Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лекарственное и комбинированное лечение несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

9 15-14/656

На правах рукописи

ТРЯКИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЛЕКАРСТВЕННОЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕСЕМИНОМНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У МУЖЧИН

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2015

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный цен1р имени H.H. Блохина» (директор - академик РАН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Тюляндин Сергей Алексеевич

Официальные оппоненты:

Борисов Василий Иванович,

доктор медицинских наук по специальности онкология, профессор, заместитель главного врача по химиотерапии опухолей государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения города Москвы».

Бяхов Михаил Юрьевич,

доктор медицинских наук по специальности онкология, профессор, заместитель директора по онкологии государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения города Москвы.

Русаков Игорь Георгиевич,

доктор медицинских наук по специальности онкология, профессор, заместитель главного врача по онкологической помощи государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №57» Департамента здравоохранения города Москвы.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится ........................20/£~года в /^ часов на заседании дис-

сертационного совета Д 001.017.02 на базе ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» (115478 г. Москва, Каширское шоссе, д.23)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» (115478, г. Москва Каширское шоссе, д.24) и на сайте www.ronc.ru

Г>2 Ой ,С

Автореферат разослан «..гГ..^»...................20Л?года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Барсуков Юрий Андреевич

РОССИ1

3 ГОСУДАРС

БИБЛИ

АКТУАЛЬНОСТЬ И РАЗРАБОТАННОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Несеминомные герминогенные опухоли (НГО) являются уникальными по ряду показателей. В отличие от большинства других новообразований пик заболеваемости НГО приходится на возраст 20-30 лет, которые поражают наиболее активную часть населения с ожидаемой продолжительностью жизни, исчисляемой десятилетиями. В России за последние четверть века заболеваемость выросла в два раза. Другой особенностью НГО является их высокая чувствительность к химиотерапии (ХТ), позволяющей излечивать до 80% всех пациентов с распространенными стадиями. Это в ряде случаев привело к изменению концепции с "излечения любой ценой" на "излечение с минимизацией поздней токсичности".

Несмотря на столь впечатляющие результаты, остается нерешенным целый ряд вопросов. Так, при I стадии заболевания продолжаются дискуссии о выборе лучшего подхода - наблюдения, профилактической ХТ (1-2 курса режимом ВЕР) или забрюшинной лимфаденэктомии (ЗЛАЭ) в зависимости от прогностических факторов. Не разработан и оптимальный график наблюдения за пациентами, позволяющий, с одной стороны, выявлять прогрессирование заболевания на самом раннем этапе, а с другой - минимизировать лучевую нагрузку и быть удобным для больных. И если для "компактных" стран Западной Европы опция наблюдения является наиболее часто применяемой, то ее эффективность на российской популяции не оценена.

Введение прогностической классификации ЮСССв позволило четко разделять пациентов с распространенными НГО в три прогностические группы. ХТ по программе ВЕР позволяет излечить около 95% и 85% больных с благоприятным и промежуточным прогнозом соответственно. В то же время остается нерешенной проблемой идентификация тех 5-15% больных из этих групп, кто все же в дальнейшем погибнет от прогрессирования заболевания. Наибольшую проблему составляет лечение пациентов с неблагоприятным прогнозом. Применение режима ВЕР вылечивает лишь чуть более половины из них. Попытки улучшения результатов за счет введения новых режимов, применения высокодозной ХТ (ВХТ), пока не увенчались успехами, что требует продолжения поиска как новых комбинаций, так и новых факторов прогноза, позволяющих адаптировать программу лечения уже в процессе ХТ. Одним из наиболее перспективных подходов является изучение ди-

намики снижения опухолевых маркеров в процессе первых курсов. Нерешенным остается и вопрос об оптимальном числе курсов ХТ первой линии, а также лечении больных с большой распространенностью опухолевого процесса.

Несмотря на успехи лечения, у четверти всех пациентов после первой линии в дальнейшем развивается прогрессирование заболевания. Эффективность ХТ рецидивов уже менее впечатляющая, длительная выживаемость достигается лишь у четверти больных. В лечении рецидивов применяются различные режимы как с включением ифосфамида, так и без него. При этом не показано преимущество одной комбинации над другой, а ВХТ - над обычной.

Хирургический метод занимает важное место в лечении распространенных НГО. Удаление резидуальной опухоли после ХТ существенно улучшает отдаленные результаты. Наиболее частым вмешательством является ЗЛАЭ. Отсутствуют общепринятые критерии для выбора ее объема. Не до конца ясен вопрос о необходимости выполнения ЗЛАЭ в случае достижения полного клинического эффекта. Большинство авторов настаивают на удалении после ХТ всей резидуальной опухоли и в других анатомических областях.

Решение этих вопросов позволит оптимизировать тактику лечения пациентов с НГО за счет как применения интенсивных режимов ХТ и агрессивной хирургии у пациентов высокого риска, так и обоснованного уменьшения объема терапии у больных с благоприятным прогнозом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения мужчин с несеминомными герминогенными опухолями за счет индивидуализации применения лекарственного и хирургического методов лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать факторы прогноза у больных несеминомными герминогенными опухолями с I стадией заболевания. На их примере разработать оптимальный алгоритм лечения и наблюдения после выполнения орхофуникулэктомии.

2. У пациентов с распространенными стадиями несеминомных герминогенных опухолей: при благоприятном прогнозе по ГССССв изучить и сравнить эффектив-

ность режимов ВЕР и ЕР; при неблагоприятном прогнозе изучить эффективность и переносимость режимов ТВЕР (паклитаксел, блеомицин, этопозид, цисплатин), СВОР (цисплатин, карбоплатин, винкристин, блеомицин) и интенсифицированного ВЕР.

3. Разработать показания к скринингу метастазов в головной мозг и алгоритм их лечения.

4. Изучить прогностические факторы, эффективность хирургии и различных режимов химиотерапии у пациентов с внегонадными несеминомными герминогенны-ми опухолями средостения.

5. Разработать алгоритм лечения пациентов с крайне высокими уровнями опухолевых маркеров. Определить оптимальную продолжительность терапии первой линии у больных несеминомными опухолями в зависимости от прогностических факторов.

6. Изучить эффективность и разработать оптимальный алгоритм применения хирургического метода в лечении больных с распространенными несеминомными гер-миногенными опухолями.

7. По результатам многофакторного анализа выделить независимые клинические и морфологические параметры с целью включения их в прогностическую модель больных с рецидивами несеминомных опухолей.

8. Изучить эффективность и токсичность различных режимов терапии второй линии у больных с рецидивами несеминомных опухолей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе, основанной на одном из крупнейших в мире опыте лечения 1053 больных с несеминомными ГО, проанализированы клинические факторы прогноза и результаты лечения больных с различными стадиями заболевания. У пациентов с первой стадией мы показали прогностическое значение оценки лим-фоваскулярной опухолевой инвазии, высокую эффективность 1 -2 курсов адь-ювантной ХТ. Разработанный нами алгоритм наблюдения, основанный на применении УЗИ вместо КТ, позволяет достигать высоких результатов при его соблюдении пациентами и характеризуется существенно меньшей лучевой нагрузкой.

У больных с распространенным опухолевым процессом с благоприятным прогнозом продемонстрирована равная эффективность 3 курсов ХТ по программе ВЕР и 4 курсов ЕР. У больных с неблагоприятным прогнозом показано, что интенсифицированные режимы ХТ (ВЕР каждые 2 недели, ТВЕР, СВОР) не приводят к улучшению отдаленных результатов по сравнению со стандартным ВЕР и характеризуются большей токсичностью. Выявлено, что проведение свыше 4 курсов ХТ не улучшает отдаленные результаты лечения. Показана важность поддержания интенсивности доз ХТ первой линии на уровне не ниже 80% у больных с промежуточным и неблагоприятным прогнозом по ЮСССО.

Разработана прогностическая классификация для внегонадных герминоген-ных опухолях (ВГО) средостения и выделена группа пациентов, имеющих неблагоприятный прогноз. Продемонстрирована важность хирургического удаления первичной опухоли средостения.

Установлено, что при рецидивах НГО новые режимы ХТ на основе ифосфа-мида не имеют преимуществ перед более ранними комбинациями. Проведенный нами многофакторный анализ выделил у больных с рецидивами ряд клинических прогностических факторов, а созданная на их основе модель позволила разделить больных на три группы. Потенциально пациенты с неблагоприятным риском могут быть кандидатами для ВХТ, тогда как в случае низкого риска лечение может быть ограничено менее токсичными режимами.

Было показано значение хирургического метода в лечении распространенных НГО. Частота обнаружения злокачественной опухоли в забрюшинных лимфоузлах (ЗЛУ) не зависела от их размера, что делает необходимым выполнение ЗЛАЭ всем больным с резидуальной опухолью. Выявлено, что в случае достижения полного эффекта со стороны ЗЛУ (размер <1см) возможно отказаться от выполнения ЗЛАЭ, что подтверждается крайне малой частотой локальных рецидивов. Хирургический метод позволяет также вылечить до 20% больных с прогрессированием заболевания, которое обычно рассматривается как противопоказание к операции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования разработан новый алгоритм лечения больных с I стадией НГО, основанный на выделении факторов риска прогрессиро-

вания. При отсутствии сосудистой инвазии пациенты могут оставаться под наблюдением. Нами разработан алгоритм наблюдения без применения КТ, что позволяет снизить лучевую нагрузку. В случае наличия сосудистой инвазии или неуверенности в соблюдении графика наблюдения показано проведение 1-2 курса ХТ ВЕР, что существенно снижает риск рецидивирования.

При распространенных ГО у пациентов с благоприятным прогнозом выбор режима первой линии (ВЕР или ЕР) должен строиться на предпочтительном для пациента профиле токсичности. Режим ВЕР каждые 3 недели остается стандартом лечения пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом. Показана важность поддержания высокой интенсивности доз режима на уровне не менее 80% от идеальной. Выделена группа пациентов с неблагоприятным прогнозом, у которых проведение первого курса ХТ сопряжено с крайне высоким риском осложнений. Первый курс терапии у таких больных должен проводиться с редукцией доз, что не ухудшает отдаленные результаты.

