Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных саркомой тела матки

На правахрукописи

Черникова Наталья Викторовна

АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САРКОМОЙ ТЕЛА МАТКИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С.СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Г. А. Неро до.

Научный консультант:

доктор медицинских наук Н.А.Максимова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ЛЛО.Голотина

доктор медицинских наук, профессор В.П.Юровская

Ведущая организация:

Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко

Защита состоится уо апреля 2004г. влГасов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан 2004г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Несмотря на значительные успехи в изучении злокачественных новообразований гениталий, проблема диагностики и лечения сарком тела матки по-прежнему остается нерешенной. Отчасти это обусловлено редкостью данного заболевания: саркомы матки составляют менее 1% от всех опухолей гениталий, в то время как на долю рака тела матки приходится 18-20% (Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2001; ScapiniJ I., 1987). Саркомы отличаются чрезвычайно злокачественным течением и плохим прогнозом, пятилетняя выживаемость больных составляет всего до 30% (Fernandez A.et al., 1990), а по данным Н.И. Лазаревой (1996, 2002), не превышает 19,8%. До 90% летальных исходов по отношению к общему числу умерших приходится на первые 2 года (Урманчеева А.Ф., 2002). Проблема статистической обработки заболеваемости сарком осложняется отсутствием канцеррегистра для данной нозологической единицы. Саркомы матки по-прежнему включены в число больных раком тела матки.

Анализ результатов большинства клинических наблюдений, позволяет сделать вывод о том, что патогномоничных симптомов для саркомы матки нет. В подавляющем большинстве случаев диагноз саркомы является прерогативой морфологов, т.к. примерно 55% пациенток оперируются по поводу предполагаемого рака тела матки, рака яичников, 19% по поводу миомы, рождающегося миоматозного узла. В связи с этим, процент диагностических ошибок колеблется от 26% до 55% (Бохман Я.В. 1989; Чкалова Г., Карагьозов А., 1999; Shen-Yil 2001). Эти неутешительные данные приводят к естественному выводу о необходимости усовершенствования диагностических и лечебных приемов.

Методика лечения сарком матки в разные годы была различной. Основным методом лечения, является оперативный. В настоящее время адекватным объемом операции при саркоме считается пангистерэктомия. Выполнение гистерэктомии допустимо лишь у пациенток с лейомиосаркомой молодого возраста ПРИ I стадии и благоприятных морфологических Факторах прогноза (Урман-

чеева А.Ф. 1996,2001). Более того, пациентки с лейомиосаркомой ранее прооперированные нерадикально, при наличии благоприятных факторов прогноза, таких как репродуктивный период жизни, локализация опухоли в узле миомы, размерами до 10 см., с невысокой митотической активностью, могут находиться на строгом мониторинге без релапаротомии с целью удаления культи шейки матки. Пациентки с эндометриальной стромальной саркомой, карциносарко-мой, должны быть подвергнуты релапаротомии (Лазарева Н.И., 2003). Если вопрос об оперативном пособии считается решенным, то вопрос о тактике лечения больных в послеоперационном периоде остается дискутабельным. Противоречие вызывает обоснованность и эффективность использования лучевой терапии и химиотерапии. Этим и объясняется отсутствие единой тактики лечения больных саркомами. Тем ни менее, неудовлетворительные результаты лечения свидетельствуют о неадекватном применении у больных саркомами только хирургического лечения. В связи с этим актуальным является вопрос выбора оптимального сочетания различных системных воздействий (химиотерапии и/или лучевой терапии), неисследованным остается вопрос о возможностях применения нетрадиционного метода введения химиопрепаратов, а именно аутогемохимиотерапии (АГХТ).

Целью настоящего исследования явилось улучшение результатов лечения больных с саркомами матки путем комплексного лечения с применением химиотерапии на биологических аутосредах.

Для достижения поставленной цели были сформулированы задачи:

1. Изучить клиническую характеристику больных саркомами тела матки.

2. На диагностическом этапе провести клиническую апробацию разработанного академиком РАМН Ю.С.Сидоренко диагностического метода чрезвлагалищ-ной висцеральной флебографии с последующей прицельной пункцией опухолевого образования матки у больных с подозрением на саркому тела матки.

3. Разработать метод комплексного лечения саркомы тела матки с применением аутогемохимиотерапии.

Провести анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от включения в схему аутогемохимиотерапии.

Дать сравнительную оценку частоты возникновения рецидивов в зависимости от метода лечения.

Изучить терапевтический патоморфоз в опухоли под действием неоадью-вантной аутогемохимиотерапии.

Научная новизна

1. Впервые разработан и применен способ диагностики сарком матки. Метод основан на выполнении чрезвлагалищной висцеральной флебографии, позволяющей определять подозрительные на саркоматозное перерождение участки миометрия. Преимуществом метода является возможность выполнения прицельной пункции подозрительного в отношении саркоматозного перерождения участка миометрия (заявка №2002102024/14(001677) на изобретение «Способ диагностики саркомы матки», приоритет от 21.01.2002г.)

2. В диссертационной работе впервые применен метод аутогемохимиотерапии в комплексном лечении больных саркомой

3. Пюмавана эффективность проводимого комплексного лечения включающего аутогемохимиотерапию, хирургический метод и лучевую терапию. Впервые у больных саркомой тела матки прослежены отдаленные результаты лечения с применением разработанных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте комплексных методов лечения включающих аутогемохимиотерапию.

