Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лейомиосаркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)

На правах рукописи

ГАГУА ИРИНА РЕЗОЕВНА

ЛЕЙОМИОСАРКОМА МАТКИ (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

------ 1^01

МОСКВА — 2007

003061701

Работа выполнена в отделении гинекологическом НИИ клинической онкологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина Российской Академии Медицинских Наук.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор В.В.Кузнецов Доктор медицинских наук, профессор А.Ю. Барышников

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор К.П. Лактионов Доктор медицинских наук, профессор Л.А. Ашрафян

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава.

Защита диссертации состоится «_»_2007 года

в_часов на заседании Диссертационного Совета (К.001.017.01) ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН.

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Одним из наиболее сложных разделов клинической онкогинекологии является изучение злокачественных опухолей мезенхимапьной природы, в частности лейомиосарком (JIMC) матки.

В России и во многих экономически развитых странах мира сведения о заболеваемости JIMC матки основаны преимущественно на данных крупных онкологических центров. В ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН ежегодно регистрируется в среднем 8 первичных больных ЛМС матки.

По данным В. L. Harlow и соавт. (1986), в США заболеваемость ЛМС матки составляет 0,64 на 100 ООО женщин. ЛМС матки встречается у 1-5 из 1000 больных, оперированных по поводу миомы матки, в том числе быстро растущей [Leitao М.М., 2002]. ЛМС составляет 1-1,3% злокачественных новообразований матки [Zaloudek С., 1994; Giuntoli II R.L., 2003] и 25-60% сарком матки [Robboy S J., 2000; Zaloudek С., 2000; Лазарева Н.И., 2003].

Среди клиницистов распространено мнение о том, что ЛМС матки характеризуются злокачественным клиническим течением и крайне плохим прогнозом. Однако не стоит забывать, что течение болезни может варьировать от высоко агрессивного до относительно доброкачественного. Различия в течении заболевания обусловлены биологическими особенностями опухоли. Это общее понятие включает в себя многочисленные параметры, в том числе и геномные нарушения, которые в свою очередь влияют на развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии. Идентификация таких нарушений, определение маркеров, способных прогнозировать течение заболевания, позволяющих подбирать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность, является приоритетной областью молекулярно-генетических исследований современной онкологии.

В среднем 5-летняя общая выживаемость больных ЛМС матки колеблется от 18.8% до 65% [Hoskins W.J.,1994; Mayerhofer К.,1999; Livi L., 2003; Brooks S.E., 2004; Dinh T.A., 2004].

Невысокая частота возникновения ЛМС матки затрудняет проведение рандомизированных исследований, поэтому многие вопросы касающиеся

прогноза и лечения этой категории больных до сих пор остаются открытыми. Кроме того, гладкомышечные опухоли матки так разнообразны по своему строению, что их диагностика зачастую представляет серьезные трудности не только для клиницистов, но и для морфологов.

В последние годы из фундаментальной науки в клинику пришли новые направления исследований. Среди них изучение опухолевого ангиогенеза, апоптоза, пролиферации, механизмов лекарственной резистентности и др. Число научных исследований с изучением отдельных молекулярно-биологических маркеров при JIMC матки пока незначительно и соответственно не проведено их системного комплексного изучения.

В связи с вышеизложенным, возникает необходимость разработки объективных критериев как диагностики JIMC матки, так и возможности прогнозирования течения заболевания.

Планирование и осуществление лечения больных JIMC матки связаны с немалыми трудностями. Уточняющие морфологические исследования, накопление клинических наблюдений вызывают необходимость периодического пересмотра тактики лечения больных JIMC матки. В тактике хирургического лечения ЛМС матки остаются спорными вопросы целесообразности выполнения повторных хирургических вмешательств после неадекватных по объему операций при ранних стадиях ЛМС матки (необходимость удаления яичников у женщин молодого возраста и удаления культи шейки матки).

Методы лечения, направленные только на первичную опухоль, не предупреждают гематогенного метастазирования. Прогрессирование наблюдается у 45-73% больных JIMC матки [Major F.J.,1993; Giuntoli II R.L., 2003]. Риск прогрессирования заболевания в пределах малого таза колеблется от 14 до 64% [Major F.J.,1993]. Более 80% рецидивов и метастазов JIMC матки локализуются вне малого таза [Goff В.А., 1993; Gadducci А., 1996]. Короткий интервал между операцией и появлением метастазов опухоли предполагает наличие субклинических метастазов уже при первых симптомах заболевания. Множественное поражение метастазами опухоли легких и других внутренних органов, отсутствие эффективных методов лечения является ведущей

причиной смерти больных ЛМС матки. Эти факторы подчеркивают необходимость разработки эффективных методов системного противоопухолевого лечения. Опыт применения лекарственной терапии за последнее десятилетие также требует тщательного анализа.

Единого мнения об эффективности лучевой терапии (ЛТ) при ЛМС матки среди онкогинекологов нет. Равно как и данные литературы по этому поводу крайне противоречивы. В целом результаты лечения не могут считаться удовлетворительными.

Все изложенное диктует необходимость пересмотра многих традиционных представлений, касающихся проблемы ЛМС матки, разработки объективных критериев как диагностики и лечения, так и возможности прогнозирования течения заболевания и обусловливает научную и практическую актуальность работы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью диссертационной работы явилось изучение особенностей клинического течения и выявление факторов прогноза, усовершенствование методов диагностики и лечения ЛМС матки. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения ЛМС матки.

2. Показать особенности инструментальной и морфологической диагностики при помощи электронной микроскопии и иммуногистохимии (ИГХ) злокачественных гладкомышечных опухолей матки.

3. Провести комплексное изучение молекулярно-биологических маркеров ангиогенеза, апоптоза и пролиферации при ЛМС матки.

4. Выявить клинико-морфологические факторы прогноза, свойственные ЛМС матки.

5. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных ЛМС матки.

6. Изучить особенности метастазирования и рецидивирования ЛМС матки, а также оценить эффективность различных методов лечения у этой категории больных.

7. Разработать и внедрить научно-обоснованные рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению за больными ЛМС матки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на большом клиническом материале проанализированы клинические, морфологические и прогностические особенности ЛМС матки.

Обосновано рациональное планирование лечения больных ЛМС матки, разработана модель построения индивидуального прогноза больных на основе многофакторного анализа.

Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза ЛМС матки. Полученные данные сопоставлены с результатами лечения и прогнозом заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию, лечению и наблюдению за больными ЛМС матки.

Предложен алгоритм диагностических мероприятий и проведена клиническая оценка каждого из методов инструментальной и морфологической диагностики ЛМС матки. Определены оптимальные объемы операций, а также показания к различным методам лечения у больных ЛМС матки. Разработаны показания к адъювантной химиотерапии (ХТ) ЛМС матки в зависимости от факторов прогноза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация апробирована 5 июня 2007 года на совместной конференции отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, лаборатории экспериментальной диагностики и биоте-

рапии опухолей НИИ ЭДиТО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме работы опубликованы 4 научные работы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация содержит 27 таблиц, 23 рисунка и 1 схему. Список литературы представлен 13 отечественными и 193 зарубежными публикациями.

ОБЩАЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнена на базе отделения гинекологического (зав.отделением проф. Кузнецов В.В.) и лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей (зав.отделением проф. Барышников А.Ю.)

Материалами для диссертационного исследования послужили данные о 198 больных ЛМС матки, лечившихся в НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН за период с 1971г. по 2006г.

Микропрепараты, блочный материал пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека (зав. отделением проф. Карселадзе А.И.) с. н. с. Захаровой Т.И. в соответствии с гистологической классификацией опухолей женской половой системы (WHO, Geneva, 2003). Морфологическое подтверждение диагноза имело место у всех 198 больных ЛМС матки.

Гистологическая обработка материала проводилась по общепризнанным методикам. Парафиновые препараты окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону, в некоторых случаях трихромом по Массону, проводилось серебрение по Гомори, окраска альциановым - синим и эритрозином по Крейбергу.

При исследовании гистологических препаратов на светооптическом уровне учитывались следующие факторы: характер роста опухоли, инфильтрация миометрия и её глубина, наличие сосудистой инвазии, наличие некрозов опухолевых клеток и кровоизлияний, дегенеративные изменения стромы, а также оценивался клеточный состав, наличие и степень выраженности клеточной атипии, степень митотической активности. Степень злокачественности опухоли определялась по совокупности этих факторов.

Клеточность новообразования определялась при малом увеличении микроскопа путем сравнения ее с неопухолевым аналогом (нормальный миометрий и строма эндометрия). Степень клеточной атипии оценивалась по схеме, предложенной Р. Hart и соавт.(1997): 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная, и основывалась на ядерном полиморфизме, размере ядра, характере ядерной мембраны, размере и конфигурации ядрышка и плотности распределения хроматина.

Определение митотической активности ЛМС матки проводилось путем подсчета числа митозов в 50 наиболее митотически активных участках опухоли при увеличении микроскопа х 400 (объектив 40; окуляр х 10) с подсчетом среднего числа митозов в 10 полях зрения. Опухоли с количеством митозов <9 в 10 полях зрения относились к саркомам высокой степени диффе-ренцировки, а опухоли с 10 митозами и больше в 10 полях зрения — к саркомам низкой степени дифференцировки.

Для выявления клеточного иммунофенотипа мезенхимальных опухолей тела матки и с целью проведения их дифференциальной диагностики применяли метод ИГХ с помощью панели поли- и моноклональных антител к различным ткане- и цитоспецифическим антигенам, опухолевым маркерам, белковым продуктам экспрессии клеточных онкогенов: виментину, десмину, актину, нейрофиламентам, цитокератинам, миоглобину, эпителиальному мембранному антигену (ЭМА), S-100 протеину, коллагену IV типа, PSNA, Ki-67. При ИГХ анализе виментинпозитивных опухолей, на первом этапе существует возможность при минимальном наборе из 4 антител (к цитокера-тину, виментину, общему лейкоцитарному антигену и белку S-100) и с обяза-

тельным учетом гистологического строения опухоли и клинических данных, установить или ограничить число вероятных вариантов гистогенетической принадлежности данного новообразования. Далее, применяется достаточно узкий набор антител, для проведения детализации тканевого или, чаще уже, клеточного происхождения опухоли.

С помощью ИГХ анализа была изучена степень экспрессии опухолевых маркеров пролиферации, апоптоза и ангиогенеза (табл. 1). Оценку результатов проводили в зонах, содержащих максимальное количество положительно окрашенных опухолевых клеток, на микроскопе "Axiolab" (Leica, Германия).

Таблица 1

Характеристика антител

Маркер Антитела Характеристика антител Локализация Разведение

Her-2/neu ПКА (DAKO) Рецептор эпидер-мального фактора роста Мембрана 1:250

Ki-67 Ki-S5 (DAKO) Пролиферация Ядро 1:100

Р53 MKAD07 (DAKO) Белок-супрессор опухолевого роста Ядро 1:200

VEGF МКАС-1 (Santa Cruz Biotech) Стимулятор ангиогенеза Эндотелий сосудов, цитоплазма опухолевых клеток 1:200

ТФ (Oncogene) Стимулятор ангиогенеза Макрофаги, лимфоциты, опухолевые клетки 1:200

Вс1-2 MKA 124 (DAKO) Ингибитор апоптоза Цитоплазма, ядерная мембрана опухолевых, нормальных клеток 1:50

Вах ПКА (DAKO) Индуктор апоптоза Цитоплазма опухолевых клеток 1:500

C-Kit ПКА (DAKOj Рецептор пролиферации Цитоплазма опухолевых клеток 1:500

Критерии оценки экспресссии молекулярно-биологических маркеров представлены в табл. 2.