Высокая частота обнаружения после ХТ первой линии в резидуальных метастазах злокачественной опухоли и тератомы свидетельствует о важности ее удаления при размерах 1 см и более во всех анатомических областях. ЗЛУ менее 1 см могут быть оставлены под наблюдением. Увеличение в размерах метастазов на фоне проведения ХТ и снижении опухолевых маркеров не должно расцениваться как прогрессирование и приводить к смене ранее намеченного плана лечения. В случае тяжелого состояния больного выполнение ОФЭ может быть отложено, оптимально — до завершения всей ХТ, одновременно с ЗЛАЭ или другими вмешательствами. Низкая эффективность ХТ рецидивов требует максимально агрессивной хирургической тактики в отношении резидуальной опухоли, включая необходимость вмешательства даже в случае полных клинических ответов.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблемы лекарственного комбинированного лечения несеминомных герминогенных опухолей. Создана и наполнена база данных, разработаны дизайны исследований. Автор принимал участие в лечении

большинства анализируемых пациентов. Статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, оформление диссертации произведены автором.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно - пунктам 4 и 6.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

При I стадии НГО после орхофуникулэктомии возможно применение как динамического наблюдения, так и 1-2 курсов адьювантной ХТ по программе ВЕР. Первый подход в группе низкого риска (отсутствие лимфоваскулярной инвазии) ассоциирован с большей частотой рецидивов (27%), однако последующее лечение позволяет достичь 5-летней опухоль-специфичной выживаемости 96%, что сравнимо с группой адьювантной ХТ (98,7%). При условии соблюдения разработанного алгоритма наблюдения с применением УЗИ вместо КТ все рецидивы диагностируются в рамках благоприятного прогноза по классификации ЮСССО. В группе высокого риска показано проведение 1 курса адьювантной ХТ.

У пациентов с распространенными стадиями НГО лечение строится на основе прогноза по ЮСССС. При благоприятном прогнозе 3 курса по программе ВЕР равноэффективны 4 курсам ЕР, обеспечивая 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) 92% и 88% соответственно. 4 курса по программе ВЕР являются стандартом при промежуточном и неблагоприятном прогнозе, а поддержание дозовой интенсивности ХТ первой линии на уровне не менее 80% от идеальной достоверно снижает риск развития рецидива.Увеличение числа курсов ХТ свыше 4 не сопровождается улучшением ОВ.

Интенсификация ХТ у пациентов с неблагоприятным прогнозом в виде режимов СВОР (карбоплатин, блеомицин, винкристин, цисплатин), ТВЕР (паклитаксел + ВЕР) или аВЕР (каждые 2 недели) ассоциируется с высокой токсичностью и не приводит к явному улучшению отдаленных результатов.

При ВГО средостения независимыми прогностическими признаками являются возраст старше 24 лет и размер первичной опухоли > 19 см, а созданная на их ос-

нове классификация позволяет выделить три прогностические группы. Проведение интенсивных режимов первой линии ХТ (СВОР, ТВЕР) ассоциируется с тенденцией к улучшению отдаленных результатов у пациентов с ВГО средостения.

Удаление остаточной опухоли после ХТ является важным компонентом лечения распространенных НТО. В удаленных после первой линии ХТ ЗЛУ некроз, тератома и злокачественная опухоль встречаются у 48%, 38% и 14% больных соответственно. Частота присутствия злокачественной опухоли не зависит от размера резидуальных ЗЛУ после ХТ. Пациенты с полным клиническим ответом (ЗЛУ < 1см) в забрюшинном пространстве не требуют выполнения ЗЛАЭ и могут быть оставлены под наблюдением. В случае наличия некроза в ЗЛУ некроз в других анатомических областях встречается у 95% больных, что в некоторых случаях позволяет отказаться от хирургического удаления всей резидуальной опухоли. При обнаружении тератомы или злокачественной опухоли в ЗЛУ необходимо стремиться к удалению всей резидуальной опухоли и вне забрюшинного пространства.

Включение ифосфамида в режимы ХТ второй линии приводит к достоверному повышению частоты объективных ответов, однако это не транслируется в увеличение выживаемости. Независимыми негативными прогностическими признаками являются: уровень ЛДГ перед началом первой линии ХТ свыше 1,5хВГН, локализация первичной опухоли в средостении, отсутствие объективного эффекта на I линию ХТ, уровень ЛДГ свыше 2,2хВГН на момент рецидива. Разработанная на их основе прогностическая модель позволяет разделить больных в три группы с 5-летней ОВ 40%, 25% и 0%. Максимально агрессивный хирургический подход к удалению резидуальной опухоли, включая случаи полных клинических регрессий, после проведенной ХТ второй линии, позволяет достичь наилучших отдаленных результатов. В случае прогрессирования заболевания и исчерпанности возможностей ХТ радикальное хирургическое вмешательство позволяет вылечить около 20% больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные результаты и рекомендации внедрены в практику работа РОНЦ, многих онкологических диспансеров, отражены в рекомендациях Ассоциации онкологов России, Российского общества клинических онкологов.

АПРОБАЦИЯ

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом.

Апробация диссертации состоялась 19 мая 2015 г. на совместной научной конференции отделений клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, урологического, торакального торакоабдоминального отдела, амбулаторной химиотерапии (дневной стационар) научно-исследовательского института (НИИ) клинической онкологии, отделения радиохирургии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБНУ "РОНЦ им.Н.Н.Блохина".

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 23 научных работ, в том числе - 13 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 374 источника. Работа иллюстрирована 93 таблицами и 41 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включены данные 1053 мужчин с клиническим диагнозом НГО, получавших лечение в РОНЦ им.Н.Н. Блохина с 1987 по 2012гг. В соответствие с задачами исследования пациенты были разделены на 3 основные группы: с I стадией НГО яичка (п=187), с распространенными формами НГО, получавших первую линию XT (п=919) и с рецидивами после ранее проведенной первой линии XT (п=180). Основными критериями оценки эффективности лечения и анализа результатов лечения были ВБП и ОВ. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 76 мес. (диапазон 1 - 203).

Статистическая обработка результатов производилась с использованием программы GraphPad Prism v.6.03 и пакета программ SAS vers. 8.2 (SAS Institute Inc.).

Лечение больных с несеминомными герминогенными опухолями яичка I стадии

В окончательный анализ вошли данные 134 пациентов, у которых на момент выполнения орхофуникулэктомии не определялись метастазы, а опухолевые маркеры нормализовались. Адъювантная XT проводилась 75 (56%) больным. Были проанализированы клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива заболевания у пациентов из группы наблюдения. Не удалось показать прогностическое значение размера первичной опухоли (ОР 1,5, 95% ДИ 0,74 - 2,3, р=0,5), уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ) и ЛДГ (р>0,5), вовлечения влагалищной (ОР 1,42, 95% ДИ 0,22-9,09, р=0,55) или белочной (ОР 1,78, 95% ДИ 0,52-6,02, р=0,40) оболочек яичка. Нам не удалось продемонстрировать прогностического значения лимфоваскулярной инвазии, так как из 25 (19%) пациентов ее имевших, адьювантную XT получил 21 (84%), и рецидив заболевания не развился ни у одного больного.

В то же время отмечалась тенденция к повышению частоты рецидивов в группе наблюдения с поражением сети яичка по сравнению с ее отсутствием: 2/3 (67%) против 3/17 (18%) (ОР 3,78, 95% ДИ 1,03-13,89, р=0,14) соответственно. Отмечалась большая частота прогрессирования при наличии элементов хориокарци-номы (50%) и эмбрионального рака (24%), и меньшей частоты — при наличии опу-

холи желточного мешка (8%) (р=0,0056, ОР 3,06, при сравнении групп «эмбриональный рак» + «хориокарцинома» и остальных пациентов (частота протрессиро-вания 13%), не получавших адъювантную ХТ). Также имела место тенденция к повышению частоты рецидивов в группе наблюдения у пациентов младше 28 лет (39,3%) по сравнению с более старшими (16,7%) (ОР 0,42, 95% ДИ 0,17-1,07; р=0,07).

На следующем этапе была проанализирована эффективность адъювантной ХТ (п=75) или наблюдения (п=59) у пациентов с I стадией. В качестве первой наиболее часто применялись 2 курса по программе ЕР (63%) или ВЕР (25%). Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 72,3 мес. (диапазон 3,4-217,4), свыше двух лет наблюдался 81/134 (60%) больных. Прогрессирование заболевания развилось у 19 (14%) больных, при этом в группе наблюдения — у 16/49 (27%), тогда как после ХТ — лишь у 3/75 (4%) пациентов. Подавляющее большинство (75%) рецидивов заболевания реализовывалось в первые два года после орхофуникулэк-томии. В группе наблюдения на 1 и 2-м годах после орхофуникулэктомии было 10 (63%) и 3 (19%) из 16 рецидивов соответственно, а на поздние рецидивы приходилось 18%. Схожая ситуация наблюдалась и в группе адъювантной ХТ, где после 2 лет развился один из трех (33%) рецидивов. ЗЛУ были наиболее частой анатомической областью метастазирования — у 69% и 50% больных в группах наблюдения и ХТ соответственно. Метастазы в легкие встречались у каждого четвертого больного в группе наблюдения и у 2 из 4 (50%) — в группе ХТ.

Адъювантная ХТ существенно снижала риск прогрессирования заболевания. Так, 5-летняя БРВ в данной группе составила 94%, тогда как при наблюдении — лишь 62% (р<0,0001, НЯ 7,394, 95% ДИ 2,882-18,15). Всем больным с прогресси-рованием заболевания проводилась системная ХТ на основе цисплатина, полные эффекты были достигнуты у половины пациентов в обеих группах.ХТ рецидива позволила вылечить большинство больных в обеих группах. Отмечена тенденция к улучшению ОВ в группе комбинированного лечения. Так, 5-летняя ОВ в группе наблюдения составила 91,8%, а адъювантной ХТ — 98,7% (р=0,0653, Ж 6,081, 95% ДИ 0,8987-32,37). 5-легняя опухоль — специфичная выживаемость для больных из группы динамического наблюдения составила 96% (с учетом исключения

двух пациентов, умерших не по онкологическим причинам) (р=0,45, НК 1,23 95% ДИ 0,80-1,72 по сравнению с группой адъювантной ХТ).

Выявление прогрессировали заболевания в самом начале позволяет излечить большее число больных меньшими усилиями. Пациенты с I стадией, выбравшие опцию наблюдения, имеют достаточно высокий риск прогрессирования даже в отсутствии сосудистой инвазии (21% по нашим данным), что требует разработки оптимального алгоритма наблюдения. У 12/19 (63%) больных на момент рецидива отмечалось повышение АФП и/или ХГЧ, в том числе у одного пациента это было единственным проявлением прогрессирования. Изолированное повышение ЛДГ имело место у одного пациента в сочетании с обнаруженными по УЗИ ЗЛУ, что свидетельствует об отсутствии необходимости его мониторинга при наблюдении. У 4/19 (21%) больных при УЗИ выявлено поражение ЗЛУ и еще у 4 (21%) по данным Л-ОГК обнаружены метастазы в легкие при нормальных уровнях маркеров. У трех из 4 пациентов последней группы метастазы в легкие были единственным проявлением заболевания. У 5 пациентов также имели место метастазы в кости, надключичные и паховые лимфоузлы, мягкие ткани. Однако во всех этих случаях эти редкие области метастазирования не были единственными и сочетались с повышением опухолевых маркеров или метастазами в легкие/ЗЛУ.

Учитывая сроки и локализацию рецидивов, был разработан алгоритм наблюдения, представленный в табл. 1. Для минимизации лучевой нагрузки и удешевления, мы заменили компьютерную томографию на Я-ОГК и УЗИ.

