадящим и методически простым.

,4. Для получения дополнительной положительной неврологической динамики рекомендуются повторные курсы ликворотерашш с интервалом 6-8 месяцев.

5.Относительным противопоказанием метода эндолюмбалыюй ликворотерашш является пожилой возраст реципиента (старше 65 лет), а также выраженная атеросклерогнческая энцефалопатия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новые представления о патогенезе органических поражений мозга и возможности использования патогенетического подхода в их лечении // Тез. доклада на заседании Ленинградского научного об-ва невропатологов. - Л., 1990. - с. 2 (соавтор ГА.Вартанян).

2. Нейропептиды в лечении центральных двигательных расстройств // Материалы Всесоюзного симпозиума "Физиологическое и клиническое значение нейропептидов". - Н.Новгород, 1990. - с. 25. (соавторы Г.А.Вартанян, А.Н.Чибисова).

3. Патогенетические методы коррекции центральных двигательных нарушений // Медицинские аспекты землетрясения в Армении. - Ереван,

1990. - с. 35-36 (соавторы Г.А.Вартаняп, М.А.Даннловский, И.ВЛосева,

A.Н.Чибисова).

4. Разработка проблемы транспорта памяти в Физиологическом отделе им.И.П.Павлова // Физиологический журнал СССР. - 1990. N2 12. с. 16501658. (соавторы Г.А.Варташш, О.В.Богданов).

5. Использование пептидных факторов компенсаторных процессов мозга в лечении центральных двигательных расстройств // Материалы Всесоюз. симпозиума с междупар. участием "Условный рефлекс в системе нейронаук". - JL, 1991. - с. 76.

6. Neurochemical link in the pathogenesis of brain organic lesions: new approach to treatment of central motor disoders // World congress of pathophysiology. - Moscow, 1991. - p. 37 (co-authors G.A.Vartanian,

B.I.Klementiev, L.N.Odes).

7. О ликворотерапии больных с центральными двигательными нарушениями // Жури, певропатолопш и психиатрии им.С.С.Корсакова. -

1992. - т. 92, №1. - с. 72-74 (соавторы Г.А.Вартаняп, Ф.А.Гурчин, Т.С.Матвеева).

8. Специфические петшщые факторы мозга в патогенезе и компенсации неврологических расстройств и их использование в клинике нервных болезней // Вест. АМН СССР. - 1992. - №3. - с. 34-37 (соавторы Г.А.Вартаняп, В.И.Головкин, Г.Н.Бисага).

9. Нейропептиды в неврологии: ликворогерапия центральных двигательных расстройств // Врач. - 1992. - №3. - с. 34-37 (соавтор Г.А.Варташш).

10. Нейробиологаческин подход к лечению неврологических расстройств // Доклад на 11 (LXV) сессии РАМН. Вест. РАМН. - 1994. -№1. - с. 25-27 (соавторы Г.А.Вартаняп, В.И.Клементъев).

11. Нейрохимическая индукция структурно-фупкшюнальпой реорганизации поврежденного мозга // В сб. Организованный мозг. М.

1993. с. 41. (соавторы Г.А.Вартаняп, Б.И.Клементьев, Т.А.Новикова).

Список использованных сокращений

в/в - внутривенное введете

ВМФ - высокомолекулярная фракция лнквора

н/н - интрапазальпое введение

JIP - ликвор рехонвалесцентов (хорошо восстановивших нарушенные в

результате инсульта или черепно-мозговой травмы фунхдии) JIT - ликворотерапия

НМФ - шзкомолекулярная фракция ликвора

УНЛ - условно-нормальный ликвор

УПС - устойчивое патологическое состояние

ФИ - факторы инактивации

ФПА - факторы позной асимметрии

ОДР - центральные двигательные расстройства

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - церебро-спинальная жидкость

ЭЛ - эндолюмбальная ликворотерапия