Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов

Мелько, Андрей Иванович

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мелько, Андрей Иванович Москва 2008 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов

На правах рукописи

МЕЛЬКО Андрей Иванович

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ И ЕГО РЕЦИДИВОВ

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2008

003448006

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственных премий СССР и РФ доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

БРЮСОВ Павел Георгиевич АШРАФЯН Лев Андреевич

НЕРОДО

Галина Андреевна

ЛЫСЕНКО

Михаил Валентинович

МАКСИМОВ

Сергей Янович

Ведущая организация: ФГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМН».

Защита состоится «14» октября 2008 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.01 в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан « 008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Зубрицкий В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Заболеваемость злокачественными новообразованиями яичников занимает третье место в структуре онкогинекологической патологии [Давыдов М.И. и др., 2006; Чиссов В.И. и др., 2008]. В мире малигни-зированные опухоли яичников диагностируются у 9-17 на 100 тыс. женщин в год [Давыдов М.И. и др., 2004]. В России в 2006 г. стандартизированный показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости малигнизированными опухолями яичников. Среднегодовой темп прироста заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58 [Чиссов В.И. и др., 2008].

Несмотря на внедрение современных методов лечения, летальность при раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинекологических заболеваний [Давыдов М.И. и др., 2006; Чиссов В.И. и др., 2008]. На первом году с момента установления диагноза умирает 27,4 % больных. Стандартизированный показатель смертности при малигнизированных опухолях яичников в России в 2006 г. составил 5,84 [Чиссов В.И. и др., 2008].

В связи с этим разработка методов лечения первично-генерализованного рака яичников остается актуальной проблемой современной онкогинекологии.

Для лечения рака яичников используются различные методы. В последнее десятилетие широко применяются комбинированное и комплексное лечение, сочетающее хирургические вмешательства различных объемов с химио- и лучевой терапией [Винокуров В.Л., 2004; Новикова Е.Г. и др., 2006; Bristow R. et al., 2007].

В настоящее время имеются тенденции к изменению общепринятых объемов хирургического вмешательства при раке яичников. При распространенном раке яичников все чаще встречаются сведения, свидетельствующие о целесообразности выполнения комбинированных и расширенных операций [Блюменберг А.Г., 2002; Жорда-ния К.И., 2004; Aletti G. et al., 2006]. В то же время в ряде научных исследований не выявлено повышения эффективности лечения при увеличении объема хирургических вмешательств у этой группы больных [Abdul S. et al., 2006; Bilgin T. et al., 2005; Eisenhauer E. et al., 2006; Panici P. et al., 2006]. Оценка роли оперативного лечения первично-генерализованного рака яичников не однозначна до настоящего времени [Жорданиа К.И., 2004; Berek J. et al., 1999]. Известно, что оптимальная циторедуктивная операция увеличивает показатели выживаемости больных раком яичников, но не у всех больных при IV стадии заболевания она выполнима [Блюменберг А.Г.,2002, Eisenhauer E. et al., 2007; Estes J., 2006; Everett E. et al., 2006; Aletti G. et al., 2006; Kumar L., 2006; Tingulstad S., 2003]. Кроме того, даже при выполнении оптимальной циторедуктивной операции отдаленные метастазы могут являться причиной дальнейшего прогрессирования болезни [Eitan R. et al., 2005].

Химиотерапия является одним из основных компонентов лечения рака яичников, а при противопоказаниях к операции -основным методом лечения [Стенина М.Б., 2006; Тюляндин и др., 2007$)дним из путей повышения эффективности лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов является комбинирование различных методов, обусловливая тем самым локальное и системное воздействие на опухоль [Винокуров B.JL, 2004; Новикова Е.Г. и др., 2006; Харитонова Т.В., 2003; Estes J. et al., 2006Ц)сновной причиной летальности больных раком яичников является рецидив заболевания с развитием опухолевой интоксикации и

нарушением функции жизненно важных органов вследствие поражения их метастазами [Портнова Н.И., 2001]. При IV стадии заболевания отдаленные метастазы присутствуют у всех больных изначально. Это создает дополнительные трудности при выборе лечебных программ и не позволяет полностью экстраполировать методы лечения распространенного рака яичников для этой категории пациенток. Кроме того, у значительного числа больных IV стадией заболевания имеются опухолевая интоксикация, белково-энергетическая недостаточность, снижение неспецифической резистентности, нарушения психической деятельности, что дополнительно ограничивает применение стандартных программ при лечении первично-генерализованного рака яичников [Бохман Я.В., 2002].

Таким образом, современная проблема лечения больных первично-генерализованным раком яичников обусловлена несколькими аспектами:

1. Высокая летальность у больных первично-генерализованным раком яичников.

2. Наличие у данной категории больных ряда специфических особенностей, ограничивающих использование стандартных программ лечения рака яичников.

3. Отсутствие единого мнения в оценке значения оперативных вмешательств и, соответственно, комбинированного лечения у этой группы больных.

4. Существование противоречивых оценок эффективности таксаносодержащих схем при лечении распространенного рака яичников.

5. Наличие высокой частоты рецидивов у больных первично-генерализованным раком яичников и отсутствие единых позиций при выборе тактики лечения данной патологии.

Цель работы: на основании комплексной оценки состояния больных и изучения эффективности современных противоопухолевых программ, разработать научно обоснованную тактику лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов в целях повышения выживаемости больных и улучшения ближайших результатов лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние клинических и морфологических характеристик на отдаленные результаты лечения первично-генерализованного рака яичников.

2. Сравнить эффективность различных программ лечения первично-генерализованного рака яичников.

3. Изучить особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии.

4. Оценить результаты комбинированных операций и определить их роль в лечении рака яичников с отдаленными метастазами.

5. Сравнить эффективность различных режимов химиотерапии при лечении рака яичников IV стадии.

6. Оценить эффективность программ комбинированного лечения и химиотерапии рецидива первично-генерализованного рака яичников.

7. Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии.

8. Определить прогностическое значение клинических и морфологических факторов у больных раком яичников IV стадии и его рецидивами.

Научная новизна

1. Для изучения компенсаторных возможностей организма больных первично-генерализованным раком яичников впервые в комплекс обследования включена оценка системы адаптационных реакций. Выявлено, что в 66,7% случаев первично-генерализованного рака яичников и в 69,2% при рецидиве, заболевание сопровождается развитием реакции стресса.

2. В однородной группе больных первично-генерализованным раком яичников при изучении результатов различных методов лечения доказано, что при проведении комбинированного лечения с неоадъю-вантной химиотерапией по сравнению со стандартными программами достигается наиболее высокая общая выживаемость и выживаемость без прогрессии опухоли. Это позволило рекомендовать данную программу в качестве первой линии лечения рака яичников IV стадии.

3. На основании комплексного обследования больных и изучения отдаленных результатов лечения впервые показано, что статус ЕСОв и локализация отдаленных метастазов определяют эффективность

комбинированных операций при первично-генерализованном раке яичников.

4. На основании вновь выявленных факторов, влияющих на эффективность лечения, сформулированы показания к выполнению комбинированных хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии. Данные объемы хирургических вмешательств увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии метастазов в печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

5. Получены новые данные о причинах равноэффективности стандартного комбинированного лечения и химиотерапии первично-генерализованного рака яичников. Показано, что отсутствие статистически значимых различий в отдаленных результатах этих двух лечебных программ обусловлено низкой частотой выполнения первичных оптимальных циторедуктивных операций (32,4%) при проведении комбинированного лечения и отсутствием данных о чувствительности опухоли к химиотерапии.

6. Среди изученных критериев, впервые доказана прямая сильная коррелятивная связь между объективным ответом опухоли на не-оадъювантную химиотерапию и эффективностью комбинированного лечения рака яичников IV стадии.

Практическая значимость

Предложена тактика лечения рака яичников IV стадии, обладающая наибольшей эффективностью и возможностью применения в лечебно-профилактических учреждениях. Определены показания к комбинированным операциям при раке яичников IV стадии. Выявлены особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии, позволяющие планировать работу операционных и анестезиологических бригад.

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации и предложенные методики используются при лечении больных первично-генерализованным раком яичников в ФГУ «Главный военный клинический госпиталь им. H.H. Бурденко МО РФ», ФГУ «Российский научный центр рентгено-радиологии Росмедтехнологий», в учебном процессе на кафедре онкологии ГИУВ МО РФ, на кафедре женских болезней и репродуктив-

ного здоровья ИУВ ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова»

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией является оптимальной программой лечения первично-генерализованного рака яичников.

Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии с распространением на органы брюшной полости увеличивают выживаемость больных при статусе ЕСОв не более 2, отсутствии множественного метастатического поражения печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

Таксаносодержащие схемы химиотерапии являются наиболее эффективными в первой линии лечения рака яичников IV стадии. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию имеет прямую корреляцию с эффективностью комбинированного лечения больных первично-генерализованным раком яичников.

При лечении рецидивов первично-генерализованного рака яичников программы комбинированного лечения и химиотерапии равно-эффективны по критерию выживаемости.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» (Москва, 2005); VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Москва, 2005); секции онкогинекологии I Международного конгресса «Репродуктивная медицина» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона» (Москва, 2006); межкафедральном совещании кафедр: женских болезней и репродуктивного здоровья; хирургии с курсами урологии, травматологии и ортопедии Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава», онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2007); межкафедральном совещании кафедры онкологии и кафедры хирургии

Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 13 - в журналах, рекомендованных ВАК, оформлено и внедрено рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 334 источников (77 отечественных и 267 иностранных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 58 таблицами и 74 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных, методы исследования и лечения. Проведено многоцентровое ретроспективное исследование результатов лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов в ФГУ «ГВКГ им. H.H. Бурденко МО РФ», ФГУ «НМХЦ им. Н.Н Пирогова Росздрава», ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий». В исследуемой группе было 198 больных раком яичников IV стадии. У 120 пациенток при динамическом наблюдении после проведенного лечения диагностирован рецидив заболевания.

Средний возраст больных составил 55,6+0,8 лет. В исследуемой группе было 103 (52%) пациентки зрелого и 95 (48%) больных пожилого и старческого возрастов. Структура сопутствующей соматической патологии у больных исследуемой группы отражала возрастные характеристики этих пациенток. Ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 87 (43,9%) больных, гипертоническая болезнь - у 76 (38,3%), заболевания дыхательной системы - у 38 (19,2%), заболевания мочевыводящих путей - у 32 (16,2%), ожирение - у 42 (21,2%), сахарный диабет - у 39 (19,7%), заболевания толстой кишки - у 10 (5,1%), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - у 17

(8,5%) пациенток. Исследуемая группа характеризовалась высоким статусом ЕССЮ. Статус ЕССЮ «О» был у 23 (11,6%) больных, «1» - у 114 (57,6%), «2» - у 35 (17,7%), «3» - у 18 (9,1%), «4» - у 8 (4,0%). В структуре адаптационных реакций организма исследуемой группы преобладали реакции хронического стресса, которые наблюдались у 132 (66,7 %) больных. Реакция активации была у 15 (7,6%) пациенток, тренировки - у 51 (25,7%).

По гистологическому типу опухоли больные были распределены следующим образом: серозная аденокарцинома выявлена у 145 (73,2%) пациенток, муцинозная - у 18 (9,1%), эндометриоидная - у 23 (11,6%), мезонефроидная - у 10 (5,1%), недифференцированная карцинома - у 1 (0,5%), опухоль Бреннера - у 1 (0,5%).У больных исследуемой группы преобладали низкодифференцированные опухоли. Степень дифференцировки опухоли С1 выявлена у 15 (7,6%) больных, 02 - у 26 (13,1%) и вЗ - у 157 (79,3%).

По системе ТЫМ больные были распределены следующим образом: стадия ТЗЬ была у 62 (31,3%) пациенток, ТЗс - у 136 (68,7%). Метастазы опухоли в тазовых и парааортальных лимфатических узлах выявлены у 106 (54%) больных и отсутствовали у 92 (46%). Отдаленные изолированные метастазы в плевре с развитием гидроторакса выявлены у 104 (53%) больных. У 42 (21%) человек изолированно отдаленными метастазами была поражена паренхима печени. Отдаленные метастазы вне грудной и брюшной полостей (в костях скелета, передней брюшной стенке, надключичных, шейных или подмышечных лимфатических узлах) диагностированы у 30 (15%) больных. Одновременное поражение метастазами плевры и паренхимы печени выявлено у 22 (11%) пациенток.