Практическая значимость исследования. В работе проведен анализ используемых методов лечения у больных саркомой тела матки. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что метод аутогемохимиотерапии обладает выраженной эффективностью и может быть рекомендован как для адьювантного проведения, так и для неоадьювантного лечения больных саркомой тела матки. В работе доказана возможность метода чрезвлагалищной

5.

6.

б

висцеральной флебографии с последующей прицельной пункцией, в диагностике сарком матки.

Внедрение результатов исследования. Предложенный комплексный метод диагностики и лечения, больных саркомой тела матки с применением аутоге-мохимиотерапии, внедрен в практику работы отделения онкогинекологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность использования метода чрезвлагалищной висцеральной флебографии с последующей прицельной пункцией опухолевого образования на диагностическом этапе у пациенток с подозрением на саркому тела матки.

2. Эффективность комплексного метода лечения пациенток с саркомой тела матки включающего аутогемохимиотерапию, оперативное и лучевое лечение. Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института 4 декабря 2003г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, подана заявка на изобретение, получена приоритетная справка.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов. Указатель литературы включает 44 отечественных и 82 зарубежных литературных источника. Работа содержит 66 таблиц и 33 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проведенное исследование посвящено вопросам клиники, диагностики и лечения, больных саркомой тела матки. Работа основана на анализе результатов лечения 143 больных саркомой матки находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте за период с 1987 по 2002 гг, частота встречаемости cap-

комы матки в Ростовской области составляет 1,2% среди онкогинекологической логической патологии.

Данные исследования свидетельствуют о том, что наибольшее количество больных (99чел. - 69,2%) находилось в возрасте от 50 до 69 лет (табл.1). Пик заболеваемости отмечался в возрасте от 50 до 59 лет (51 чел.-39,8%).

Таблица 1

Возрастная характеристика больных саркомой тела матки

Возрастные группы Количество больных %

20-29 2 1,5

30-39 9 7

40-49 19 12,5

50-59 57 40,6

60-69 42 29

70-79 13 9,3

80-89 1 1,1

всего 143 100

Стадия заболевания определялась в соответствии с принятой классификацией Я.В.Бохмана и соавт. (1989):

I стадия - опухоль ограничена телом матки.

1а стадия - опухоль ограничена эндометрием (или миоматозным узлом). 16 стадия - опухоль занимает эндометрий и миометрий.

II стадия - опухоль поражает тело и шейку матки, но не выходит за пределы матки.

III стадия - опухоль распространяется за пределы матки, но ограничена пределами таза.

Ша стадия - прорастание серозной оболочки матки и/или метастазы в пределах матки.

1116 стадия - инфильтраты в параметрии и/или метастазы в лимфатических узлах таза, и/или метастазы во влагалище.

стадия - опухоль прорастает в смежные органы и/или распространяется за пределы таза.

11Уа стадия - прорастание в смежные органы. 1Уб стадия - отдаленные метастазы.

В зависимости от стадии злокачественного процесса больные распределились следующим образом: I ст - 42 (29,3%), II ст - 41 (28,6%), III ст - 32 (22,3%), IV ст - 28(19,5%) (табл.2).

Таблица 2

Распределение больных саркомой тела матки в зависимости от стадии

Стадии I II III IV

Количество больных 42 41 32 28

% 29 29 22 20

Гистологическая структура удаленных опухолей была представлена следующим образом: лейомиосаркома - у 54 больных (37%), эндометриальная стромальная саркома - у 51 (36%), карциносаркома - у 27 (19%), смешанная мезодермальная опухоль - у 6 (4%), ангиосаркома - у 4 (3%), рабдомиосарко-ма- у одной больной (1%) (табл.3).

Таблица 3

Распределение больных саркомой тела матки по гистологическому строению

Таким образом, чаще всего встречалась лейомиосаркома и эндометриаль-ная стромальная саркома (37% и 36%), а такие гистологические структуры как смешанная мезодермальная опухоль, ангиосаркома и рабдомиосаркома встречаются крайне редко - от 1% до 4%.

Средний возраст пациенток с лейомиосаркомой составил 53,7 лет, с эндо-метриальной стромальной саркомой - 54,3 года, с карциносаркомой - 65,9 лет.

Подавляющее большинство больных находились в постменопаузе (102 чел.-71,3%) и лишь 40 пациенток (28%) были в детородном возрасте. Больные саркомой тела матки имели нормальную генеративную функцию, 114 пациенток (79,7%) имели в анамнезе роды (от 1 до 5, у 3 пациенток 6 родов), однако, у 29 пациенток (20,2%), роды в анамнезе отсутствовали. Подавляющее большинство больных-132 пациентки из 143 (92,3%) имели в анамнезе аборты. Среди гинекологических заболеваний на первом месте по частоте встречаемости находится миома- 68 (47,5%), на втором месте - полипоз эндометрия - 24 пациенток (16,7%). Среди других гинекологических заболеваний эндометрит перенесли 12 пациенток (8,3%), андексит 21 пациентка (14,6%), бесплодием страдали 6 пациенток (4,1%). Длительность наблюдения миомы колебалась в довольно широких пределах: от нескольких месяцев до 25 лет. Быстрый рост миомы был отмечен у 20 пациенток.