Таблица 1 - График обследования пациентов после выполнения ОФЭ (указано число обследований в год)

Методы обследования 1 год 2 год 3 год 4 год 5 год

Л-ОГК 3 2 2 2 1

Определение уровней маркеров (АФП, ХГЧ) 6 4 2 2 1

УЗИ органов брюшной полости + малого таза 6 4 2 ^ 2 1

Анализ распространенности опухолевого процесса на момент рецидива показал, что средний размер выявленных при УЗИ ЗЛУ был достаточно большим —

3,3 см (диапазон 1,0-10 см) при ранних рецидивах и 5,7 см (диапазон 1,3-14 см) при поздних. Средний размер максимального из выявленного у пациента по данным II-ОГК метастазов в легкие составил 2,7 см (диапазон 0,5-6,0 см). Кроме того у 3/19 (15%) больных имел место промежуточный или неблагоприятный прогноз по ЮСССО. Все это свидетельствует о недостаточном качестве наблюдения, причиной которому явилась низкая дисциплинированность больных. Если на первом году в среднем пациент приходил 3 раза (вместо 6), то уже со 2-го года эта частота сокращается до 2 визитов (вместо 4). Уменьшается не только интенсивность визитов, но и число пациентов. Так, ко второму году наблюдения число больных, приходящих на регулярные обследования, уменьшается почти вдвое, а к концу третьего года сокращается почти до четверти от исходного! С целью выявления взаимосвязи между размером метастазов в ЗЛУ и длины интервалов между двумя последними обследованиями перед развитием рецидива, мы выполнили корреляционный анализ, показавший прямую зависимость. Коэффициент корреляции по Спирману между интервалом наблюдения и размером метастатических ЗЛУ составил 0,75 (р=0,04). Так, медиана размера выявленных на первом году наблюдения метастатических ЗЛУ составила 2,5 см среди пациентов, соблюдающих интервал между обследованиями, равный 2 месяцам, и 4,2 см среди пациентов, обследующихся реже (р=0,22, Нее!). Медиана размера выявленных на втором году наблюдения метастазов в ЗЛУ составил 1,9 см для пациентов, обследующихся каждые 3 месяца, и 6,1 см для пациентов, не соблюдающих данный режим (р=0,58, Мев^. Все пациенты из группы адекватного наблюдения на момент рецидива относились к благоприятному прогнозу по ЮСССй.

Проведенная ХТ рецидива позволила «выровнять» непосредственные и отдаленные результаты групп с неадекватным и адекватным наблюдением: от прогрес-сирования заболевания умерли 2 и 1 пациент соответственно.

Удлинение интервала между обследованиями ассоциировалось с обнаружением более распространенного рецидива, требующего у части пациентов не только проведения 4 вместо 3 курсов ХТ, но и большего хирургического лечения. Так, среди пациентов НГОЯ, придерживающихся 2-месячного интервала обследования в течение первого года, ЗЛАЭ после проведения индукционной ХТ потребовалась

1/7 (14%) больному, а среди не соблюдающих данный интервал, ЗЛАЭ после ХТ была выполнена уже 2/4 (50%) больным (р=0,1).

Таким образом, соблюдение предложенного алгоритма наблюдения позволяет выявлять рецидивы заболевания в благоприятной прогностической группе по IGCCCG, когда излечение >90% больных достигается тремя курсами ВЕР.

Химиотерапия распространенных (II-III стадий) несеминомных герминогенных опухолей

Эффективность различных режимов ХТ в зависимости от прогноза по IGCCCG.

В данный анализ включены 919 больных с распространенными НГО, которые за период с 1987 по 2012г получали первую линию современной ХТ режимами на основе цисплатина и этопозида. Под распространенными опухолями понимались II и III стадии опухолей яичка и все внегонадные НГО. В соответствие с классификацией IGCCCG благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз был у 342 (37%), 312 (34%) и 265 (29%) больных, а их 5-летняя OB составила 90%, 81% и 53% соответственно (рис. 1).

В группе благоприятного прогноза комбинацию ВЕР получили 173, а режим ЕР - 169 пациентов. Среди этих больных никто не умер от токсичности ХТ, один (0,3%) пациент скончался от интраоперационной кровопотери во время выполнения ЗЛАЭ. Отдаленные результаты лечения в обеих группах не различалась. При медианах наблюдения за больными в группах ВЕР и ЕР 55 и 93 мес. 5-летняя ВВП составила 81% и 83% (р=0,56, HR 0,86), а 5-летняя OB — 88% и 92% (р=0,31, HR 0,73) соответственно. Таким образом, 3 курса ВЕР или 4 курса ЕР являются равнозначными вариантами первой линии ХТ у пациентов с благоприятным прогнозом.

К группе промежуточного прогноза принадлежало 262 пациента, 213 (72%) из которых получали режим ВЕР, 50 (16%) - режим ЕР, 36 (12%) - режим аВЕР (ВЕР каждые 2 недели). Один пациент умер от токсичности первого курса ВЕР (синдром лизиса опухоли), еще один пациент — от кровотечения из конгломерата ЗЛУ в процессе первого курса ВЕР, третий больной скончался от интраоперационной кровопотери во время удаления массивного конгломерата лимфоузлов средостения.

1.1

' ВВП благоприятный

ОВ благоприятный

ВВП промежуточный

ОВ промежуточный

ВВП неблагоприятный

0.4

ОВ неблагоприятны

й

0.3 ■

0.2

0.1

0.0

О

12

24

36

60

е ся ц ы

Рисунок 1 — ВБП и ОВ больных в зависимости от прогностической группы

Полный и маркер-негативный неполный эффект достигнуты у 93%, 94% и 98% больных соответственно (р>0,1), а прогрессирование заболевания отмечалось у 2%. 3-летняя ВБП составила 75%, 88% и 81% (р=0,13 НЯ 0,48 95%ДИ 0,27-1,18 при сравнении ВБП ВЕР и аВЕР), а 3-летняя ОВ - 81%, 94% и 92% (р=0,06 НЯ 0,29 95% ДИ 0,20-1,02 при сравнении ОВ ВЕР и аВЕР) соответственно. Так как режим ВЕР пациенты получали, начиная с 1987 г., проанализированы отдаленные результаты в различные временные периоды (до 1997 г., 1997-2003 гг., после 2003 г.). Выявилась тенденция к постепенному улучшению показателей ВБП (3-летняя 64%, 76% и 83%, р<0,0001), причем в последней группе ВБП достигла показателей аВЕР, использовавшейся в тот же период времени. Высокая эффективность режима ЕР, по данным других авторов уступающая ВЕР, объясняется более благоприятной характеристикой больных этой группы. Таким образом, режим ВЕР каждые 3 недели является стандартом лечения больных с промежуточным прогнозом.

К группе неблагоприятного прогноза принадлежало 265 пациентов, 134 (50%) из которых получали режим ВЕР, остальные - экспериментальные программы в рамках трех последовательных проспективных исследований II фаз: комбинации СВОР (п=55), ТВЕР (п=51) и аВЕР (п=25 пациентов) (режимы представлены в приложении 1). Нелегочные висцеральные метастазы имели место у 105 (40%), а ВГО средостения - у 61 (23%) больных.

Оценка токсичности режима ВЕР была затруднена из-за ретроспективного характера исследования. От осложнений лечения умерло 6% больных, что свидетель-

юсссо

ствует о значительно худшей переносимости терапии пациентами с неблагоприятным прогнозом. Токсичность остальных режимов была схожей. Наиболее частыми осложнениями явилась миелотоксичность, приведшая к фебрильным нейтропениям у 26-33% больных (табл. 2).

Таблица 2 — Токсичность различных режимов ХТ, применявшихся в

первой линии ХТ пациентов с неблагоприятным прогнозом

Токсичность гл ст., % ВЕР п=134 СВОР-ЗВЕР п=55 ТВЕР п=49 аВЕР п=61

Анемия - 76 8 31

Нейтропения - 67 71 72

Фебрильная нейтропения - 31 33 26

Инфекция - 5 14 2

Тромбоцитопения - 45 4 18

Диарея - 5 2 2

Стоматит - 4 4 2

Нейротоксичность - 0 0 0

Легочная токсичность (все степени) - 13 10 0

Летальность, % 6 7 4 0

Применение комбинации ТВЕР у первых 17 пролеченных больных показала неприемлемую частоту тяжелых инфекционных осложнений (24%), ставших причиной смерти двух (12%) пациентов. В связи с этим в дальнейшем режим был модифицирован: первый курс ХТ проводился по программе ВЕР и лишь после улучшения общего состояния со второго курса назначался режим ТВЕР. Это позволило у последующих больных уменьшить частоту инфекционных осложнений 3-4ст до 9%, а летальность - до нуля. Несмотря на достаточно высокую токсичность всех режимов, завершить весь запланированный объем (4 курса ХТ) удалось у 78% пациентов группы СВОР, у 92% в группе ТВЕР и 97% в группе аВЕР. Была показана возможность повышения интенсивности дозового уровня режима ВЕР, проводя его

каждые 2 недели. Так, 46 (75%) больных смогли начать четвертый курс ХТ с отсрочкой не более чем на одну неделю (не позднее дня 50 от начала лечения), а редукция доз препаратов аВЕР из-за токсичности лечения потребовалась лишь 7 (11%) больным. Ни один из пациентов группы аВЕР не умер от осложнений ХТ.

Применение стандартной комбинации ВЕР позволило достичь длительной 3-летней ВВП у 43% больных, тогда как аналогичный показатель в группах аВЕР, ТВЕР и СВОР составил 48%, 61% и 47% соответственно (р=0,0496, НЯ 0,66 95% ДИ 0,43-0,97 при сравнении групп ВЕР и ТВЕР) (табл. 3). Аналогичная тенденция наблюдалась и при сравнительной оценке ОВ. Сравниваемые группы существенно различались по доле пациентов с первичной ВГО средостения, частота которых варьировала от 11% (ВЕР) до 33% (СВОР), поэтому дальнейший анализ производился для пациентов с первичной опухолью яичка или забрюшинного пространства.

Таблица 3 — Эффективность различных режимов ХТ у пациентов с не-

благоприятным прогнозом

ВЕР, РЕ1, СВОР, ТВЕР, аВЕР,

п=>134 п=55 п=51 п= 25

Непосредственная эффективность п=126 п=50 п=49 п=25

(после ХТ+хирургии)

ПЭ 31 (25%) 15 (30%) 12 (24%) 9 (36%)

НПЭМ- 59 (47%) 20 (40%) 25(51%) 9 (36%)

НПЭМ+ 12 (10%) 8 (16%) 5 (10%) 5 (25%)

прогрессирование 24 (19%) 7 (14%) 7 (14%) 2 (3%)

Морфология остаточной опухоли п=48 п=25 п=37 п=19

(36%) (49%) (73%) (76%)

некроз 30 (63%) 12(48%) 22 (64%) 12 (63%)

тератома 13 (27%) 7 (28%) 9 (18%) 3 (16%)

злокач. опухоль 5 (10%) 6 (24%) 6(16%) 4 (21%)

5-летняя 3-года

ВБП 40% 47% 61% 50%

ОВ 46% 53% 62% 71%

Группа ВЕР включала в себя пациентов за более чем 30-летний период. Мы разделили ее на три временных периода: до 1997 г. (когда мы не применяли других режимов для неблагоприятного прогноза), 1997-2003 гг. (наряду с ВЕР использо-

вался режим СВОР) и после 2003 г. (наряду с ВЕР применялись режимы ТВЕР и аВЕР). Неожиданно 3-летняя ВБП в этих трех группах составила 37%, 58% и 32% соответственно (рис. 2).