У 120 больных первично-генерализованным раком яичников после проведенного лечения развились рецидивы заболевания.

Важной клинической характеристикой, определяющей тактику врача при рецидиве рака яичников, является период от завершения лечения до рецидива заболевания. В структуре рецидивов рака яичников в исследуемой группе высокий удельный вес имели «ранние» рецидивы. Ранние рецидивы при IV стадии заболевания наблюдались у 75 (62,5%) пациенток, промежуточные - у 33 (27,5%), поздние - у 12 (10%). Согласно Международному консенсусу по лечению рака (1998) ранним рецидивом считался рецидив заболевания в первые 4 мес после окончания лечебной программы или прогрессирование 10

опухолевого процесса в период лечения, промежуточным - рецидив заболевания с 5-го по 12-й мес, поздним - через 12 мес после завершения программы лечения [Вегек I. е1 а1., 1999]. Наряду с временной характеристикой рецидива рака яичников клиническим признаком, определяющим лечебные мероприятия, является локализация рецидива заболевания. Местный рецидив в малом тазе наблюдался только у 2 (1,6%) больных, рецидив в брюшной полости без отдаленных метастазов - у 53 (44,1%), отдаленные метастазы - у 65 (54,3%) пациенток. Рецидив первично-генерализованного рака яичников характеризовался статусом ЕССЮ «О» у 20 (17,7%) больных, «1» - у 64 (53,3%), «2» - у 27 (22,5%), «3» - у 7 (5,8%), «4» - у 2 (1,7%). В структуре адаптационных реакций при рецидиве заболевания преобладали реакции стресса. Реакция хронического стресса наблюдалась у 83 (69,2%) больных, реакция активации - у 10 (8,3%) и реакция тренировки у 27 (22,5%). Гистологическая структура опухоли при рецидиве первично-генерализованного рака яичников была представлена следующим образом: серозная аденокарцинома выявлена у 85 (70,8%) пациенток, муцинозная - у 9 (16,9%), эндометриоидная - у 4 (7,6%), мезонефроидная - у 3 (5,7%), недифференцированная - у 1 (0,8%).

При оценке степени дифференцировки опухоли у больных рецидивом первично-генерализованного рака яичников мы получили: в 1-опухоль у 8 (6,7%) больных, 02 - у 14 (11,7%) и вЗ - у 98 (81,6%). Таким образом, исследуемая группа больных раком яичников IV стадии характеризовалась значительным числом больных пожилого и старческого возраста, в большинстве случаев страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной и эндокринной систем. Совокупность генерализованного опухолевого процесса, пожилой и старческий возраст, сопутствующая соматическая патология обусловили высокий статус ЕССЮ и частое развитие реакции хронического стресса у этих больных. Опухоль яичников в исследуемой группе ассоциировалась с низкой степенью дифференцировки. Рецидивы первично-генерализованного рака яичников характеризовались редкими локальными формами с высоким удельным весом ранних рецидивов при низкой степени дифференцировки опухоли.

Всем больным проводилось комплексное обследование, позволяющее установить окончательный диагноз и выбрать адекватную программу лечения. При формировании объема обследования были учтены рекомендации ТЫМ и «Краткого руководства по диагностике

Н.Н.,2001,2002]. В программу обследования входили физикальные методы с определением статуса ЕССЮ, лабораторные методы с определением уровня СА-125 и адаптационной реакции организма по методике Л.Х. Гаркави и соавт. (1998), эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и малого таза, рентгенография органов грудной клетки или компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Для исключения метастазов в костях скелета использовалась сцинтиграфия скелета. Обязательно проводилась морфологическая верификация опухоли. В ходе лечения повторные ультразвуковые, рентгенологические и изотопные исследования проводились после 3 и 6 циклов химиотерапии. После завершения лечения проводилось динамическое наблюдение с периодичностью обследования 1 раз в 3 мес на протяжении первых 2 лет, 1 раз в 4 мес в течение 3 года и 1 раз в 6 мес. в течение 4 и 5 года или до прогрес-сирования. На каждом визите проводилось физикальное обследование, определялся СА-125, выполнялось УЗИ малого таза, брюшной полости и плевральных полостей. При наличии клинических признаков рецидива рака яичников выполнялись рентгенологические исследования и сцинтиграфия костей скелета.

Комбинированное лечение первично-генерализованного рака яичников проведено 151 больной, химиотерапия - 40 пациенткам. У 7 больных проводилась симптоматическая терапия.

У 96 больных на первом этапе выполнялась диагностическая лапароскопия или лапароцентез с морфологической верификацией опухоли. В последующем в этой группе 70 больным проведено комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией. В послеоперационном периоде умерло 6 пациенток. У 23 больных проводилась только полихимиотерапия. Троим больным в этой группе проведена симптоматическая терапия.

У 102 женщин лечение начато с попытки выполнения первичной циторедуктивной операции. В этой группе у 65 человек удалось выполнить первичные циторедуктивные операции различных объемов и провести комбинированное лечение по схеме «операция + химиотерапия». В послеоперационном периоде умерло 4 больных, и химиотерапия в послеоперационном периоде проведена 61 пациентке. У 37 женщин попытка циторедуктивной операции закончилась диагностической лапаротомией в связи с техническими сложностями. В после-

дующем 16 больным после диагностической лапаротомии проведена неоадъювантная химиотерапия в составе комбинированного лечения. По программе «химиотерапия» в этой группе лечилось 17 пациенток. Четверым больным лечение не проводилось в связи с их отказом.

В целом циторедуктивные операции различных объемов выполнены у 151 больной раком яичников IV стадии: экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника - 86 (57,0%), надвлага-лищная ампутация матки с резекцией большого сальника - 41 (27,2%), удаление придатков матки - 16 (10,6%), удаление опухолевых масс - 8 (5,2%). Оптимальные циторедуктивные хирургические вмешательства выполнены у 98 (64,9%) оперированных, субоптимальные - у 53 (35,1%). Оптимальность операции определялась согласно Международного консенсуса по раку яичников (1998) и рекомендаций GOG. Операция расценивалась как оптимальная при наличии резидуальной опухоли 1 см и менее, субоптимальной - при рези-дуальной опухоли более 1 см [Berek J. et al.,1999; Bristow R. et al.,2002; Hoskins W. et al. 1994]. У 63 (41,7%) больных выполнены комбинированные операции: у 11 (7,4%) - резекция толстой кишки с наложением колостомы, у 23 (15,3%) - резекция толстой кишки с анастомозом, у 3 (2,0%) - резекция тонкой кишки с анастомозом и аппендэктомией, у 2 (1,3%) - резекция тонкой и толстой кишки с анастомозом и аппендэктомией, у 4 (2,6 %) - резекция жировых подвесков толстой кишки, 15 (9,9%)i- аппендэктомия, у 4 (2,6%) - холе-цистэктомия, у 1 (0,6%) - спленэктомия.

Неоадъювантная химиотерапия проведена 86 (45,0%) больным со средним числом циклов 3,3+0,2. У 10 (11,6%) больных неоадъю-вантное лечение проводилось бесплатиновыми схемами: у 9 (10,5 %) - по схеме CMF, у 1 (1,1%) - по схеме CAF. Платиносодержащие режимы использовались у 76 (88,4%) больных: платиносодержащие режимы без таксанов применены у 20 (23,3%) пациенток, с таксанами -у 56 (65,1%). По способу введения химиопрепаратов и дозам неоадъювантная химиотерапия не отличалась от послеоперационной.

В послеоперационном периоде или как самостоятельное лечение первично-генерализованного рака яичников предполагалось проведение 6 циклов цитостатической терапии. Однако у части больных из-за прогрессирования заболевания программа первой линии лечения была завершена ранее, чем планировалось. В целом химиотерапия как самостоятельное лечение или в составе комбинированного лечения

проведена 181 (97,3%) больной со средним числом циклов 4,1+0,1. Лечение бесплатиновыми схемами было у 32 (17,8 %) пациенток: у 28 (15,6%) больных по схеме CMF - циклофосфан по 150 мг/м2 внутримышечно с 1-го по 14-й день, метатрексат по 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, фторурацил 600 мг/м внутривенно в 1-й и 8-й дни; у 4 (2,2%) по схеме CAF - циклофосфан по 150 мг/м2 внутримышечно с 1-го по 14-й день, адриабластин 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни. Лечение платино-содержащими схемами проведено у 149 (82,2 %) больных: 37 (20,4 %) применялись препараты платины+циклофосфан (цисплатин 75-100 мг/м2 или карбоплатин AUC 5 с циклофосфаном 750 мг/м2), у 112 (61,8%) - таксаны+препараты платины (паклитаксел 135 мг/м2 24-часовая инфузия/паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия или доце-таксел 75 мг/м2 1-часовая инфузия с цисплатином 75-100 мг/м2 или карбоплатином AUC 5). Премедикация при использовании паклитак-села выполнялась по стандартной методике: дексаметазон 20 мг внутримышечно за 12 и 6 ч до введения, димедрол 1%-5 мл и ранити-дин 50 мг внутривенно капельно перед введением цитостатика; для доцетаксела применялась следующая стандартная премедикация -дексаметзон 8 мг внутримышечно дважды за сутки до введения ци-тостатиков и 3 дня после инфузии.

В период с 1988 г. по январь 2008 г. выявлен рецидив заболевания у 120 женщин. 11

Лечение рецидива заболевания проведено у 80 (66,7%) больных: комбинированное у - 21 (17,5%), химиотерапия - 59 (49,2%). Симптоматическую терапию получали 40 (33,3%) пациенток. Лечившимся хирургическими методами по поводу рецидива рака яичников IV стадии выполнено 15 циторедуктивных и 6 паллиативных операций, при этом у 17 (80,0%) пациенток выполнялись операции на кишечнике. В целом у 4 (19,0%) больных выполнено удаление опухолевых масс, у 11 (52,5%) - удаление опухолевых масс и резекция кишечника, у 2 (9,5%) - наложение еюностомы, у 2 (9,5%) - наложение коло-стомы, у 2 (9,5%) - наложение межкишечного обходного анастомоза.

При цитостатическом лечении рецидива первично-генерализованного рака яичников у 37 (48,6%) больных применялись таксаносодержащие схемы, у 13 (17,1%) - платиносодержащие схемы, у 12 (15,8%) - бесплатиновые схемы (CMF или CAF), у 4 (5,3%) -гемзар и у 10 (13,2%) - адриабластин в монорежиме. Таксаносодер-

жащие, платиносодержащие, бесплатиновые схемы цитостатической терапии проводились так же, как и при первичном лечении. Кроме того, использовался паклитаксел в монорежиме 175 мг/м2 или доце-таксел 100 мг/м2. Адриабластин вводился внутривенно в дозе 60 мг/м2, гемзар - 1000 мг/м2 с интервалом 1 раз в неделю.

Для оценки эффективности лечения применялись стандартные критерии, используемые в клинической эпидемиологии и клинической онкологии [Флетчер Р. и др., 1998; Чиссов В.И. и др., 2005]. В качестве прямого критерия была выбрана общая 5-летняя выживаемость - выживаемость больных от диагностики заболевания до летального исхода от любой причины. Непрямых критериев было несколько: 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли, бессобытийная выживаемость, медианы выживаемостей, уровень опухолевого ответа, объективный ответ опухоли, клинический ответ опухоли, время оперативного вмешательства, операционная кровопотеря, объемы трансфузий препаратов крови, койко-день в отделении реанимации, уровень операционных, послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

Выживаемость без прогрессии опухоли определялась как процент больных, проживших определенный временной интервал от диагностики заболевания до прогрессирования рака яичников. Бессобытийной выживаемостью являлся процент больных, проживших от диагностики рака яичников до какого-либо события в их жизни. В данном исследовании это было развитие осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Медианой любой из выживаемостей являлся временной интервал, который пережили 50% пациенток.