Анализ экстрагенитальной патологии показал наличие ожирения у 51 паци-ентки(39,8%), гипертонии у 42 больных(32,8%), сахарным диабетом страдали 11 пациенток (8,5%). Сочетание ожирения и гипертонии было отмечено у 26 пациентов 18,1%), что свидетельствует о наличии нарушений общего обмена.

В ряде случаев было выявлено сочетание саркомы матки и опухолей других локализаций: у 2-х пациенток с карциносаркомой был выявлен рак шейки матки, у 1-й карциносаркома сочеталась с раком молочной железы, у 1-й эндометриальная стромальная саркома сочеталась с раком яичников (светлоклеточная папиллярная аденокарцинома). Таким образом, в 3-х случаях из 4-х первично-множественные опухоли наблюдались в сочетании со смешанной гомологической опухолью, а именно с карциносаркомой.

Для диагностики сарком в комплексном обследовании больных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте выполнялась чрезвлагалищная висцеральная флебография с последующей прицельной пункцией опухолевого образования, УЗИ с допплеровским картированием, раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала.

Известно, что метод цитологической диагностики для сарком является малоинформативным методом (Schmidt-Matterchiesen, 1986). Используемые методы, такие как гистерография, не всегда могут быть применены. Кроме того, введение контраста в область дна не позволяет визуализировать - интрамураль-ную сосудистую тень нижнего сегмента и истмикоцервикального отдела.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом. институте в комплексном обследовании больных с подозрением на саркому матки был использован метод чрезвлагалищной флебографии с последующей прицельной биопсией зоны патологического очага разработанный академиком РАМН Ю.С. Сидоренко (1991).

В работе использовались стационарные рентгенодиагностические аппараты ТУР-1000 и ТУР-1500, и крупнокадровый флюорограф «Toshiba».

Накануне исследования в течение 3 дней пациентке назначали прием 5-7 капель йода на молоке с целью определения чувствительности организма к йодсодержащим препаратам. Подготовка кишечника осуществлялась путем" клизм за 12 часов до исследования и за 2 часа до исследования. После бимануального осмотра перед исследованием, всем больным проводилась санация влагалища 1% р-ром хлорамина, а в прямую кишку вводилась свеча с анестетиком. За 2 часа до исследования больные принимали по 0,5г анальгина.

Чрезвлагалищная висцеральная флебография проводилась на обычном столе для снимков. Больную укладывали на край стола строго по его средней линии, с тем расчетом, чтобы край кассеты 30x40 был на 3-4 см ниже уровня лонного сочленения, а средняя линия совпадала с проекцией спинальных отростков позвоночника. После укладки пациентка принимала положение для обычного гинекологического осмотра. В тех случаях, когда риск травматизации

опухолевых образований был высок, дополнительно выполнялась гистерогра-фия. После обработки шейки матки раствором спирта, на переднюю или заднюю губу накладывался пулевой зажим, длинной толстой иглой проводилась инфильтрационная анестезия переднего или заднего сводов 0,25% р-ром новокаина (5мл.), после чего через эту же иглу вводился 16%раствором верографи-на, предварительно нагретый до 31°С. Чаще всего для исследования использовалось не более 20 мл контрастного вещества, а время его введения составляло 25-35 сек, при этом 35 сек. вводился препарат пациенткам постменопаузального возраста. Первый снимок (сагиттальная проекция) производился после введения УА объема контраста, затем не извлекая иглы больную укладывали в положение для полубокового снимка (по Гехману-Фрумкину), вводили оставшийся объем препарата и пленка экспонировалась повторно(полубоковая проекция).

У пациенток ранее перенесших надвлагалищную ампутацию матки с придатками, методика выполнения исследования не менялась, лишь глубина введения иглы была меньшей. Благодаря рентгенологическому мониторингу проводилось прицельное пунктирование патологичеки измененной зоны. Материал, полученный при прицельной пункции, подвергался гистологическому или цитологическому исследованию. Нами было обследовано 28 пациенток с клиническими признаками саркомы. У 26 пациенток были получены рентгенологические признаки саркомы, что позволило благодаря рентгенологическому мониторингу провести максимально точное, прицельное пунктирование опухолевого образования матки. Материал отправлялся на цитологическое и гистологическое исследование.

Для диагностики саркомы матки использовалось ультразвуковое исследование с использованием трансабдоминальной сонографии (ТАСГ), ТАСГ с тканевым гармоническим изображением, трансвагинальное УЗИ. Применялся метод цветного и энергетического допплеровского картирования. Данные сопоставлялись с результатами УЗИ с использованием В-режима.

По характеру применяемого способа лечения больные распределялись на основную, и 3 контрольные группы. Основная группа включала 54 больных,

которым комплексное лечение осуществлялось с применением неоадьювантной аутогемохимиотерапии (I подгруппа - 24 больных), затем проводилось оперативное вмешательство, послеоперационная аутогемохимиотерапия, лучевая терапия (ДГТ) и последующая многокурсовая аутогемохимиотерапия. Вторую подгруппу составили 30 пациенток, у которых саркома тела матки не была диагностирована в предоперационном периоде, в связи с чем в схему лечения не включали неоадъювантный этап. В остальном тактика лечения полностью соответствовала таковой в I подгруппе больных. Метод лечения с применением ау-тогемохимиотерапии в комплексном лечении больных саркомой тела матки сравнивался с группами больных подвергшихся только оперативному лечению, комбинированному лечению, и прошедших оперативное лечение в сочетании с системной химиотерапией (табл.4).