аВЕР СВОР ^ ТВЕР

ВЕР /РЕ! <1997 BEP/PEI 1997-2003 ' • BEP/PEI >2003

48 60

Рисунок 2 — ВБП пациентов с неблагоприятным прогнозом и локализацией первичной опухоли в яичке или забрюшинно в зависимости от сроков лечения

Сравнение пациентов, получавших ВЕР в период 1997-2003 гг. и после 2003 г., показало, что последние имели больше негативных прогностических признаков, хотя не все различия были статистически достоверны: поражение трех и более анатомических областей — 34% и 56% (р=0,06) соответственно, наличие НЛВМ у 55% и 42% (р=0,34) соответственно, исходный уровень АФП (медианы 6344 и 2650 Е/мл, р=0,34 Mann-Whitney test). Таким образом, катастрофическое «снижение» эффективности режима ВЕР в последние годы, по всей видимости, обусловлено селекцией больных. Поэтому приходится констатировать, что лучшие показатели режима ТВЕР по сравнению с ВЕР за этот же временной период обусловлены, вероятнее всего, не преимуществом экспериментального режима, а неожиданно низкой эффективностью стандартного ВЕР. Этим же объясняется и обратная ситуация с режимом СВОР, "проигравшему" режиму ВЕР, который показал в 1997-2003гг неожиданно высокие результаты. Сравнение результатов лечения пациентов за указанные временные периоды подтверждает данную гипотезу с селекцией больных: 5-летняя ОВ всех пациентов с локализацией первичной опухоли в яичке или забрюшинно, получавших терапию в период 1997-2003 гг. и после 2003 г., была схожей (3-летняя ВБП 50% и 53% соответственно, р>0,5).

Метастатическое поражение головного мозга (ТМ) при НГО

Метастазы в ГМ имели место у 20/919 (2,2%) больных с НГО, у 11 из них -исходно, у 9 - после проведенной первой линии ХТ. У 10 (50%) пациентов был единичный очаг в ГМ, у 7 (35%) - 2-3 очага. У всех 11 больных с исходным поражением ГМ первичная опухоль локализовалась в яичке и сопровождались множественными метастазами в легкие и ЗЛУ, у 3 (27%) — в печень и у 2 (18%) — в лимфоузлы средостения. У 7 (64%) пациентов имелся высокий (>50000 МЕ/мл) уровень ХГЧ. Все пациентам на первом этапе была проведена ХТ. Полная регрессия метастазов в ГМ достигнута у 4/11 (36%) больных, еще у троих ХТ была дополнена лучевой терапией на весь ГМ (п=2) и хирургией (п=1), что позволило достичь полной регрессии суммарно у 7 (64%) пациентов. При медиане времени наблюдения за выжившими больными 48 мес. (диапазон 38-62) прогрессирование заболевания развилось у 4 (36%) пациентов, в том числе в ГМ — у одного больного, ранее не достигшего полной регрессии. В настоящее время 5 (45%) пациентов живы. У всех них исходно был единичный бессимтомный метастаз в ГМ и достигнута его полная регрессия в результате одной ХТ (п=3), дополненной лучевой терапией (п=2) или хирургией (п=1).

У 6/9 (68%) пациентов с поражением ГМ после первой линии ХТ на момент их выявления не было экстракраниальных проявлений заболевания. На первом этапе проводилась ХТ (п=4), химиолучевая терапия (п=3), лучевая терапия (п=1) и хирургическое лечение (п=1). В результате проведенного лечения полный ответ в ГМ достигнут у 4 из 5 оцененных больных. Прогрессирование заболевания развилось у 6 пациентов, у 3 (50%) из них прогрессирование реализовалось в ГМ. Все эти 6 пациентов умерли. При медиане времени наблюдения 71 мес. (диапазон 70-72 мес.), живы без проявлений болезни двое (22%) больных. У обоих не было экстракраниальных метастазов на момент рецидива, они получали одновременную химиолуче-вую терапию и достигли полного ответа.

Малое число больных не позволило четко определить роль локальных методов лечения. Складывается впечатление, что важнейшим прогностическим фактором является полная регрессия в ГМ: живы 7/11 (64%) пациентов, ее достигшие, по сравнению с 0% при неполном эффекте (р=0,03). При этом не важно, за счет чего она была достигнута.

Факторами, ассоциированными с исходным поражением ГМ, явились множественные (п>3) метастазы в легкие размером свыше 2 см (100% больных), неблагоприятный прогноз по ЮСССв (76% больных), исходный уровень ХГЧ

> 50 ООО мМЕ/мл (53% пациентов). Учитывая эти признаки, мы выделили группу первичных пациентов, кому показана МРТ ГМ с целью скрининга его поражения. Она включает в себя пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом, имеющих множественные (п>3) метастазы в легкие размером свыше 2 см. Чувствительность, специфичность, положительное и негативное предсказывающее значение для данной модели составили 100%, 86%, 12% и 100% соответственно.

Лечение больных с несеминомными внегонадными герминогенными опухолями (ВГО) средостения.

За период с 1986 по 2012г первая линия ХТ была проведена 61 больному с ВГО средостения. У 34% из них имели место метастазы в легкие, у 33% - нелегочные висцеральные метастазы. В качестве режимов первой линии применялись: ВЕР (38%), ТВЕР (28%), СВОР (28%), аВЕР (6%). Нормализация маркеров по завершению ХТ достигнута у 40 (66%) больных, а резекция резидуальной опухоли после ХТ выполнена у 21 (34%). 5-летние ВВП и ОВ составили 45% и 49% соответственно, что не отличалось от аналогичных показателей остальных пациентов с неблагоприятным прогнозом — 41% и 48% соответственно (р=0,62 и р=0,88). Многофакторный анализ выявил независимое негативное прогностическое значение возраста старше 24 лет (р=0,07, НЯ 2,0, 95% ДИ 0,98-4,3) и размера первичной опухоли

> 19 см (р=0,03, НЯ 3,6, 95% ДИ 1,1-11,3). На основании этих признаков была выделена группа благоприятного (отсутствие факторов, 3-л. ОВ 64%) и неблагоприятного прогноза (наличие хотя бы одного фактора, 3-л. ОВ 27%, р=0,03, НЯ 0,4, 95% ДИ 0,19-0,91). Отмечалась тенденция к большей ОВ пациентов, получавших режимы СВОР и ТВЕР (5-л. ОВ 58%) по сравнению с режимом ВЕР после 1997г (5л. ОВ 44%, р=0,3, НЯ 0,64, 95% ДИ 0,23-1,54). После первой линии ХТ хирургическое вмешательство было выполнено у 21/61 (34%)больного, в том числе в объеме Я0 - у 18 (86%). Морфологическими находками в первичной опухоли стали: злокачественная опухоль у 9 (43%), тератома у 3 (14%) и некроз у 9 (43%) больных. Гистологический вариант резидуальной опухоли определял прогноз: умерли 8/9 (89%) пациентов с жизнеспособной опухолью и никто - с тератомой или некрозом.

Послеоперационная летальность составила 5%. Удаление первичной опухоли достоверно улучшало ОВ по сравнению с одной ХТ (5-летняя ОВ 74% и 50%, р=0,04, НИ 0,34, 95% ДИ 0,09-0,92).

Лечение больных с крайне высоким уровнем опухолевых маркеров и в тяжелом общем состоянии

Критериями отбора в настоящий анализ были крайне высокие уровни опухолевых маркеров (АФП > 100000 МЕ/мл или ХГЧ >200000 мМЕ/мл) либо тяжелое (ЕССЮ 3-4) общее состояние на момент начала первой линии ХТ. В данную группу вошло 63 пациента. Выраженная (3-4 ст.) дыхательная недостаточность отмечалась у 28 (44%) из них вследствие множественных метастазов в легкие на фоне высокого ХГЧ (п=22), ТЭЛА (п=2) или массивной опухоли средостения с синдромом сдавления верхней полой вены (п=4). До 2005г (первые 45 больных) первый курс ХТ проводился в полных дозах, тогда как позже мы стали применять редуцированный на 40-60% курс ЕР или ВЕР. Попытка проведения первого курса ХТ в полных дозах приводила к значимым осложнениям (инфекционные осложнения 3-4ст. и фебрильные нейтропении у 24/45 (53%), кровотечения 3-4ст. у 7/45 (16%) больных, приведших к смерти 2 (4%) пациентов). Плановая редукция доз на первом курсе после 2005г у 18 больных позволила вдвое уменьшить частоту инфекционных осложнений (5/18 (28%)), хотя полностью и не устранила проблему распада опухоли (у 2 (11%) развилось внутрибрюшное кровотечение, один (6%) пациент скончался от флегмоны забрюшинного пространства). 5-летняя ОВ у пациентов с крайне высокими опухолевыми маркерами до 2005 г. и после была идентична и составила 52%. Более того, ОВ в этой группе совершенно не отличалась от оставшихся больных с неблагоприятным прогнозом (5-л. 51%). Таким образом, редукция доз препаратов на первом курсе ХТ у пациентов с крайне высокими уровнями опухолевых маркеров (отражающие большой объем опухоли) позволяет снизить частоту тяжелых инфекционных осложнений, не приводя к ухудшению отдаленных результатов.

Значение числа курсов индукционной химиотерапии.

Для оценки эффективности лечения в зависимости от числа курсов ХТ был предпринят данный анализ. Под стандартным числом курсов понималось 4 курса для пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозами по ЮСССО,

3 курса ВЕР или 4 курса ЕР при благоприятном прогнозе. Из анализа мы исключили пациентов, кто получил менее стандартного числа курсов.

У пациентов с благоприятным и неблагоприятным прогнозами ВБП не зависела от числа курсов (Ж 0,94, р=0,85 и НЯ 0,92, р=0,86 соответственно). В то же время у больных с промежуточным прогнозом увеличение числа курсов ХТ ассоциировалось с ухудшением ВБП (НЯ 1,71, р=0,03).

Далее был произведен анализ ВБП в зависимости от срока нормализации опухолевых маркеров. Если уровни маркеров приходили в норму к 3-му курсу ХТ, то это считалось адекватной нормализацией, в более поздние сроки - замедленной. Была выявлена общая тенденция: у пациентов с адекватной нормализацией маркеров пролонгация ХТ не приводила к улучшению показателей ВБП (за исключением неблагоприятной прогностической группы). В то же время при замедленной нормализации маркеров увеличение числа курсов ХТ ассоциировалось с улучшением ВБП во всех прогностических подгруппах (табл. 4). Однако достоверных различий не получено, возможно, из-за небольших выборок.