Таблица 2

Критерии оценки экспрессии биомаркеров

Маркер Критерий экспрессии

Р53 2+интенсивность> 10%

Ki-67 2+ интенсивность;» 10%

ТФ 1+,2+,3+ интенсивность>5%

VEGF 2+ интенсивность>25%

Her-2/neu 2+, 3+ по критериям FDA

Вах 1+,2+,3+ интенсивность>10%

Bcl-2 1+,2+,3+ интенсивность>20%

C-Kit 1+,2+,3+ интенсивность>20%

На каждую больную составлена специальная карта, включающая 184 признака, характеризующих особенности организма, заболевания, проведенного лечения и результаты прослеживания. Каждый из указанных признаков разделен на градации от 2 до 9. Полученные данные введены в банк персонального компьютера PC-Pentium IV и анализированы с помощью комплекса прикладных программ медико-биологической статистики «ACTA», разработанной в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Вычисление и сравнение достоверных различий средних величин, а также сравнение достоверности различий частот событий (с использованием t-критерия Стьюдента) выполнялось с помощью пакета программ для компьютерного анализа SAS.

Статистический анализ результатов исследования и графика выполнялись с помощью стандартного пакета программ Statistica (version 7.0, Statsoft

Inc., 2004, США). Непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировались с использованием теста X2 или точного критерия Фишера.

Анализ кумулятивной выживаемости (по методу Kaplan-Meier, 1958) и сравнение достоверности различий этого показателя оценивали log-rank тестом, с помощью программы «Survival», разработанной Отделом статистики Онкологического Центра М.Д. Андерсона (США). Выживаемость больных высчитывалась на 31.12.2006 г. Различия считали статистически достоверными с вероятностью не менее 95% (р<0,05). Определение коэффициентов веса и информативности изучаемых признаков производилось по формуле Шеннона с помощью прикладной программы «АСТА». Статистический анализ данных включал построение решающих правил по методу Байеса с использованием различных наборов признаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В зависимости от локализации опухоли, мы наблюдали следующую закономерность: среди больных ЛМС матки в значительной мере преобладает поражение тела 92,9%, по сравнению с шейкой матки — 7,1%.

Средний возраст больных ЛМС матки по нашим данным составил 48,16±0,7 года. У больных ЛМС матки отмечено своевременное менархе — 13,08±0,1 лет. Средняя продолжительность менструального цикла составила 27,69±0,2 дня. Частота нарушений менструального цикла составила 19,2%.

По периодам жизни, связанным с состоянием менструальной функции, больные ЛМС матки разделились следующим образом: большинство пациенток (43,0%) находились в репродуктивном, 22,3% — в перименопаузальном и 34,7% — в постменопаузальном периодах жизни. Средняя длительность постменопаузы для больных ЛМС матки составила 7,55 лет±0,8 года.

При проведении сравнительного анализа сопутствующей соматической и гинекологической патологии, следует отметить, что более половины больных ЛМС матки (57,6%) страдали гипертонической болезнью, избыточной массой тела, хроническими заболеваниями печени, венозной недостаточно-

стью, сахарным диабетом, т.е. имели явно выраженные эндокринно-обменные нарушения. Различные гинекологические заболевания, по данным анамнеза, отмечены у 82,2% больных ЛМС матки. Миома матки - наиболее часто встречаемая доброкачественная мезенхимальная опухоль у женщин. По нашим данным, ЛМС матки сочеталась с миомой у 75,3% больных.

Клиническая картина ЛМС матки достаточно однообразна и характеризуется, в основном, двумя симптомами - кровотечением из половых путей и «быстрым» ростом матки. Так, 46,0% больных ЛМС матки отмечали «быстрый» рост матки (увеличение размеров матки на 6 недель беременности за год). 35,3% больных при ЛМС матки отмечали кровянистые выделения, причем 20,2% — ациклические кровянистые выделения в перименопаузе, 1,5% — контактные кровотечения при расположении опухоли в цервикальном канале шейки матки или на ее влагалищной части, кровянистые выделения в постменопаузе явились первыми симптомами ЛМС матки у 27 (13,6%) пациенток.

Одна из ответственных и сложных задач, стоящих перед гинекологами, заключается в ранней диагностике злокачественных опухолей. Причем частота диагностических ошибок при ЛМС матки, по данным специальной литературы, довольно высока. Это объясняется тем, что больные оперируются в гинекологических клиниках с предварительным диагнозом «миома матки». Согласно нашим данным, в прошлом надвлагалищная ампутация матки (НАМ) с или без придатков произведена 67 (33,8%) больным ЛМС матки по поводу предполагаемой миомы матки.

В нашем исследовании дооперационный морфологически верифицированный диагноз ЛМС матки по данным диагностического выскабливания матки установлен только у 23 (11,6%) больных.

Помимо постоянной онкологической настороженности, исключительное значение имеют современные методы диагностики, доступные для широкого применения. К ним в первую очередь относится ультразвуковая диагностика. По нашим данным, ультразвуковые признаки саркоматозного перерождения опухолевых узлов, расположенных в полости матки или интраму-рально отмечены только у 24 (12,1%) больных ЛМС матки. Все вышесказан-

ное, указывает на необходимость усовершенствования и улучшения методов предоперационной диагностики ЛМС матки.

Помимо морфологического исследования на светооптическом уровне, большим подспорьем в диагностике сарком в последнее десятилетие стали методы электронной микроскопии и ИГХ, позволяющие проводить дифференциальную диагностику как среди многочисленных гистологических вариантов сарком, так и между доброкачественными и злокачественными мезен-химальными опухолями, а также их промежуточными формами — так называемыми опухолями неясного злокачественного потенциала. Для ЛМС матки характерна экспрессия маркеров мезенхимапьной дифференцировки опухоли (виментина, десмина, актина).

Из 198 больных ЛМС матки нами прослежены 184 (92,9%), выбыли из-под наблюдения 14 (7,1%) больных. Средний срок наблюдения за больными составил 60,0±4,9 месяца. 51 (25,8%) больная на момент завершения исследования (31.12.06) живы без признаков прогрессирования болезни, 25 (12,6%) больных живы с признаками метастазов и рецидивов. Умерли от прогрессирования ЛМС матки 106 (53,5%) больных, от интеркуррентных заболеваний — 2 (1,0%).

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных ЛМС матки составила 50,7±3,8% и 36,8±4,1% соответственно; безрецидивная — 45,6±3,9% и 36,2±4,2% соответственно. Медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода составили 61,8±2,1 и 49,4±1,8 месяцев соответственно.

Хирургическое вмешательство является наиболее эффективным методом лечения больных ЛМС матки. В нашем исследовании, всем 198 больным ЛМС матки выполнены хирургические вмешательства различных объемов. Хирургическое лечение в качестве самостоятельного метода проведено большинству (132; 66,7%) больных ЛМС матки.

Для определения оптимальной тактики хирургического лечения в зависимости от радикальности произведенных операций, больные в нашем исследовании были разделены на 2 группы.

В группу I отнесены больные, подвергнутые радикальным хирургическим вмешательствам без остаточной опухоли в различных объемах. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных в этой группе составила 56,9±4,3% и 40,7±4,8% соответственно, и медиана выживаемости — 76,8±5,6 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 51,6±4,5% и 40,2±4,8% соответственно, медиана безрецидивного периода — 64,1±4,7 месяца.

В группу II отнесены больные, которым выполнены нерадикальные операции (остаточная опухоль в брюшной полости или по линии разреза из-за распространенности опухолевого процесса, морфологически подтвержденные лимфогенные метастазы опухоли). В группе II общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 26,2±7,3% и 21,9±7,2% соответственно, и медиана выживаемости — 19,4±2,6 месяцев.

Таким образом, сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных ЛМС матки в зависимости от радикальности произведенной операции показал, что наличие остаточной опухоли значительно ухудшает течение и прогноз заболевания. Медиана выживаемости в I группе (радикально оперированные больные) в 3,9 раза выше по сравнению с группой II (больные, которым не удалось выполнить радикальную операцию) (76,8±5,6 против 19,4±2,6 месяцев) (р<0,01).

В хирургическом лечении ЛМС матки стандартным объемом операции считается экстирпация матки с придатками (ЭМП). Однако представления об объеме хирургического вмешательства при ЛМС матки на протяжении ряда лет менялись. На сегодняшний день в тактике хирургического лечения при ЛМС матки остаются дискутабельными такие вопросы, как целесообразность выполнения повторной лапаротомии после так называемых неадекватных операций (НАМ) с целью удаления оставшейся культи шейки матки и сохранение придатков матки у женщин молодого возраста.

Для ответа на эти вопросы, радикально оперированные больные в нашем исследовании были разделены на 2 группы.

В группу I А отнесены радикально оперированные больные ЛМС матки в объеме ЭМП и НАМП с последующей ЭКШМ. В группе I А общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 53,4±4,9% и 40,9±5,4% соответственно, и медиана выживаемости - 67,3±7,1 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 48,7±5,0% и 42,0±5,3% соответственно, медиана безрецидивного периода - 57,0±9,0 месяца.

В группу I Б отнесены радикально оперированные больные ЛМС матки в объеме НАМ или НАМП. В группе I Б общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 70,3±8,8% и 39,8±10,7% соответственно, и медиана выживаемости-85,4±2,1 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 63,1±9,5% и 34,9±10,8 % соответственно, медиана безрецидивного периода - 69,5±б,3 месяца.

Таким образом, для ответа на вопрос о повторных лапаротомиях с целью удаления культи шейки матки мы исходили из полученных результатов. При сравнении отдаленных результатов лечения больных после ЭМ и НАМ были получены следующие данные: 10-летняя общая выживаемость больных после ЭМ и НАМ составили 40,9±5,4% и 39,8±10,7% соответственного,05), а 10-летняя безрецидивная выживаемость 42,0±5,3% и 34,9±10,8% соответственно (р>0,05). Учитывая полученные данные, создается впечатление о том, что объемы хирургического вмешательства, как ЭМ так и НАМ не влияют на частоту 5- и 10- летней выживаемости больных ЛМС матки. Дополнительно к выше сказанному стоит подчеркнуть, что у 27 из 67 больных ЛМС матки, оперированных с клиническим диагнозом лейо-миома, при повторной лапаротомии с целью удаления культи шейки матки ни у одной пациентки не обнаружено опухоли в удаленной культе шейки матки. Таким образом, на основании проведенного анализа, можно предположить, что больные после НАМ при благоприятных факторах прогноза, таких как репродуктивный период жизни, локализация опухоли в узле миомы, размерами до 5 см, с невысоким митотическим индексом (5-10 митозов) могут находится на строгом мониторинге без релапаротомии с целью удаления культи шейки матки.

Другой, не менее важный для клиницистов вопрос касается сохранения яичников больным JIMC. Следует отметить, что, во-первых, ни у одной из 198 включенных в наше исследование больных JIMC матки, не было выявлено метастазов в яичники, что несколько расходится с данными специальной литературы, по которым частота метастазов в яичники составляет от 2,8% до 3,4% [Major F.J., 1993; Leitao М„ 2003].

Для ответа на поставленный вопрос, были прослежены отдаленные результаты лечения больных JIMC матки, которым при хирургическом вмешательстве, независимо от объема выполненной операции (ЭМ или НАМ), были удалены или сохранены яичники, а также изучена частота отдаленного метастазирования опухоли в зависимости от наличия у больной яичников.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым при хирургическом вмешательстве были удалены яичники составила 51,3±4,8% и 33,6±5,1%, соответственно, по сравнению с больными, которым были сохранены придатки матки - 89,3±7,1% и 78,2±12,1%, соответственно. (р<0,05).

Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым при хирургическом вмешательстве были удалены яичники составила 45,1±4,9 % и 35,2±5,0%, соответствеено, по сравнению с больными, которым были сохранены яичники- 89,2±7,2% и 66,1±15,3%, соответственно(р<0,05).

Из полученных данных следует, что ЛМС матки у больных с сохраненными яичниками протекает значительно благоприятнее, по сравнению с больными, которым выполнена овариоэктомия.

При анализе частоты отдаленного метастазирования опухоли в зависимости от наличия у больных яичников при ЛМС матки были получены следующие данные: в случае радикально произведенной операции частота возникновения отдаленных метастазов оказалось на 22,2% выше в группе больных, которым во время операции были удалены придатки по со сравнению с больными, которым сохранены придатки матки (59,7% и 37,5% соответственно) (р<0,05).