Таблица 4

Методы лечения больных саркомой тела матки

Метод лечения Количество больных (абс. число)

АГХТ +операция + АГХГ + ДГТ + АГХ7 (I подгруппа основной группы) 24

Операция + АГХТ + ДГТ + АГХТ (II подгруппа основной группы) 30

Оперативное лечение (I контрольная группа) 30-

Операция + ДГТ (II контрольная группа) 30

Операция + системная ПХТ* (III контрольная группа) 29

Всего 143

Примечание: •- полихимиотерапия.

Метод аутогемохимиотерапии предложен и апробирован в Ростовском научно- исследовательском онкологическом институте академиком РАМН Ю.С.Сидоренко

Методика проведения аутогемохимиотерапии заключается во введении противоопухолевых препаратов на 150 мл. аутокрови • больного, взятой у него из периферической вены в стерильный флакон, с 50 мл. глюгицира. В

этот же флакон сразу после забора крови • вводятся химиопрепараты и после экспозиции • в течение 30-40 мин. в термостате при температуре 36,5-37,7 градуса по Цельсию, производится • реинфузия аутокрови, с цитостатиками внутривенно капельным путем. С целью синхронизации опухолевых клеток за 24-28 часов перед введением химиопрепаратов на аутокрови больным. внутривенно вводятся винкалколоиды. Для избежания повторных венопунк-ций, при проведении АГХТ после взятия крови из периферической вены, к ней подключается капельница с 5% раствором глюкозы (400мл.). После окончания экспозиции крови с химиопрепаратами в. термостате флакон с кровью подключается к капельнице и проводится реинфузия аутокрови. Используемая для АГХТ комбинация химиопрепаратов, включает цитоста-тики разнонаправленного действия, рациональное сочетание которых • предусматривало воздействие на все фазы цикла опухолевой клетки. Достигалось это применением алкилирующих агентов - циклофосфана, винкалколои-дов - винкристина или, винбластина, антибиотика антрациклинового ряда -доксорубицина, а также применением препаратов платины. Оценка степени токсичности химиотерапии проводилась по 5 степеням интенсивности, предложенными ВОЗ.

После оперативного вмешательства проводилось морфологическое исследование удаленного препарата, изучалась структура сарком, производилась оценка митотической активности, глубины инвазии, степени злокачественности, оценивался патоморфоз опухоли в тех случаях, когда была использована неоадьювантная АГХТ. Степень терапевтического патоморфоза оценивали по классификации разработанной и предложенной Г.А. Лавниковой (1973, 1976).

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с применением стандартных пакетов программ Statistica (version 6,0 Statsoft Inc., 1998 USA). Анализ кумулятивной выживаемости проводился методом Каплана- Мейера и актуариальным методом, оценка достоверности различий этого показателя оценивался log rank тестом. Различия считали статистически достоверными с вероятностью не менее 95% (р<0,05).

Результаты исследования Проведя анализ частоты клинических проявлений заболевания, мы выяснили, что первое место занимают боли, которые наблюдались у 90 (63%) пациенток. Данная жалоба чаще всего наблюдалась у пациенток с лейомиосаркомой - 43 (79,6%) и с эндометриальной стромальной саркомой - 35 (68,6%) пациенток. Чаще всего пациентки предъявляли жалобы на боль - 90(63%). На втором месте по частоте жалоб было наличие различного характера кровянистых выделений из половых путей - 72 (50,3%). Данная жалоба чаще всего встречалась у пациенток с эндометриальной стромальной саркомой - 31 (60%).

Подавляющее большинство больных первые признаки заболевания обнаруживали от 1 до 3-х месяцев < до обращения в лечебное учреждение (107 человек - 74,8%), что по-видимому и обусловило преобладание пациенток с начальными стадиями - 83 человека (58%).

Пациенткам из основной группы (54 человека) при поступлении в Ростовский научно-исследовательский онкологический институт с целью верификации процесса, выполнялось диагностическое выскабливание полости матки, но лишь 5 (3,4%) был поставлен диагноз саркомы. Наиболее информативно диагностическое выскабливание оказалось для пациенток с эндометриальной стро-мальной саркомой - 3 из 5 (60%) человек, и карциносаркомой - 2 из 5 (40%) человек. С помощью метода чрезвлагалищной висцеральной флебографии с последующей прицельной пункцией патологического образования матки диагноз саркомы был верифицирован у 19 из 26 обследуемых пациенток (73%), у оставшихся 7 пациенток диагноз был верифицирован в послеоперационном периоде. Важно, что данный метод позволяет определить наличие зоны подозрительной в отношении саркоматозного перерождения, и провести прицельное пунктирование с последующим гистологическим или цитологическим исследованием. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось 54 пациенткам с подозрительным в отношении саркомы, образованием матки. Диагноз саркомы на основании результатов УЗИ был поставлен в 12 случаях, в

дальнейшем диагноз верифицирован гистологически. Наиболее информативным УЗИ оказалось при эндометриальной стромальной саркоме - 5 из 12 (41,6%). Использование современных технологий УЗИ (трансабдоминальная и трансвагинальная сонография с тканевым гармоническим изображением, УЗИ с использованием цветного и энергетического допплеровского картирования) позволили повысить точность диагностики на 16,8%. Точность метода равна 83,4%, чувствительность 83%.