Эффективность химиотерапии определялась совместно по RECIST критериям и значению CA-125 согласно GCIG [Therasse Р. et al., 2000, Vergote et aL, 2000]. По RECIST критериям полная регрессия опухоли определяется как исчезновение всех очагов поражения; частичная регрессия - уменьшение размеров измеряемых очагов более чем на 30%; стабилизация - уменьшение размеров опухоли менее чем на 30% или их увеличение, но не более чем на 20%; прогрессиро-вание - рост опухоли более чем на 20%. У больных без первоначального повышения СА-125 или отсутствия данных эффективность химиотерапии определялась только по RECIST критериям. Для оценки эффективности химиотерапии также использовалась оценка объективного и клинического ответа опухоли: объективный ответ - сумма

полных и частичных регрессий опухоли, клинический ответ - сумма полных, частичных регрессий и стабилизации заболевания.

Статистическая обработка результатов проводилась непараметрическими методами с расчетом средних и относительных величин. Выживаемость больных определялась построением модели Ка-плана-Майера, прогностические факторы - регрессионным анализом с построением модели пропорциональных рисков Кокса. В зависимости от поставленных задач группы могли быть не связанными и связанными между собой. Для определения различий между не связанными группами рассчитывались критерии Манна-Уитни, у?, точный двусторонний Фишера и лог-ранг тест. При связанных группах оценка различий проводилась по критерию Вилкоксона и МакНемара. Поправка на множественность сравнений не вводилась. Критическим значением являлось р=0,05. Статистическая мощность групп планировалась на уровне 80% [Боровиков В., 2004; Реброва О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др. 1998,]. В целях установления взаимосвязи двух признаков использовался метод гамма-корреляции. Силу коррелятивной связи определяли в зависимости от значения корреляции: г < 0,25 -слабая корреляция, 0,25 < г < 0,75 - умеренная корреляция, г > 0,75 -сильная корреляция [Реброва О.Ю., 2006].

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние клинических и морфологических факторов на выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников.

Анализируя влияние возраста на общую выживаемость, не выявлено статистически значимых различий между различными возрастными группами больных, несмотря на то что общая 5-летняя выживаемость составила 18% в группе зрелого возраста, 9% - в группе пожилого и старческого возраста (р=0,3 между группами, лог-ранг тест). Медианы общей выживаемости в группах зрелого и пожилого, старческого возраста были одинаковы - 16 мес.

В противоположность возрасту, общая выживаемость больных раком яичников IV стадии статистически значимо различалась в зависимости от статуса ЕСОО. Лучшая выживаемость наблюдалась при статусе ЕСОО 0-1. Медиана общей выживаемости в этой группе составила 33,5 мес (р < 0,001 между статусом ЕСОй 0-1 и ЕСОО 2, 3-4; 16

лог-ранг тест). Медиана общей выживаемости при статусе ECOG 2 была 11 мес. В группе больных со статусом ECOG 3-4 этот показатель не превысил 4 мес (р =0,08 между статусом ECOG 2 и ECOG 34, лог-ранг тест). Наряду со статусом ECOG, уровень общей выживаемости ассоциировался с адаптационными реакциями организма. Общая 5-летняя выживаемость была статистически значимо ниже в группе больных с реакцией хронического стресса. В этой группе более 60 мес прожили 12% больных с медианой общей выживаемости 19 мес. Общая 5-летняя выживаемость больных с реакциями тренировки и активации составила 24% при медиане общей выживаемости 37 мес (р = 0,005 между группами, лог-ранг тест).

У больных первично-генерализованным раком яичников выявлены различия в общей 5-летней выживаемости больных при различных гистологических типах опухоли. В группе больных с мезонефро-идной аденокарциномой не было больных, проживших более 1 года. Выживаемость при мезонефроидной аденокарциноме была наименьшей (медиана не превысила 10 мес) и статистически значимо отличалась от других гистологических типов опухоли (р < 0,05 между группами, лог-ранг тест). Общая 5-летняя выживаемость больных не различалась в группах серозной, муцинозной и эндометриоидной аденокарцином (р > 0,05 между группами, лог-ранг тест). Медиана общей выживаемости при серозной аденокарциноме составила 16 мес, при муцинозной - 11 мес, при эндометриоидной - 33 мес.

Общая выживаемость больных IV стадии рака яичников не различалась в группах высоко- и умереннодифференцированных аденокарцином по сравнению с низкодифференцированными опухолями. Однако медиана общей выживаемости в группе больных со степенью дифференцировки опухоли Gl-2 превышала данный показатель низ-кодифференцированных опухолей и составила 17 мес. При степени дифференцировки опухоли G3 медиана общей 5-летней выживаемости была 11 мес. Общая выживаемость в обеих группах была 15% (р= = 0,13 между группами, лог-ранг тест).

Общая выживаемость зависела от локализации отдаленных метастазов. Выявлено, что наибольший показатель общей 5-летней выживаемости (27%, медиана - 37 мес) был в группе больных с локализацией метастазов вне органов грудной и брюшной полостей (лимфатические узлы/кости/брюшная стенка), наименьший - в группе с одновременным метастазированием рака яичников в плевру и паренхи-

му печени (медиана - 4 мес, без дожития больных до 5 лет). Разница в выживаемости между этими группами была статистически значимой (р < 0,05 между группами, лог-ранг тест). При дальнейшем последовательном сравнении выживаемости между остальными группами также выявлены статистически значимые различия. Промежуточные значения показателя выживаемости были в группах с изолированным метастатическим поражением плевры (общая выживаемость - 8 %, медиана - 23 мес.) и печени (не было больных, проживших более 5 лет, медиана выживаемости - 9 мес.).

Эффективность комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников. При оценке эффективности комбинированного лечения сравнивались 3 группы больных с различной программой лечения: исследуемуые группы, получившие комбинированное лечение по программам «операция + химиотерапия» (п = 65) и «неоадъювантная химиотерапия + операция + химитерапия» (п = 86), группа контроля - 40 пациенток, лечившихся по программе «химиотерапия». Сравнивая программы стандартного комбинированного лечения «операция + химиотерапия» и химиотерапии, было выявлено, что по критерию «эффективность химиотерапии» результаты комбинированного лечения были выше по сравнению с программой «химиотерапия» (р < 0,001 между группами, критерий х2)- Проведение комбинированного лечения сопровождалось полной регрессией опухоли у 30,0% (18 чел.) больных, частичной регрессией - у 11,5% (7 чел.), стабилизацией - у 21,3% (13 чел.). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 37,2% (23 чел.) пациенток на фоне проводимого лечения. При проведении химиотерапии полная регрессия опухоли не зарегистрирована ни у одной больной. В результате химиотерапии частичная регрессия опухоли достигнута у 17,5% (7 чел.), стабилизация - у 47,5% (19 чел.). Прогрессирование заболевания в группе больных, получающих цитостатическое лечение, было у 35,0% (14 чел.). По уровню объективного ответа опухоли также были получены статистически значимые различия (р = 0,01 между группами, критерий Фишера). Объективный ответ опухоли после комбинированного лечения составил 41,5% (25 чел.), после химиотерапии - 17,5% (7 чел.). Клинический ответ опухоли при комбинированном лечении был практически одинаковым по сравнению с группой цитостатиче-ского лечения, разница между группами была статистически не достоверна по этому критерию (р = 0,8 между группами, критерий Фи-

шера). После комбинированного лечения клинический ответ опухоли был 62,3% (38 чел.), после химиотерапии - 65,0% (26 чел.).

Несмотря на то что эффективность химиотерапии в группе комбинированного лечения была выше по сравнению с группой консервативного лечения, исследуемые группы статистически достоверно не различались между собой по критериям выживаемости без прогрессии опухоли (р = 0,63 между группами, лог-ранг тест) и обшей 5-летней выживаемости (р = 0,98 между группами, лог-ранг тест). При комбинированном лечении 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 5% с медианой 3 мес. В группе больных после проведения химиотерапии в течение 5 лет без прогрессирования не прожила ни одна больная. Медиана выживаемости без прогрессии опухоли в этой группе была 5 мес.

1,0

0,9

? 0,8 X

-л 0,7

¡! о,б

1 0,5 «

5 0,4

1 0,3 3

10 0,2 0,1

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Месяц

Рис. 1. Общая 5-летняя выживаемость больных раком яичников IV стадии при комбинированном лечении и химиотерапии (лог-ранг тест).

о Законченный случай Цензурированный случаи

& : — Операция + полихимиотерапия(п=65)

О • • • Полихимиотерапия (п =40)

р = 0,98 между группами,

ОА. О' .................. статистическая мощность 100% ........

&—, 8-- •

Обшая 5-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения составила 8% при медиане обшей выживаемости 8 мес. После химиотерапии летальные исходы у всех больных наступили в течение 19 мес с медианой выживаемости 10 мес (рис. 1). Таким образом, не выявлено увеличения выживаемости больных раком яичников IV стадии при стандартном комбинированном лечении (операция

+ химиотерапия) по сравнению с химиотерапией.

Однако методом пошагового анализа была выделена подгруппа больных, лечившихся комбинированным методом «операция + химиотерапия», со статистически значимо более высокой выживаемостью (рис. 2, 2-я подгруппа) по сравнению с цикловой химиотерапией.

о Завершенный случай Ценэурированный случай

1,0

0,9 § 0,8

0,7

О4

¡5 о,б и

О 0,5 ©

« 0,4 03

к о.з 3

са о,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63

Месяц

Рис. 2. Различия в общей 5-летней выживаемости подгрупп комбинированного лечения (операция + ПХТ) и полихимиотерапии (лог-ранг тест).

В этой подгруппе стандартного комбинированного лечения общая 5-летняя выживаемость составила 12%, с медианой - 19 мес. После разделения группы комбинированного лечения на группы с «высокой» (медиана 19 мес) и «низкой» выживаемостью (медиана 4 мес) выявлено, что эти подгруппы при сравнении методом случай-контроль статистически значимо различались по размеру остаточной опухоли и чувствительности к химиотерапии.

В подгруппе стандартного комбинированного лечения с выживаемостью превышающей программу цикловой химиотерапии, у 29 (64,4%) больных выполнена оптимальная циторедуктивная операция, в подгруппе с «низкой» выживаемостью - у 4 (20,0%) пациенток (р = 0,001 между группами, критерий Фишера). Объективный ответ опу-

— 1 подгруппа комбинированное лечение (п=20)

р < 0,001 между 2 подгруппой и ПХТ

- - 2 подгруппа комбинированное лечение (п=45)

р = 0,041 между ПХТ • • * Полихимиотерапия (п=40)

" "А

■ 8 6- Ь ч

о-----

холи наблюдался у 25 (55,6%) пациенток в подгруппе с «высокой» выживаемостью при стандартном комбинированном лечении и не зафиксирован ни у одной больной в подгруппе стандартного комбинированного лечения с выживаемостью, не превышающей группу больных, лечившихся по программе цикловой химиотерапии.

Оценивая другие параметры (гистологический тип и степень дифференцровки опухоли, локализация отдаленных метастазов, режимы химиотерапии) не выявлено различий в этих двух подгруппах стандартного комбинированного лечения.

50,0%

40,0%

10,0% 0,0%

Субоггш -

мальная

Оптимальная

Рис. 3. Объемы операций в зависимости от программы комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников (р < 0,001 между группами, критерий х2).

Диагнос -тическая

90,0%

Таким образом, выживаемость больных раком яичников IV стадии, получивших комбинированное лечение, определялась размером остаточной опухоли, чувствительностью к химиотерапии и локализацией отдаленных метастазов.

Сравнивая программы комбинированного лечения больных пер-

вично-генерализованным раком яичников по критерию достижения оптимальной остаточной опухоли, выявлено, что наилучшие результаты достигаются при проведении промежуточных операций (программа «неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия») (рис. 3). В этой группе у всех больных (100%) выполнены циторедук-тивные операции: у 65 (75,0%) - оптимальные и у 21 (25,0%) - субоптимальные (см. рис. 3). В случае проведения первичных хирургических вмешательств (программа стандартного лечения рака яичников «операция + химиотерапия») у 37 (36,3%) больных операция была ограничена диагностической лапаротомией, только 33 (32,4%) пациенткам выполнены оптимальные и 32 (31,3%) - субоптимальные циторе-дуктивные операции (р < 0,001 между группами промежуточных и первичных операций, критерий %2).

Программа комбинированного лечения с промежуточной циторе-дуктивной операцией у больных раком яичников IV стадии имела преимущество по всем остальным критериям оценки эффективности лечения по сравнению со стандартом «операция + химиотерапия».