Подводя итоги хирургического лечения больных ЛМС матки, следует еще раз подчеркнуть, что прогноз больных ЛМС матки зависит от радикаль-

ности выполненной операции. В силу того, что дооперационная диагностика ЛМС далека от совершенства, и большинство больных оперируется с диагнозом миома матки, желательно при хирургическом вмешательстве в репродуктивном и перименопаузальном периодах жизни, по возможности, сохранять пациенткам яичники с целью увеличения безрецидивного периода.

Неудовлетворенность отдаленными результатами лечения больных ЛМС матки побудила клиницистов к изучению эффективности лекарственной и лучевой терапии. В нашем исследовании ХТ, в плане комбинированного или комплексного лечения проведена 51 (25,7%) больной. Чаще всего применялась схема УАС: винкристин, доксорубицин, циклофосфан (23; 45,1%), затем — антрациклины (карминомицин или адриамицин) в монорежиме (15; 29,4%), и в единичных наблюдениях — другие комбинации.

Сопоставление 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных ЛМС матки после хирургического лечения, которая составила 55,7+4,7% и 50,0+4,9% соответственно, и комбинированной терапии (операция + ХТ) -53,7±11,4% и 47,9+11,5% соответственно, не выявило существенных различий (р>0,05). Вместе с тем, необходимо учитывать, что комбинированному лечению подверглись более тяжелые по набору прогностических признаков больные ЛМС матки. Проведенные нами исследования показали целесообразность проведения адъювантной ХТ для профилактики отдаленного мета-стазирования у больных ЛМС матки при наличии факторов неблагоприятного прогноза таких, как: постменопаузальный период жизни, большие размеры опухоли (более 5 см), с некрозом и кровоизлияниями и числом митозов в клетках опухоли более 10.

Роль ЛТ в лечении больных ЛМС матки также требует дальнейшего изучения. В нашем исследовании ЛТ, в плане комбинированного или комплексного лечения проведена 28 (14,2%) больным. Данные об эффективности ЛТ, полученные в результате нашей работы, не имеют достоверности из-за небольшого количества больных в группах, однако позволяют высказать следующее предположение. Послеоперационное облучение больных ЛМС матки малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли.

Так, у 7 больных с местными рецидивами ЛМС матки, которым проводилась ЛТ, не отмечено даже частичной регрессии опухоли, а в отдельных случаях отмечался рост опухоли на фоне проводимого лечения. У 60% больных ЛМС матки после комбинированного лечения с применением адъювантной ЛТ в дальнейшем отмечено прогрессирование процесса в виде отдаленных метастазов опухоли. Таким образом, ЛТ при ЛМС матки не снижает частоты местных рецидивов, не излечивает их и не улучшает отдаленных результатов лечения.

Мы проанализировали общую и безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки в зависимости от возраста и менструального статуса больных.

При оценке влияния возраста больных на результаты общей 5- и 10-летней выживаемости у женщин различных возрастных групп нами была выявлена следующая закономерность. Чем моложе больная, тем выше показатели общей и безрецидивной выживаемости. Так, медиана безрецидивного периода в возрастной группе до 40 лет составила — 95,8±21,3 месяца, что в 1,7 раз выше того же показателя у больных в возрастной группе 41-49 лет (55,8±5,6 месяца), в 3,5 раз выше по сравнению с больными в возрастной группе 50-59 лет (27,5±6,2 месяца) и в 6 раз выше по сравнению с больными старше 60 лет (16,8±2,8 месяца). Полученные данные статистически достоверны (р<0,01).

Сравнительный анализ выживаемости больных ЛМС матки, в зависимости от периода жизни женщины, связанного с состоянием ее менструальной функции показал, что 5- и 10-летняя общая (33,5±6,5% и 24,8±6,5%) и безрецидивная (29,0±6,5% и 24,8±6,5%) выживаемость достоверно ниже у больных постменопаузального периода по сравнению с больными репродуктивного (61,3±5,6% и 51,9±6,5%; и 57,5±5,9% и 49,3±6,7%, соответственно) и перименопаузального периодов жизни (52,0±7,9% и 26,6%±7,6%; и 43,0±8,1% и 26,0±7,7% , соответственно) (р<0,01).

В клиническом течении и лечении больных ЛМС матки важное значение имеют такие признаки, как размер опухоли, глубина инвазии в подлежащие ткани, степень дифференцировки, число митозов и наличие некроза в опухоли.

В нашем исследовании отмечена прямая зависимость между размерами первичной опухоли и результатами 5-летней выживаемости больных ЛМС матки. Критическим является размер опухоли 5 см. При меньшем размере 5— летняя общая выживаемость больных ЛМС матки составила 67,3±7,5%, 10-летняя — 48,5±9,0%. При размерах опухоли более 5 см эти показатели снизились в 1,6 раза и составили 40,4±5,6% и 32,4±5,7% соответственно (р<0,01). Безрецидивная 5- и 10- летняя выживаемость больных, с размерами опухоли менее 5 см составила 61,3±7,9% и 49,4±8,9% соответственно. При размере опухоли более 5 см эти показатели составили 38,0±5,6% и 31,3±5,8% соответственно. Медиана безрецидивного периода при размере опухоли менее 5 см выше в 4.5 раза (94,6± 21,3 и 21,3±2,9 соответственно) по сравнению с размером опухоли более 5 см (р<0,01).

В связи с тем, что ЛМС, как правило, представлена опухолевым узлом, одной из морфологических особенностей которого является отсутствие четких границ опухоли с окружающими тканями и инфильтративный характер роста, нами изучено влияние глубины инвазии опухоли в окружающие ткани на прогноз заболевания. В нашем исследовании большая часть ЛМС (55,6%) локализовалась в узле миомы, у 2,3% больных опухоль локализовалась в эндометрии, у 15,0% опухоль инвазировала миометрий на глубину <1/2, 14,3% ->1/2 и в 12,8% наблюдений опухоль прорастала серозную оболочку матки. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных при локализации саркомы в узле миомы составили 58,9±6,0% и 45,9±6,6%, медиана - 85,8± 3,7 месяцев. При подслизистом расположении узла (3 наблюдения) 5- и 10-летняя выживаемость составила 100%. Медиана не была достигнута. При ин-трамуралыюм расположении опухоли и глубине инвазии ее не превышающей половины миометрия 5- и 10- летняя общая выживаемость составила 50,7±11,8% и 36,2±12,1%, медиана - 60,6±1,3 месяца. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных в группе с глубиной инвазии опухоли >1/2 миометрия была одинакова и составила 26,4±10,8%, а медиана выживаемости всего 25,8±2,5 месяца. В случае прорастания опухоли до серозной оболочки матки 5- и 10-летняя общая выживаемость составила только

18,5±10,5% и 9,2±8,4%, а медиана - 15,4±1,5 месяцев (р<0,05). Таким образом, самые высокие показатели выживаемости наблюдаются при подслизи-стом расположении опухолевого узла, показатели снижаются при локализации саркомы в узле миомы, при интрамуральном расположении опухоли и глубине инвазии >1/2 миометрия выживаемость ухудшается по сравнению с глубиной инвазии опухоли <1/2 миометрия, и наконец самая низкая выживаемость - у больных, в случае прорастания опухоли до серозной оболочки матки (р<0,05).

Полученные данные выживаемости больных ЛМС матки в зависимости от степени дифференцировки опухоли указывают на высокую прогностическую значимость этого показателя. Так, при сравнении показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухоли были получены следующие данные. Самые низкие показатели безрецидивной выживаемости отмечены в случае низкой степени дифференцировки опухоли и составили 20,0±10,3% и 13,3±10,3% соответственно, медиана в этой группе равнялась только 3,0±1,1 месяцев. При умеренной степени дифференцировки опухоли показатели были лучше и составили 28,0±9,8% и 24,9±10% соответственно, медиана - 16,3±2,8 месяцев. При высокой степени дифференцировки опухоли 5- и 10- летняя безрецидивная выживаемость оказалась самой высокой и составила 73,9±6,0% и 64,0±7,4% соответственно, медиана не была достигнута (р<0,05).

В качестве одного из морфологических факторов неблагоприятного прогноза при ЛМС нами изучена митотическая активность опухоли, в связи с чем больные были разделены на 3 подгруппы: 14 больных (37,8 %) с числом митозов от 5 до 10 (1 подгруппа), 17 больных (46,0 %) с числом митозов от 10 до 15 (2 подгруппа) и 6 больных (16,2 %) с числом митозов более 15 (3 подгруппа). В нашем исследовании ни одна больная из 3 подгруппы (с числом митозов более 15) не дожила до 10 лет. Таким образом, чем меньше число митозов в опухоли, тем выше показатели 5-летней общей (81,0±12,4%; 73,8±11,3% и 41,6±30,4%, соответственно) и безрецидивной (80,8±12,3%; 73,8±11,3% и 41,6±30,4%, соответственно) выживаемости (р<0,05).

У больных ЛМС матки наличие некроза в опухоли оказалось фактором неблагоприятного прогноза. Показатели безрецидивной 5- и 10-летней выживаемости больных ЛМС матки без некроза в опухоли — в 3,5 раза выше по сравнению с больными, у которых опухоли содержали некроз и составили 79,1±6,4% и 70,5±7,9% к 22,5±5,1% и 18,1±4,9%, соответственно, (р<0,05).

В соответствии с проведенным многофакторным анализом нами установлено, что наиболее информативными прогностическими факторами для больных ЛМС матки являются: глубина инвазии опухоли в миометрий, размер опухоли, характер метастазов, возраст, радикальность операции, наличие некроза в опухоли, число митозов, степень дифференцировки опухоли, степень злокачественности и период жизни в зависимости от менструального статуса. Больные ЛМС матки в возрасте моложе 39 лет, без остаточной опухоли после операции, с наличием опухоли в субсерозном или субмукозном узле, размерами не превышающими 5 см с высокой степенью дифференцировки, числом митозов <10 см имеют благоприятный прогноз. Кроме того, на основании многофакторного анализа нам удалось установить, что при наличии отдаленных метастазов ЛМС матки прогноз жизни больных зависит от их характера. В случае единичных или солитарных метастазов опухоли прогностический коэффициент веса этого признака довольно высокий и составляет -96 и -67, соответственно, тогда как у больных с множественными метастазами опухоли прогноз резко ухудшается (коэффициент веса признака =+71).

Из 168 больных ЛМС матки (из анализа исключены 30 первично дис-семинированные больные) отдаленные метастазы отмечены у 95 (56,5%) больных, местные рецидивы-у 18 (10,7%).

Согласно проведенному нами исследованию метастазирование при ЛМС матки, как правило, носит множественный характер (80,0%).

Для ЛМС матки характерно относительно медленное прогрессирование процесса. Нередко у этой категории больных проявление отдаленных метастазов опухоли исчисляется годами.

Изучая локализацию отдаленных метастазов нами установлено, что ЛМС чаще всего метастазирует в легкие - 42 (44,2%). При этом прогрессиро-

вание проявилось только метастазами в легкие у 22 (52,4%) больных, у 20 (47,6%) - метастазы в легких сочетались с метастазами в другие органы. На втором месте по частоте метастазирования - лимфатические узлы таза, затем лимфатические узлы брыжейки толстой или тонкой кишки, а так же метастазы по висцеральной и париетальной брюшине.

У 18 (10,7%) больных возникли местные рецидивы, при этом у 13 (72,2%) из них местные рецидивы сочетались с отдаленными метастазами и только у 5 (27,8%) больных были выявлены рецидивы в культе влагалища и/или малом тазу.

Учитывая влияние возрастного периода жизни женщины, связанного с состоянием ее менструальной функции на клиническое течение заболевания, нами прослежена частота возникновения отдаленных метастазов и рецидивов в зависимости от указанного фактора. Оказалось, что максимальная частота возникновения метастазов и рецидивов ЛМС матки наблюдается у больных в периоде перименопаузы - 76,7% (р<0,05). Анализируя частоту возникновения метастазов и местных рецидивов в зависимости от возраста, отмечено, что чаще всего (68,8%) они возникают в возрасте 46 - 50 лет. Таким образом, критическим периодом в развитии метастазов и рецидивов ЛМС матки является перименопауза (46-50 лет).