В целом же, благодаря комплексному обследованию пациенток с подозрением на саркому матки, диагноз саркомы в предоперационном периоде был поставлен 24 пациенткам из 143 (16,1%), что позволило нам провести неоадь-ювантную аутогемохимиотерапию.

При анализе оперативного лечения выявлено, что 138 человек (96,5%) из 143, вне зависимости от стадии, были прооперированы радикально, т.е. была выполнена пангистерэктомия. Оставшимся 5 пациентам были выполнены: над-влагалищная ампутация матки с придатками - 4 человека, и эксплоративная операция - одна пациентка. В 10 случаях операция была дополнена экстирпацией большого сальника. Одной пациентке с распространенным процессом лейомиосаркомы была выполнена расширенная пангистерэктомия. При анализе проведенного оперативного лечения в зависимости от гистотипа саркомы, выявлено, что наиболее часто диагностические ошибки были допущены у пациенток с лейомиосаркомой: 4 (1,4%) пациенткам из 54 по месту жительства была ошибочно выполнена нерадикальная операция (надвлагалищная ампутация матки с придатками или без), поэтому в дальнейшем в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте выполнялась релапаротомия, экстирпация культи шейки матки. Среди пациенток с эндометриальной стро-мальной саркомой лишь одной пациентке была ошибочно выполнена надвлага-лищная ампутация матки с придатками. Эти данные убеждают в необходимости интраоперационной оценки макропрепарата, забора материала для срочного гистологического исследования.

Согласно результатам гистологического исследования, лейомиосаркома локализовалась в следующих анатомических структурах матки (табл. 5).

Таблица 5

Распределение больных по локализации лейомиосаркомы

Локализация лейомиосаркомы Абс.число %

Субсерозный миоматозный узел* 6 11,1%

Субмукозный миоматозный узел* 10 18,5%

Интрамуральный миоматозный узел с инвазией < 14 миометра* 17 31,4%

Интрамуральный миоматозный узел с инвазией >1/2 миометра 10 18,5%

Распространение до серозы И 20,3%

Примечание: • - благоприятный морфологический признак (Лазарева Н.И., 2003).

Таким образом, полученные данные гистологического исследования указывали на наличие благоприятных морфологических признаков у 33 (61,1%) пациенток с лейомиосаркомой.

Эндометриальная стромальная саркома по характеру роста чаще всего имела полиповидную форму роста - у 39 (76,4%) из 51 пациентки, что расценивалось как неблагоприятный морфологический фактор прогноза, и лишь 12 (23,5%) имели узловатую форму роста. Карциносаркома в 18 случаях (66,6%) из 27 имела инвазию в миометрий более 1 см., в 7 случаях (26%) - менее 1 см.

Данные о локализации метастазов саркомы тела матки представлены в таблице 6.

Таким образом, лейомиосаркома чаще всего метастазировала в легкие (16,6%), эндометриальная стромальная саркома в придатки (23,5%), карциносаркома в равной степени метастазировала в легкие и придатки(по 14,8% соответственно).

Таблица 6

Локализация метастазов саркомы матки

Локализация метастазов Гистологическая структура саркомы

Лейомиосаркома (п=54) Эндометриальная стромальная саркома (п=51) Карциносаркома (п=27)

Абс. число % Абс. число % Абс. число %

Легкие 9 16,6 7 13,7 4 14,8

Брюшина мочевого • пузыря 5 9,2

Придатки 12 23,5 4 14,8

Большой сальник 5 9,8

Брюшина 3 11,1

В зависимости от тактики лечения все исследуемые нами больные саркомой тела матки были разделены на 4 группы.

Первая (основная) группа больных включала 54 пациентки. В данной группе было 24 пациентки (I подгруппа) с верифицированным саркоматозным процессом, в связи с чем, первым этапом им проводилась неоадьювантная ау-тогемохимиотерапия, остальным 30 пациенткам (II подгруппа основной группы) проводилась адьювантная АГХТ. Для проведения аутогемохимиотерапии использовались следующие препараты: винкристин - 1мг/м2, циклофосфан -600 мг/м2, доксорубицин - 40 мг/м2, цисплатин - 100мг/м2. Курсовые дозы: винкристин - 1,2-1,5 мг, циклофосфан - 1000-1200 мг, доксорубицин - 40-60мг, цисплатин - 150-200 мг. Распределение пациенток в этой подгруппе по стадиям было следующим: I - 7 (29.1%), II - 6 (25%), III - 6 (25%), IV - 5 (20,8%). По гистологическому строению: лейомиосаркома - 9 (37,5%), эндометриальная стромальная саркома - 8 (33,3%), карциносаркома- 5 (20,8%), смешанная мезо-дермальная опухоль - 2 (8,3%). Всем пациенткам была выполнена пангистерэк-томия. В послеоперационном периоде пациентки проходили адьювантный

курс АГХТ по той же схеме и теми же препаратами, курс дистанционной гамма-терапии, в последующем 4 курса аутогемохимиотерапии.