Таблица 4 — Распределение больных и результаты лечения в зависимости от прогноза, числа курсов ХТ и времени нормализации маркеров

Нормализация маркеров/числокурсов Число больных 3-летняя ВБП,% Р

Благоприятный прогноз Адекватная/стандартное 198 87 0,42 (НЯ 1,41)

Адекватная/большее 38 85

Замедленная/стандартное 30 79 0,23 (НЯ 0,45)

Замедленная/большее 29 88

Промежуточный прогноз Адекватная/стандартное 146 82 0,98 (НЯ 1,01)

Адекватная/большее 24 79

Замедленная/стандартное 37 69 0,76 (НЯ 0,88)

Замедленная/большее 36 74

Неблагоприятный прогноз Адекватная/стандартное 20 54 0,57 (НЯ 0,74)

Адекватная/большее 13 69

Замедленная/стандартное 42 42 0,32 (НЯ 0,80)

Замедленная/большее 136 53

Таким образом, нам не удалось показать необходимость увеличения числа курсов ХТ в случае замедленного снижения уровня маркеров. У пациентов с благоприятным и промежуточным/неблагоприятным прогнозом по ЮСССв проведение 3 и 4 курсов ВЕР является достаточным, а увеличение их числа будет лишь ассоциироваться с ростом поздней токсичности.

Значение интенсивности доз в первой линии химиотерапии

В литературе отсутствуют какие-то убедительные данные, свидетельствующие о необходимость поддержания высокой интенсивности дозового режима (ИДР) в процессе первой линии. В свой анализ было включено 147 пациентов с рецидивами, получавших в качестве первой линии ХТ режимы ЕР, ВЕР, ТВЕР. В качестве контрольной группы методом случайной выборки были проанализированы 159 больных, получавших первую линию ХТ в РОНЦ и не имевших в дальнейшем прогрессирования заболевания. ИДР определялась для каждого препарата, результат представлялся в мг/м2 в нед или мг/нед (для блеомицина) и в % от идеальной ИДР данного режима. Было установлено, что снижение ИДР менее 80% от идеальной всех трех препаратов достоверно чаще встречалась в группе пациентов с рецидивами (р<0,001).

Учитывая, что меньшая ИДР в группе больных с рецидивами могла быть обусловлена худшей переносимостью ХТ вследствие большей распространенности опухолевого процесса, было решено провести многофакторный анализ раздельно для каждой прогностической группы по ЮСССв. В качестве критерия оценки было взято время до возникновения рецидива. Оказалось, что при промежуточном и неблагоприятном прогнозах снижение ИДР этопозида <80% было единственным негативным прогностическим фактором (НЯ 7,69, 95% ДИ 3,33-16,67 и НЯ 1,82, 95% ДИ 1,14-2,91 соответственно) и лишь при благоприятном прогнозе независимым признаком явился размер ЗЛУ >5см (НЯ 3,53, 95% ДИ 1,66-7,52).

Таким образом, поддержание ИДР в процессе первой линии ХТ на уровне не менее 80% от идеального является залогом успешных отдаленных результатов.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ НЕСЕМИНОМНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОСЛЕ ХТ

Из 919 больных с несеминомными ГО, получавших в РОНЦ первую линию ХТ, хирургическое вмешательство по поводу резидуальной опухоли выполнено 417 (45%). ЗЛАЭ произведена 335 (36%) больным, резекции легких — 58 (6%), удаление лимфоузлов/опухоли средостения — 31 (3%), резекции печени — 14 (2%), удаление надключичных лимфоузлов — 12 (1%), удаление метастазов из других областей — 5 (<1%) пациентам.

Забрюшинные лимфаденэктомии (ЗЛАЭ)

Медиана размера ЗЛУ в группе ЗЛАЭ на момент начала ХТ составляла 6 см (диапазон 1-18), а перед ЗЛАЭ — 4 см (диапазон 0,5-20) . Медиана наблюдения за выжившими больными составила 74 мес (диапазон 3-242). Морфологический вариант удаленных после ХТ ЗЛУ не зависел от прогностической группы больных по ЮСССв: частота злокачественной опухоли колебалась от 13 до 16%, зрелой тератомы — от 27% до 45% (р>0.1). Размер ЗЛУ после ХТ >2 см ассоциировался с достоверным повышением частоты обнаружения элементов тератомы в опухоли (43% против 20%, р=0,01), но не злокачественной опухоли (14% при ЗЛУ 1-2см, 13% при ЗЛУ 2-5см, 10% при ЗЛУ > 10 см, р>0,5).

Морфология ЗЛУ имела важнейшее прогностическое значение — 5-л. ОВ пациентов с некрозом, зрелой или незрелой тератомой была практически идентичной (86-88%), тогда как в случае злокачественной опухоли она была достоверно ниже (61%, р=0,0017, НЯ 0,38). Ухудшение ОВ при наличии резидуальной злокачественной опухоли наблюдалось во всех подгруппах больных независимо от прогноза по ЮСССО (табл. 5).

Радикальная (Я0) ЗЛАЭ была выполнена 288 (86%), Я1 — 29 (9%) и Я2 — 17 (5%) больным, 5-летняя ОВ которых составила 85% и 66% (для Я1/Я2) (р<0,0001, НЯ 0,33, 95%ДИ 0,09-0,42) соответственно (табл. 5). Интересно, что преимущество ЯО над Я1/2 резекцией отмечалось во всех подгруппах независимо от морфологии резидуальной опухоли. При сохранившейся после ХТ злокачественной опухоли ОВ ухудшалась, хотя ее радикальное удаление позволяло вылечить 64% больных по сравнению с 43% в случае нерадикального вмешательства (табл. 5).

Для определения значения ЗЛАЭ в лечении резидуальных ЗЛУ мы включили в анализ 130 пациентов с объективным эффектом на ХТ, у которых после ее завершения оставались ЗЛУ >1см, но ЗЛАЭ не выполнялась. Оказалось, что отказ от выполнения ЗЛАЭ приводил к достоверному ухудшению показателей ОВ по сравнению с радикально прооперированными больными (5-летняя ОВ 73% и 85%, р<0,001,НЯ 0,47) (табл.5).

Таблица 5 — ОВ больных в зависимости от выполненной ЗЛАЭ и морфо-

логии резидуальной опухоли

Радикальность ЗЛАЭ Ш) 111/112 ЗЛАЭ не выполнялась

Морфология ЗЛУ п (%) 5-л. ОВ, % Р. НИ* п (%) 5-л. ОВ, % р, НЯ* п (%) 5-л. ОВ, %

Злокач. опухоль 41 (14%) 64 Р<0,001 НЯО.З 7 (13%) 43 р=0,14, Нй. 0,48 — —

Тератома 112 (39%) 91 14 (30%) 75 — —

Некроз 135 (47%) 87 25 (53%) 62 -- —

Все больные 288 (100%) 85 46 (100%) 66 130 73 Р<0,001 НЯ 0,47"

* указаны различия между пациентами со злокачественной опухолью и всеми остальными больными;

сравнение ОВ 130 больных без ЗЛАЭ со всеми 291 больными, кому была выполнена Ш) ЗЛАЭ.

Для изучения возможности локального контроля заболевания после ЗЛАЭ мы проанализировали 288 пациентов, кому было выполнена ЗЛАЭ в объеме Я0.

В целом, рецидив заболевания, включая синдром растущей зрелой тератомы у 2 больных, развился у 53 (18%) пациентов, в том числе в забрюшинном пространстве - у 29 (10%). Риск возникновения рецидива в ЗЛУ определялся как морфологическим вариантом ЗЛУ (68% при злокачественной опухолии 16% при некрозе/тератоме, р<0,01), так и прогнозом по ЮСССй (р<0,01, благоприятный/промежуточный прогноз по сравнению с неблагоприятным), варьируя от 3%

(благоприятный прогноз, некроз) до 50% (неблагоприятный прогноз, злокачественная опухоль) (р=0,005).

Вопрос о необходимости ЗЛАЭ у пациентов, достигших после ХТ полного клинического ответа в ЗЛУ (максимальный поперечный размер менее 1 см), до сих пор остается не до конца решенным. В своей практике мы не выполняли ЗЛАЭ пациентам, чьи ЗЛУ в результате проведенной ХТ первой линии становились менее 1 см. В анализ были включены 133 пациента с наибольшим поперечным размером ЗЛУ после ХТ менее 1 см по данным КТ, нормализацией опухолевых маркеров и отсутствием прогрессирования заболевания в течение 1 месяца после завершения ХТ. При медиане наблюдения за выжившими больными 78 мес. (диапазон 4-240) рецидив заболевания развился у 14 (11%) больных, включая ЗЛУ у 6 (5%) и вне ЗЛУ у 7 (5%) (табл. 6).

Таблица б — Распределение пациентов с рецидивом заболевания после

достигнутого ранее полного клинического ответа в ЗЛУ

Прогноз по ЮСССв N Локализация рецидива Умерли

ЗЛУ вне-ЗЛУ неизвестно

Благоприятный/ промежуточный 119 5 (4%) 2 (2%) 2 (2%) 6 (5%)

Неблагоприятный 14 1 (7%) 4 (29%) — 3 (21%)

Столь низкая частота рецидивов в неудаленных ЗЛУ сравнима с частотой рецидивов у пациентов с благоприятным прогнозом после ЗЛАЭ и наличием некроза (3%, р=0,7). Это свидетельствует об отсутствии необходимости выполнения ЗЛАЭ при размерах ЗЛУ после ХТ менее 1 см.

В процессе ХТ первой линии увеличение в размерах ЗЛУ имело место у 50 (8%) из 623 больных с известными данными. Рост ЗЛУ сопровождался снижением уровня маркеров у 45 пациентов (так называемый синдром "растущей тератомы"), 34 (76%) из которых была выполнена ЗЛАЭ. Злокачественная ГО выявлена у 3 (10%), незрелая тератома у 4 (12%), некроз — у 6 (17%), зрелая тератома — у 21 (61%) пациента. Один больной умер от интраоперационной кровопотери во время удаления массивной опухоли, еще двое — от прогрессирования заболевания. Та-

ким образом, при медиане наблюдения 74 мес. жив 31 (91%) пациент. Невыполнение хирургического вмешательства при синдроме растущей зрелой тератомы существенно ухудшало прогноз заболевания: рецидивы развились у 6 (55%) из 11 больных, приведшие к смерти пяти из них.

Важным практическим аспектом является понимание, насколько морфология в одной анатомической области может предсказывать таковую в другой. Можем ли мы отказаться от выполнения хирургического вмешательства в другой анатомической области, если вЗЛУ найден некроз? Мы включили в анализ 33 пациентов, которым после завершения ХТ удалялась резидуальная опухоль в ЗЛУ и в другой анатомической области. Чаще всего в дополнение к ЗЛАЭ приходилось выполнять резекции легких (п=17 (51%), печени (п=9, (27%) и удаление надключич-ных/медиастинальных лимфоузлов (п=10 (30%). Наличие некроза вЗЛУ соответствовало некрозу в других анатомических областях у 18/19 (95%) больных. Лишь у одного пациента с некрозом в ЗЛУ в метастазе в печени был найден фокус хорио-карциномы с III степенью лечебного патоморфоза. При наличии тератомы вЗЛУ таковая была обнаружена в других областях у 8/12 (67%), а при злокачественной опухоли в ЗЛУ — у 2/5 (40%) больных. Таким образом, при наличии некроза вЗЛУ в ряде случаев (технические трудности, множественные билатеральные метастазы в легкие) можно отказаться от удаления всей резидуальной опухоли.

