Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Лептин в реализации компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа

005011972

ФАРМАН АБДУЛЬХАЛИМ НАЕФ

ЛЕПТИН В РЕАЛИЗАЦИИ КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14. 03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 2012

Казань-2012

005011972

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова".

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор

Цибулькин Анатолий Павлович Научный консультант: доктор медицинских наук профессор

Меркулова Лариса Михайловна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Мухутдинова Фарида Ибрагимовна доктор медицинских наук профессор Поздняк Александр Олегович

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится «Д^.» сМ^а/р 2012 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49).

Автореферат разослан «_» _ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор о!!Залялютдинова Л.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На сегодняшний день метаболический синдром (МС) является одной из важнейших медико-социальных проблем общества. Согласно современным представлениям основными составляющими компонентами МС являются: абдоминальное ожирение (АО), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и гипергликемия. Все они могут быть факторами высокого риска развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и увеличения сердечно-сосудистых осложнений (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006). Актуальность проблемы МС обусловлена также его широкой распространенностью. По данным ВОЗ частота встречаемости МС среди взрослого населения сильно варьирует и может колебаться от 14 до 24%(А.А.Плохая, 2007; В.И.Маколкин, 2010; P.Zimmet, G.Alberti et al., 2008). Уровень смертности среди пациентов с МС в среднем в 2 раза выше (В.С.Задионченко с соавт., 2004; R.N.Guzder et al., 2006). Многие исследователи рассматривают МС как стадию предиабета (особенно СД 2 типа). Риск развития СД 2 типа в 5-9 раз выше при наличии МС, чем без него (А.С.Аметов, 2009; Takahashi et al., 2011).

Следует отметить, что большинство исследователей придают доминирующее значение в патогенезе МС инсулинорезистентности. Однако далеко не все механизмы развития основных компонентов МС могут быть объяснены только ею (Е.И.Соколов и соавт., 2008). Многие исследования указывают, что имеются определенные точки взаимодействия между инсулином и жировой тканью, включая лептин как один из адипокинов (К. К. Hindz. et al., 2003; M.J. Lee, S. K. Fried, 2006). Поэтому в настоящее время наиболее активно изучается нарушение секреции и метаболизма лептина при различных физиологических и патологических состояниях и, в частности, при ожирении и формировании основных компонентов МС (Ю.И.Строев и соавт., 2007; Е.А.Чебенко, 2010; T.A.Fantuzzi et al, 2007).

Следует отметить, что каждый из компонентов МС может рассматриваться в качестве первопричины его развития. В этом плане значительный интерес представляет изучение роли лептина плазмы крови в реализации основных метаболических сдвигов при МС. Многофункциональность лептина, нарушение его физиологического действия при метаболическом синдроме, ожирении и СД 2 типа может быть ведущим триггерным фактором в нарушении углеводного и липидного обмена при МС (Г.Е.Ройтберг, 2007; P. Welsh et al., 2009). Также известно, что существуют выраженные региональные различия по частоте встречаемости МС. Так, при случайной выборке среди взрослого населения в г.

Чебоксары, 20,6% лиц в возрасте 30-69 лет имели метаболический синдром, причем у женщин он встречался в 2,4 раза чаще, чем у мужчин (З.Н.Токарева, М.М.Мамедов, 2010).

Все изложенное явилось мотивационным фактором для выяснения роли лептина в возникновении, формировании и развитии компонентов МС при СД 2 типа у жителей Чувашской республики.

Цель исследования. Выявить возможность влияния лептина плазмы крови на формирование ведущих компонентов метаболического синдрома (степень ожирения, нарушения углеводного и липидного обменов, развитие артериальной гипертензии) у больных СД 2 типа.

Задачи исследования.

1. Изучить характер изменения уровня лептина плазмы крови у здоровых лиц и у больных СД 2 типа с учетом полового диморфизма.

2. Оценить взаимосвязь лептина с выраженностью нарушений углеводного обмена у больных СД 2 типа.

3. Выявить возможные взаимоотношения между степенью тучности, выраженностью нарушений липидного обмена и уровнем лептина у больных СД 2 типа.

4. Проанализировать степень патогенетической значимости лептина в развитии артериальной гипертензии у больных СД 2 типа.

Научная новизна. Проведенные исследования с гендернообусловленным формированием групп анализа позволили оценить неравновесную роль лептина в развитии основных компонентов метаболического синдрома у больных СД 2 типа.

Уточнена комплексная роль гиперлептинемии и дислипидемии в патогенезе формирования избыточной массы тела и тучности у больных СД 2 типа. Доказана прямая связь лептинорезистентности с увеличением массы тела у больных СД 2 типа с преимущественной выраженностью у женщин.