В группе комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией полная регрессия опухоли достигнута у 52 (65,0%) пациенток, частичная регрессия - у 9 (11,3%), стабилизация - у 15 (18,7%). Про-грессирование опухоли на фоне терапии было у 4 (5,0 %) больных. В результате комбинированного лечения по программе «операция + химиотерапия» полная регрессия опухоли достигнута у 18 (29,5%) больных, частичная регрессия - у 7 (11,5%), стабилизация - у 13 (21,3%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 23 (37,7%) пациенток. Разница между группами по эффективности химиотерапии была статистически достоверной (р < 0,001 между группами, критерий х2).

Кроме того, группы статистически значимо различались по критериям объективного и клинического ответа опухоли. Объективный ответ после проведения комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией составил 76,3% (61 чел.), после комбинированного лечения по программе «операция + химиотерапия» - 41,0% (25 чел.) (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). Клинический ответ опухоли в этих группах был 95,0% (76 чел.) и 62,3% (38 чел.) соответственно (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

Весьма важным являлось, что группы статистически достоверно различались между собой не только по эффективности химиотерапии,

но и по критериям выживаемости без прогрессии опухоли и общей 5-летней выживаемости. Пятилетняя выживаемость без прогрессии опухоли комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией составила 7% с медианой 17 мес, при комбинированном лечении без неоадъювантной химиотерапии - 5%, с медианой 3 мес. (р < 0,001 между группами, лог-ранг тест).

Общая 5-летняя выживаемость больных после проведения комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией была также значительно выше, чем при проведении комбинированного лечения по программе «операция+химиотерапия» (рис. 4).

1,0

о 0,9

0,8

£ 0.7

| 0,5

$ 0,4

1 0,3

0,1

0,0

О 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Месяц

Рис. 4. Общая 5-летняя выживаемость больных раком яичнико4У стадии при комбинированном лечении с неоадъювантной химиотерапией (лог-ранг тест).

В группе с неоадъювантной химиотерапией общая 5-летняя выживаемость достигла 21% с медианой 37 мес. Без неоадъювантной химиотерапии общая 5-летняя выживаемость составила 8% с медианой 8 мес. Разница по общей выживаемости с группой полихимиотерапии была также статистически достоверна (р < 0,001 между группами, лог-ранг тест).

Проведение неоадъювантной химиотерапии создало благоприятные условия для проведения хирургических вмешательств. Были выявлены статистически значимые различия между группами больных комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией и без

о Цензурированный случай Законченный случай

—— 1 группа комбинированное лечение с неоХЦ п = 86) - - 2 группа комбинированное лечение( п = 65) 3 группа полихимиотерапия (п = 40) р< 0,001 между 1 и 2,3 группами

'"1

О»

ее проведения по длительности операции, объему операционной кро-вопотери и объему трансфузий компонентов крови. Время операции после неоадъювантной химиотерапии составило 157,0+10,1 мин, без неоадъювантного лечения - 176,9+7,3 мин (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни). Операционная кровопотеря после неоадъювантного лечения была значительно ниже - 408,7+37,4 мл. При проведении операций на первом этапе комбинированного лечения этот показатель был 687,6+94,0 мл (р <0,001 между группами, критерий Манна-Уитни).

В связи с этим потребовались более значительные объемы трансфузий компонентов крови при оперативных вмешательствах в дебюте комбинированного лечения. Больным этой группы было перелито 552,6+78,0 мл эритромассы и 1051,6+42,2 мл плазмы во время операции и в послеоперационном периоде. После неоадъювантной химиотерапии данные показатели составили 231,4+39,0 мл и 211,0+48,3 мл (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни).

По длительности лечения в отделении реанимации сравниваемые группы достоверно не различались. После неоадъювантной химиотерапии койко-день в отделении реанимации составил 1,5+0,2, после стандартного комбинированного лечения 1,9+0,7 соответственно (р = 0,09 между группами, критерий Манна-Уитни).

Роль комбинированных оперативных вмешательств в лечении больных первично-генерализованным раком яичников рассматривалась с разных сторон. В группе больных, которым выполнялись комбинированные операции, полная регрессия опухоли достигнута у 24 (43,7%) больных, частичная регрессия - у 5 (9,1%), стабилизация заболевания-у 13 (23,6%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 13 (23,6%) пациенток. После стандартных операций полная регрессия опухоли достигнута у 46 (53,4%) больных, частичная регрессия-у 11 (12,8%), стабилизация заболевания - у 15 (17,4%). Прогрессирование опухолевого процесса наблюдалось у 14 (16,4%) пациенток (р = 0,13 между группами, критерий %2).

Объективный ответ в группе больных, которым выполнены комбинированные операции, был несколько ниже, однако разница между группой стандартных операций была статистически не значима (р = = 0,1 между группами, критерий Фишера). В исследуемой группе (комбинированные операции) объективный ответ достигнут у 29

(52,7%) больных, в контрольной (стандартные операции) - у 57 (66,3%) пациенток. Клинический ответ опухоли в обеих группах был практически одинаковым. В группе комбинированных операций клинический ответ получен у 42 (76,4%) пациенток, в группе стандартных операций - у 72 (83,7%) больных (р = 0,3 между группами, критерий Фишера).

Пятилетняя выживаемость без прогрессии опухоли после комбинированных операций была ниже по сравнению с пациентками, которым выполнялись стандартные объемы хирургических вмешательств. Однако разница между группами по данному критерию лечения была статистически незначимой (р = 0,06 между группами, по лог-ранг тест). В групппе больных, перенесших комбинированные операции, не было больных, проживших без прогрессии заболевания более 5 лет при медиане выживаемости 6 мес.

о Завершенный случай Цензурированный случай

о о

а?

1,0 0.9 0,8 0,7 0,6 0,5

Л ь и

Я 0,4

2 ш

0,3 0,2 0,1 0,0

— Стандартные операции (п = 88)

* • • Комбинированные операции(п = 63)

р = 0,14 между группами

.............. статистическая мощность 100 %

^ *---ь .............................................

>..............

! . .. ..... ¿1 -

:...........н • *

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Месяц

Рис. 5. Общая 5- летняя выживаемость больных раком яичников IV стадии в зависимости от объемов хирургического лечения (лог-ранг тест).

После стандартных операций выживаемость без прогрессии опухоли составила 10% с медианой 12 мес.

Общая 5-летняя выживаемость в сравниваемых группах также не различалась. При проведении комбинированных операций не было пациенток, проживших более 60 мес. Медиана общей выживаемости

в этой группе составила 12 мес. Общая 5-летняя выживаемость после стандартных операций была 18% с медианой 33 мес (р = 0,14 между группами, лог-ранг тест) (рис. 5).

В результате анализа выявлено, что комбинированные операции статистически значимо отличались от стандартных по большинству оцениваемых критериев, характеризующих особенности их проведения. Среднее время выполнения комбинированной операции составило 167,9+14,3 мин, стандартной - 116,6+3,7 мин (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни). Операционная кровопотеря при комбинированных операциях была 749,2+88,8 мл, при стандартных -347,1+39,4 мл (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни). Больным с комбинированными оперативными вмешательствами было перелито 677,2+78,1 мл эритромассы и 1080,2+125,8 мл плазмы. При стандартных операциях эти показатели составили 106,3+37,2 мл и 181,8+109,8 мл соответственно (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни). После комбинированных операций больные находились в условиях отделения реанимации дольше, чем после стандартных. Этот показатель составил для этих групп больных 2,5+0,3 и 0,9±0,1 дня соответственно (р < 0,001 между группами, критерий Манна-Уитни).

В каждой группе были осложнения во время операции. При комбинированных операциях частота интраоперационных осложнений составила 6,4% (4 чел.), при стандартных - 2,3% (2 чел.) (р = 0,23) между группами, критерий Фишера).

Послеоперационные осложнения развились у 14 (22,2%) больных после комбинированных операций и у 7 (7,9 %) - после стандартных операций (р=0,02 между группами, критерий Фишера).

Послеоперационная летальность при комбинации стандартных операций с операциями на органах желудочно-кишечного тракта и селезенке была статистически значимо выше. В этой группе в послеоперационном периоде умерло 8 (13,0%) больных. После стандартных операций показатель послеоперационной летальности составил 2,3% (2 чел.) (р = 0,02 между группами, критерий Фишера).

Учитывая высокую травматичность и послеоперационную летальность комбинированных операций, весьма важным является определение условий для их выполнения.

о Законченный случай Цензурированный случай

1,0

0,9

§ 0,8

* 0,7

л* 0,6 о

§ 0,5 Ф

^ 0,3

0,1

0,0

О 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Месяц

Рис. 6. Общая 5-летняя выживаемость больных раком яичников IV стадии в зависимости от объемов хирургических вмешательств (лог-ранг тест).

Для этого группа больных, которым выполнены комбинированные операции была разделена на две подгруппы: 1 -я подгруппа (п = = 33) с «высокой» выживаемостью (медиана выживаемости 36 мес, выживаемость не отличалась от стандартных операций) и 2-я подгруппа (п = 30) с «низкой» выживаемостью (медиана выживаемости 6 мес - ниже, чем у группы стандартных операций) (рис. 6). Для выявления признаков, определяющих «низкую» выживаемость две подгруппы комбинированных операций сравнены между собой методом случай-контроль по основным признакам, характеризующим эти группы. Основными отличиями этих двух подгрупп были статус ЕСОО, размер остаточной опухоли и локализация отдаленных метастазов. Статус ЕСОО 2 и менее наблюдался у всех 33 (100%) больных в группе с «высокой» выживаемостью. Данный показатель после комбинированного лечения с выживаемостью, не превышающей группу стандартных операций, был только у 19 (63,3%) пациенток (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

Оптимальные циторедуктивные операции проведены в 94 % (31 чел.) наблюдений в группе «высокой» выживаемости. При «низкой» выживаемости оптимальная циторедуктивная операция выполнена в 21 % (9 чел.) (р < 0,001 между группами, критерий Фишера), Отсут-

~ 1 подгруппа комбинированные операции ( п = 33) р = 0,07 между стандартными операциями — Стандартные операции (п = 88) • • 2 подгруппа комбинированные операции ( п = 30) р < 0,001 между всеми группами

Ъ---

ствие отдаленных метастазов в печени у всех 33 (100%) пациенток характеризовало группу с «высокой» выживаемостью. У 25 (83,3%) человек было выявлено метастатическое поражение печени после комбинированных операций с «низкой» выживаемостью (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). По гистологическому типу, степени дифференцировки опухоли, проведенному цитостатическому лечению больные в этих подгруппах не различались.

Прогностические факторы при первично-генерализованном раке яичников. Среди изученных признаков, характеризующих больных, опухоль и проведенное лечение, было выявлено, что прогностическими факторами, связанными с общей выживаемостью, являются статус ЕССЮ, гистологический тип опухоли, локализация отдаленных метастазов, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на проводимое цитостатическое лечение. Уровень коэффициента Р для возраста больных был 0,001 при р = 0,7; для статуса ЕССЮ = 0,6 при р < 0,001; для гистологического типа опухоли = 0,3 при р = 0,04; для степени дифференцировки опухоли = 0,02 при р = 0,3; асцита = 0,03 при р = 0,4; для локализации отдаленных метастазов = -0,2 при р = 0,03; выполнение операции = = -0,07 при р = 0,8; выполнение оптимальной циторедуктивной операции = -0,7 при р < 0,001; для объективного ответа опухоли = -0,9 при р < 0,001. Таким образом, благоприятными прогностическими факторами являются статус ЕССЮ не более 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; неблагоприятными - мезонефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

Анализируя коррелятивные связи между эффективностью не-оадъювантной химиотерапии и эффективностью химиотерапии в послеоперационном периоде в составе комбинированного лечения, выявлена корреляция между всеми изучаемыми критериями эффективности лечения. Однако сила корреляции и уровень статистической значимости были различными.