Мы изучили частоту метастазирования опухоли в зависимости от основных клинико-морфологических факторов прогноза ЛМС матки. Оказалось что, степень дифференцировки ЛМС, глубина инвазии, размер опухоли и число митозов не коррелируют с частотой метастазирования. Только у двух больных с подслизистым расположением опухоли не отмечено метастазов и рецидивов. Единственным прогностически достоверно неблагоприятным фактором для возникновения метастазов оказалось наличие некроза в опухоли. Сравнивая две группы больных: с некрозом в опухоли и без последнего, следует отметить, что метастазы выявлены у 58,8% больных первой группы ЛМС матки и у 24,4% больных второй группы. Разница статистически достоверна (р<0,05).

При сравнении частоты развития отдаленных метастазов и местных рецидивов в зависимости от радикальности произведенной операции отмечено, что у 9,7% больных после операции без остаточной опухоли и у 16,3% больных после неадекватно проведенных операций развились местные рецидивы (р<0,05). Независимо от радикальности произведенного хирургического вмешательства, отдаленные метастазы развились практически с одинаковой частотой у больных после операции без остаточной опухоли (55,5%) и после неадекватно проведенных операций (57,6%) (р<0,05).

В случае радикально произведенной операции, частота возникновения отдаленных метастазов и местных рецидивов оказалось на 21,3% выше в группе больных, которым во время операции были удалены придатки по сравнению с больными, которым удалось сохранить яичники (63,0% и 41,7 % соответственно) (р<0,05).

Лечение больных с метастазами и рецидивами ЛМС матки отличалось большим разнообразием методов с учетом различной локализации отдаленных метастазов опухоли. Чаще всего оно было комбинированным или комплексным и включало либо хирургическое вмешательство и дополнительную ХТ и/или ЛТ, либо только химиолучевое лечение.

Наблюдение за больными с отдаленными метастазами показало, что большинство больных 69 (72,6%) умерли, 26 (27,4%) больных живы, наблюдаются и получают тот или иной вид лечения. Судьба больных с рецидивами оказалось следующей: подавляющее большинство больных 15 (83,3%) также умерли, 3 (16,7%) больных живы, продолжают наблюдаться и лечиться.

Проведенный анализ показал, что у большинства больных ЛМС матки к началу лечения опухолевый процесс не распространяется за пределы матки, но, несмотря на это, отдаленные метастазы опухоли развиваются практически у каждой второй больной ЛМС матки независимо от глубины инвазии, размера, степени дифференцировки опухоли и числа митозов.

Одним из наиболее перспективных путей совершенствования прогнозирования течения ЛМС матки и оптимизации лечебной тактики является изучение молекулярно-биологических маркеров в ткани опухоли. В связи с этим,

нами изучена пролиферативная активность и экспрессия белков, участвующих в апоптозе и неоангиогенезе с помощью ИГХ у больных ЛМС матки.

По нашим данным, чаще всего опухолевые клетки экспрессировали следующие маркеры: Ю-67 (75%), Б1к-1 (65%), ТФ (60%), Вс1-2 (55%) и р53(50%). Экспрессия опухолевыми клетками Вах (20%) и УЕОР (35%) при ЛМС матки наблюдалось значительно реже. В нашем исследовании, экспрессия с-кк и Р11-1 была обнаружена только у 5% больных ЛМС матки. Экспрессия рецепторов семейства эпидермального фактора роста НЕЯ-2/пеи и ЕОБЯ не выявлена ни у одной больной.

Одной из задач проведенного нами исследования было оценить прогностическое значение экспрессии молекулярно-биологических маркеров для больных ЛМС матки. В связи с поставленной целью, мы сравнили 3 - летнюю безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки в зависимости от экспрессии молекулярных маркеров в опухоли.

Статистический анализ выявил, что у больных ЛМС матки наблюдается достоверное ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости при экспрессии р53, так у р53+ больных безрецидивная выживаемость составила 26,7%, у р53' — 80,0% (р<0,05). При экспресии Вс1-2 наблюдается противоположная клиническая тенденция, чем при экспресии р53. У Вс1-2+больных 3-летняя безрецидивная выживаемость лучше, чем у Вс1-2* больных (47,2% и 28,1%, соответственно) (р>0,05).

Статистический анализ выявил, что у больных ЛМС наблюдается клиническая тенденция к ухудшению 3-летней безрецидивной выживаемости при экспрессии ангиогенного фактора УЕОР, так безрецидивная выживаемость у УБвР + больных составила 26,7%, по сравнению с УЕСР' больными — 50,5%. При экспрессии рецептора УЕСР - Б1к выживаемость также ухудшается и составляет 40,2%, по сравнению с Пк" больными - 65,3% (р>0,05).

Как известно, гиперэкспрессия ТФ ускоряет рост опухолевых клеток и обеспечивает резистентность к апоптозу. В нашем исследовании, при экспрессии ТФ наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости,

так у ТФ+ больных выживаемость составила 27,7%, а у ТФ' больных 64,2%. Приведенные данные статистически не достоверны.

Мы проанализировали влияние экспрессии маркера пролиферации Кл-67 на безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки и получили следующие данные: 3-летнняя безрецидивная выживаемость у Кл-67+ хуже и составляет 34,9%, чем у Кл67' больных - 60,0% (р>0,05).

Интенсивность исследований в области молекулярной генетики позволяет надеяться, что в скором будущем будут получены ответы на многие вопросы, связанные с ЛМС матки. Мы надеемся, что данные, полученные в результате нашей работы, также будут способствовать разрешению ряда вопросов, непосредственно связанных с патогенезом ЛМС матки, а в дальнейшем помогут прогнозировать течение заболевания и, таким образом, повысить адекватность лечения и увеличить продолжительность жизни больных. Дальнейшее накопление клинического опыта будет способствовать достижению этой цели.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая семиотика лейомиосаркомы матки в основном характеризуется двумя симптомами - кровотечением из половых путей (35,3%) и быстрым ростом матки (46,0%).

2. Важная роль в морфологической диагностике лейомиосаркомы матки принадлежит иммуногистохимическому методу. Для большинства лейо-миосарком матки характерна экспрессия маркеров мезенхимальной диффе-ренцировки опухоли (виментина, десмина, актина).

3. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных лейомиосаркомой матки составляет 50,7±3,8% и 36,8±4,1%, соответственно. Благоприятным прогнозом отличаются больные лейомиосаркомой матки при локализации опухоли в миоматозном узле. Общая 5- и 10-летняя выживаемость у этой категории больных составила 58,9±6,0% и 45,9±6,6%, соответственно (р<0,05).

4. Рецидивы и метастазы лейомиосаркомы матки возникают у 56,5% больных. Опухоль чаще всего метастазирует в легкие (44,2%), характер мета-

стазирования, как правило, множественный (80,0%), при единичных или соли-тарных метастазах опухоли прогноз благоприятнее, чем при множественных.

5. Факторами неблагоприятного прогноза у больных лейомиосаркомой матки являются: постменопауза, возраст старше 60 лет, размер опухоли более 5 см, некроз в опухоли, низкая степень дифференцировки опухоли, число митозов более 15 в 10 полях зрения и наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства.

6. Установлена корреляция между экспрессией молекулярно-биоло-гических маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза и безрецидивной выживаемостью больных лейомиосаркомой матки. Выявлено достоверное ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости больных при гиперэкспрессии р53 (р53+- 26,7±18,4% и р53"-80,0±12,6%, р<0,05). У больных, опухоли которых экспрессируют Вс1-2 показатели 3-летнней безрецидивной выживаемость лучше, чем у Вс1-2" больных (Вс1-2+ 47,2±19,6% и Вс1-2" 28,1±18,0%, соответственно, р>0,05). При экспрессии маркеров пролиферации (к>67) и ангиогенеза (ТФ, УОЕР и его рецептора Р1к) наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости больных лейомиосаркомой матки (р>0,05).

7. Основным методом лечения больных лейомиосаркомой матки является хирургический. Стандартный объем операции - экстирпация матки без придатков - в репродуктивном периоде жизни и с придатками — в постменопаузе. Проведение адъювантной химиотерапии целесообразно при наличии факторов неблагоприятного прогноза, а послеоперационное облучение больных лейомиосаркомой матки малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Хирургический метод традиционно является основой лечения больных ЛМС матки. Стандартный объем операции — экстирпация матки без придатков - в репродуктивном периоде жизни и с придатками — в постменопаузе. Необходимо стремиться выполнить радикальные хирургические вмешатель-

ства, так как при сравнительном анализе отдаленных результатов лечения больных в зависимости от радикальности произведенной операции нами было показано, что наличие остаточной опухоли в малом тазу достоверно ухудшает течение и прогноз заболевания.

При сравнении отдаленных результатов лечения больных после ЭМ и НАМ, мы не наблюдали достоверной разницы в общей и безрецидивной выживаемости больных ЛМС матки. Отсюда, можно допустить, что больные после HANI при благоприятных факторах прогноза, таких как репродуктивный период жизни, локализации опухоли в узле миомы и невысоким митоти-ческим индексом (5-9 митозов) могут находится на строгом мониторинге без релапаротомии с целью удаления культи шейки матки.

По нашим данным JIMC матки у больных репродуктивного периода жизни с сохраненными яичниками протекает значительно благоприятнее, по сравнению с больными, которым выполнена овариоэктомия. Также стоит отметить, что в случае радикально произведенной операции частота возникновения метастазов достоверно выше в группе больных, которым во время операции были удалены яичники.

После выполнения операции, следует провести тщательное гистологическое исследование удаленной матки. При проведении дифференциальной диагностики гладкомышечных опухолей матки необходимо учитывать мито-тическую активность опухоли, клеточную атипию (ядерный полиморфизм), наличие некрозов, кровоизлияний и гигантских клеток в опухоли, степень злокачественности, инвазию сосудов, степень дифференцировки опухоли.

Помимо морфологического исследования на светооптическом уровне, необходимо выполнить ИГХ исследование послеоперационного материала. Для ЛМС матки характерна экспрессия маркеров мезенхимальной дифференцировки опухоли (виментина, десмина, актина).

Проведенный нами анализ показал целесообразность проведения адъ-ювантной XT для профилактики отдаленного метастазирования у больных ЛМС матки при наличии факторов неблагоприятного прогноза. Послеопе-

рационное облучение больных малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли.

Необходим строгий мониторинг больных JIMC матки после операции: раз в каждые три месяца в первый год наблюдения, раз в шесть месяцев в последующие четыре года и далее раз в год. При каждом визите больной, помимо гинекологического осмотра, необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки, УЗКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диагностика, клиническое течение и лечение больных лейомиосар-комой матки.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18, № 2,- С.10-16 (Соавторы: Лазарева Н.И., Кузнецов В.В., Нечушкина В.М., Захарова Т.Н., Завольская Ж.А.).

2. Факторы прогноза и тактика лечения больных лейомиосаркомой мат-ки.//Вестник РОЩ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18, № 3.- С. Í-З-ЗО, (Соавторы: Кузнецов В.В., Лазарева Н.И., Нечушкина В. М., Захарова Т.И., Завольская Ж.А.).

3. Management of sarcomas of female genital tract,//ECCO 13, The European Cancer Conference, Paris, 30 October - 3 November, 2005. - Proceedings of the European Journal of Cancer. - 2005. - Vol 3, № 2. - P.270 - 271 (with V.V. Kuznetsov, N.I. Lazareva, V. M. Nechushkina, Z.A. Zavolskaya).

4. Surgical management and prognostic indicators of uterine leiomyosarcoma // 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, 1 - 5 June, 2007. - Proceedings of the Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol 25, .№ 18S - P.664s (with V.V. Kuznetsov, N.I. Lazareva, V.M. Nechushkina, Z.A. Zavolskaya).

Подписано в печать 10.07.07 г. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 379.