В работе выявлена отрицательная зависимость между степенями увеличения процента гликозилированного гемоглобина (Hb Ale) и уровнями лептина у больных СД 2 типа.

Впервые в проблему участия гиперлептинемии, как одного из факторов развития артериальной гипертензии у больных СД 2 типа, внесено положение о наличии прямой взаимосвязи между ними строго до концентрации лептина 30-32 нг/мл, что может быть объяснено преимущественно особенностями проницаемости гематоэнцефалического барьера и центральным механизмом влияния лептина на степень выраженности артериальной гипертензии.

Теоретическая и практическая значимость. Настоящее исследование позволило соотнести развитие СД 2 типа, как тяжелой формы нарушения углеводного обмена, с проявлениями других диагностических критериев метаболического синдрома. Доказана возможность и целесообразность включения гиперлептинемии в перечень диагностических критериев МС.

Обнаруженное увеличение степени абдоминального ожирения у женщин, больных СД 2 типа, уже при уровнях ИМТ выше 23,9 кг/м2 позволяет поставить вопрос о пересмотре показателя верхней границы нормы конкретно для

женщин, больных СД 2 типа.

Обнаружена обратная связь, наиболее выраженная у мужчин с СД 2 типа, между уровнями НЬА1с и концентрацией лептина в периферической крови.

Доказана прямая взаимосвязь между гиперлептинемией и степенью артериальной гипертензии, сохраняющаяся до уровня эффективного транспорта гормона через гематоэнцефалический барьер, что позволяет связать эффект действия лептина с его центральным влиянием.

Определена связь лептинемии, с учетом полового диморфизма, с различной частотой встречаемости компонентов МС среди жителей Чувашской Республики, больных СД 2 типа, что может быть использовано для улучшения диагностики и прогноза течения СД 2 типа. Положения, выносимые на защиту:

1. Прогрессивный рост концентрации лептина в плазме крови с одновременным увеличением выраженности ожирения у больных СД 2 типа отражает степень лептинорезистентности, которая в большей

степени выражена у женщин.

2. У больных СД 2 типа существует обратная взаимосвязь между уровнями лептина и гликозилированного гемоглобина, особенно выраженная у мужчин при высоких уровнях тощаковой гликемии.

3. Связь дислипидемии с лептином выявляется на уровне средних его значений и, вероятно, становится одним из причинных факторов ожирения у больных СД 2 типа.

4. Лептин является одним из факторов, способствующих развитию артериальной гипертензии у больных СД 2 типа. При этом патогенетическое значение лептина реализуется только в пределах ограниченных его концентраций (с 9 до 32 нг/мл).

Личный вклад автора. Весь объем клинических наблюдений, проведение клинико-лабораторных методов исследования, сбор литературы и оформление рукописи осуществлены непосредственно диссертантом. Автором

самостоятельно проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе и научных исследованиях кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (г. Казань), кафедры функциональной и лабораторной диагностики и кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова» (г. Чебоксары), а также внедрены в практику ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и CP ЧР (г. Чебоксары).

Полученные данные могут быть использованы при проведении спецкурсов и факультативов для слушателей факультетов последипломного образования, а также для студентов и аспирантов смежных специальностей медико-биологического профиля.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены, обсуждены и представлены на: научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 22 апреля 2009); научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 28-30 сентября 2009); научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием «Молодые учёные в медицине» (Казань, 19 апреля 2011) и научно-практической конференции «Обеспечение доступности современных клинических лабораторных исследований: аналитические возможности, потребности, организационно-экономические условия» (Москва, 4-6 октября 2011).

Сведения о публикациях по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания исследуемой группы лиц и методов исследования (глава 2), изложения и обсуждения полученных данных (главы 3, 4, 5, 6, 7), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 2 диаграммами и 4 рисунками. Список цитируемой литературы содержит 233 источника (58 отечественных и 175 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных. Наблюдение осуществлялось над 83 жителями Республики Чувашия, больных СД 2 типа, находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР ЧР (г. Чебоксары). В связи с тем, что обмен лептина обладает выраженными половыми особенностями, пациенты были подразделены на 2 группы по половому признаку. Среди них 34 (41%) мужчины и 49 (59%) женщин в возрасте от 31 до 63 лет. Диагноз СД 2 типа всем пациентам был выставлен до начала исследований по общепринятым для данного заболевания критериям. Наблюдаемые больные имели различные сроки заболевания и степень эффективности проводимого лечения. Обследованные больные с СД 2 типа (как мужчины, так и женщины) в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) были распределены на три подгруппы. Пациенты с нормальным ИМТ от 18,6 до 24,9 кг/м (СД 2 НМТ) -25 человек. Пациенты с избыточным весом и ожирением I степени с ИМТ от 25,0 до 34,9 кг/м2 (СД 2 ИЗМТ) - 37 человек. Пациенты с ожирением II и III степеней (тучные) с ИМТ свыше 35,0 кг/м2 (СД 2 ТЧН) - 21 человек. Контрольная группа состояла из 25 практически здоровых лиц, информированных добровольцев, в возрасте 20-50 лет (К НМТ).