Определение оптимального времени выполнения орхофуникулзктомии в лечении распространенных ГО яичка

У ряда больных с массивной распространенностью опухолевого процесса показано немедленное начало ХТ. В такой ситуации остается неопределенным опти-мальноевремя выполнения ОФЭ: в процессе первого курса ХТ, на последующих курсах или после завершения всего объема ХТ одномоментно с ЗЛАЭ? Среди наших пациентов отсроченная ОФЭ была выполнена 71 (4,8%) больному. ОФЭ производилась у 39 (55%), 21 (30%) и 11 (15%) пациентов на первом курсе, на последующих курсах или после завершения ХТ соответственно. Наименьшая средняя продолжительность курса ХТ была в группе с ОФЭ после ХТ (21,7 дня), чем в группе «после второго курса» (23,7 дня, р=0,1) или в процессе первого курса (23,4 дня, р=0,18). Отсрочка в выполнении ОФЭ до завершения ХТ приводила к полной элиминации злокачественной опухоли, а зрелая тератома и некроз обнаруживались

у 4 (36%) и 7 (64%) больных соответственно. В то же время при ОФЭ на первом курсе или на 2-4-х курсах злокачественная опухоль в яичке сохранялась у более половины больных. 35/71 (49%) больным после завершения ХТ также выполнялась и удаление остающихся метастазов. Гистологически они были представлены некрозом у 7 (64%), зрелой тератомой у 3 (27%) и несеминомной злокачественной ГО у одного (9%) пациента. В 91% случае морфология первичной опухоли соответствовала таковой в метастазах.

3-летняя ОВ больных с ОФЭ на первом курсе составила 67%, на последующих курсах — 38,5%, а после завершения всей ХТ — уже 88% (р=0,15, HR 3,7, 95% ДИ 0,69-10,1 при сравнении групп 1 и 3; р=0,05, HR 0,4, 95% ДИ 0,1-0,99 при сравнении групп 1 и 2; р=0,01, HR 8,1, 95% ДИ 1,32-18,72 при сравнении групп 2 и 3). Таким образом, в случаях, когда ОФЭ не была выполнена до начала ХТ, оптимально отложить ее до завершения всего объема ХТ.

ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ НЕСЕМИНОМНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫХ

ОПУХОЛЕЙ

За период с 1987 по 2013гт прогрессирование заболевания развилось у 180 (20%) из 919 пациентов, получавших первую линию ХТ в отделении клинической фармакологии РОНЦ. ХТ второй линии на основе цисплатина проводилась 158 пациентам, из них 91 (58%) - с добавлением ифосфамида. Эти 158 больных и вошли в дальнейший анализ. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 57 мес. (диапазон, 2-216). Медиана времени до возникновения рецидива составила 4 мес., рефрактерный к платине рецидив имел место у 52 (29%) больных. В течение первого года рецидивы реализовались у 125 (79%) больных, в течение двух лет — у 138 (87%). На момент рецидива опухолевые маркеры определялись у 117 (74%) больных, включая АФП и ХГЧ у 80 (51%) и 55 (35%) больных соответственно. Маркерный «статус» больных при рецидиве далеко не всегда соответствовал исходному. У 15% с исходно повышенными опухолевыми маркерами при рецидиве их уровень был в норме. В то же время у 40% пациентов с исходно нормальными уровнями при рецидиве они оказывались повышенными.

Эффективность ХТ второй линии

Медиана числа курсов ХТ в группах с ифосфамидом и без составила 4 (от 1 до 6) и 3 (от 1 до 6) соответственно. Режимы на основе ифосфамида приводили к большей частоте непосредственных эффектов (48%) по сравнению с более старыми комбинациями (31%), однако это не привело к увеличению продолжительности жизни больных. 3-летняя ОВ составила 25% и 22%, а 5-летняя ОВ — 20% и 18% соответственно (р=0,96, HR 0,99, 95% ДИ 0,68-1,45). Не различались и медианы ВБП между группами, составившие у пациентов с и без ифосфамида 4,3 и 4,6 месяца соответственно (р=0,62, HR=1,18, 95% ДИ 0,72-1,54) (рис. 3). В то же время отмечалась тенденция к увеличению ОВ у пациентов, получавших TIP по сравнению с режимами PEI или VelP. 5-летняя ОВ составила 34% и 17% (р=0,34, HR=0,76, 95% ДИ 0,46-1,31) соответственно.

Рисунок 3 — ОВ и ВБП больных с рецидивами НГО в зависимости от использования ифосфамида в режимах второй линии химиотерапии

ОВ пациентов зависела от сроков возникновения рецидива и чувствительности к ХТ первой линии. Резонно, что достоверно наихудший прогноз имел место при абсолютно рефрактерных к платине рецидивах (3-летняя ОВ 10%). В то же время необычнымиоказались схожие показатели при рефрактерных и чувствительных к платине рецидивах (3-летняя ОВ 28% и 30%, соответственно). Наилучшие показатели достигнуты в группе поздних рецидивов (3-летняя ОВ 47%). Была изучена эффективность второй линии ХТ в зависимости от локализации первичной опухоли. Ни один из больных с первичной-опухолью средостения не пережил 3 лет, в то

время как 5-летняя ОВ пациентов с локализацией опухоли в яичке или забрюшин-ном пространстве составила 22% (р<0,0001, НЯ 2,68, 95% ДИ 2,3-9,73).

Основной токсичностью ХТ второй линии была миелосупрессия, частота и выраженность которой преобладала в группе с ифосфамидом. Так, если частота нейтропений 3-4 степени была одинакова в обеих группах (40%), то фебрильные нейтропении возникли у 27% пациентов в группе ифосфамида по сравнению с 13% его не получавших (р=0,049). В «современных» комбинациях также чаще встречались и глубокие анемии с тромбоцитопениями. От токсичности лечения (инфекционные осложнения) погибли 2 (3%) и 3 (3%) больных соответственно.

Факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве после ранее проведенной ХТ

С целью данного анализа мы разделили все признаки на три подгруппы:

1) отражающие исходное состояние пациента перед началом первой линии ХТ;

2) характеризующие интенсивность и эффективность I линии ХТ; 3) отражающие состояние опухолевого процесса на момент начала второй линии терапии.

Применив многофакгорный регрессионный анализ Сох, в качестве независимых негативных прогностических факторов, определяющих ОВ больных с рецидивами, были выделены следующие: уровень ЛДГ перед началом ХТ I линии свыше 675 ед/л (1,5 х ВГН) (НЯ 1,774, 95% ДИ 1,078-2,920, р=0,024), первичная опухоль средостения (НЯ 1,858, 95% ДИ 0,952-3,625, р=0,069), прогрессирование заболевания в процессе ХТ I линии (НЯ 1,992, 95% ДИ 1,208-3,289), уровень ЛДГ > 1000 ед/л (2,22 х ВГН) на момент начала II линии ХТ (НЯ2.262, 95% ДИ 1,2983,939, р=0,004). Формально, локализация первичной опухоли оказалась статистически погранично незначимой. Однако, учитывая, что данный фактор является общепризнанным фактором прогноза, было решено из финальной модели его не исключать.

Просчитав несколько вариантов разделения пациентов в прогностические группы, наилучшим было признано выделение трех групп. В группу благоприятного прогноза вошли пациенты без факторов риска, промежуточного — с одним фактором, неблагоприятного — с двумя и более факторами.

Различия в продолжительности жизни между всеми тремя группами оказались достоверными (табл. 7, рис. 4).

Таблица 7 — Распределение пациентов и их ОВ в зависимости от группы прогноза

Прогностическая группа Число больных (%) 3-летняя ОВ, % 5-летняя ОВ (95% ДИ)

Благоприятного прогноза (факторы риска отсутствуют) 34 (24%) 55 40% (20,3-59,2)

Промежуточного прогноза (1 фактор риска) 63 (44%) 32 25% (15,8-35,9)

Неблагоприятного прогноза (> 2 фактора риска) 46 (32%) 0 0%

р=0,05, НИ. 0,60, 95% ДИ 0,39-1,01; сравнение групп благоприятного и промежуточного прогноза.

р<0,0001, Ж 0,24, 95% ДИ 0,07-0,28; сравнение групп благоприятного и неблагоприятного прогноза.

р=0,0001, НЯ 0,31, 95% ДИ 0,08-0,30; сравнение групп промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Рисунок 4 — ОВ пациентов с рецидивами в зависимости от прогностической группы

Далее была проанализирована ОВ пациентов различных прогностических групп в зависимости от применения ифосфамида. И вновь не удалось продемонстрировать преимущество одних режимов над другими в зависимости от прогноза больных.

Значение хирургического метода в лечении рецидивов

Из 158 больных, получавших ХТ II линии, хирургическое вмешательство по поводу рецидива было выполнено 60(38%) (комбинированная группа), только ХТ проводилась оставшимся 98 (62%) пациентам. Чаще всего выполнялись ЗЛАЭ (47% больных), резекции легкого (17%) и удаление лимфоузлов средостения (17%). Морфологически резецированные резидуальные массы были представлены злокачественной опухолью - 44/60 (73%) больных, включая 3 (5%) с негерминогенной опухолью, тератомой - 4 (7%), некрозом - 12 (20%). Мы проанализировали прогностическую значимость морфологии резидуальной опухоли. 5-летняя ОВ при указанных выше гистологических вариантах составила 27%, 50%, 75% и 45% соответственно, однако статистически значимые различия между группами зафиксированы не были (сравнение группы некроза и злокачественной ГО: р=0,35, НИ. 0,66, 95% ДИ 0,32-1,50), сравнение групп некроз+зрелая тератома и злокачественной ГО + не-ГО: р= 0,29, НЯ 0,66, 95% ДИ 0,34-1,39).

Мы проанализировали ОВ больных в группах комбинированного лечения и только ХТ в зависимости от достигнутого объективного ответа (рис. 5). Оказалось, что явную тенденцию к лучшей ОВ имели пациенты, у которых полный эффект был достигнут в результате совместного использования хирургического метода и ХТ (п=17) по сравнению с полным эффектом в группе одной ХТ (п=9) (5-летняя ОВ 64% и 33%, соответственно, р=0,09, НЯ 0,39, 95% ДИ 0,11-1,32).

В то же время прогноз больных, достигших частичного ответа, совершено не зависел от того, был он достигнут с помощью одной ХТ (п=15) или ХТ с добавлением хирургии (п=16) (5-летняя ОВ 33% и 28% соответственно, р=0,92, НЯ 1,1, 95% ДИ 0,43-1,86).Эти данные, в сочетании с сохраняющейся у большинства больных после ХТ рецидива злокачественной опухолью в резидуальных массах, свидетельствует о важности полного удаления всех проявления заболевания.