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОН им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, каширское ш., д. 24

Актуальность исследования

Одним из наиболее сложных разделов клинической онкогинекологии является изучение злокачественных опухолей мезенхимальной природы, лейомиосарком (JTMC). JIMC матки выделена в самостоятельную нозологическую единицу Р. Вирховым в 1864 г. [191] и относится к группе так называемых «чистых», или гомологических, сарком.

В России и во многих экономически развитых странах сведения о заболеваемости JIMC матки основаны преимущественно на данных крупных онкологических центров. В ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМЫ ежегодно регистрируется в среднем 8 первичных больных JIMC матки.

По данным В. L. Harlow и соавт. (1986), в США заболеваемость JIMC матки составляет 0,64 на 100 ООО женщин [78]. JIMC встречается у 1-5 из 1000 больных, оперированных по поводу миомы матки, в том числе быстро растущей [110, 137].

JIMC составляет 1-1,3% злокачественных новообразований матки [54,71,200] и 25-60% сарком матки [143, 149, 155, 201]. По данным Н.И. Лазаревой (2003), частота JIMC составляет 41,4% сарком матки. Опухоль локализуется преимущественно в теле матки (91,4%) и гораздо реже — в шейке матки (8,6%) [7].

Среди клиницистов распространено мнение о том, что JIMC характеризуются злокачественным клиническим течением и крайне плохим прогнозом. Однако не стоит забывать, что течение болезни может варьировать от высоко агрессивного до относительно доброкачественного. Различия в течении заболевания обусловлены биологическими особенностями опухоли. Это общее понятие включает в себя многочисленные параметры, в том числе и геномные нарушения, которые в свою очередь влияют на развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии. Идентификация таких нарушений, определение маркеров, способных прогнозировать течение заболевания, позволяющих подбирать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность, является приоритетной областью молекулярно-генетических исследований в современной онкологии.

В среднем 5-летняя общая выживаемость колеблется от 18,8% до 65% для всех стадий и от 52% до 85% для I стадии заболевания при ЛМС матки [14,31,37, 52, 54, 87, 116, 124, 134, 198].

Невысокая частота возникновения ЛМС матки затрудняет проведение рандомизированных исследований, поэтому многие вопросы касаемые прогноза и лечения до сих пор остаются открытыми. Кроме того, гладкомышеч-ные опухоли матки так разнообразны по своему строению, что их диагностика зачастую представляет серьезные трудности не только для клиницистов, но и для морфологов.

В последние годы из фундаментальной науки в клинику пришли новые направления исследований. Среди них изучение опухолевого ангиогенеза, апоптоза, пролиферации, механизмов лекарственной резистентности и др. Число научных исследований с изучением отдельных молекулярно-биологических маркеров при ЛМС матки пока незначительно и соответственно не проведено их системного комплексного изучения.

В связи с вышеизложенным, возникает необходимость разработки объективных критериев как диагностики ЛМС матки, так и возможности прогнозирования течения заболевания.

Планирование и осуществление лечения больных ЛМС матки связаны с немалыми трудностями. Уточняющие морфологические исследования, накопление клинических наблюдений вызывают необходимость периодического пересмотра тактики лечения больных ЛМС матки. В тактике хирургического лечения ЛМС матки остаются спорными вопросы целесообразности выполнения повторных хирургических вмешательств после неадекватных по объему операций при ранних стадиях ЛМС (необходимость удаления яичников у женщин молодого возраста и удаления культи шейки матки).

Методы лечения, направленные только на первичную опухоль, не предупреждают гематогенного метастазирования. Прогрессирование наблюдается 45-73% больных ЛМС матки [71, 76, 119, 124, 146]. При ЛМС матки

1-П стадий прогрессирование наблюдается у 50% больных, III стадии ■— у 81% больных. Более 5 лет живут только 8% больных ЛМС П-1У стадий [69, 160]. Риск прогрессирования в пределах малого таза колеблется от 14 до 64% [76,119,124]. Более 80% рецидивов и метастазов локализуются вне малого таза [66,72]. Короткий интервал между операцией и появлением метастазов предполагает наличие субклинических метастазов уже при первых симптомах заболевания. Множественное поражение метастазами легких и других внутренних органов, отсутствие эффективных методов лечения является ведущей причиной смерти больных. Эти факторы подчеркивают необходимость разработки эффективных методов системного противоопухолевого лечения. Опыт применения лекарственной терапии в последнее десятилетие также требует тщательного анализа.

Единого мнения об эффективности лучевой терапии (ЛТ) при ЛМС матки среди онкогинекологов нет. Равно как и данные литературы по этому поводу крайне противоречивы. В целом результаты лечения не могут считаться удовлетворительными.

Все изложенное диктует необходимость пересмотра многих традиционных представлений, касающихся проблемы ЛМС матки, разработки объективных критериев как диагностики и лечения, так и возможности прогнозирования течения заболевания и обусловливает научную и практическую актуальность работы.

ЦЕЛЬЮ исследования является изучение особенностей клинического течения и выявление факторов прогноза, усовершенствование методов диагностики и лечения ЛМС матки. В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения ЛМС матки.

2. Показать особенности инструментальной и морфологической диагностики при помощи электронной микроскопии и иммуногистохимии (ИГХ) злокачественных гладкомышечных опухолей матки.

3. Провести комплексное изучение молекулярно-биологических маркеров ангиогенеза, апоптоза и пролиферации при ЛМС матки.

4. Выявить клинико-морфологические факторы прогноза, свойственные ЛМС матки.

5. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных ЛМС матки.

6. Изучить особенности метастазирования и рецидивирования ЛМС матки, а также оценить эффективность различных методов лечения у этой категории больных.

7. Разработать и внедрить научно-обоснованные рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению за больными ЛМС матки.

Научная новизна

Впервые выявлены клинические, морфологические и прогностические особенности при ЛМС матки.

Обосновано рациональное планирование лечения больных ЛМС матки, разработана модель построения индивидуального прогноза больных на основе многофакторного анализа.

Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза ЛМС матки. Полученные данные сопоставлены с результатами лечения и прогнозом заболевания при ЛМС матки.

Научно-практическая значимость

В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию, лечению и наблюдению за больными ЛМС матки.

Предложен алгоритм диагностических мероприятий и проведена клиническая оценка каждого из методов инструментальной и морфологической диагностики ЛМС матки. Определены оптимальные объемы операций, а также показания к различным методам лечения при ЛМС матки. Разработаны показания к адъювантной химиотерапии (ХТ) при ЛМС в зависимости от факторов прогноза.

Диссертация выполнена согласно плана научных исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, способствует решению основных вопросов онкоги-некологии, а именно - лечению ЛМС матки.

Данные, полученные в результате проведенных исследований опубликованы в научных статьях.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая семиотика лейомиосаркомы матки в основном характеризуется двумя симптомами — кровотечением из половых путей (35,3%) и быстрым ростом матки (46,0%).

2. Важная роль в морфологической диагностике лейомиосаркомы матки принадлежит иммуногистохимическому методу. Для большинства лейо-миосарком матки характерна экспрессия маркеров мезенхимальной дифференцировки опухоли (виментина, десмина, актина).

3. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных лейомиосаркомой матки составляет 50,7±3,8% и 36,8±4,1%, соответственно. Благоприятным прогнозом отличаются больные лейомиосаркомой матки при локализации опухоли в миоматозном узле. Общая 5- и 10-летняя выживаемость у этой категории больных составила 58,9±6,0% и 45,9±6,6%, соответственно (р<0,05).

4. Рецидивы и метастазы лейомиосаркомы матки возникают у 56,5% больных. Опухоль чаще всего метастазирует в легкие (44,2%), характер мета-стазирования, как правило, множественный (80,0%), при единичных или соли-тарных метастазах опухоли прогноз благоприятнее, чем при множественных.

5. Факторами неблагоприятного прогноза у больных лейомиосаркомой матки являются: постменопауза, возраст старше 60 лет, размер опухоли более 5 см, некроз в опухоли, низкая степень дифференцировки опухоли, число митозов более 15 в 10 полях зрения и наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства.

6. Установлена корреляция между экспрессией молекулярно-биологи-ческих маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза и безрецидивной выживаемостью больных лейомиосаркомой матки. Выявлено достоверное ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости больных при гиперэкспрессии р53 (р53+- 26,7±18,4% и р53" — 80,0±12,6%, р<0,05). У больных, опухоли которых экспрессируют Вс1-2 показатели 3-летнней безрецидивной выживаемость лучше, чем у Вс1-2" больных (Вс1-2+ 47,2±19,6% и Вс1-2"

28,1± 18,0%, соответственно, р>0,05). При экспрессии маркеров пролиферации (Кл-67) и ангиогенеза (ТФ, УОЕР и его рецептора Р1к) наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости больных лейомиосарко-мой матки (р>0,05).

7. Основным методом лечения больных лейомиосаркомой матки является хирургический. Стандартный объем операции — экстирпация матки без придатков — в репродуктивном периоде жизни и с придатками — в постменопаузе. Проведение адъювантной химиотерапии целесообразно при наличии факторов неблагоприятного прогноза для профилактики метастазирова-ния опухоли, а послеоперационное облучение больных малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с целью и задачами исследования нами проведен анализ историй болезни 198 больных ЛМС матки, наблюдавшихся в РОНЦ РАМН с 1971 г. по 2006 г. В этой главе приводятся наиболее важные, на наш взгляд, результаты проведенной работы.

В зависимости от локализации опухоли, мы наблюдали следующую закономерность: среди больных ЛМС матки в значительной мере преобладает поражение тела 92,9%, по сравнению с шейкой матки — 7,1%. При анализе клинического материала касающегося больных ЛМС матки, мы сочли возможным не разделять матку на анатомические зоны по следующим причинам. Тело и шейка матки имеют: во-первых, одинаковое гистологическое строение (гладкомышечная ткань и строма эндометрия), во-вторых, практически одинаковые частотные клинические характеристики (средний возраст, менархе, время начала половой жизни, генеративная и менструальная функция, соматическая и гинекологическая патология) и, в третьих, одинаковое клиническое течение и частоту отдаленного метастазирования.

Сегодня общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных ЛМС матки остается низкой. Причиной неутешительных результатов лечения больных с этой патологией является не только высокая агрессивность опухоли, но и отсутствие достаточно четкой тактики лечения этой категории больных. Отсюда, возникает необходимость выявления различных факторов прогноза, отражающих биологическое поведение опухоли, которое обусловливает особенности клинического течения болезни, метастазирования и рециди-вирования, и диктует необходимость усовершенствования существующих методов лечения ЛМС матки.

Стадирование сарком гениталий является наиболее важным фактором для выбора метода лечения больной. Однако для ЛМС не разработано унифицированной классификации по стадиям. Большинство клиницистов, как в нашей стране, так и за рубежом, для стадирования СМ применяют классификацию FIGO, разработанную для эпителиальных опухолей матки. Однако она не в полной мере отражает клинического течения ЛМС матки, что диктует необходимость разработки классификации для данного типа СМ.

Средний возраст больных ЛМС матки по нашим данным составил 48,16±0,7 года.

У больных ЛМС матки отмечено своевременное менархе — 13,08±0,1 лет. Средняя продолжительность менструального цикла составила 27,69±0,2 дня. Частота нарушений менструального цикла составила 19,2%. Не выявлено зависимости между возникновением ЛМС матки и общим числом беременностей и родов, наличием первичного или вторичного бесплодия.

По периодам жизни, связанным с состоянием менструальной функции, больные ЛМС матки разделились следующим образом: большинство пациенток (43,0%) находились в репродуктивном, 22,3% — в перименопаузальном и 34,7% — в постменопаузальном периодах жизни. Средняя длительность постменопаузы для больных ЛМС матки составила 7,55лет±0,8 года.

Мы проанализировали общую и безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки в зависимости от возраста и менструального статуса больных.