Диагностика МС проводилась, исходя из рекомендаций Международной Федерации Диабета (ГОР, 2005). Согласно последним обязательным компонентом МС является наличие абдоминального ожирения с окружностью талии (ОТ) у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см. Кроме этого, в критерии МС входят: увеличение уровня глюкозы плазмы крови натощак >5,6 ммоль/л или ранее диагностированный СД 2 типа; артериальная гипертензия >130/85 мм рт.ст.; увеличение триглицеридов (ТГ) сыворотки крови натощак >1,7 ммоль/л; снижение ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин или <1,3 ммоль/л у женщин.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы следующие методы исследования: 1. Определение антропометрических параметров. Вычисление ИМТ проводилось по индексу Кетле (кг/м2). Для оценки типа отложения жира (абдоминального или подкожного) измерялась окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) в положении стоя, а также соотношение (индекс) ОТ/ОБ, предложенное Л^ие (1956).

2. Измерение артериального давления (АД). Уровень АД оценивался на основании Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ (2004).

3. Лабораторные методы исследования:

- уровень лептина плазмы крови определялся путем использования иммуноферментного набора для определения лептина человека (DSL-10-23100 diagnostic system laboratories, USA);

концентрация глюкозы в сыворотке крови измерялась гпюкозооксидазным методом с использованием набора «ГЛЮКОЗА-ФКД», процент гликозилированного гемоглобина (HbAlc) измерялся методом аффинной хроматографии с применением набора «ДИАБЕТ-ТЕСТ»;

- липидограмма оценивалась путем определения следующих компонентов: общий холестерин (ОХС), концентрация триглицеридов (ТГ), липидных фракций ХС - липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС-липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и ХС-липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) наборами соответствующих реактивов. Индекс атерогенности вычислялся по формуле: ИА=(ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП.

Все лабораторные исследования проводились на базе биохимической лаборатории диагностического центра ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ и CP 4P (г. Чебоксары).

4. Статистическая обработка результатов исследования. Статистическую обработку данных проводили с использованием методов параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического анализа по методу Спирмана на компьютере типа IBM PC/AT с использованием статистических программ в среде Excel 97.0 и Statistica for Windows 6.0. (С.А.Васнев, 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Роль лептина в развитии ожирения как компонента метаболического

синдрома

На первом этапе исследований нами проанализировано соотношение уровня лептина и антропометрических параметров у здоровых лиц в зависимости от пола.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что в группе здоровых мужчин с нормальной массой тела окружность талии составляла 88,18±1,57 см (при норме 1DF для мужчин - до 94 см). Индекс отношения окружности талии к объему бедер (ОТ/ОБ) у этой категории лиц составлял 0,84±0,01, что также

укладывался в принятую норму. Концентрация лептина в плазме крови у здоровых мужчин - 6,15± 1,31 нг/мл.

У здоровых женщин с нормальной массой тела окружность талии составляла 75,92±1,05 см (при нормативе IDF - до 80 см), а индекс ОТ/ОБ -0,76±0,01. Уровень лептина плазмы крови у здоровых женщин равнялся 17,17±3,20 нг/мл.

В контрольной группе показатели ОТ и индекса ОТ/ОБ были достоверно выше у мужчин в контрольной группе, что свидетельствовало о преимущественной абдоминальной локализации жировой ткани. Отличие в уровне лептина в плазме в группах здоровых женщин и мужчин, при практически полном соответствии показателей ИМТ, свидетельствовало о большем уровне секреции лептина жировой тканью женщин.

Что касается этих параметров у больных СД 2 типа, то результаты их изучения представлены в таблице 1.