Проведенное морфологическое исследование сарком под действием не-оадьювантной АГХТ показало, что в опухолях, наряду с несвойственным полиморфизмом, дистрофией клеток и подавлением митозов, имеются следующие изменения: при сохранности основной массы паренхимы на гистотопографиче-ских срезах отчетливо видны очаги регрессивных изменений в виде некробио-тических и выраженных дистрофических изменений в клетках. Данные изменения соответствуют 1-Й степени терапевтического патоморфоза. Следует отметить, что в саркомах матки эти изменения наступают вне зависимости от гистологического строения опухоли.

Вторая подгруппа основной группы состояла из 30 пациенток подвергшихся оперативному лечению с последующей адьювантной АГХТ, лучевой терапией и много курсовой АГХТ. Для проведения аутогемохимиотерапии этим больным были использованы те же химиопрепараты и в тех же дозах, что и у пациенток I подгруппы.

Распределение пациенток II подгруппы по стадиям было следующим: I -8 (26,6%), II - 9 (30%), III - 6 (20%), IV - 1 (23,3%). По гистологическому строению больные распределялись следующим образом: лейомиосаркома - 12 (40%), эндометриальная стромальная саркома - 11 (36,6%), карциносаркома - 5 (16,6%), смешанная мезодермальная опухоль - 2 (6,6%). В данной подгруппе всем пациенткам была выполнена радикальная операция, 5 пациенткам была выполнена экстирпация культи шейки матки.

При определении общей выживаемости у больных всей основной группы, где была использована аутогемохимиотерапия в комплексном лечении, мы получили результаты, изложенные в табл.1.

Таким образом, общая 5-летняя выживаемость пациенток основной группы, где была использована аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных саркомой тела матки, составила 18%.

Таблица 7

Общая выживаемость у больных с применением аутогемохнмиоте-рапии в комплексном лечении (%)

Метод лечения Годы наблюдения

1 год 2 год Згод 4 год 5 год

АГХТ в комплексном лечении 98±2,9 96±3,2 88±2,5 78±2,6 • 78±2,6

При определении выживаемости больных основной группы больных в зависимости от наличия неоадъювантной аутогемохимиотерапии мы получили результаты, представленные в таблице 8.

Таблица 8

Общая пятилетняя выживаемость больных основной группы в зави-

симости от метода лечения (%)

Метод лечения Годы наблюдения

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

Неоадъювантная АГХТ в комплексном лечении 100 97 89 83 81

Адъювантная АГХТ в комплексном лечении 96 82 78 75 75

При анализе отдаленных результатов лечения в зависимости от этапа, на котором проводилась АГХТ, в комплексном лечении больных саркомой тела матки оказалось, что неоадъювантная АГХТ способствует лучшим отдаленным результатам. Так, 5-летняя выживаемость в этой подгруппе больных достигает 81%, а при использовании АГХТ в предоперационном периоде - 75%. Но для применения неоадъювантной аутогемохимиотерапии необходима предоперационная верификации, которая, к сожалению, возможна была лишь у 24 (16,7%) из 143 пациенток.

В нашем исследовании было 3 контрольных группы. В первую группу вошло 30 пациенток, лечение которых было ограничено лишь оперативным

вмешательством. Во вторую группу включено 30 больных, подвергшихся комбинированному лечению, а 29 пациенткам третьей группы оперативное лечение в сочетании с системной полихимиотерапией. Все группы были идентичны по клинической характеристике и степени распространения злокачественного процесса. Химиотерапия проводилась теми же препаратами и в тех же разовых и курсовых дозах, что и пациенткам основной группы.

В первой контрольной группе распределение больных по стадиям было следующим: I ст. - 10 (33,3%), II ст. - 8 (26,6%), III ст. - 7 (23,3%), IVCT. - 5 (16,6%). По гистологическому строению саркомы распределялись следующим образом: лейомиосаркома - 10 (33,3%), эндометриальная стромальная саркома - 8 (26,6%), карциносаркома - 8 (26,6%), ангиосаркома - 4 (13,3%). Лишь 3 пациенткам из 30 в связи с распространенным процессом были выполнены нерадикальные операции (в 2 случаях надвлагалищная экстирпация матки с придатками, в одном случае пробная лапаротомия), остальные пациентки были прооперированы в объеме пангистерэктомии. Тем не менее, результаты 5-летней выживаемости говорят о неудовлетворительных результатах только оперативного метода лечения только 10% дожили до 5 лет.

Во вторую контрольную группу вошло также 30 пациенток, которым в послеоперационном периоде проводилось лучевое лечение. Распределение по стадиям в данной группе было следующим: 1ст. - 9 (30%), II ст. - 9 (30%), III ст. - 8 (26,6%), IV ст. - 4 (13,3%). По гистологическому строению саркомы распределялись следующим образом: лейомиосаркома - 10 (33%), эндометриальная стромальная саркома- 12 (41%), карциносаркома - 7 (23%), рабдомиосар-кома -1 (3%). В данной группе больных в 100% случаев была выполнена радикальная операция в объеме пангистерэктомии. В послеоперационном периоде все больные подвергались наружной лучевой терапии с суммарной очаговой дозой 40Гр, 3 пациенткам дополнительно проведена Со-60-терапия, что было обусловлено распространенностью процесса. При изучении отдаленных результатов лечения в данной группе выявлено, что 5-летняя выживаемость равна 49%, что значительно выше, чем при использовании только хирургического ме-

тода лечения -10% и ниже, чем при комплексном лечении с применением ауто-гемохимиотерапии - 78% (р<0,05).