При оценке влияния возраста больных на результаты общей 5- и 10-летней выживаемости у женщин различных возрастных групп нами была выявлена следующая закономерность. Чем моложе больная, тем выше показатели общей и безрецидивной выживаемости. Так, медиана безрецидивного периода в возрастной группе до 40 лет составила — 95,8±21,3 месяца, что в 1,7 раз выше того же показателя у больных в возрастной группе 41-49 лет (55,8±5,6 месяца), в 3,5 раз выше по сравнению с больными в возрастной группе 50-59 лет (27,5±6,2 месяца) и в 6 раз выше по сравнению с больными старше 60 лет (16,8±2,8 месяца). Полученные данные статистически достоверны (р<0,01).

Вместе с тем, сравнительный анализ выживаемости больных ЛМС матки, в зависимости от периода жизни женщины, связанного с состоянием ее менструальной функции показал, что 5- и 10- летняя общая (33,5±6,5% и 24,8±6,5%) и безрецидивная (29,0±6,5% и 24,8±6,5%) выживаемость достоверно ниже у больных постменопаузального периода по сравнению с больными репродуктивного (61,3±5,6% и 51,9±6,5%; и 57,5±5,9% и 49,3±6,7%, соответственно) и перименопаузального периодов жизни (52,0±7,9% и 26,6%±7,б%; и 43,0±8,1% и 26,0±7,7% , соответственно) (р<0,01).

Приведенные выше результаты свидетельствуют о важной роли возрастного периода лсизни и возраста больных как факторов, определяющих отдаленные результаты лечения ЛМС матки.

При проведении сравнительного анализа сопутствующей соматической и гинекологической патологии, следует отметить, что более половины больных ЛМС (57,6%) страдали гипертонической болезнью, избыточной массой тела, хроническими заболеваниями печени, венозной недостаточностью, сахарным диабетом, т.е. имели явно выраженные эндокринно-обменные нарушения.

Миома матки — наиболее часто встречаемая доброкачественная опухоль у женщин. Для большинства больных миомой матки характерна гиперэ-строгения, что подтверждается высокой частотой гиперпластических процессов эндометрия и гиперплазией тека-ткани яичников. В условиях гормонального дисбаланса на фоне пролиферативных процессов увеличивается возможность патологических изменений с образованием злокачественной гладко-мышечной опухоли, что было показано в некоторых клинико-экспери-ментальных исследованиях. Как показывает анализ специальной литературы, частота сочетания сарком матки и миом различная. По нашим данным, ЛМС сочеталась с миомой у подавляющего большинства больных (75,2%).

Клиническая картина ЛМС матки достаточно однообразна и характеризуется, в основном, двумя симптомами — кровотечением из половых путей и «быстрым» ростом матки. Так, 46,0% больных ЛМС матки отмечали «быстрый» рост матки (увеличение размеров матки на 6 недель беременности за год). 35,3% больных при ЛМС матки отмечали кровянистые выделения, причем 20,2% — ациклические кровянистые выделения в перименопаузе, 1,5% — контактные кровотечения при расположении опухоли в цервикальном канале шейки матки или на ее влагалищной части, кровянистые выделения в постменопаузе явились первыми симптомами ЛМС матки у 27 (13,6%) пациенток.

Одна из ответственных и сложных задач, стоящих перед гинекологами, заключается в ранней диагностике злокачественных опухолей. Причем процент диагностических ошибок при ЛМС матки, по данным специальной литературы, довольно высокий. Это объясняется тем, что больные оперируются в гинекологических клиниках с предварительным диагнозом «миома матки». Согласно нашим клиническим данным, в прошлом НАМ с придатками или без них была произведена 67 (33,8%) больным ЛМС матки по поводу предполагаемой миомы матки. Половина (7 из 14) больных ЛМС шейки матки ранее оперированы в объеме НАМ по поводу ЛМ, причем некоторые из них подвергались трижды лапаротомии по поводу рецидивов гладкомышечной опухоли.

Несмотря на то, что определенная часть женского населения в настоя-" щее время охвачена профилактическими осмотрами, а 59,6% больных ЛМС состояли на диспансерном учете (средний срок наблюдения 6,9±0,7 лет) по поводу различных гинекологических заболеваний, очевидно, что эффективность профилактических осмотров, не отвечает современным требованиям.

Помимо постоянной онкологической настороженности, исключительное значение имеют современные методы диагностики, доступные для широкого применения. К ним в первую очередь относится ультразвуковая диагностика, которая дополнила такие инвазивные методы диагностики, как гисте-ро- и ангиографию. Трудности предоперационной диагностики ЛМС значительны. По нашим данным, ультразвуковые признаки саркоматозного перерождения опухолевых узлов, расположенных в полости матки или ин-трамурально отмечены только у 24 (12,1%) больных ЛМС матки. При ЛМС матки так же большое значение приобретают методы объективной регистрации темпов роста миомы. У 46,0% больных ЛМС матки в нашем исследовании отмечен «быстрый рост матки». Особого внимания заслуживают больные, у которых отмечается увеличение размеров матки в период пери- и постменопаузы. Все вышесказанное, указывает на необходимость усовершенствования и улучшения методов предоперационной диагностики ЛМС матки.

В настоящее время единственным методом диагностики, позволяющим установить правильный диагноз до операции, является морфологический, материалом для которого могут служить фрагменты отторгнувшейся опухоли или соскоб эндометрия, полученный при диагностическом выскабливании матки. В нашем исследовании дооперационный морфологически верифицированный диагноз ЛМС матки установлен только у 23 (11,6%) больных. У 4 больных, ЛМС матки диагностирована при повторном соскобе эндометрия.

Помимо морфологического исследования на светооптическом уровне, большим подспорьем в диагностике сарком в последнее десятилетие стали методы электронной микроскопии и ИГХ, позволяющие проводить дифференциальную диагностику как среди многочисленных гистологических вариантов сарком, так и между доброкачественными и злокачественными мезен-химальными опухолями, а также их промежуточными формами — так называемыми опухолями неясного злокачественного потенциала.

В клиническом течении и лечении больных ЛМС матки важное значение имеют такие признаки, как размер опухоли, глубина инвазии в подлежащие ткани, степень дифференцировки, число митозов и наличие некроза в опухоли.

В нашем исследовании отмечена прямая зависимость между размерами первичной опухоли и результатами 5-летней выживаемости больных ЛМС матки. Критическим является размер опухоли 5 см. При меньшем размере 5-летняя общая выживаемость больных ЛМС матки составила 67,3±7,5%, 10-летняя — 48,5±9,0%. При размерах опухоли более 5 см эти показатели снизились в 1,6 раза и составили 40,4±5,6% и 32,4±5,7% соответственно (р<0,01). Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных, с размерами опухоли менее 5 см составила 61,3±7,9% и 49,4±8,9% соответственно. При размере опухоли более 5 см эти показатели составили 38,0±5,6% и 31,3±5,8% соответственно. Медиана безрецидивного периода при размере опухоли менее 5 см выше в 4.5 раза (94,6± 21,3 и 21,3±2,9 соответственно) по сравнению с размером опухоли более 5 см (р<0,01).

В связи с тем, что ЛМС, как правило, представлена опухолевым узлом, одной из морфологических особенностей которого является отсутствие четких границ опухоли с окружающими тканями и инфильтративный характер роста, нами изучено влияние глубины инвазии опухоли в окружающие ткани на прогноз заболевания. В нашем исследовании большая часть ЛМС (55,6%) локализовалась в узле миомы, у 2,3% больных опухоль локализовалась в эндометрии, у 15,0% опухоль инвазировала миометрий на глубину <1/2, 14,3% ->1/2 и в 12,8% наблюдений опухоль прорастала серозную оболочку матки. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных при локализации саркомы в узле миомы составили 58,9±6,0% и 45,9±6,6%, медиана — 85,8± 3,7 месяцев. При подслизистом расположении узла (3 наблюдения) 5- и 10-летняя выживаемость составила 100%. Медиана не была достигнута. При интрамуральном расположении опухоли и глубине инвазии ее не превышающей половины миометрия 5- и 10- летняя общая выживаемость составила 50,7±11,8% и 36,2±12,1%, медиана — 60,6=Ы,3 месяца. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных в группе с глубиной инвазии опухоли >1/2 миометрия была одинакова и составила 26,4±10,8%, а медиана выживаемости всего 25,8±2,5 месяца. В случае прорастания опухоли до серозной оболочки матки 5- и 10-летняя общая выживаемость составила только 18,5±10,5% и 9,2±8,4%, а медиана — 15,4±1,5 месяцев (р<0,05). Таким образом, самые высокие показатели выживаемости наблюдаются при подслизистом расположении опухолевого узла, показатели снижаются при локализации саркомы в узле миомы, при интрамуральном расположении опухоли и глубине инвазии >1/2 миометрия выживаемость ухудшается по сравнению с глубиной инвазии опухоли <1/2 миометрия, и наконец самая низкая выживаемость — у больных, в случае прорастания опухоли до серозной оболочки матки (р<0,05).

Полученные данные выживаемости больных ЛМС в зависимости от степени дифференцировки опухоли указывают на высокую прогностическую значимость этого показателя. Так, при сравнении показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от степени дифферен-цировки опухоли были получены следующие данные: самые худшие показатели безрецидивной выживаемости были получены в случае низкой степени дифференцировки опухоли и составили 20,0±10,3% и 13,3±10,3% соответственно, медиана в этой группе равнялась только 3,0±1,1 месяцев. В случае умеренной степени дифференцировки показатели были лучше и составили 28,0±9,8% и 24,9±10% соответственно, медиана— 16,3±2,8 месяцев. При высокой степени дифференцировки опухоли 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость была самой высокой и составила 73,9±6,0% и 64,0±7,4% соответственно, медиана не была достигнута (р<0,05).

В качестве морфологических факторов неблагоприятного прогноза при ЛМС нами изучена митотическая активность опухоли, в связи с чем больные были разделены на 3 подгруппы: 14 больных (37,8%) с числом митозов от 5 до 10 (1 подгруппа), 17 больных (46,0%) с числом митозов от 10 до 15 (2 подгруппа) и 6 больных (16,2%) с числом митозов более 15 (3 подгруппа). В нашем исследовании не одна больная из 3 подгруппы (с числом митозов более 15) не дожила до 10 лет. При оценке влияния числа митозов больных на результаты 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у женщин в зависимости от числа митозов, нами была выявлена следующая закономерность. Чем меньше число митозов в опухоли, тем выше показатели 5-летней общей (81,0±12,4%; 73,8±11,3% и 41,6±30,4%, соответственно) и безрецидивной (80,8±12,3%; 73,8±11,3% и 41,6±30,4%, соответственно) выживаемости (р<0,05).

У больных ЛМС матки наличие некроза в опухоли оказалось фактором неблагоприятного прогноза. Показатели безрецидивной 5- и 10-летней выживаемости больных ЛМС без некроза в опухоли — в 3,5 раза выше по сравнению с больными, у которых опухоли содержали некроз и составили 79,1±6,4% и 70,5±7,9% к 22,5±5,1% и 18,1±4,9%, соответственно, (р<0,05).

В соответствии с проведенным многофакторным анализом нами установлено, что наиболее информативными прогностическими факторами для больных ЛМС являются: глубина инвазии опухоли в миометрий, размер опухоли, характер метастазов, возраст, радикальность операции, наличие некроза в опухоли, число митозов, степень дифференцировки опухоли, степень злокачественности и период жизни в зависимости от менструального статуса. Больные ЛМС в возрасте моложе 39 лет, без остаточной опухоли после операции, с наличием опухоли в субсерозном или субмукозном узле, размерами не превышающими 5 см с высокой степенью дифференцировки, числом митозов <10 см имеют благоприятный прогноз. Кроме того, на основании многофакторного анализа нам удалось установить, что при наличии отдаленных метастазов ЛМС прогноз жизни больных зависит от их характера. В случае единичных или солитарных метастазов опухоли прогностический коэффициент веса этого признака довольно высокий и составляет -96 и -67, соответственно, тогда как у больных с множественными метастазами опухоли прогноз резко ухудшается (коэффициент веса признака =+71).