Таблица 1

Уровни содержания лептина плазмы крови мужчин и женщин, больных СД 2 типа, в зависимости от ИМТ (М±т)

Группы Пол Лептин (нг/мл) ИМТ (кг/м') ОТ (см) Индекс ОТ/ОБ

К НМТ М 6,15+1,31 22,30±0,56 88,18+1,57 0,84+0,01

Ж 17,17+3,20 21,24+0,48 75,92±1,05 0,76+0,01

СД 2 НМТ М 5,79±1,89 22,52±0,72 87,66+2,52 0,86+0,01'

Ж 17,98+4,19 23,36±0,43' 84,15+1,91' 0,83+0,01'

СД 2ИЗМТ М 12,90+3,32" 29,24+0,62" 103,02+3,02" 0,92+0,02"

Ж 44,65+3,88" 31,53+0,49" 103,8+1,54" 0,89+0,01"

СД 2 ТЧН м 25,98±5,72"' 37,63+0,78"' 118,70±2,94 "' 0,94+0,01"'

ж 69,74±5,80'" 42,37+2,02"' 126,18+3,79 "' 0,91+0,01"

Обозначения: М - мужчины, Ж - женщины; ♦-достоверно (р<0,05) по сравнению с группой «К НМТ»;

** - достоверно (р<0,05) по сравнению одновременно с группами «К НМТ» и «СД 2 НМТ»;

*** - достоверно(р<0,05) по сравнению одновременно с группами «К НМТ», «СД 2 НМТ» и «СД 2 ИЗМТ».

Результаты анализа свидетельствуют о том, что у мужчин, больных СД 2 типа с нормальной массой тела, концентрация лептина плазмы крови практически не изменялась, но возрастала параллельно с увеличением степени ожирения, регистрируемой по увеличению показателей ИМТ и ОТ. В отличии от них у женщин в подгруппе СД 2НМТ уже были обнаружены достоверные признаки увеличения ИМТ за счет преимущественного абдоминального ожирения. Показатель ОТ у них возрастал до 84,15±1,91см, что превышало

нормативные показатели по критериям IDF (ОТ< 80см). Показатель ОТ/ОБ также увеличивался до 0,83±0,01. Содержание лептина в этой подгруппе женщин - 17,98±4,19 нг/мл, что практически соответствовало результатам контрольной группы.

Концентрация лептина у женщин с избыточной массой тела резко увеличивалась и составляла 44,65±3,88 нг/мл. Параметр ОТ возрастал до 103,8±1,54 и достигал величин, равных таковым у мужчин соответствующей группы повышения ИМТ. При этом, в случаях приблизительно одинаковых степеней ожирения, у мужчин и женщин концентрация лептина была увеличена, но у женщин всегда значительно в большей степени. Одним из возможных объяснений различия концентраций лептина плазмы у здоровых и больных СД 2 типа мужчин и женщин, при одинаковых индексах массы тела, может быть наличие у женщин более выраженной резистентности к липостатическому действию лептина, которая реализуется через воздействие половых гормонов (S. Ouven et al., 1999).

2. Значение лептина плазмы крови в нарушениях углеводного обмена у больных СД 2 типа

При оценке углеводного обмена у обследованных пациентов нами рассматривались только уровень глюкозы натощак и значения процента гликозилированного гемоглобина. Нами установлено, что во всех исследуемых группах больных СД 2 типа имелась выраженная гипергликемия и увеличенный процент HbAlc. В группах больных мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением уровень гипергликемии (8,45±0,84; 9,24±0,39 ммоль/л, соответственно) и процент HbAlc (8,13±0,29; 8,59±0,29 %, соответственно) были увеличенными, но достоверно не различались между собой.

Незначительные отличия по средним величинам показателей тощаковой глюкозы (при большом разбросе показателей) могли скрывать менее выраженные взаимосвязи между уровнем лептина и абсолютными значениями гипергликемии. Поэтому мы для анализа перегруппировали полученный материал в зависимости от абсолютных уровней показателей глюкозы плазмы.

Уровень глюкозы натощак у больных индивидов колебался в пределах от 4,6 ммоль/л до 13,3 ммоль/л. В зависимости от уровня тощаковой глюкозы все исследуемые пациенты (как мужчины, так и женщины) были подразделены на три подгруппы: 1-я (12 мужчин и 12 женщин) - с уровнем глюкозы натощак от 4,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л; 2-я (12 мужчин и 23 женщины) - от 7,1 ммоль/л

до10,5 ммоль/л; 3-я (9 мужчин и 11 женщин) - выше 10,5 ммоль/л (таблица 2).

Таблица 2

Соотношение уровня лептина со степенью нарушения углеводного обмена у мужчин и женщин, больных СД 2 типа, в зависимости от _ тощакового уровня глюкозы (М±ш). _

Показатели Пол 1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа

Глюкоза (моль/л) М 6,06±0,23 8,79±0,31' 12,68±0,49 "

Ж 6,10±0,20 8,85±0,17" 12,20±0,45 "

НЬАс1 (%) М 7,27±0,30 8,74±0,33" 9,81±0,52'

Ж 7,89±0,68 8,38±0,32 9,62±0,41

Лептин (нг/мл) м 17,17±485 16,25±4,31 6,34±1,20 "

ж 43,20±7,90 44,91±5,50 40,50±7,86

ИМТ (кг/ мг) м 31,23±0,21 28,37±1,76 27,27±2,0 8

ж 32,61±2,16 32,69±1,80 29,88±1,80

Обозначения: М - мужчины, Ж-женщины;

* - достоверно по сравнению с 1-й подгруппой (Р<0,05); ** - достоверно по сравнению со 2-й подгруппой (Р<0,05);

1- подгруппа: уровень глюкозы от 4,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л;

2- подгруппа: уровень глюкозы от 7,1 ммоль/л до 10,5 ммоль/л;

3- подгруппа: уровень глюкозы выше 10,5 ммоль/л.