1.0' 0.9 -0.8 -0.70.6 -0.5 0.4 0.3 -0.2

• «« ... • 11 1-1

• J» • I

• f.-sfl

™ ™ ПЭ ХТ + хирургия » ПЭ XT только

ЧЭ ХТ + хирургия * * ЧЭ ХТ только

Прогрессированне ХТ + хирурп » Прогрессирование ХТ только

Рисунок 5 — ОВ больных в зависимости от достигнутого объективного ответа при терапии рецидива

Классическим кандидатом для циторедуктивного вмешательства является пациент, достигший нормализации уровня опухолевых маркеров после ХТ. В то же время имеется небольшая неблагоприятная группа больных, у которых прогресси-рование развивается на фоне проводимой ХТ и у которых возможности ХТ исчерпаны. Мы проанализировали результаты лечения таких 23 пациентов. К моменту хирургического лечения они получили в среднем 3 (диапазон 2-6) линии ХТ, а повышенные уровни АФП и ХГЧ определялись у 15 (65%) и 3 (13%) больных соответственно. У всех прооперированных больных метастазами была поражена одна анатомическая область. Были выполнены 13 ЗЛАЭ, 5 резекций легкого, 2 надключичных лимфодиссекций, 2 удаления лимфоузлов средостения и 1 удаление метастаза в головном мозге. Во всех случаях была обнаружена злокачественная жизнеспособная опухоль, а радикальное вмешательство удалось у 18 (77%) больных. При медиане наблюдения 45 месяцев живы без признаков болезни 5 (22%) больных. На столь малой когорте больных нам не удалось выявить факторов, явно ассоциированных с длительной выживаемостью.

Лечение поздних (>2 лет) рецидивов

Из 158 больных поздние рецидивы возникли у 22 (14%). Медиана времени возникновения рецидива составила 50 (диапазон 26-150) мес. Чаще всего (п=15) про-грессирование заболевания реализовывалось в одной анатомической области. Во-

влечение ЗЛУ имело место у 17 (77%), легких — у 5 (23%), лимфоузлов средостения—у 4 (18%).

На первом этапе хирургическое лечение было выполнено двум пациентам (гистологически — опухоль желточного мешка и малигнизированная в рабдомиосар-кому тератома). В дальнейшем ХТ им не проводилась, оба они живы без признаков болезни. Оставшимся 20 больным была проведена ХТ второй линии, включавшая ифосфамид у 16 (80%) из них. Непосредственная эффективность ХТ составила 65%, прогрессирование болезни отмечено у 7 (35%) больных. Удаление резидуаль-ной опухоли после ХТ II линии было выполнено 14 (70%) пациентам. Некроз и зрелая тератома были выявлены лишь у 2 (7%) и 3 (21%) больных соответственно, что соответствует находкам в группе пациентов с ранним (до 2 лет) рецидивом.

5-летняя ОВ пациентов с поздними рецидивами составила 45%, что даже превышает аналогичный показатель при чувствительных к платине рецидивах (22%, р=0,32, НИ 1,43, 95% ДИ 0,73-2,6). Это не позволяет нам подтвердить данные ряда других авторов, говорящих о меньшей чувствительности поздних рецидивов к ХТ.

выводы

1. Проведение 1-2 курсов адьювантной химиотерапии по программе ВЕР у пациентов с I стадией позволяет уменьшить частоту рецидивов до 4% по сравнению с 27% в группе наблюдения. Независимо от тактики (адьювантная химиотерапия или наблюдение), 5-летняя опухоль-специфичная выживаемость превышает 96%, что делает оба подхода равнозначными.

2. Проведение современных режимов химиотерапии на основе цисплатина и это-позида с поддержанием интенсивности доз не менее 80% от планируемой с последующим хирургическим удалением остаточной опухоли позволяет вылечить около 80% пациентов с метастазами. При благоприятном прогнозе по IGCCCG 3 курса ВЕР и 4 курса ЕР обладают равной эффективностью, выбор между ними строится на основе профиля токсичности. Интенсификация химиотерапии у пациентов с неблагоприятным прогнозом в виде режимов СВОР (карбоплатин, блеомицин, винкристин, цисплатин), ТВЕР (паклитаксел + ВЕР) или аВЕР (режим ВЕР каждые 2 недели) ассоциируется с большей токсичностью и не приводит к явному улучшению отдаленных результатов.

3. Факторами, ассоциированными с метастатическим поражением головного мозга, являются высокий уровень ХГЧ (>50000 мМЕ/мл) и множественные метастазы в легкие. С целью скрининга метастазов в головной мозг рекомендуется выполнение МРТ всем первичным пациентам с промежуточным/неблагоприятным прогнозом и множественными метастазами в легкие. Проведение химиотерапии с добавлением, при необходимости, облучения или хирургического лечения, позволяет излечить 46% и 22% больных с церебральными метастазами на первой и второй линиях терапии соответственно.

4. Внегонадные несеминомные герминогенные опухоли средостения характеризуются неблагоприятным прогнозом. Негативными факторами риска явились возраст старше 24 лет и размер первичной опухоли > 19 см. Проведение интенсивных режимов первой линии химиотерапии (СВОР, ТВЕР) ассоциировалось с тенденцией к улучшению отдаленных результатов у этих пациентов. Крайне неблагоприятные результаты химиотерапии второй линии, позволяющей излечить менее 10% больных, требуют разработки новых режимов лекарственного лечения. Высокая частота обнаружения злокачественной опухоли после химио-

терапии (43%) обосновывает необходимость включения хирургического лечения в алгоритм лечения несеминомных опухолей средостения. Больные, подвергшиеся хирургическому удалению всех опухолевых очагов в объеме R0, имеют достоверно большую продолжительность жизни.

5. Больные с большим объемом опухолевой массы, особенно с высоким уровнем ХГЧ (>200000 мМЕ/мл), имеют крайне высокий риск развития тяжелых осложнений в процессе первого курса химиотерапии. Проведение первого курса комбинацией ЕР с редукцией доз на 40-60% позволяет уменьшить частоту осложнений и не приводит к ухудшению отдаленных результатов. 5-летняя OB этой группы больных составила 52%.

6. Замедленное снижение АФП и ХГЧ в течение первых трех недель терапии ассоциировано с достоверным ухудшением ВБП у пациентов с промежуточным прогнозом и аналогичной тенденцией при неблагоприятном прогнозе. Увеличение числа курсов химиотерапии первой линии свыше 4 не приводило к улучшению результатов лечения ни в одной группе вне зависимости от прогноза по IGCCCG или скорости снижения маркеров.

7. Хирургическое удаление резидуальной опухоли после химиотерапии размерами 1 см и более является важным компонентом в лечении несеминомных опухолей. В удаленных после первой линии химиотерапии забрюшинных лимфоузлах некроз, тератома и злокачественная опухоль встречались у 48%, 38% и 14% больных соответственно. Частота присутствия злокачественной опухоли не зависела от размера лимфоузлов после ХТ. Выполнение забрюшинной лим-фаденэктомии в объеме R0 улучшает общую выживаемость больных вне зависимости от прогноза по IGCCCG и морфологии забрюшинных лимфоузлов, обеспечивая 5-летнюю общую выживаемость 64% при наличии злокачественной опухоли и 87-91% - при наличии тератомы или некроза.

8. При наличии некроза в забрюшинных лимфоузлах некроз в других анатомических областях встречается у 95% больных, что в некоторых случаях позволяет отказаться от хирургического удаления всей резидуальной массы. При обнаружении тератомы или клеток злокачественной опухоли в забрюшинных лимфоузлах необходимо стремиться к удалению всей резидуальной опухоли и вне забрюшинного пространства.

9. Проведение второй линии химиотерапии комбинациями на основе цисплатина и ифосфамида с последующим удалением резидуальных масс позволяет вылечить около 20% больных с рецидивами после первой линии лечения. Проведенный многофакторный анализ в качестве независимых негативных прогностических признаков выделил следующие: уровень ЛДГ перед началом первой линии химиотерапии свыше 1,5 х верхней границы нормы, локализация первичной опухоли в средостении, отсутствие объективного эффекта на первую линию ХТ, уровень ЛДГ свыше 2,2 х верхней границы нормы на момент рецидива. Разработанная на их основе прогностическая модель позволила разделить больных в три группы с 5-летней ОВ 40%, 25% и 0%.

10. После проведения химиотерапии второй линии максимально агрессивный хирургический подход в отношении резидуальной опухоли, включая случаи полных клинических регрессий, позволяет достичь наилучших отдаленных результатов. В случае прогрессирования заболевания и исчерпанности возможностей химиотерапии радикальное хирургическое вмешательство позволяет вылечить около 20% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У пациентов с I стадией несеминомных герминогенных опухолей после выполнения орхофуникулэктомии возможно как динамическое наблюдение, так и проведение 1-2 курсов адъювантной химиотерапии по программе ВЕР. Первая опция позволяет избежать потенциальной поздней токсичности химиотерапии у большинства больных. График наблюдения должен быть особенно интенсивным в первые два года и включать в себя определение опухолевых маркеров (АФП и ХГЧ), лучевую визуализацию забрюшинного пространства и легких. Проведение 1-2 курсов ВЕР пациентам с высоким риском развития рецидива (наличие лимфо-васкулярной опухолевой инвазии) или при невозможности организации адекватного наблюдения является наиболее оптимальной опцией.

У пациентов с распространенными стадиями на первом этапе обычно выполняется орхофуникулэктомия. Однако в случае тяжелого общего состояния больного она может быть выполнена и после завершения всего объема химиотерапии одновременно с другими циторедуктивными вмешательствами. До начала химиотерапии у пациентов с распространенными стадиями несеминомных герминогенных опухолей обязательна оценка прогноза по классификации ЮСССС. Больным с благоприятным прогнозом возможно проведение как 3 курсов режимом ВЕР, так и 4 курсов ЕР. Выбор между ними строится на профиле потенциальной токсичности. У пациентов с промежуточным или неблагоприятным прогнозом показано проведение 4 курсов по программе ВЕР. Увеличение числа курсов химиотерапии свыше четырех не приводит к улучшению отдаленных результатов и ассоциируется с потенциальной отсроченной токсичностью.

Поддержание высокой интенсивности доз режима ВЕР является важным залогом успешного лечения, особенно у больных с промежуточным и неблагоприятным прогнозом. Показания к отсрочке в начале очередного курса или редукции доз препаратов должны быть сведены к минимуму. В то же время у больных в тяжелом общем состоянии (статус ЕСОв 3-4) или при наличии крайне высоких уровней маркеров первый курс химиотерапии может быть проведен с редукцией доз препаратов на 40-60%. Это позволяет значительно снизить частоту тяжелых осложнений, связанных с распадом опухоли (инфекция, дыхательная недостаточность, кровотечение).