В третью контрольную группу вошло 29 пациенток, которым после оперативного лечения проводилась системная ПХТ. Распределение по стадиям было следующим: I ст. - 8 (28%), II ст. - 9 (31%), III ст. - 5 (17%), IV ст. - 7 (24%). По гистологической структуре саркомы распределялись следующим образом: лейомиосаркома- 13 (45%), эндометриальная стромальная саркома- 12 (41%), карциносаркома - 2 (7%), мезодермальная смешанная опухоль - 2 (7%). Этим больным в 93% случаев (27 чел.) была выполнена радикальная операция. При сравнении отдаленных результатов лечения пациенток из исследуемой и основной групп, было получено достоверное различие результатов 5-летней выживаемости: 78% у пациенток из основной группы и 54% из исследуемой 0X0,05).

Результаты выживаемости в исследуемых группах в зависимости от метода лечения представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты выживаемости в зависимости от метода лечения (%)

Метод лечения Годы наблюдения

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

АГХТ в комплексном1 лечении 98±2,9 96±3,2 88±2,5 78±2,6 78±2,6

Операция 4б±3,2 20±2,8 20±2,8 20±2,8 10±1,3

Операция + ДГТ 79±1,9 69±2,1 56±2,6 49±3,2 49±3,2

Операция + ХТ 76±2,0 57±3,8 57±3,8 55±2,3 55±2,3

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что результаты выживаемости напрямую зависят от метода лечения: использование АГХТ позволяет добиться 18% 5-летней выживаемости. Худшие результаты получены при только хирургическом лечении, где 5-летняя выживаемость достигает лишь 10%.Применение лучевой терапии и системной химиотерапии несколько улучшают результаты (49% и 55%), но не превышает результатов лечения с применением АГХТ в комплексном лечении.(р<0.05).Таким образом, наиболее эф-

фективным является применение АГХТ (как неоадъювантной, так и адъювант-ной) в комплексном лечении больных саркомой тела матки.

Не менее интересным для определения наиболее целесообразной методики лечения является анализ частоты возникновения рецидивов в исследуемых группах.

Анализ частоты рецидивов в основной группе показал, что при I стадии рецидивы не отмечались, при Истадии возникали у 6,6%.Чаще всего рецидивы возникали у больных с распространенными процессами: III ст. - 16,6%, IV ст. -41,6%. В 30% случаев рецидивы возникали среди пациенток с карциносарко-мой. Среди пациенток, прошедших неоадьювантный курс АГХТ, рецидивов выявлено не было.

В первой контрольной группе больных, которым было проведено только оперативное лечение, обнаружено, что даже при I стадии заболевания через 2 года у 50% пациенток возникали рецидивы. Среди пациенток с III стадией подавляющее большинство рецидивов возникали в сроке до 2 лет после окончания лечения - 85,8%, а при IV стадии - у 100% пациенток.

Во второй контрольной группе, когда оперативное вмешательство было дополнено проведением лучевой терапии, рецидивы возникали даже при I стадии заболевания (у 3 из 9 пациенток - 33,3%) в сроки более двух лет. Важно отметить, что лейомиосаркома рецидивировала даже при I стадии - 4 (40%). Наибольшее количество рецидивов было выявлено среди пациенток с эндо-метриальной стромальной саркомой - 5 (41,6%), из них чаще всего рецидивы возникали у пациенток с III стадией - 8 (100%).

В третьей контрольной группе больных, которым после оперативного лечения была проведена системная полихимиотерапия, при распространенных стадиях заболевания наблюдалось рецидивирование в 90% случаев, а при начальных стадиях злокачественного процесса рецидивы отмечались у 41,2% пациенток.

При сравнении общего количества рецидивов у больных с I и II стадиями заболевания самый низкий процент рецидивирования был выявлен так же в основной группе, т.е. при включении в комплексное лечение аутогемохимиотера-п ии (табл.10).

Таблица 10

Частота возникновения рецидивов у больных с начальными стадиями заболевания в зависимости от метода лечения

Таким образом, наибольшее количество ранних рецидивов по сравнению с другими группами возникало среди пациенток прошедших только оперативное лечение — 66,7% (р<0,05). Среди пациенток прошедших комплексное лечение с использованием АГХТ, рецидивы возникали в сроке более 2 лет, и составили лишь 33%.

Результаты сравнительного анализа частоты рецидивирования у больных с распространенными стадиями заболевания в зависимости от метода лечения представлены в таблице 11.

Таблица 11

Частота возникновения рецидивов у больных с поздними стадиями заболевания в зависимости от метода лечения

Вид лечения Число рецидивов

Менее 2 лет Более 2 лет Всего

Абс. ч. % Абс. ч. % Абс. ч. %

АГХТ в комплексном лечении (п=24) 7 29,1 0 0 7 29,1

Операция (п=12) 11 91,6 1 8,4 12 100

Операция + ДГТ (п=12) 8 66,6 0 0 8 66,6

Операция + ХТ (п=12) 4 33,3 1 8,4 5 41,7

Таким образом, среди пациенток с поздними стадиями заболевания чаще всего рецидивы возникали в сроке до 2 лет, получены достоверные данные о преобладании рецидивов в группе больных прошедших только оперативное лечение 100% (р<0,05).

При сравнении общего количества. рецидивов у пациенток в зависимости от метода лечения, был выявлен самый низкий процент рецидивирования в основной группе (табл.12).