Низкая корреляция была между показателями эффективности химиотерапии - 0,25. Эффективность послеоперационной химиотерапии умеренно коррелировала с показателями объективного и клинического ответа опухоли при неоадъювантной химиотерапии - 0,6 и

0,4 соответственно. Объективный ответ послеоперационной химиотерапии имел сильную коррелятивную связь с эффективностью химиотерапии (коэффициент 0,8), объективным ответом и клиническим ответом (коэффициенты 1,0 и 0,9) неоадъювантного лечения. Клинический ответ послеоперационного цитостатического лечения коррелировал с эффективностью, а также с объективным и клиническим ответом неоадъювантной химиотерапии (коэффициент гамма-корреляции 0,9; 1,0 и 1,0 соответственно). Таким образом, среди всех изученных критериев эффективности цитостатического лечения наиболее сильная прямая коррелятивная связь была между объективным ответом опухоли на неоадъювантную химиотерапию и эффектом послеоперационной химиотерапии. Это позволяет позиционировать объективный ответ опухоли на неоадъювантную терапию как предик-торный фактор эффективности комбинированного лечения.

Эффективность лекарственного лечения первично-генерализованного рака яичников. При оценке эффективности химиотерапии было выявлено, что в группе больных, лечившихся с использованием бесплатиновых схем, частичная регрессия опухоли достигнута у 3 (9,3%) больных, стабилизация опухолевого процесса - у 10 (31,3%). Полной регрессии опухоли не удалось достичь ни у одной пациентки. Прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения было у 18 (59,4%) больных. В результате лечения платиносодер-жащими режимами полной регрессии опухоли удалось достичь у 70 (47,0%) больных, частичной регрессии - у 20 (14,1%), стабилизации опухолевого процесса - у 37 (24,2%). Заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения у 22 (14,7%) пациенток. Различия между группами по эффективности химиотерапии были статистически значимы (р < 0,001 между группами, критерий %2).

Таким образом, объективный ответ опухоли при бесплатиновых режимах достигнут у 3 (9,3%) больных, платиносодержащих - у 91 (61,1%) пациентки. Клинический ответ при платиновых режимах был также выше. В результате использования бесплатиновых схем клинический ответ был достигнут у 13 (40,6%) пациенток, при платиносодержащих - у 127 (85,3%). Различия в сравниваемых группах по показателям объективного и клинического ответа опухоли были статистически значимы (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

Как выживаемость без прогрессии опухоли, так и общая 5-

летняя выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников после лечения платиносодержащими режимами была значительно выше и отличалась от группы больных, лечившихся бесплатиновыми схемами химиотерапии. При проведении цитостатиче-ской терапии бесплатиновыми схемами не было больных, проживших более 60 мес без прогрессии опухоли. Медиана выживаемости без прогрессии заболевания в этой группе составила 4 мес. В группе больных, лечившихся платиносодержащими схемами химиотерапии, 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 9% с медианой выживаемости 11 мес (р < 0,001 между группами, лог-ранг тест).

Медиана общей 5-летней выживаемости у больных, лечившихся с использованием бесплатиновых схем, составила 7 мес. В группе не было больных, проживших более 5 лет. Общая 5-летняя выживаемость у больных, лечившихся платиносодержащими режимами, была 19% с медианой выживаемости 36 мес (р<0,001 между группами, лог-ранг тест).

При оценке эффективности платиносодержащих схем без такса-нов и с таксанами, у больных раком яичников IV стадии были получены статистически значимые различия по всем оцениваемым показателям. В группе больных, лечившихся с использованием платиносодержащих схем без таксанов, эффективность химиотерапии была значительно ниже.

В результате лечения больных первично-генерализованным раком яичников платиносодержащими схемами химиотерапии без таксанов полной регрессии опухоли удалось достичь у 11 (29,8%) больных, частичной регрессии - у 4 (10,8%), стабилизации опухолевого процесса - у 12 (32,4%). У 10 (27,0%) больных заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения.

При использовании схем полихимиотерапии, содержащих такса-ны, полная регрессия опухоли достигнута у 59 (52,7%) пациенток, частичная регрессия - у 16 (14,3%), стабилизация опухолевого процесса — у 25 (22,3%). Прогрессирование опухолевого процесса было у 12 (10,7%) больных (р = 0,02 между группами, критерий

В том случае, если цитостатическое лечение больных первично-генерализованным раком яичников проводилось платиносодержащими режимами без таксанов, объективный ответ достигнут у 15 (40,6%) больных, при лечении с таксанами - у 74 (67,0%). Разница по 30

этому показателю между группами была статистически значимой (р = = 0,005; критерий Фишера).

По клиническому ответу опухоли группы также различались между собой (р=0,03; критерий Фишера). В результате лечения больных первично-генерализованным раком яичников препаратами платины с циклофосфаном клинический ответ достигнут у 27 (73,0%) больных, в группе лечения, где использованы препараты платины с таксанами - у 100 (89,3%) пациенток.

о Законченный случай Цензурированный случай

Месяц

Рис. 7. Общая 5-летняя выживаемость больных раком яичников IV стадии при химиотерапии таксаносодержащими и платиносодержащими режимам (лог-ранг тест).

Разница в 5-летней выживаемости без прогрессии опухоли между группами была статистически значима. Медиана выживаемости без прогрессии опухоли составила 5,0 мес при лечении препаратами платины с циклофосфаном. В этой группе не было больных, проживших без прогрессирования заболевания более 5 лет. В результате лечения платиносодержащими режимами с таксанами без прогрессии опухоли 5 лет прожили 12% больных с медианой выживаемости 13 мес (р=0,008 между группами, лог-ранг тест).

Были получены значительные различия в общей пятилетней вы-

живаемости больных раком яичников IV стадии при использовании препаратов платины без таксанов и с таксанами (рис. 7). При лечении препаратами платины с циклофосфаном общая 5-летняя выживаемость составила 11 % с медианой выживаемости в этой группе 17 месяцев. Общая пятилетняя выживаемость в группе больных, лечившихся препаратами платины с таксанами, была 22 % при медиане 38 мес (р = 0,009 между группами, лог-ранг тест).

Оценивая эффективность химиотерапии при различной локализации отдаленных метастазов не выявлено статистически значимой

разницы между группами (р = 0,4 между группами, критерий % ). При локализации отдаленных метастазов вне грудной и брюшной полостей полная регрессия опухоли была у 12 (46,2%) больных, частичная регрессия - у 1 (3,9%), стабилизация опухолевого процесса - у 9 (34,6%), прогрессирование заболевания - у 4 (15,4%) пациенток. При локализации отдаленных метастазов в плевре полная регрессия опухоли достигнута у 44 (43,1%) больных, частичная регрессия - у 15 (14,7%), стабилизация - у 23 (22,6%). Прогрессирование заболевания на фоне проводимого лечения было у 20 (19,6%) пациенток. В результате проведенного лечения у больных с метастатическим поражением печени полная регрессия была у 9 (27,3%) пациенток, частичная регрессия - у 4 (12,1%), стабилизация - у 10 (30,3%). Прогрессирование заболевания было у 10 (30,3%) пациенток. У больных с одновременным поражением печени и плевральных полостей полная регрессия опухоли достигнута у 5 (25,0%) больных, частичная регрессия - у 3 (15,0%), стабилизация заболевания - у 5 (25,0%). Прогрессирование опухолевого процесса наблюдалась у 7 (35,0%) пациенток.

При анализе показателей объективного и клинического ответа опухоли не выявлено значительных различий между группами по этим критериям эффективности лечения. Хотя уровень объективного ответа опухоли был несколько ниже в группе больных с поражением печени и одновременным поражением плевры и печени, по сравнению с другими группами эта разница была статистически не значимой. Объективный ответ достигнут у 13 (50,0%) пациенток при локализации метастазов вне грудной и брюшной полостей, у 59 (57,8%) -при метастазах в плевре, у 13 (39,4 %) - при метастатическом поражении паренхимы печени и у 8 (40,0%) при одновременном поражении метастазами плевры и печени (р = 0,2 между группами, критерий 32

Клинический ответ опухоли на проводимую терапию также не различался во всех группах и был достигнут у 22 (84,6%) больных при локализации метастазов вне грудной и брюшной полостей, у 82 (80,4%) - при метастазах в плевре, у 23 (69,7%) - при метастатическом поражении паренхимы печени и у 13 (65,0%) - при одновременном поражении метастазами плевры и печени (р = 0,2 между группа-

•у

ми, критерий % )■

Эффективность комбинированного лечения и особенности хирургических вмешательств при рецидиве первично-генерализованного рака яичников. В ходе проведенного исследования не выявлено преимуществ комбинированного лечения рецидива рака яичников IV стадии по сравнению с программой химиотерапии. Полная регрессия опухоли в группе оперированных больных достигнута у 6 (35,3%) пациенток, частичная регрессия - у 2 (11,8%), стабилизация опухолевого процесса - у 2 (11,8%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 7 (41,1%) женщин. При проведении только цикловой химиотерапии полная регрессия опухоли была у 13 (22,0%) больных, частичная регрессия - у 5 (8,4%) стабилизация - у 8 (13,6%) и прогрессирование заболевания - у 33 (56,0%) пациенток (р = 0,1 между группами, критерий х2)- Объективный ответ опухоли чаще наблюдался у больных в группе комбинированного лечения, однако разница была статистически незначимой с больными, лечившимися химиотерапией. В группе комбинированного лечения объективный ответ получен у 37,1% (8 чел.) больных, в группе химиотерапии - у 30,4% (18 чел.) (р = 0,25 между группами, критерий Фишера). Клинический ответ опухоли после комбинированного лечения рецидива первично-генерализованного рака яичников был также выше по сравнению с группой больных, где проводилась химиотерапия. Однако разница между группами была статистически незначимой. В группе комбинированного лечения клинический ответ составил 58,9% (10 чел.), в группе цитостатического лечения - 44,0% (26 чел.) (р = 0,4 между группами, критерий Фишера). Различия в показателях общей 3-летней выживаемости между группой комбинированного лечения и химиотерапии были статистически незначимыми (рис. 8).

о . . .

о *

о ■ ■ * •

- Комбинированное лечение (п = 21) • Химиотерапия (п = 59) р = 0,5 между группами статистическая мощность 99 %

л СО

0,2

0,1

0.0 ---1-'-----■-'---,А-'---

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Месяц

Рис. 8. Общая 5-летняя выживаемость больных рецидивом рака яичников IV стадии в зависимости от программ лечения (лог-ранг тест).

Общая 3-летняя выживаемость больных, лечившихся химиотерапией, составила 12%. При комбинированном лечении рецидива первично-генерализованного рака яичников не было больных, проживших более 27 мес. Медиана общей выживаемости при выполнении программы комбинированного лечения была ниже по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию, и составила 6 мес. При проведении химиотерапии медиана общей выживаемости составила 10 мес. Снижение медианы общей выживаемости после комбинированного лечения обусловлено 19% (4 чел.) послеоперационной летальностью больных этой группы.

Объемы хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии отличались от первичных операций у этих же больных.

По поводу рецидива рака яичников IV стадии были выполнены паллиативные операции у 6 (28,6 %) больных и у 15 (71,4 %) - цито-редуктивные. При первичном лечении всем больным (100 % - 21 чел.) были выполнены циторедуктивные оперативные вмешательства (р < 0,001 между группами, критерий МакНемара). Оптимальные циторедуктивные операции были выполнены у 3 (14,3%) больных, опериро-

ванных по поводу рецидива заболевания. В дебюте заболевания частота оптимальных операций у этих же больных составила 61 % (13 чел.) (р = 0,004 между группами, критерий МакНемара). Структура оперативных вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии по сравнению с лечением первой линии характеризовалась высоким удельным весом операций на кишечнике. У 17 (81,0%) больных с рецидивом рака яичников IV стадии выполнены операции на кишечнике. При первичных операциях в этой же группе, операции на кишечнике были только у 4 (19%) больных (р < 0,001 между группами, критерий МакНемара).

Повторные операции по сравнению с первичными характеризовались большей длительностью, большей операционной кровопотерей, необходимостью значительных объемов трансфузий компонентов крови, длительным лечением в отделении реанимации. Время операции при рецидиве рака яичников IV стадии составило 187,6+10,3 мин, при первичной операции - 153,4+10,9 мин (р = 0,04 между группами, критерий Вилкоксона); операционная кровопотеря при рецидиве была 592,9 + 40,3 мл, при первичной операции - 469,0+57,6 мл (р = 0,047 между группами, критерий Вилкоксона). За время проведения хирургического вмешательства и послеоперационного периода у больных с рецидивом заболевания объем трансфузий эритромассы составил 1063+119,1 мл, плазмы - 1260+175,9 мл. При первичном лечении эти показатели составили 420,0+94,9 и 583,8+94,9 мл соответственно (р < 0,001 и р = 0,02 между группами, критерий Вилкоксона).