Следует уделить особое внимание факту снижения уровня лептина у мужчин, больных СД 2 типа, которое наблюдалось в 3-ей подгруппе с наиболее выраженным нарушением углеводного обмена (НЬА1с свыше 9,0%). Именно здесь отмечались достоверные отрицательные результаты взаимоотношений между уровнем лептина и НЬА1с. Наиболее низкие абсолютные показатели лептина соответствовали высоким уровням гипергликемии у больных с нормальной массой тела, наиболее выраженные у мужчин.

Объяснение данного факта может быть следующим: наличие в подгруппе СД 2 НМТ большего числа декомпенсированных форм СД 2 типа и поэтому у больных вероятнее наличие более высокой инсулинорезистентности при низких концентрациях лептина.

3. Степень патогенетической значимости лептина плазмы крови в развитии дислипидемии как компонента метаболического синдрома у

больных СД 2 типа

При изучении липидного обмена установлено, что в обеих контрольных подгруппах (мужчины и женщины) с нормальными показателями ИМТ (таблица 3) липидограммы характеризовались значениями, находящимися в

пределах допустимых популяционных колебаний. Между контрольными подгруппами мужчин и женщин не было обнаружено существенных различий в показателях общего холестерина, а также ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП. Однако, не выходя за рамки популяционных колебаний, уровни ХС ЛПВП в подгруппе женщин превышали таковые в контрольной подгруппе мужчин (1,96±0,13 и 1,61 ±0,15 ммоль/л, соответственно).

Сравнительный анализ характера и выраженности дислипидемии в исследуемых группах больных свидетельствовал о том, что в подгруппе мужчин, больных СД 2 типа с нормальной массой тела, были обнаружены признаки начальных нарушений липидного обмена, заключающиеся в достоверном увеличении концентрации триглицеридов и фракции ХС-ЛПОНП. У женщин в подгруппе СД 2 НМТ, в отличие от аналогичной подгруппы мужчин, отмечены признаки нарушения липидограммы по всем параметрам. Увеличенными были как показатели триглицеридов, так и общего ХС и его фракций ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП на фоне достоверного снижения показателя ХС-ЛПВП. При этом уровни лептина не имели связи с выявленными нарушениями липидного обмена и не отличались достоверно от данных контрольной группы, составляя 17,98±4,19нг/мл и 5,79±1,98нг/мл для подгрупп женшин и мужчин соответственно (таблица 3).

Анализ соотношения изменений изучаемых показателей у больных СД 2 типа как у мужчин, так и у женщин в подгруппах СД 2 с избыточной массой тела и с ожирением 1 степени, позволили выявить признаки нарастающей дислипидемии. При этом, кроме дальнейшего увеличения уровня триглицеридов, мы обнаружили также достоверное увеличение показателей фракции ХС-ЛПНП при снижении фракции ХС-ЛПВП со значительным увеличением индекса атерогенности. Также нами отмечено параллельное увеличение уровня лептина до 12,90±3,32 нг/мл у мужчин и до 44,65±3,88 нг/мл у женщин. У пациентов с избыточной массой тела была выявлена пропорциональная связь лептинемии с гипертриглицеридемией и обратная связь с ХС ЛПВП. Дальнейшее увеличение степени ожирения до 2 и 3 степеней у больных мужчин (СД 2 ТЧН) отражалось на величине показателей ИМТ, но оно не сопровождалось дальнейшим достоверным нарастанием сдвигов в липидограмме.

Таблица 3.