Рецепторный статус опухоли изучен нами у 14 (7,1%) больных ЛМС матки. При анализе выживаемости больных ЛМС матки в зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона были получены следующие данные: 5-летняя общая выживаемость больных, опухоли которых оказались положительными, либо отрицательными на рецепторы эстрогенов были практически одинаковы — 68,1±15,3% и 66,7±27,2%, соответственно. Подобные данные общей выживаемости были получены и при изучении экспрессии рецепторов прогестерона — 61,7±15,1% и 66,7±27,2%, соответственно. Таким образом, можно предположить, что экспрессия рецепторов стероидных гормонов достоверно не влияет на общую выживаемость больных ЛМС матки (р>0,05). По данным М. Ьекао и соавт. (2004), экспрессия рецепторов прогестерона ассоциируется с лучшей безрецидивной выживаемостью, но не коррелирует с общей выживаемостью при ЛМС матки [112]. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных при экспрессии рецепторов прогестерона составила 61,5±15,1%, тогда как показатели снизились почти в 2 раза и составили 33,3±27,2% у больных, опухоли которых были прогестерон — отрицательными (р>0,05). Для проведения достоверного статистического анализа необходимо увеличение количества наблюдений.

По данным крупных онкологических центров 5-летняя общая выживаемость при ЛМС матки колеблется от 18.8% до 65% [14, 31, 37, 52, 54, 87, 116, 124, 134, 198]. Причины неудовлетворительных отдаленных результатов лечения больных ЛМС сводятся не только к поздней диагностике, наличию тех или иных клинико-морфологических факторов прогноза и биологическим особенностям опухолевого роста, но и к адекватности проведенного лечения.

Из 198 больных ЛМС матки нами прослежены 184 (92,9%), выбыли из-под наблюдения 14 (7,1%) больных. Средний срок наблюдения за больными составил 60,0±4,9 месяца.

51 (25,8%) больная на момент завершения исследования (31.12.06) живы без признаков прогрессирования болезни, 25 (12,6%>) больных живы с признаками метастазов и рецидивов. Умерли от прогрессирования ЛМС матки 106 (53,5%>) больных, от интеркуррентных заболеваний — 2 (1,0%).

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных ЛМС матки составила 50,7±3,8% и 36,8±4,1% соответственно; безрецидивная - 45,6±3,9 % и 36,2±4,2% соответственно. Медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода составили 61,8±2,1 и 49,4±1,8 месяцев соответственно.

На основании данных как зарубежных, так и отечественных исследований и проведенного ретроспективного анализа установлено, что хирургическое вмешательство является традиционным и наиболее эффективным методом лечения больных ЛМС матки. В нашем исследовании, всем 198 больным ЛМС матки выполнены хирургические вмешательства различных объемов. Хирургическое лечение в качестве самостоятельного метода проведено большинство (132; 66,7%) больным ЛМС матки.

Для определения оптимальной тактики хирургического лечения в зависимости от радикальности произведенных операций, больные в нашем исследовании были разделены на 2 группы.

В группу I отнесены больные, подвергнутые радикальным хирургическим вмешательствам без остаточной опухоли в различных объемах. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных в этой группе составила 56,9±4,3% и 40,7±4,8% , соответственно, и медиана выживаемости -— 76,8±5,6 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 51,6±4,5% и 40,2±4,8% соответственно, медиана безрецидивного периода — 64,1 ±4,7 месяца.

В группу II отнесены больные, которым выполнены нерадикальные операции (остаточная опухоль > 5 см в брюшной полости или по линии разреза из-за распространенности опухолевого процесса, наличие морфологически подтвержденных лимфогенных метастазов опухоли). В группе II общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 26,2±7,3% и 21,9±7,2% соответственно, и медиана выживаемости — 19,4±2,6 месяцев.

Таким образом, сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных ЛМС матки в зависимости от радикальности произведенной операции показал, что наличие остаточной опухоли значительно ухудшает течение и прогноз заболевания. Медиана выживаемости в группе I (радикально оперированных больных) в 3,9 раза выше по сравнению с группой II (больных, которым не удалось выполнить радикальную операцию) (76,8±5,6 против 19,4±2,6 месяцев) (р<0,01).

В хирургическом лечении ЛМС матки стандартным объемом операции считается ЭМП. Однако представления об объеме хирургического вмешательства при ЛМС матки на протяжении ряда лет менялись. На сегодняшний день в тактике хирургического вмешательства при ЛМС остаются дискута-бельными такие вопросы, как целесообразность выполнения повторной лапа-ротомии после так называемых неадекватных операций (НАМ) с целью удаления оставшейся культи шейки матки и сохранение придатков матки у женщин молодого возраста.

Для ответа на эти вопросы, радикально оперированные больные в нашем исследовании были разделены на 2 группы.

В группу I А отнесены радикально оперированные больные в объеме ЭМП и НАМП с последующей ЭКШМ. В группе I А общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 53,4±4,9% и 40,9±5,4% соответственно, и медиана выживаемости — 67,3±7,1 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 48,7±5,0% и 42,0±5,3% соответственно, медиана безрецидивного периода— 57,0±9,0 месяца.

В группу I Б отнесены радикально оперированные больные в объеме НАМ или НАМП. В группе I Б общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 70,3±8,8% и 39,8±10,7% соответственно, и медиана выживаемости — 85,4±2,1 месяцев. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 63,1±9,5% и 34,9±10,8 % соответственно, медиана безрецидивного периода — 69,5±6,3 месяца.

Таким образом, для ответа на вопрос о повторных лапаротомиях с целью удаления культи шейки матки мы исходили из полученных результатов. При сравнении отдаленных результатов лечения больных после ЭМ и НАМ были получены следующие данные: 10-летняя общая выживаемость больных после ЭМ и НАМ составили 40,9±5,4% и 39,8±10,7% соответственно (р>0,05), а 10-летняя безрецидивная выживаемость 42,0±5,3% и 34,9±10,8% соответственно (р>0,05). Учитывая полученные данные, создается впечатление о том, что объемы хирургического вмешательства, как ЭМ так и НАМ не влияют на частоту 5- и 10- летней выживаемости больных ЛМС. Дополнительно к выше сказанному стоит подчеркнуть, что у 27 из 67 больных ЛМС, оперированных с клиническим диагнозом ЛМ, при повторной лапаротомии с целью удаления культи шейки матки ни у одной пациентки не обнаружено опухоли в удаленной культе шейки матки. Таким образом, на основании проведенного анализа, можно предположить, что больные после НАМ при благоприятных факторах прогноза, таких как репродуктивный период жизни, локализация опухоли в узле миомы, размерами до 5 см, с невысоким митоти-ческим индексом (5-10 митозов) могут находится на строгом мониторинге без релапаротомии с целью удаления культи шейки матки.

Другой, не менее важный для клиницистов вопрос касается сохранения придатков матки больным JIMC. Следует отметить, что, во-первых, ни у одной из 198 включенных в наше исследование больных J1MC, не было выявлено метастазов в яичники, что несколько расходится с данными специальной литературы, по которым частота метастазов в яичники составляет от 2,8% до 3,4% [111, 119].

Для ответа на поставленный вопрос, были прослежены отдаленные результаты лечения больных JIMC матки, которым при хирургическом вмешательстве, независимо от объема выполненной операции (ЭМ или НАМ), были удалены или сохранены яичники, а также изучена частота метастазирова-ния опухоли в зависимости от наличия у больной яичников.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым при хирургическом вмешательстве были удалены яичники составила 51,3±4,8% и 33,6±5,1%, соответствеено, по сравнению с больными, которым были сохранены придатки матки — 89,3±7,1% и 78,2±12,1%, соответственно. (р<0,05).

Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым при хирургическом вмешательстве были удалены яичники составила 45,1±4,9 % и 35,2±5,0%, соответствеено, по сравнению с больными, которым были сохранены яичники- 89,2±7,2% и 66,1±15,3%, соответственного,05).

Из полученных данных следует, что JIMC матки у больных с сохраненными яичниками протекает значительно благоприятнее, по сравнению с больными, которым выполнена овариоэктомия.

При анализе частоты метастазирования опухоли в зависимости от наличия у больных яичников при JIMC матки были получены следующие данные: в случае радикально произведенной операции частота возникновения метастазов оказалось на 22,2% выше в группе больных, которым во время операции были удалены придатки по со сравнению с больными, которым сохранены придатки матки (59,7% и 37,5% соответственно) (р<0,05).

Подводя итоги хирургического лечения больных ЛМС матки, следует еще раз подчеркнуть, что прогноз больных ЛМС матки зависит от радикальности выполненной операции. В силу того, что дооперационная диагностика

ЛМС далека от совершенства, и большинство больных оперируется с диагнозом миома матки, желательно при хирургическом вмешательстве в репродуктивном и перименопаузальном периодах жизни, по возможности, сохранять пациенткам яичники с целью увеличения безрецидивного периода.

Из 168 больных ЛМС матки (из анализа исключены 30 первично дис-семинированные больные) отдаленные метастазы отмечены у 95 (56,5%) больных, местные рецидивы — у 18 (10,7%).

Согласно проведенному нами исследованию метастазирование при ЛМС матки, как правило, носит множественный характер (80,0%).

Для ЛМС матки характерно относительно медленное прогрессирование процесса. Нередко у этой категории больных проявление отдаленных метастазов опухоли исчисляется годами.

Изучая локализацию отдаленных метастазов нами установлено, что ЛМС чаще всего метастазирует в легкие — 42 (44,2%). При этом прогрессирование проявилось только метастазами в легкие у 22 (52,4%) больных, у 20 (47,6%) — метастазы в легких сочетались с метастазами в другие органы. На втором месте по частоте метастазирования — лимфатические узлы таза, затем лимфатические узлы брыжейки толстой или тонкой кишки, а так же метастазы по висцеральной и париетальной брюшине.

У 18 (10,7%) больных возникли местные рецидивы, при этом у 13 (72,2%) из них местные рецидивы сочетались с отдаленными метастазами и только у 5 (27,8%) больных были выявлены рецидивы в культе влагалища и/или малом тазу.

Учитывая влияние возрастного периода жизни женщины, связанного с состоянием ее менструальной функции на клиническое течение заболевания, нами прослежена частота возникновения отдаленных метастазов и рецидивов в зависимости от указанного фактора. Оказалось, что максимальная частота возникновения метастазов и рецидивов ЛМС наблюдается у больных в периоде перименопаузы — 76,7% (р<0,05). Анализируя частоту возникновения метастазов и местных рецидивов в зависимости от возраста, отмечено, что чаще всего (68,8%) они возникают в возрасте 46-50 лет. Таким образом, критическим периодом в развитии метастазов и рецидивов ЛМС является пери-менопауза (46-50 лет).

Мы изучили частоту метастазирования опухоли в зависимости от основных клинико — морфологических факторов прогноза ЛМС матки. Оказалось что, степень дифференцировки ЛМС, глубина инвазии, размер опухоли и число митозов не коррелируют с частотой метастазирования. Только у двух больных с подслизистым расположением опухоли не отмечено метастазов и рецидивов. Единственным прогностически достоверно неблагоприятным фактором для возникновения метастазов оказалось наличие некроза в опухоли. Сравнивая две группы больных: с некрозом в опухоли и без последнего, следует отметить, что метастазы выявлены у 58,8% больных первой группы ЛМС и у 24,4% больных второй группы. Разница статистически достоверна (р<0,05).

При сравнении частоты развития отдаленных метастазов и местных рецидивов в зависимости от радикальности произведенной операции отмечено, что у 9,7% больных после операции без остаточной опухоли и у 16,3% больных после неадекватно проведенных операций развились местные рецидивы (р<0,05). Независимо от радикальности произведенного хирургического вмешательства, отдаленные метастазы развились практически с одинаковой частотой у больных после операции без остаточной опухоли (55,5%) и после неадекватно проведенных операций (57,6%) (р<0,05).

В случае радикально произведенной операции, частота возникновения отдаленных метастазов и местных рецидивов оказалось на 21,3% выше в группе больных, которым во время операции были удалены придатки по сравнению с больными, которым удалось сохранить яичники (63,0% и 41,7%, соответственно) (р<0,05).