Больные в послеоперационном периоде находились в отделении реанимации 4,0+0,5 дня при рецидиве рака яичников и 2,1+0,4 дня -при первичной операции (р = 0,02 между группами, критерий Вилкоксона).

В послеоперационном периоде осложнения развились у 5 (23,8%) пациенток, лечившейся по поводу рецидива рака яичников у 1 (4,8%) больной при первичных операциях (р = 0,02 между группами, критерий МакНемара).

Послеоперационная летальность при повторных операциях составила 19% (4 чел.).

Прогностические факторы выживаемости при рецидиве первично-генерализованного рака яичников. В результате анализа модели пропорциональных рисков Кокса при рецидиве рака яичников выявлено, что независимыми прогностическими факторами общей 3-

летней выживаемости являются гистологический тип опухоли - коэффициент р = 0,7 при р = 0,013; объективный ответ опухоли при химиотерапии первой линии - коэффициент Р = -0,1 при р = 0,04; статус ЕССЮ - коэффициент Р = 0,12 при р = 0,046; временная характеристика рецидива - коэффициент Р = 0,8 при р = 0,001; локализация рецидива - коэффициент р = 0,2 при р = 0,03; объективный ответ опухоли на проводимую цитостатическую терапию при лечении рецидива - коэффициент р = -0,9 при р < 0,001. Для уточнения прогностических факторов больные, получавшие программы противоопухолевого лечения, были разделены на две группы: 1- группа с «высокой» выживаемостью (п = 42) и 2-я группа с «низкой» выживаемостью (п = 38). Группа с «низкой» выживаемостью не отличалась по критерию общей выживаемости от больных, получавших симптоматическую терапию (р = 0,98 между группами, лог-ранг тест). В последующем группы с «высокой» и «низкой» выживаемостью были сравнены методом случай-контроль.

При анализе характеристик 1-й и 2-й групп лечившихся больных был выявлен ряд признаков, ассоциированных с увеличением общей 3-летней выживаемости. Группа с «высокой» выживаемостью характеризовалась низким статусом ЕССЮ. В этой группе статус ЕССЮ 1 и менее был у всех больных (100% - 42 чел.). В противоположность этому в группе с «низкой» выживаемостью статус ЕССЮ 1 и менее был только у 24 (63,0%) пациенток (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). Статистически значимые различия между группами были по временной характеристике развития рецидивов заболевания. Группа с «высокой» выживаемостью характеризовалась высокой частотой промежуточных и поздних рецидивов. В этой группе промежуточный рецидив был у 18 (43,0%) больных, поздний - у 12 (28,5%) и ранний - у 12 (28,5%>). В группе с «низкой» выживаемостью промежуточный рецидив был у 10 (26,3%») пациенток, поздний - у 2 (5,3%), а ранний рецидив диагностирован у 24 (68,4%) больных (р < 0,001 между группами, критерий %2).

Различия по гистологическому типу между двумя этими группами заключались в отсутствии мезонефроидной аденокарциномы в группе больных с «высокой» выживаемостью при рецидиве опухоли. В группе с «низкой» выживаемостью мезонефроидная опухоль выявлена у 6 (15,8%) паценток (р = 0,047 между группами, критерий

Различий по степени дифференцировки опухоли между группами не было. Локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей превалировала у больных с «высокой» выживаемостью по сравнению с «низкой» - у 6 (14,3%). В группе с «низкой» выживаемостью не было пациенток с метастазами вне грудных и брюшных полостей (р = 0,03 между группами, критерий Фишера). По остальным локализациям отдаленных метастазов не было выявлено различий между группами.

Хирургическое лечение в обеих группах не различалось.

Цитостатическое лечение первой линии в обеих группах проводилось аналогичными схемами. Однако эффективность химиотерапии первой линии в сравниваемых группах была различной. Полная регрессия опухоли достигнута у 23 (54,8%) больных в группе с «высокой» выживаемостью, частичная регрессия - у 8 (19,0%), стабилизация заболевания - у 8 (19,0%). Прогрессирование заболевания наблюдалось в 7,2% случаев (3 чел.). В группе с «низкой» выживаемостью полная регрессия опухоли была у 14 (36,8%) больных, частичная регрессия - у 4 (10,5%), стабилизация заболевания - у 18 (47,4%), прогрессирование опухолевого процесса - у 2 (5,3%) пациенток. Различия в группах были статистически значимы (р = 0,047 между группами, критерий у?). Показатели объективного ответа опухоли в группе с «высокой» выживаемостью были значительно выше и составили 73,8% (31 чел.) и 42,1% (16 чел.) при низкой выживаемости (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). Таким образом, по сравнению с группой с «низкой» выживаемостью в группе с «высокой» выживаемостью при рецидиве рака яичников IV стадии преобладали больные, отличающиеся изначально по чувствительности опухоли к цитостатическому лечению - химиотерапии первой линии. Цитостатическое лечение рецидива рака яичников IV стадии различалось в группах «высокой» и «низкой» выживаемости. Это было обусловлено необходимостью более частого применения схем химиотерапии второй линии в связи высоким удельным весом больных с ранним рецидивом заболевания в группе с «низкой» выживаемостью. Несмотря на то, что во 2-й группе применялись препараты второй линии лечения, химиотерапия в группе с «высокой» выживаемостью была более эффективной: полная регрессия опухоли достигнута у 13 (32,5%) больных, частичная регрессия - у 7 (17,5%), стабилизация заболевания - у 8 (20,0%). Прогрессирование заболевания было у 12 (30,0%) пациенток. В результате проведенного лечения, в группе с «низкой» выжи-

ваемостью полная регрессия опухоли наступила у 6 (16,7%) больных, стабилизация заболевания - у 2 (5,6%), прогрессирование - у 16 (76,2%) (р < 0,001 между группами, критерий X2)- Соответственно объективный и клинический ответ в группе «высокой» выживаемостью был значительно выше. В этой группе объективный ответ опухоли достигнут у 55,0% (22 чел.), клинический - у 75,0% (30 чел.). В группе с «низкой» выживаемостью данные показатели эффективности цитостатического лечения составили 16,7% (6 чел.) и 22,2 % (8 чел.) соответственно (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

Таким образом, к благоприятным прогностическим факторам при рецидиве рака яичников относятся наличие объективного ответа опухоли при проведении химиотерапии первой линии, статус ЕССЮ < 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, поздний рецидив, объективный ответ на проведение химиотерапии рецидива заболевания; к неблагоприятным - наличие мезонефроидной опухоли.

ВЫВОДЫ

1. Общая выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников зависит от статуса ЕСОв (медиана выживаемости менее 11 мес при статусе ЕСОО >2), гистологического типа опухоли (при мезонефроидной аденокарциноме медиана выживаемости не превышает 10 мес), локализации отдаленных метастазов (при метастазах вне грудной и брюшной полостей медиана выживаемости 37 мес, одновременном метастатическом поражении плевры и печени - 4 мес). Совокупность метастатического поражения опухолью жизненно важных органов с высоким удельным весом больных пожилого и старческого возраста (48%), отягощенных соматической патологией, обусловили высокий статус ЕСОО (> 2 у 30,8%) и развитие хронического стресса у 66,7% больных первично-генерализованным раком яичников.

2. Оптимальной тактикой лечения первично-генерализованного рака яичников является комбинированное лечение с неоадъю-вантной химиотерапией: общая 5-летняя выживаемость больных составляет 21% (медиана 37 мес), 5-летняя выживаемости без прогрессии опухоли - 7% (медиана 17 мес). При стандартном

комбинированном лечении «операция + химиотерапия» общая 5-летняя выживаемость 8% (медиана 8 мес); после химиотерапии медиана выживаемости не превышает 10 мес с летальными исходами у всех больных в течение 2 лет.

3. Эффективность комбинированного лечения «операция + химиотерапия» выше программы «химиотерапия» при выполнении оптимальной циторедуктивной операции и наличии объективного ответа опухоли на цитостатическое лечение (общая выживаемость 12%, медиана выживаемости 19 мес).

4. Особенностью операций после неоадъювантного цитостатичес-кого лечения является возможность выполнения циторедуктив-ных хирургических вмешательств у всех больных (75% оптимальных циторедуктивных операций). При реализации программы «операция + химиотерапия» частота диагностических лапарото-мий составляет 36,3%, оптимальных циторедуктивных операций - 32,4%, субоптимальных - 31,3%. Комбинированные хирургические вмешательства у больных раком яичников IV стадии отличаются от стандартных операций большей длительностью (167,9+14,3 мин), значительной операционной кровопотерей (749,2+88,8 мл) и высокой послеоперационной летальностью (13%).

5. Комбинированные хирургические вмешательства увеличивают общую выживаемость больных раком яичников IV стадии со статусом ЕСОв не более 2, отсутствии метастатического поражения печени и возможности осуществления оптимальной циторедуктивной операции (медиана общей выживаемости 36 мес). Убольных статусом ЕСОО более 2, метастазами в печени, субоптимальной резидуальной опухолью медиана общей выживаемости составляет 7 мес со 100% летальностью в течение 1 года.

6. При раке яичников IV стадии платиносодержащие режимы с таксанами являются наиболее эффективными (общая 5-летняя выживаемость - 22,0%, объективный ответ - 67,0%).

7. Комбинированное лечение и химиотерапия рецидива первично-генерализованного рака яичников являются равноэффективны-ми лечебными программами по критерию общей выживаемости (медиана 6 и 10 мес соответственно).

8. Хирургические вмешательства при рецидиве рака яичников IV

стадии характеризуются низким удельным весом выполнения оптимальных циторедуктивных операций (14,3%), высокой частотой оперативных вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта (81%), длительностью оперативных вмешательств (187,6+10,3 мин), необходимостью трансфузий значительных объемов компонентов крови интраоперационно и в послеоперационном периоде (эритромассы - 1063+119,1 мл, плазмы - 1260+175,9 мл), высокой послеоперационной летальностью (19%).

9. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию имеет прямую коррелятивную связь (коэффициент 1,0) с эффективностью программы комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников. Благоприятными факторами прогноза у больных раком яичников IV стадии являются статус ЕСОв не более 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; к неблагоприятным - мезо-нефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

10. Благоприятными прогностическими факторами при рецидиве рака яичников IV стадии являются наличие объективного ответа опухоли при проведении химиотерапии первой линии и лечении рецидива, статус ЕСОв < 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, поздний рецидив; а неблагоприятными - наличие мезонефроидной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больных первично-генерализованным раком яичников следует относить к группе риска по развитию осложнений, обусловленных пожилым и старческим возрастом, высоким статусом ЕСОв и хроническим стрессом.

2. Лечение рака яичников IV стадии проводить по программе «не-оадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия».

3. Комбинированные операции целесообразно выполнять при статусе ЕСОв не более 2, отсутствии отдаленных метастазов в паренхиме печени и потенциальной возможности выполнения оп-

тимальной циторедуктивной операции.

4. При планировании оказания хирургической помощи и анестезиологического пособия больным раком яичников IV стадии можно использовать следующие показатели: среднее время первичной циторедуктивной операции - 176 мин, промежуточной -157 мин, повторной — 187 мин; объем трансфузий эритромассы и плазмы крови составляет при первичных циторедуктивных операциях - 552 и 1051 мл, при промежуточных - 231 и 552 мл, повторных - 1060 и 1260 мл. Койко-день в отделении реанимации после первичных циторедуктивных операций планировать 1,9; после промежуточных - 1,5; после повторных - 4,0.

5. Полихимиотерапию первой линии рака яичников IV стадии проводить препаратами таксанового ряда и производными платины в расчетных дозах.

6. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию может быть использован как критерий отбора для хирургического лечения.

7. При хирургическом лечении рецидива рака яичников IV стадии целесообразно планировать участие абдоминального хирурга в операционной бригаде, предоперационную подготовку больных проводить с учетом возможной операции на кишечнике.

8. При определении прогноза заболевания учитывать следующие факторы: благоприятные - статус ECOG не более 1, высокая и умеренная дифференцировка опухоли, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; неблагоприятные - мезонефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рак яичников//В кн.: Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (Справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред. H.A. Ефименко, И.И. Ушакова). - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2000. - С. 142-161 (соавт.: Ушаков И.И., Ермолинский И.И., Левкова О.Ю., Шамкина В.О.).