Сравнительный анализ изменения средних концентраций лептина и показателей лнпидного обмена у исследуемых больных СД 2 типа в зависимости от степени ожирения (М±ш)

Мужчины с СД 2 типа

Показатели К НМТ СД 2 НМТ СД 2 ИЗМТ СД2ТЧН

Лептин 6,15±1,31 5,79±1,89 12,90±3,32 " 25,98±5,72 "'

ХС (ммоль/л) 4,5б±0,15 5,05±0,31 6,09±0,19" 5,15±0,43

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,61±0,15 1,64±0,21 1,17±0,08" 0,92±0,05 "'

ХС- ЛПОН(ммоль/л) 0,29±0,04 0,63±0,Ю 1,04±0,09 " 1,07±0Д5 "

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 2,63±0,21 2,64±0,22 3,80±0,14" 3,16±0,35 "'

ТГ (ммоль/л) 0,65±0,09 i ,42±0,23' 2,32±0,22 " 2,39±0,33 "

ИА 1,99±0,25 2,94±0,28' 4,29±0,2б" 4,89±0,68"

Женщины с СД 2 типа

Показатели К НМТ СД2НМТ СД 2 ИЗМТ СД 2 ТЧН

Лептин 17,17±3>2 17,98±4,19 44,65±3,88 " 69,74±5,80 "'

ХС (ммоль/л) 4,56±0,27 5,78±0,38' 6,51±0,29" 5,91±0,34'

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,96±0,13 1,49±0,13' 1,21±0,05 " 1,08±0,0б"'

ХС- ЛПОНП(ммоль/л) 0,27±0,04 0,75±0,Ю' 1,08±0,11 " 1,16±0,19"

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 2,85±0,28 3,53=Ь0,37' 4,20±0,26 " 3,66±0,24 "

ТГ (ммоль/л) 0,60±0,08 1,60±0,21' 2,52±0,23 " 2,68±0,43 "

ИА 1,72±0,15 3,19±0,44' 4,49±0,28 " 4,62±0,52 "

Примечание: * - достоверно (р<0,05) по сравнению с группой «К НМТ»; ** - достоверно (р<0,05) по сравнению одновременно с группами «К НМТ» и «СД 2 НМТ»;

*** - достоверно (р<0,05) по сравнению одновременно с группами «К НМТ», «СД 2 НМТ» и «СД 2 ИЗМТ».

ХС - холестерин; ХС ЛПВП -липопротеиды высокой плотности; ХС ЛПОНП -липопротеиды очень низкой плотности; ХС ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ТГ -триглицериды; ИА - индекс атерогенности.

Анализ показателей в группе больных женщин с высокими степенями увеличения веса тела показал, что увеличение степени ожирения, в отличие от группы мужчин, уже не сопровождалось значимым увеличением уровня ТГ. Концентрация ХС ЛПНП, наоборот, стала снижаться с незначительным снижением ХС ЛПВП. Увеличение степени ожирения у женщин не было связано с дополнительными сдвигами в показателях нарушений липидного

обмена. Пропорциональные изменения, соответствующие увеличению ИМТ у больных женщин, были обнаружены только в повышении уровня лептина плазмы крови. Концентрация последнего значительно увеличивалась и достигала 69,74±5,80 нг/мл.

Таким образом, начальные нарушения липидного обмена, выражающиеся преимущественно в виде гипертриглицеридемии и увеличении ЛПОНП встречались в группе больных СД 2 типа с нормальной массой тела и могли не сопровождаться увеличением секреции лептина. Картина СД 2 типа у пациентов с избыточной массой тела и ожирением 1 степени характеризовалась признаками выраженного нарушения липидного обмена и вторичным, ассоциированным с выраженностью степени ожирения, увеличением уровня лептина. Обобщенный анализ полученных данных свидетельствует о возможной последовательности взаимосвязи изучаемых показателей у больных СД 2 типа в виде дислипидемии как одного из компонентов МС, участвующего в увеличении степени ожирения больных.

4. Роль лептина плазмы крови в развитии артериальной гипертензии как компонента метаболического синдрома у больных СД 2 типа

За основу формирования групп анализа мы взяли уровень систолического артериального давления (САД) до 140 мм рт. ст. и превышающий 140 мм рт.ст. (последние значения свидетельствовали о наличии выраженной АГ) (таблица 4).

Таблица 4

Динамика показателей уровня лептина плазмы и ИМТ в зависимости от

АД у мужчин и женщин, больных СД 2 типа (М±т).

Показатели Основные результаты

Уровень САД САД < 140 мм рт. ст. САД > 140 мм рт. ст.

Пол Мужчины Женщины Мужчины Женщины

п (%) 22 (71%) 19(41%) 9 (29%) 27 (59%)

ИМТ (кг/м3) 27,08*1,41 30,37±1,70" 33,05±1,59" 33,14±1,54'

Лептин (нг/мл) 8,59±1,55 37,65±6,69' 24,43±6,58" 47,47±4,52 *

САД мм рт. ст. 125,0±2,50 130,52±2,73 158,66±3,36" 158,70*2,42"

ДАД мм рт. ст. 84,31±2,49 84,21±1,61 92,55±5,1б" 94,70±2,17"

Обозначения: достоверность по критерию Стьюдента (Р<0,05): * - достоверно по сравнению с подгруппой мужчин с СД 2типа (САД < 140 мм рт. ст); " - достоверно по сравнению с подгруппами больных СД 2 типа без АГ с подгруппами больных СД 2 типа обоего пола (САД < 140 мм рт. ст.).