Таблица 12

Частота возникновения рецидивов у больных саркомой тела матки в

зависимости от метода лечения.

Вид лечения Число рецидивов

Менее 2 лет Более 2 лет всего

Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

АГХТ в комплексном лечении (п=54) 7 13 1 1,9 8 14,9

Операция (п=30) 18 60 6 20 24 80

Операция+ДГ (п=30) - 13 43,4 3 10 16 53,4

Операция+ХТ. (п=17) 7 24,1 5 17,2 12 41,3

Таким образом, наименьшее количество рецидивов выявлено при комплексном лечении с использование аутогемохимиотерапии - 14,9± 1,1, наибольшее количество рецидивов выявлено при только оперативном лечении -80±2,3. При использовании системной полихимиотерапии рецидивы возникали в 41,3±1,9, при комбинированном методе лечения - 53,4±2,1.

Таким образом, при проведении комплексного лечения включающего АГХТ, хирургическое лечение, лучевое лечение с последующей многокурсовой АГХТ, были отмечены лучшие результаты: самый высокий процент 5-летней выживаемости (78%) и самый низкий процент рецидивирования опухоли (при всех стадиях -14,9%).

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости саркомы тела матки в Ростовской области составляет 1,2% среди онкогинекологической патологии. Пик заболевания приходится на возрастную группу 50-59 лет. Наиболее часто пациентки предъявляли жалобы на наличие болей (63%) и кровянистых выделений из половых путей (50,3%). По гистологической структуре преобладали лейомиосаркома(37%) и эндометриальная стромальная сарко-ма(36%).Чаще всего лейомиосаркома локализовалась в интрамуральном миоматозном узле (50%), в субмукозном миоматозном узле (18,5%), в субсерозном миоматозном узле (11,1%).

2. Использование метода чрезвлагалищной висцеральной флебографии с прицельной пункцией опухолевого образования матки позволяет в 73% случаев верифицировать саркому тела матки.

3. Комплексный метод лечения с использованием аутогемохимиотерапии дает наилучшие результаты лечения, так общая 5-летняя выживаемость для всех стадий была достоверно выше - 78% чем при использовании других методов лечения: при оперативном - 10%, при комбинированном - 49%, при сочетании оперативного лечения и химиотерапии - 54% (р<0,05).

4. Процент появления рецидивов у больных саркомой тела матки находится в прямой зависимости от метода лечения. Наименьшее количество рецидивов было выявлено в группе больных прошедших комплексное лечение с использованием аутогемохимиотерапии (при всех стадиях - у 14,9%).Наибольшее количество рецидивов было отмечено после проведения только оперативного лечения (при всех стадиях - у 80%), при комбинированном лечении у 53,4 %, при оперативном лечении дополненном системной полихимиотерапией - у 41,3%. (р<0,05).

5. Сравнительный анализ гистологических исследований у больных подвергшихся неоадьювантной аутогемохимиотерапии, и у больных без не-оадьювантной аутогемохимиотерапии, обнаружил изменения в виде нек-

5. робиотических и дистрофических процессов. Установлено, что эти изменения в саркомах происходят вне зависимости от гистологического строения и позволяют говорить о терапевтическом патоморфозе Г-Н степени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях повышения эффективности диагностики саркомы тела матки необходимо проведение комплексного обследования, включающего метод чрезв-лагалищной висцеральной флебографии с последующей прицельной пункцией опухолевого образования разработанный академиком Ю.С.Сидоренко, УЗИ.

В случаях установления диагноза саркомы тела матки до операции, лечение целесообразно начинать с неоадьювантной аутогемохимиотерапии.

В целях увеличения продолжительности жизни больным саркомой тела матки необходимо проведение комплексного лечения, включающего пангистерэктомию, многокурсовую аутогемохимиотерапию и дистанционную гамма-терапию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саркомы матки // В сб. тезисов VII научной конференции «Новые методы и разработки в онкоморфологии». Москва, 1999 (соавт. Непомнящая Е.М., Неродо Г.А.).

2. Системная полихимиотерапия в лечении больных саркомой тела матки // Паллиативная помощь в онкологии. Материалы V конференц. Средиземноморье, 2001. T.I. C.34 (соавт. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А.).

3. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных саркомой тела матки // Паллиативная медицина и реабилитация. Материалы V конгресса «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Египет, 2003. № 2. Т. II. С. 79 (соавт. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А.).

4. Рецидивные образования в культе шейки матки у больных перенесших надвлагалищную ампутацию матки с придатками // В сб. научных трудов РНИОИ «Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и

другие вопросы онкологии». М., 2003. С 427 (соавт. Сидоренко Ю.С., Не-родо Г.А., Захарова Н.П.).

5. Метод чрезвлагалищной висцеральной флебографии в комплексной предоперационной диагностики сарком тела матки // Там же. С. 95 (соавт. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Захарова Н.П.).

6. Флебографическая диагностика саркомы матки // В сб. научных трудов «Системный подход и реабилитация онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения». Москва, 2002. С. 161 (соавт. Сидоренко Ю.С., Захарова Н.П.).

7. Неоадьювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных саркомой тела матки // В сб. тезисов IV Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». М., 2003. С. 166.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Объем 1,0 уч.-изд.-л. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 73. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 47-34-88

It -5616