Лечение больных с метастазами и рецидивами ЛМС матки отличалось большим разнообразием методов с учетом различной локализации отдаленных метастазов опухоли. Чаще всего оно было комбинированным или комплексным и включало либо хирургическое вмешательство и дополнительную ХТ и/или ЛТ, ГТ, либо только химиолучевое лечение.

Хирургическое лечение метастазов, в качестве самостоятельного метода лечения произведено 19 (20,0%) больным, причем 5 больным выполнено по 4-5 операций (например, одной больной - 4 экономных резекции легких с интервалом 12 месяцев между каждой операцией, другой удаляли метастатические опухоли из мягких тканей головы, шеи, передней брюшной стенки, надпочечника и т.д., с интервалами 6-12 месяцев). Лекарственная противоопухолевая терапия, в качестве самостоятельного метода лечения, проведена 32 (33,6%) из 95 больных с метастазами ЛМС. Шести (6,3%) пациенткам проведено лучевое лечение. 21 (22,1%) больная подверглась комбинированному лечению, 3 (3,2%) — комплексному лечению. 14 (14,8%) больных получали только симптоматическое лечение.

Рецидивы ЛМС матки лечили следующим образом. Хирургическое лечение рецидивной опухоли, в качестве самостоятельного метода лечения произведено одной больной (5,6%). Трем (16,6%) — проведено лучевое лечение, 5 (27,8%) — ХТ. Комбинированному лечению подверглись 4 пациентки (22,2%), комплексному — одна (5,6%) и симптоматическое лечение проведено еще четырем (22,2%) больным.

Наблюдение за больными с отдаленными метастазами показало, что большинство больных 69 (72,6%) умерли, 26 (27,4%) больных живы, наблюдаются и получают тот или иной вид лечения. Судьба больных с рецидивами оказалось следующей: подавляющее большинство больных 15 (83,3%) также умерли, 3 (16,7%) больных живы, продолжают наблюдаться и лечиться.

На основании вышеизложенного можно отметить, что множественное поражение органов грудной и брюшной полостей является подтверждением гематогенного характера метастазирования, а выявление опухоли в забрю-шинном пространстве и параметральной клетчатке свидетельствует о лимфо-генном пути метастазирования ЛМС матки.

Проведенный анализ показал, что у большинства больных ЛМС к началу лечения опухолевый процесс не распространяется за пределы матки, но, несмотря на это, отдаленные метастазы опухоли развиваются практически у каждой второй больной ЛМС матки независимо от глубины инвазии, размера, степени дифференцировки опухоли и числа митозов.

Неудовлетворенность отдаленными результатами лечения больных ЛМС матки побудила клиницистов к изучению эффективности лекарственной и лучевой терапии. В нашем исследовании ХТ, в плане комбинированного или комплексного лечения проведена 51 (25,7%) больной. Чаще всего применялась схема УАС (23; 45,1%), затем — антрациклины (карминомицин или адриамицин) в монорежиме (15; 29,4%), и в единичных наблюдениях — другие комбинации.

Сопоставление 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных ЛМС матки после хирургического лечения, которая составила 55,7±4,7% и 50,0±4,9% соответственно, и комбинированной терапии (операция + ХТ) — 53,7± 11,4% и 47,9±11,5% соответственно, не выявило существенных различий (р>0,05). Вместе с тем, необходимо учитывать, что комбинированному лечению подверглись более тяжелые по набору прогностических признаков больные ЛМС. Проведенные нами исследования показали целесообразность проведения адъювантной ХТ для профилактики отдаленного метастазирова-ния у больных ЛМС матки при наличии факторов неблагоприятного прогноза таких, как: постменопаузальный период жизни, большие размеры (более 5 см) опухоли, с некрозом и кровоизлияниями и числом митозов более 10.

Роль лучевой терапии в лечении больных ЛМС матки также требует дальнейшего изучения. По данным разных авторов, адъювантная ЛТ имеет весьма ограниченные возможности, и ЛМС считают радиорезистентной опухолью [27, 29, 52, 145, 160]. По данным других ретроспективных исследований было показано, что облучение малого таза может снизить появление локальных рецидивов, но не влияет на общую выживаемость [37, 54, 66, 102, 105, 116, 119]. В нашем исследовании ЛТ, в плане комбинированного или комплексного лечения проведена 28 (14,2%) больным. Данные об эффективности лучевой терапии, полученные в результате нашей работы, не имеют достоверности из-за небольшого количества больных в группах, однако позволяют высказать следующее предположение. Послеоперационное облучение больных ЛМС матки малоэффективно в связи с низкой радиочувствительностью опухоли. Так, у 7 больных с местными рецидивами ЛМС матки, которым проводилась ЛТ, не отмечено даже частичной регрессии опухоли, а в отдельных случаях отмечался рост опухоли на фоне проводимого лечения. У 60% больных ЛМС матки после комбинированного лечения с применением адъювантной ЛТ в дальнейшем отмечено прогрессирование процесса в виде отдаленных метастазов опухоли. Таким образом, лучевая терапия при ЛМС матки не снижает частоты местных рецидивов, не излечивает их и не улучшает отдаленных результатов лечения.

Отсюда, дальнейшие перспективы улучшения результатов лечения больных ЛМС матки заложены в совершенствовании компонентов комбинированного лечения и химиолучевой терапии.

Различия в течении злокачественных новообразований обусловлены биологическими особенностями опухолей. Это общее понятие включает в себя многочисленные параметры, в том числе и выявление геномных нарушений, которые могут определять развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал, скорость прогрессии. Идентификация таких нарушений, определение маркеров, способных прогнозировать течение заболевания, позволяющих выработать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность, являются приоритетными задачами моле-кулярно-генетических исследований в современной клинической онкологии.

Существующие традиционные клинико-морфологические факторы прогноза, не всегда позволяют предсказать вероятность и сроки появления рецидивов и метастазов в каждом конкретном наблюдении. Одним из наиболее перспективных путей совершенствования прогнозирования течения ЛМС матки и оптимизации лечебной тактики является изучение молекулярно-биологических маркеров в ткани опухоли. Наличие/отсутствие в опухолевых клетках определенных маркеров (например, р53, Вах, Вс1-2, УЕОБ, НЕК-2/пеи и т.д.) может привести к тому, что опухоли, сравнимые по распространенности опухолевого процесса, различаются по агрессивности течения заболевания. Идентификация маркеров для более точного прогноза течения заболевания и определения адекватной терапии для больных ЛМС матки является актуальной и перспективной задачей.

Небольшое число исследований в этой области объясняется редкостью изучаемой опухоли. При помощи ИГХ метода нами была изучена пролифе-ративная активность, апоптоз и ангиогенез при ЛМС матки. Одной из задач проведенного нами исследования было оценить прогностическое значение экспрессии молекулярно-биологических маркеров для больных ЛМС матки. В связи с поставленной целью, мы сравнили 3-летнюю безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки в зависимости от экспрессии молекулярных маркеров в опухоли.

В нашем исследовании была обнаружена экспрессия р53 у 50% больных ЛМС матки. При сравнении частоты метастазирования у р53+ и р53" больных достоверной разницы не отмечено (70% и 50%, соответственно). Однако у р53+ больных, по сравнению с р53" отдаленные метастазы чаще имели множественный характер (60% против 20%) (р<0,05). Статистический анализ выявил, что у больных ЛМС наблюдается достоверное ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости при экспрессии р53 (р53+- 26,7±18,4% и р53"~ 80,0±12,6%) (р<0,05). Медиана безрецидивного периода у р53+больных 2,5 раз ниже, чем у р53" больных (18±3,6 и 45,0±6,6 соответственно) (р<0,05). Таким образом, мы подтвердили мнение разных авторов, что экспрессия р53 ухудшает прогноз ЛМС матки [31].

Экспрессия Вс1-2 была обнаружена в 55% больных ЛМС, экспрессия Вах оказалась при ЛМС матки практически в 3 раза ниже, чем экспрессия Вс1-2 и составила 20%. Обнаруженный дисбаланс про- и антиапоптотических факторов в ЛМС, может свидетельствовать о различной роли Вс1-2 и Вах в патогенезе этой опухоли.

При анализе экспрессии Вс1-2, были получены следующие данные: у Вс1-2+ больных 3-летнняя безрецидивная выживаемость лучше, чем у Вс1-2" больных (47,2±19,6% и 28,1±18,0%, соответственно) (р>0,05). У Вс1-2+ больных отдаленные метастазы появились в 45,5 % случаев (5 из 11 больных), по сравнению с Вс1-2" больными, у которых метастазирование наблюдалось 1,7 раз чаще (77,8% — 7 из 9 больных) (р=0,068). Полученные данные полностью совпадают с данными полученными другими исследователями, которые считают, что экспрессия Вс1-2 благоприятно влияет на течения ЛМС матки [206].

При анализе экспрессии белка Вах — индуктора апоптоза, нами не получено достоверной разницы в безрецидивной выживаемости между больными, опухоли которых были положительными, либо отрицательными на данный белок (35,1±20,3% и 44,4±17,6%, соответственно) (р>0,05). Медиана безрецидивного периода у Вах+ больных составила 22,5±11,3 месяцев, у Вах-больных — 18±5,9 месяцев (р>0,05). В литературе приводятся данные, что потеря экспрессии Вах коррелирует с ухудшением прогноза, но, тем не менее, не являлся значимым прогностическим фактором при ЛМС матки [38,89,91,109].

Экспрессия c-kit была обнаружена только у одной (5%) больной ЛМС матки.

В нашем исследовании не наблюдалась экспрессия рецепторов семейства эпидермального фактора роста HER-2/neu и EGFR ни у одной больной. Нами полученные данные полностью совпадают с данными мировой литературы [22,23].

Частота экспрессии VEGF на опухолевых клетках ЛМС составила 35%. Экспрессия рецептора VEGF Flt-1 наблюдалась у одной (5%), а рецептора Flk-1 у 13 (65%) пациенток. Статистический анализ выявил, что у больных ЛМС наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости при экспрессии ангиогенного фактора VEGF (VEGF4- 26,7±18,2%, по сравнению с VEGF-50,5±20,0%.) (р>0,05). При экспрессии рецептора VEGF — Flk выживаемость также ухудшается и составляет 40,2±19,8%, по сравнению с Flk" больными — 65,3±21,3% (р>0,05). Медина безрецидивного периода на 1,5 раз ниже у Fllc+ больных по сравнении с Flic" больными (24±8,0 и 40,3±5,6 соответственно) (р>0,05).

В нашем исследовании экспрессия ТФ составила 60% (12 больных). Как известно, гиперэкспрессия ТФ ускоряет рост опухолевых клеток и обеспечивает резистентность к апоптозу. В нашем исследовании, при экспрессии ТФ наблюдается ухудшение 3-летней безрецидивной выживаемости (ТФ+-27,7±19,2% и ТФ" — 64,2±17,3%), что дает право предположить, что экспрессия ТФ неблагоприятно влияет на течение заболевания больных ЛМС матки (Р>0,05).

Экспрессия Ш-67 была обнаружена у 15 (75%) больных ЛМС матки. Мы проанализировали влияние экспрессии маркера пролиферации Кл-67 на безрецидивную выживаемость больных ЛМС матки и получили следующие данные: 3-летнняя безрецидивная выживаемость у Кл-67+ хуже и составляет 34,9±13,1%, чем у Кл-67 больных — 60,0±20,7% (р>0,05). Таким образов, мы подтверждаем мнение разных авторов, которые предполагают, что при ги-перэкспресии Ю-67 наблюдается ухудшение прогноза больных ЛМС матки [21,46,94,130,203,205].

Интенсивность исследований в области молекулярной генетики позволяет надеяться, что в скором будущем будут получены ответы на многие вопросы, связанные с ЛМС матки. Мы надеемся, что данные, полученные в результате нашей работы, также будут способствовать разрешению ряда вопросов, непосредственно связанных с патогенезом ЛМС матки, а в дальнейшем помогут прогнозировать течение заболевания и, таким образом, повысить адекватность лечения и увеличить продолжительность жизни больных. Дальнейшее накопление клинического опыта будет способствовать достижению этой цели.