Результаты исследований свидетельствовали о том, что выраженная артериальная гипертензия у больных СД 2 типа наиболее часто встречалась

среди женщин, достигая 59% от числа обследованных, при 29% среди больных мужчин. Нарастание САД в группах больных СД 2 типа сопровождалось значительным увеличением концентрации лептина, с некоторыми особенностями у женщин. Выраженные изменения концентрации лептина у них отмечались даже на уровне САД до 140 мм рт. ст.

В связи со сложностью и неоднозначностью изменений показателей ожирения, уровня лептина и выраженности артериальной гипертензии в группах мужчин и женщин, больных СД 2 типа, возникла необходимость дополнительного математического анализа. С этой целью нами был проведен корреляционный анализ по Спирману в пределах каждой из указанных групп.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что положительная корреляция между САД и лептином поддерживалась только в рамках определенных концентраций лептина - с 9 до 32 нг/мл, после чего эта взаимосвязь исчезала (таблица 5).

Таблица 5

Корреляционные взаимоотношения между САД и уровнем лептина у больных СД 2 типа в зависимости от нарастания концентрации последнего

САД Лептин Коэффициент ИМТ (кг/м2) Пол

(мм рт.ст) (нг/мл) корреляции М±ш

117-125 4-8 -0,39 22,52±0,72 М

130-143 9-16 0,50 29,24±0,62 М

135-148 14-22 0,59 23,36±0,43 Ж

142-150 22-32 0,56 37,63 ±0,78 м

149-153 40-48 0,12 31,53±0,49 ж

145-155 63-75 -0,14 42,37±2,02 ж

Таким образом, взаимосвязь между лептином и артериальной гипертензией осуществляется только на определенном участке увеличения концентрации лептина. Именно при этих концентрациях осуществляется прогрессивно быстрый рост АД. В дальнейшем,, по мере увеличения концентрации лептина, прирост абсолютных значений САД замедлялся и после достижения уровня концентрации лептина 30-32 нг/мл корреляционная взаимосвязь между ними исчезала.

Анализ результатов по данным многочисленных исследований по патофизиологии лептина позволил нам найти, вероятно, один из возможных механизмов объяснения. В соответствии с утверждениями ряда авторов, увеличение содержания лептина сыворотки крови до 25-30 нг/мл

сопровождается параллельным его подъемом в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а при увеличении концентрации лептина плазмы >30-32 нг/мл его концентрация в ЦСЖ не имеет дальнейшего прироста (И.И.Дедов, МВ.Шестакова, 2006). Следовательно, регуляторное влияние лептина на АД у больных СД 2 типа может сохраняться до достижения концентраций, отражающих максимальный уровень прохождения его в цереброспинальную жидкость через гематоэнцефалический барьер.

5. Характеристика степени выраженности компонентов метаболического синдрома у больных СД 2 типа на территории Чувашской Республики

Учитывая относительно высокую частоту развития МС у жителей Чувашской Республики, определенный интерес представлял вклад лептина в частоту выявляемое™ компонентов МС у больных СД 2 типа. Как было указано выше за основу диагностической выраженности компонентов МС мы использовали рекомендации, разработанные IDF (2005).

Установлено, что МС встречался у 58,8% мужчин и у 87,7% женщин, больных СД 2 типа. Наиболее частым компонентом МС у больных СД 2 типа был признак абдоминального накопления жира. Он встречался у больных женщин в 93,9% случаях по сравнению с 67,6% у мужчин. С близкой частотой у больных СД 2 типа встречалась и АГ. Её частота в группе женщин составляла 89,8% при 67,7% у больных мужчин. Увеличение уровня ТГ достигало значимых уровней только у 50,0% мужчин и у 69,3% женщин. Еще менее значимые изменения были обнаружены по показателям ХС-ЛПВП: в 32,3% случаях у мужчин и в 49,0% у женщин.

Таким образом, МС у жителей Чувашской Республики, больных СД 2 типа, формировался за счет преимущественного изменения трех показателей: нарушения углеводного обмена, увеличения степени абдоминального ожирения и развития артериальной гипертензии. Наличие адекватной взаимосвязи между уровнем лептина (с учетом данных литературы о высокой биологической активности лептина, являющегося связующим звеном между ожирением, ИР, АГ, атеросклерозом и частотой развития МС) позволяет нам считать целесообразным введение в систему критериев диагностики МС (как кластера симптомокомплекса) следующее понятие: «степень выраженности лептинемии - лептинорезистентность».