2. Рак яичников//В кн.: Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (Справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред. H.A. Ефименко, И.И. Ушакова). 2-е изд. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2001. - С. 137-156 (соавт.: Ушаков И.И., Ермолинский И.И., Левкова О.Ю., Шамкина В.О.).

3. Онкогинекология. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2002. - 89 с. (соавт.: Радзинский В.Е., Абашин В.Г., Ушаков И.И., Н.Д. Плаксина).

4. Оценка эффективности комбинированного лечения с неоадъювант-ной химиотерапией IV стадии рака яичников//Тез. VI Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии: Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении, 22-23 апр. 2003 года. - Спб - С. 67 (соавт.: Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Ермолинский И.И.).

5. Оценка эффективности комбинированных операций при лечении IV стадии рака яичников. - То же.- С. 71. (соавт.: Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Ермолинский И.И.).

6. Оценка эффективности схем полихимиотерапии при лечении IV стадии рака яичников. - То же. - С. 70. (соавт.: Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Ермолинский И.И.).

7. Влияние неоадьювантной химиотерапии на особенности операций у больных раком яичников IV стадии//Тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 176 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

8. Клинические и морфологические особенности рака яичников 4 ста-дии//Воен-мед. журн. - 2005. - Т. 326, № 11 . - С. 57.

9. Клинические и морфологические особенности рака яичников IV стадии/Лез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. -. - С. 174 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

10. Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии. - То же. - С. 113 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

11. Малоинвазивные хирургические вмешательства в диагностике и лечении больных злокачественными опухолями яичников//Журн. акушерства и женских бол. - 2005. - T.LIV, специальный выпуск. -

С.85 (соавт.: Кира Е.Ф., Ушаков И.И., Ермолинский И.И.).

12. Некоторые особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии/ЛГез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. -С. 112 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

13. Некоторые факторы прогноза у больных раком яичников IV стадии. - То же. - С. 50 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

14. О метастазировании злокачественных новообразований яичников// Воен.-мед. журн. - 2005. - Т. 326, № 12 . - С. 42-43.

15. Особенности метастазирования у больных злокачественными новообразованиями яичников//Тез. докл. науч.- практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 50 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

16. Особенности хирургических вмешательств при раке яичников 4 стадии//Воен.-мед. журн. - 2005. - Т. 326, № 11 . - С. 50 (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

17. Отдаленные результаты комбинированного лечения с неоадъю-вантной химиотерапией больных раком яичников IV стадии//Тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 148 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

18. Отдаленные результаты применения стандарта лечения рака яични-ков//Воен.-мед. журн. - 2005. - Т. 326, № 11 . - С. 36-38 (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

19. Оценка эффективности таксанов при третьем рецидиве рака яични-ков//Матер. VI Всерос. съезда онкологов «Организация и деятельность онкологической службы». - Т. I. - М., 2005. - С. 186 (соавт.: Брюсов П.Г., Бабский В.И.).

20. Применение стандартизированного подхода к лечению рака яичников в ГВКГ им. H.H. Бурденко//Тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 148 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

21. Рак яичников//В кн.: Стандартизированные подходы к диагности-ке и лечению наиболее распространенных злокачественных ново-

образований (справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред. H.A. Ефименко, И.И. Ушакова). 3-е изд. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 287-316 (соавт.: Ушаков И.И., Ермолинский И.И., Левкова О.Ю., Шамкина В.О.).

22. Результаты комбинированного лечения рака яичников IV стадии// Тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 149 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

23. Результаты лечения больных раком яичников IV стадии платино- и таксаносодержащими схемами. - То же. - С. 173 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

24. Сравнительная характеристика таксаносодержащих и платиновых схем полихимиотерапии в первой линии лечения рака яичников IV стадии (Опыт ГВКГ им. Н. Н. Бурденко)//Совр. онкол. - 2005. - Т. 7, № 3. - С. 148-150 (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

25. Эффективность лечения больных раком яичников IV стадии при различной локализации метастазов//Тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 175 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

26. Клинические особенности рецидива рака яичников IV стадии: Матер. межрегион, науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике. - Барнаул, 2006. - С. 104 (соавт.: Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

27. Независимые факторы прогноза выживаемости при рецидиве рака яичников: Тез. докл. науч.-практ. конф.: Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-лечебных учреждениях Московского региона. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2006. - С. 81-83 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

28. Некоторые прогностические факторы при рецидиве рака яичников: Матер, межрегион, науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике. - Барнаул, 2006. - С. 104—106 (соавт.: Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

29. Особенности клинико-морфологических характеристик и лечения рецидива рака яичников IV стадии//Совр. онкол.. - 2006. - Т. 8, № 3 .

- С. 59 - 62 (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Шамкина В.О., Гайту-киева P.A.).

30. Показания к хирургическим вмешательствам при рецидиве рака яичников: Матер, межрегион, науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике. - Барнаул, 2006. - С. 103-104 (соавт.: Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

31. Прогноз при лечении рецидива IV стадии рака яичников: Матер. X Российского онкол. конгр. - М: ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006. - С. 221 (соавт.: Бабский В.И., Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф.).

32. Прогностические факторы лечения рецидива IV стадии рака яичников: Матер, межрегион, науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике. - Барнаул, 2006. - С.101-102 (соавт.: Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

33. Прогностические факторы эффективности лечения рецидива рака яичников IV стадии//Совр. онкол. - 2006. - Т. 8, № 4. - С. 39-42. (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Шамкина В.О., Гайтукиева P.A.).

34. Прогностическое значение локализации отдаленных метастазов при раке яичников IV стадии//Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17, № 2. - С. 26-28.

35. Роль неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении рака яичников IV стадии//Вестн. Нац. Медико-хир. центра им. Н.И. Пирогова. - 2006. - Т. 1, № 1,- С. 104-107 (соавт.: Ашрафян Л.А., Кира Е.Ф., Ушаков И.И., Ермолинский И.И.).

36. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком яичников IV стадии по платино- и таксаносодержащим схе-мам//Воен.-мед. журн. - 2006. - Т. 327, № 1. - С. 68-69 (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

37. Стандарт лечения рака яичников в многопрофильном лечебном уч-реждении//Медицина в Кузбассе. - 2006. - № 2. - С. 151-153.

38. Хирургические вмешательства и особенности послеоперационного периода у больных раком яичников IV стадии//Анналы хир. - 2006.

- № 3 . - С. 45-47 (соавт.: Ушаков И.И, Кира Е.Ф., Гайтукиева P.A.,

Шамкина В.О.).

39. Хирургические вмешательства при рецидиве рака яичников: Матер. X Российского онкол. конгр. - М: ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006. - С. 221-222 (соавт.: Бабский В.И., Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

40. Цитостатическая терапия рака яичников IV стадии//Журн. акушерства и женских бол. - 2006. - Т. 55, № 1 . - С. 76-79 (Ушаков И.И., Ашрафян JI.A, Кира Е.Ф.).

41. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности злокачественных опухолей яичников//Журн. акушерства и женских бол. - 2006. - Т. 55, № 2 . - С. 68-70.

42. Эффективность различных программ лечения рецидива рака яичников: Матер, межрегион, науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике. — Барнаул, 2006. — С. 102-103 (соавт.: Гайтукиева P.A., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).

43. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком яичников IV стадии//Вопр. гинекол., акуш. и перина-тол. -2007. - Т. 6, № 1 - С. 17.

44. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированных операций при раке яичников IV стадии//Акуш. и гинекол. - 2007. - № 6. - С. 36-39 (соавт.: Ашрафян JI.A., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).

45. Роль хирургических вмешательств в лечении рака яичников IV стадии (Аналитический обзор литературы)//Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2008. - Т. 19, № 1. - С. 16-21 (соавт.: Кира Е.Ф., Ушаков И.И.)

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ:

1. Устройство для введения таксанов: N 1468/1 от 24.04.01. (соавт. Симаков А.Е., Феофанов В.П.).

МЕЛЬКО Андрей Иванович

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ И ЕГО РЕЦИДИВОВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 15.08.2008. Бумага «SvetoCopy». Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 775.

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко 105229, Москва, Госпитальная пл., 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г.Москва, Госпитальная пл., д. 3

Оглавление диссертации Мелько, Андрей Иванович :: 2008 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ И ЕГО РЕЦИДИВОВ.

1.1. Введение.

1.2. Прогностические факторы у больных первично-генерализованным раком яичников и его рецидивами.

1.3. Комбинированное лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов.

1.3.1. Роль хирургических вмешательств в комбинированном лечении первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов.

1.3.2. Лекарственное лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов.

1.4. Резюме.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Общий дизайн исследования и статистическая обработка информации.

2.4. Методы лечения.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ

ФАКТОРОВ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ.

3.1. Дизайн исследования и стратификация групп.

3.2. Влияние клинических и морфологических факторов на выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников.

3.3. Резюме.

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММ КОМБИНИРОВАННОГО

ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА

ЯИЧНИКОВ.

4.1. Дизайн исследования и стратификация групп.

4.2. Эффективность комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников.

4.2.1. Эффективность стандартного комбинированного лечения и химиотерапии первично-геперализованного рака яичников.

4.2.2. Эффективность комбинированного лечения с нео-адъювантной химиотерапией у больных первично-генерализованным раком яичников.

4.2.3. Эффективность различных объемов хирургических вмешательств при первично-генерализованном раке яичников.

4.3. Прогностические факторы при первично-генерализованном раке яичников.

4.4. Резюме.

Глава 5. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ.

5.1. Дизайн исследования и стратификация групп.

5.2. Эффективность химиотерапии и выживаемость больных при различных схемах лекарственного лечения первично-генерализованного рака яичников.

5.3. Эффективность химиотерапии у больных первичногенерализованным раком яичников с различной локализацией метастазов.

5.4. Резюме.

Глава 6. ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ.

6.1. Дизайн исследования и стратификация групп.

6.2. Эффективность комбинированного лечения и особенности хирургических вмешательств при рецидиве первично-генерализованного рака яичников.

6.3. Прогностические факторы выживаемости при рецидиве первично-генерализованного рака яичников.

6.4. Резюме.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Мелько, Андрей Иванович, автореферат

Актуальность темы

Заболеваемость злокачественными новообразованиями яичников остается высокой и занимает третье место в структуре онкогинекологической патологии [26,31,32]. В мире малигнизированные опухоли яичников диагностируются у 917 на 100 тыс. женщин в год. В России в 2006 г. стандартизированный показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения [31]. Максимальная заболеваемость наблюдается в индустриально развитых странах, за исключением Японии [60]. Наибольшая заболеваемость злокачественными опухолями яичников наблюдается в Дании, что составляет 16,1 на 100 тыс. женщин, Латвии и Исландии - 15,8 на 100 тыс.; наименьшая в Египте - 1,2, Мали - 1,6 и Конго - 2,0 [32]. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости малигнизированными опухолями яичников. Средне- л годовой темп прироста заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58 [31].

Несмотря на внедрение современных методов лечения, летальность при раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинеколо- , гических заболеваний [26,32]. На первом году с момента установления диагноза умирает 27,4% больных [62]. Стандартизированный показатель смертности при малигнизироваиных опухолях яичников в России в 2006 г. составил 5,84 [31].

Прошедшее десятилетие характеризуется бурным развитием диагностических технологий, основанных на современных достижениях науки в различных отраслях. Стандартной практикой стало определение опухолевых маркеров, молекулярная диагностика, ультразвуковые исследования, компьютерная, магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография, различные изотопные методы исследования [4,6,15,33,48,50,57,69,70,74,164,280]. Несмотря на проведение диспансерного наблюдения, доступность для населения современных методов диагностики, у значительного числа больных злокачественными опухолями яичников заболевание выявляется в IV стадии. По данным различных Национальных баз и онкологической отчетности, первично-геиерали-зованный рак яичников диагностируется в 21,6-30% случаев [2,26,32,54,62,91]. В России этот показатель в 2007 г. составил 21,6% [62]. В исследовании W. Janni и соавт. (2000) показано, что даже при I-III стадии рака яичников в 30% случаев выявляются отдаленные микрометастазы в костном мозге, что еще в большей степени увеличивает удельный вес больных первично-генерализованным раком яичников [104]. Значительное число больных первично-генерализованным раком яичников обусловлено отсутствием скрининговой программы для населения. Такие методы диагностики, как определение опухолевого маркера СА-125, трансабдоминальное и влагалищное ультразвуковое исследование, бимануальное исследование, не показали себя достаточно специфичными для того, чтобы по отдельности или в комбинации использоваться для скрининга рака яичников. Их предположительная ценность при ранних ста- { диях заболевания составляет 9,8% [41]. При профилактических осмотрах рак яичников выявляется у 7,7-10,4% пациенток [32,62].