После завершения всего объема химиотерапии показано хирургическое удаление всей резидуальной опухоли размерами 1 см и более. При обнаружении некроза или тератомы показано наблюдение, а при выявлении элементов злокачественной опухоли - проведение 2-4 курсов химиотерапии первой или второй линии в зависимости от радикальности вмешательства.

Высокая частота метастазирования в головной мозг требует выполнения скрининговой МРТ всем первичным больным с множественными метастазами в легкие или высоким (>50000 мМЕ/мл) уровнем ХГЧ. Проведение 4 курсов химиотерапии по программе ВЕР с последующим локальным лечением (лучевая терапия или хирургическое вмешательство в случае наличия резидуальной опухоли) церебральных метастазов позволяют вылечить почти половину таких больных.

Появление новых или рост определявшихся ранее метастазов на фоне снижающихся или нормализовавшихся опухолевых маркеров не является протрессирова-нием, а чаще всего является отражением синдрома растущей зрелой тератомы. Таким пациентам на первом этапе показано выполнение хирургического вмешательства, либо, при его невозможности, морфологической верификации рецидива. Проведение второй линии химиотерапии на основе цисплатина позволяют вылечить около четверти больных с прогрессированием. Не показано четкого преимущества одного режима над другим, однако тенденция к лучшим результатам наблюдается при использовании комбинации TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин). Учитывая более низкую эффективность химиотерапии рецидива, хирургическое удаление всей резидуальной опухоли представляется обязательным этапом. В данной группе больных представляется обоснованным выполнение резекций даже в случае достижения полных клинических регрессий.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП а-фетопротеин

БРВ безрецидивная выживаемость

ВБП выживаемость без прогрессирования

ВГО внегонадная герминогенная опухоль

ВГН верхняя граница нормы

ВПЖ время полужизни

ВХТ высокодозная химиотерапия

ГМ головной мозг

ДИ доверительный интервал

ЗЛАЭ забрюшинная лимфаденэктомия

ЗЛУ забрюшинные лимфоузлы

ИДР интенсивность дозового режима

ЛДГ лактатдегидрогеназа

ИГО несеминомные герминогенные опухоли

НЛВМ нелегочные висцеральные метастазы

НПЭ М- неполный объективный ответ с нормализацией маркеров

НПЭ М+ неполный объективный ответ без нормализации маркеров

OB общая выживаемость

ОР относительный риск

ПЭ полный эффект

ХГЧ хорионический ß-гонадотропин человека

HR hazard ratio (отношение риска)

IGCCCG International Germ Cell Cancer Collaborative Group (международная

группа по герминогенным опухолям)

R-ОГК рентгенография органов грудной клетки VI -, VI + отсутствие или наличие сосудистой опухолевой инвазии

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Режимы химиотерапии, применявшиеся в исследовании

Комбинация ЕР: цисплатин 120 мг/м2 — 1 день (после 2000 г. — 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни. Курсы проводились каждые 3 недели. Один из основных режимов, назначаемый больным НГО с благоприятным прогнозом. Комбинация ВЕР: цисплатин 120 мг/м2—1 день (после 2000 г. — 20 мг/м2 1 -5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 мг 1, 3, 5 дни. Курсы проводились каждые 3 недели. Основной режим, назначаемый больным всех прогностических групп.

Комбинация аВЕР: цисплатин 20 мг/м21-5 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 мг 1, 3, 5 дни, Г-КСФ 300 мкг п/к 6-10 дни. Курсы проводились каждые 2 недели. Назначался больным с промежуточным и неблагоприятным прогнозом в рамках исследования II фазы.

Комбинация PEI: цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + ифос-фамид 1200 мг/м2 с уромитексаном 1-5 дни. Курсы проводились каждые 3 недели. Назначался у некоторых больных с неблагоприятным прогнозом. Комбинация СВОР+ЗВЕР: цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни 1,3 недели + карбоплатин (AUC 2) 1 день 2,4 недели + цисплатин 40 мг/м21 день 2,4 недели + блеомицин 15 мг 120-часовая инфузия 2,4 недели + винкристин 2 мг 1 день 1-6 недели + блеомицин 15 мг 1 день 1, 3, 5, 6 недели. С 7-й недели проводилось 3 курса комбинацией ВЕР с редукцией курсовой дозы блеомицина до 45 мг. Назначался у больных с неблагоприятным прогнозом.

Комбинация ТВЕР: паклитаксел 175 мг/м2 1 день + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 Ед 1, 3, 5 дни + филграстим 5 мкг/кг 615 дни. Курсы проводились каждые 3 недели. Назначался части больным с неблагоприятным прогнозом в рамках научного исследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сенюта, Н.Б. Антитела к структурным белкам эндогенного ретровируса семейства HTRV-K/HTDV как маркеры герминогенных опухолей человека /Н.Б. Сенюта, A.M. Клейман, А.А. Трякин, с соавт. // Вопросы вирусологии. — 2006.-№3,- С. 17-21.

2. Давыдов, М.И. Внегонадные герминогенные опухоли средостения /М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий, З.О. Мачаладзе, С.А. Тюляндин, Б.Б. Ахмедов, А.А. Трякин, с соавт. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2007. — Т. 18, №4. — С. 43-49.

3. Трякин, А.А. Применение комбинации Т-ВЕР у больных несеминомными гер-миногенными опухолями с плохим прогнозом: предварительные результаты II фазы исследования / А.А. Трякин, С.А. Тюляндин, М.Ю. Федянин, с соавт. //Современная онкология. — 2008. — 10(2). — С. 75-79.

4. Сергеев, Ю.С. Резекция и протезирование нижней полой вены при выполнении паракавальной лимфаденэктомии по поводу метастазов несеминомной герми-ногенной опухоли яичка /Ю.С. Сергеев, И.А. Файнштейн, С.А. Тюляндин, М.И. Нечушкин, А.А. Трякин, с соавт. // Онкоурология. — 2010. — №1. — С.74-75.

5. Tryakin, A. Paclitaxel + ВЕР (Т-ВЕР) regimen as induction chemotherapy in poor prognosis patients with nonseminomatous germ cell tumors: a phase II study /А. Tryakin, M. Fedyanin, D. Kanagavel, et at.// Urology. — 2011. — 78(3). — P. 620-625.

6. Fedyanin, M. Late relapses (>2 years) in patients with stage I testicular germ cell tumors: Predictive factors and survival /М. Fedyanin, A. Tryakin, D. Kanagavel, et al // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. — 2013. — 31(4). — P. 499-504.

7. Бурова, E.A. Лечение несеминомных герминогеных опухолей яичка I стадии/ Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин с соавт. // Онкоурология. — 2011. — 1.—С. 10-15.

8. Федянин, М.Ю.Факторы прогноза общей выживаемости больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин, получавших современную

химиотерапию 2-й линии /М.Ю. Федянин, А. А. Трякин, А.А. Буланов с соавт. // Онкоурология. — 2010. — №2. — С. 49-55.

9. Трякин, А.А. Метастазы герминогенных опухолей в головной мозг. Опыт Российского онкологического центра /А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, А.А. Буланов с соавт. // Онкоурология. — 2013. — №4. — Р.59-71.

10. Fedyanin, М. Prognostic factors and efficacy of different chemotherapeutic regimens in patients with mediastinal nonseminomatous germ cell tumors / M. Fedyanin, A. Tryakin, Y. Mosyakova, et al // J Cancer Res and Clin Oncol. — 2014. — Vol.140 (2). — P. 311-318.

11. Fedyanin, M. Effect of the timing of orchiectomy on survival in patients with metastatic germ cell tumors of testis / M. Fedyanin, A. Tryakin, A. Bulanov, et al. // Urol Oncol. — 2014. — 32(1). — P.e27-33.

12. Fedyanin, M. Chemotherapy intensification in patients with advanced seminoma and adverse prognostic factors /М. Fedyanin, A. Tryakin, A. Bulanov, et al //J Cancer Res ClinOncol. — 2015. —141(7). — P.1259-1264.

13. Трякин, А.А. Хирургическое лечение распространенных герминогенных опухолей после химиотерапии / А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, А.А. Буланов, С.А. Тюляндин // Вестник ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина". — 2015. — Т.26 (июнь). —С. 3-10.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Tryakin, A. Prediction of necrosis in retroperitoneal lymph nodes in patients with nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): validation study and own analysis /А. Tryakin, M. Fedianin, S. Tjulandin, et al. // Ann Oncol. — 2006. — 17(9). — abstr. 441PD.

2. Tryakin, A. Can we improve the outcome of patients with advanced nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): 16-years experience of a single institution / A. Tryakin, S. Tjulandin, M. Fedyanin, et al. //J ClinOncol. — 2007. — 25(18S). — abstr. 5092.

3. Tryakin, A. Pulmonary metastasis (PM) of testicular choriocarcinoma: Can we omit resection of residual PM after induction chemotherapy? /А. Tryakin, M. Fedianin, B. Polockij, et al. // J ClinOncol. — 2008. — 26 (May 20 suppl). — abstr. 16065.

4. Трякин, A.A. Лечение рецидивов герминогенных опухолей / А.А. Трякин, М.Ю. Федянин // Материалы XII Российского онкологического конгресса. — М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — С.35-37.

5. Tryakin, A. Post-chemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection (RPLND) in Nonseminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT) - Recurrence Pattern, Prognostic Factors and Outcome /А. Tryakin, M. Fedyanin, A. Mitin, et al. // European Journal of Cancer. — 2011. — Vol. 47 (Supp. 1). — P. S512.

6. Tryakin, A. Complete disappearance of retroperitoneal lymph nodes after induction chemotherapy in advanced nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): Is there a place for adjunctive surgery? /А. Tryakin, M. Fedyanin, A. Mitin, et al. / J Clin Oncol. — 2012. — 30(suppl). — abstr. 15029.

7. Трякин, A.A. Ошибки диагностики и лечения больных опухолями яичка / А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, С. А. Тюляндин // Практическая онкология. — 2012, —13(3). —С.172-179.

8. Tryakin, A. Dose-dense ВЕР (ddBEP) regimen as induction chemotherapy (CT) in intermediate and poor prognosis patients (pts) with nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): Safety results of phase II trial / A. Tryakin, M. Fedyanin, U. Ser-geev, et al. // J Clin Oncol. — 2014. — 32(suppl). — abstr 15540.

9. Beyer, J. Brain metastases in male germ cell tumors (GCT): A large retrospective analysis on behalf of the SWENOTECA and the G3 Consortium / J. Beyer, A. Lorch, A. Tryakin, et al. // Ann Oncol. — 2014, 25 (suppl 4). — iv298. — abstr. 813PD.

10. Tryakin, A. Two-weekly accelerated ВЕР (aBEP) regimen as induction chemotherapy in intermediate and poor prognosis patients (pts) with nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): Efficacy results of phase II trial / A. Tryakin, M. Fedyanin, U. Sergeev, et al. // J Clin Oncol. 2015. — 33(suppl). — abstr 15566.

Подписано в печать 03.07.15. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 470. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

2015673288

2015673288