ВЫВОДЫ

1. Прогрессивное увеличение концентрации лептина в плазме крови, сопутствующее увеличению индекса массы тела у больных СД 2 типа, отражает степень выраженности лептинорезистентности. Тендерные различия по уровню лептина плазмы крови подтверждают большую степень выраженности лептинорезистентности у женщин, больных СД 2 типа.

2. Наиболее выраженные изменения углеводного обмена у больных СД 2 типа соответствовали низким уровням лептина. Увеличение концентрации лептина у больных СД 2 типа сочеталось с увеличением индекса массы тела и снижением уровня НЬАс1.

3. Взаимосвязь между изменением концентрации лептина и выраженностью дислипидемии у больных СД 2 типа прослеживалась только в пределах среднего уровня увеличения лептина. Высокие концентрации лептина, особенно у больных женщин, не сопровождались дальнейшим нарастанием выраженности дислипидемии.

4. Положительная корреляция между нарастанием САД и уровнем лептина поддерживается до концентрации последнего в 30 - 32 нг/мл, что целиком соответствует степени проницаемости гематоэнцефалического барьера для лептина и может отражать центральный механизм его влияние на САД.

5. Наиболее частыми компонентами метаболического синдрома у жителей Чувашской Республики, больных СД 2 типа, являются степень нарастания абдоминального ожирения и артериальная гипертензия, которые встречаются преимущественно у женщин (у женщин 93,9% и 89,8%, соответственно, у мужчин 67,6% и 67,7%, соответственно).

6. Наличие взаимосвязи между уровнем лептина плазмы крови и выраженностью основных компонентов метаболического синдрома позволяет считать целесообразным включение в число компонентов метаболического синдрома также и степень выраженности лептинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В качестве дополнительного критерия МС у больных СД 2 типа целесообразно применять определение уровня лептина плазмы крови с учетом половых различий его концентрации.

2. У женщин с СД 2 типа для оценки избыточности веса при диагностике метаболического синдрома необходимо снизить уровень верхней границы

нормального веса по ИМТ с 24,9 кг/м2 до уровня 23,9 кг/м2 или пользоваться показателями окружности талии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Фарман А.Н. Лептин у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н.Фарман И Научно-практическая конференция молодых ученых 22 апреля 2009. Тезисы докладов. Казань, 2009,- С. 197-198.

2 Цибулькин А.П. Взаимосвязь между лептином и артериальным давлением у больных сахарным диабетом 2 типа /А.П.Цибулькин, А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова // Труды научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года» -М.: Лабора, 2009. - С. 285-286.

3 Фарман А.Н. Особенности липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от массы тела /А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова, А.П.Цибулькин, Н.В.Никифорова // Труды научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года». - М.: Лабора, 2009. - С. 286-287.

4 Фарман А.Н. Взаимоотношения лептина плазмы крови с антропометрическими параметрами у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н.Фарман // Сборник научных трудов «Клиническая и экспериментальная медицина» Чебоксары, 2010 - С.144-145.

5 Фарман А.Н. Выраженность лептинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола и степени ожирения /А.Н.Фарман // Научно-практическая конференция молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием 19 апреля 2011 «Молодые ученые в медицине»- Казань, 2011- С. 148-150.

6 Фарман А.Н. Степень выраженности реализации компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н.Фарман // Научно-практическая конференция молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием 19 апреля 2011 «Молодые ученые в медицине» - Казань, 2011.- С. 150-152.

7 Фарман А. Н. Характеристика степени выраженности компонентов метаболического синдрома у больных СД 2 типа, на территории Чувашской Республики /А.Н.Фарман, А.П.Цибулькин, Л.М.Меркулова// Общественное здоровье и здравоохранение, Казань.- 2011.- № 2.- С.14-18.

8 Цибулькин А.П Выраженность лептинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола и степени ожирения /А.П.Цибулькин,

А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова. //Клиническая лабораторная диагностика,- 2011.-№10-С.41.

9 Фарман А.Н. Компонентная характеристика метаболического синдрома у больных СД 2 типа / А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова, А.П.Цибулькин // Клиническая лабораторная диагностика,- 2011.-№10.- С.41.

10 Фарман А.Н. Влияние гиперлептинемии на развитие отдельных компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н. Фарман, А.А.Новожилова // Современные проблемы науки и образования.- Электронный научный журнал ІЗБІЧІ817-6321.- 2012. - № 1.

Подписано в печать 20.02.2012г. Формат 60х84'/16, Печатных листов-1. Бумага офсетная, тираж 100 экз., заказ М-10 Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 296-61-58. E-mail: meddok2005@mail.ru