Проблема лечения рака яичников IV стадии имеет и большое социальное значение для общества сегодняшнего дня и будущих поколений. Рак яичников IV стадии приводит к нетрудоспособности, нередко - к инвалидизации, навсегда лишает женщину радости нового материнства [39]. Летальный исход матери не может остаться бесследным для психики ребенка и семьи в целом [3,14,24].

Если эту же проблему рассматривать с точки зрения фармакоэкономики, то можно отметить, что программы лечения рака яичников являются одними из дорогостоящих [262,334].

Для лечения рака яичников применяется различные методы. В последнее десятилетие широко применяются комбинированное и комплексное лечение, сочетающее хирургические вмешательства различных объемов с химио- и лучевой терапией [8,11,13,37,66].

В настоящее время имеются тенденции к изменению общепринятых объемов хирургического вмешательства при раке яичников [49,51,53]. При распространенном раке яичников все чаще встречаются сведения, свидетельствующие о целесообразности выполнения комбинированных и расширенных операций [1,7,8,44,46,83,85,140]. В то же время в ряде научных исследований не выявлено повышения эффективности лечения при увеличеиии объема хирургических вмешательств у этой группы больных [78,102,143,266,311]. Оценка роли оперативного лечения первично-генерализованного рака яичников не однозначна до настоящего времени [27,36,96,271]. Известно, что оптимальная циторедуктив-ная операция увеличивает показатели выживаемости больных раком яичников, но не у всех больных при IV стадии заболевания она выполнима [1,8,44,46,140,148,149,150,204,283,310]. Кроме того, даже при выполнении оптимальной циторедуктивной операции отдаленные метастазы могут являться причиной дальнейшего прогрессирования болезни [147].

Химиотерапия является одним из основных компонентов лечения рака яичников [66,73,281], а при противопоказаниях к операции — основным методом лечения [36,96]. Значение химиотерапии в настоящее время возрастает вследствие внедрения в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, применения различных модификаторов и физических методов воздействия, повышающих чувствительность опухоли к цитостатикам [21,35,55,72, 153,161].

Таким образом, одним из путей повышения эффективности лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов является комбинирование различных методов, обусловливая тем самым локальное и системное воздействие на опухоль [27,36,37,74,96].

Основной причиной летальности больных раком яичников является рецидив заболевания с развитием опухолевой интоксикации и нарушением функции жизненно важных органов вследствие поражения их метастазами [58]. При IV стадии заболевания отдаленные метастазы присутствуют у всех больных изначально. Это создает дополнительные трудности при выборе лечебных программ и не позволяет полностью экстраполировать методы лечения распространенного рака яичников для этой категории пациенток. Кроме того, у значительного числа больных IV стадией заболевания имеются опухолевая интоксикация, белково-энергетическая недостаточность, снижение неспецифической резистентности, нарушения психической деятельности, что дополнительно ограничивает применение стандартных программ при лечении первично-генерализованного рака яичников [11].

1. Высокая летальность у больных первично-генерализованным раком яичников.

4. Существование противоречивых оценок эффективности таксаносодер-жащих схем при лечении распространенного рака яичников.

Задачи исследования:

2. Сравнить эффективность различных программ лечения первично-генерализованного рака яичников.

3. Изучить особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии.

5. Сравнить эффективность различных режимов химиотерапии при лечении рака яичников IV стадии.

7. Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии.

Научная новизна 1. Для изучения компенсаторных возможностей организма больных первично-генерализованным раком яичников впервые в комплекс обследования включена оценка системы адаптационных реакций. Выявлено, что в 66,7% случаев первично-генерализованного рака яичников и в 69,2% при рецидиве, заболевание сопровождается развитием реакции стресса.

2. В однородной группе больных первично-генерализованным раком яичников при изучении результатов различных методов лечения доказано, что при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией по сравнению со стандартными программами достигается наиболее высокая общая выживаемость и выживаемость без прогрессии опухоли. Это позволило рекомендовать данную программу в качестве первой линии лечеиия рака яичников IV стадии.

3. На основании комплексного обследования больных и изучения отдаленных результатов лечения впервые показано, что статус ECOG и локализация отдаленных метастазов определяют эффективность комбинированных операций при первично-генерализованном раке яичников.

4. На основании вновь выявленных факторов, влияющих на эффективность лечения, сформулированы показания к выполнению комбинированных хирур- ( гических вмешательств у больных раком яичников IV стадии. Данные объемы хирургических вмешательств увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии метастазов в печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

6. Среди изученных критериев, впервые доказана прямая сильная коррелятивная связь между объективным ответом опухоли на неоадъювантную химиои терапию и эффективностью комбинированного лечения рака яичников IV стадии.

Практическая значимость

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации и предложенные методики используются при лечении больных первично-генерализованным раком яичников в ФГУ

Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко МО РФ», ФГУ \ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий», в учебном процессе на кафедре онкологии ГИУВ МО РФ, на кафедре женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова»

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии с распространением на органы брюшной полости увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии множественного метастатического поражения печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктив-ной операции.

При лечении рецидивов первично-генерализованного рака яичников программы комбинированного лечения и химиотерапии равноэффективны по критерию выживаемости.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» (Москва, 2005); VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Москва, 2005); секции онко-гииекологии I Международного конгресса «Репродуктивная медицина» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона» (Москва, 2006); межкафедральном совещании кафедр: женских болезней и репродуктивного здоровья; хирургии с курсами урологии, травматологии и ортопедии Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава», онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2007); межкафедральном совещании кафедры онкологии и кафедры хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 13 — в журналах, рекомендованных ВАК, оформлено и внедрено рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов"

ВЫВОДЫ

1. Общая выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников зависит от статуса ECOG (медиана выживаемости менее 11 мес при статусе ECOG >2), гистологического типа опухоли (при мезонефроидной аденокарциноме медиана выживаемости не превышает 10 мес.), локализации отдаленных метастазов (при метастазах вне грудной и брюшной полостей медиана выживаемости 37 мес, одновременном метастатическом поражении плевры и печени - 4 мес). Совокупность метастатического поражения опухолью жизненно важных органов с высоким удельным весом больных пожилого и старческого возраста (48%), отягощенных соматической патологией, обусловили высокий статус ECOG (> 2 у 30,8%) и развитие хронического стресса у 66,7% больных первично-генерализованным раком яичников.

2. Оптимальной тактикой лечения первично-генерализованного рака яичников является комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией: общая 5-летняя выживаемость больных составляет 21% (медиана 37 мес), 5-летняя выживаемости без прогрессии опухоли - 7% (медиана 17 мес). При стандартном комбинированном лечении «операция + химиотерапия» общая 5-летняя выживаемость 8% (медиана 8 мес); после химиотерапии медиана выживаемости не превышает 10 мес с летальными исходами у всех больных в течение 2 лет.

3. Эффективность комбинированного лечения «операция + химиотерапия» выше программы «химиотерапия» при выполнении оптимальной циторедуктивной операции и наличии объективного ответа опухоли на цитоста-тическое лечение (общая выживаемость 12%, медиана выживаемости 19 мес).

4. Особенностью операций после неоадъювантного цитостатического лечения является возможность выполнения циторедуктивных хирургических вмешательств у всех больных (75% оптимальных циторедуктивных операций). При реализации программы «операция + химиотерапия» частота диагностических лапаротомий составляет 36,3%, оптимальных циторедуктивных операций - 32,4%), субоптимальных - 31,3%. Комбинированные хирургические вмешательства у больных раком яичников IV стадии отличаются от стандартных операций большей длительностью (167,9+14,3 мин), значительной операционной кровопотерей (749,2+88,8 мл) и высокой послеоперационной летальностью (13%).

5. Комбинированные хирургические вмешательства увеличивают общую выживаемость больных раком яичников IV стадии со статусом ECOG не более 2, отсутствии метастатического поражения печени и возможности осуществления оптимальной циторедуктивной операции (медиана общей выживаемости 36 мес). У больных со статусом ECOG более 2, метастазами в печени, субоптимальной резидуальной опухолью медиана общей выживаемости составляет 7 мес со 100% летальностью в течение 1 года.

7. Комбинированное лечение и химиотерапия рецидива первично-генерализованного рака яичников являются равноэффективными лечебными программами по критерию общей выживаемости (медиана 6 и 10 мес соответственно).

8. Хирургические вмешательства при рецидиве рака яичников IV стадии характеризуются низким удельным весом выполнения оптимальных циторедуктивных операций (14,3%), высокой частотой оперативных вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта (81%), длительностью оперативных вмешательств (187,6+10,3 мин), необходимостью трансфузий значительных объемов компонентов крови интраоперационно и в послеоперационном периоде (эритромассы - 1063+119,1 мл, плазмы -1260+175,9 мл), высокой послеоперационной летальностью (19%). Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию имеет прямую коррелятивную связь (коэффициент 1,0) с эффективностью программы комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников. Благоприятными факторами прогноза у больных раком яичников IV стадии являются статус ECOG не более 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; к неблагоприятным -мезонефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

Благоприятными прогностическими факторами при рецидиве рака яичников IV стадии являются наличие объективного ответа опухоли при проведении химиотерапии первой линии и лечении рецидива, статус ECOG < 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, поздний рецидив; а неблагоприятными - наличие мезонефроидной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Лечение рака яичников IV стадии проводить по программе «неоадъю-вантная химиотерапия + операция + химиотерапия».

3. Комбинированные операции целесообразно выполнять при статусе ECOG не более 2, отсутствии отдаленных метастазов в паренхиме печени и потенциальной возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

4. При планировании оказания хирургической помощи и анестезиологического пособия больным раком яичников IV стадии можно использовать следующие показатели: среднее время первичной циторедуктивной операции — 176 мин, промежуточной - 157 мин, повторной - 187 мин; объем трансфузий эритромассы и плазмы крови составляет при первичных ци-торедуктивных операциях - 552 и 1051 мл, при промежуточных - 231 и 552 мл, повторных — 1060 и 1260 мл. Койко-день в отделении реанимации после первичных циторедуктивных операций планировать 1,9; после промежуточных - 1,5; после повторных - 4,0.

•7. При хирургическом лечении рецидива рака яичников IV стадии целесообразно планировать участие абдоминального хирурга в операционной бригаде, предоперационную подготовку больных проводить с учетом возможной операции на кишечнике.

8. При определении прогноза заболевания учитывать следующие факторы: благоприятные - статус ECOG не более 1, высокая и умеренная диффе-ренцировка опухоли, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; неблагоприятные - мезонефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мелько, Андрей Иванович

1. Абашин В.Г. Комплексная терапия рака женских половых органов в многопрофильном лечебном учреждении: Автореф. дис . д-ра. мед. наук.-М., 1999.-38 с.

2. Аксель Е.М., Афанасьева Л.Н., Киприянова Н.С. и др. Анализ состояния онкологической помощи населению в Республике Саха (Якутия)//Совр. онкол. — 2003. Т.5, № 3. - С. 100-101.

3. Антонов А.И. Микросоциология семьи. Учебник. — 2-е изд. М: Ин-фра-М, 2005. - 368 с.

4. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА-125 у больных раком яичников: Автореф. Дис. . канд. биол. наук. М., 2003. — 25 с.

5. Ахмедова М.Д. Светлоклеточная аденокарцинома (диагностика, лечение, факторы прогноза): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. -23 с.

6. Ашрафян JI.A., Киселев В.И., Снигирева Г.П. и др. Роль папилломави-русной инфекции при раке яичников//Рос. онкол. журн. 2005. - № 4. -С. 50-52.

7. Беришвили А.И. Расширенные и комбинированные операции в комплексном лечении рака яичников III—IV стадии: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. М., 2001. - 177 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 159-177.

8. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение. Факторы прогноза): Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14. М., 2002. - 282 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 243-282.

9. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы//Совр. онкол. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 4-9.

10. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. 2-е изд. - СПб: Питер, 2004. - 688 с.

11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб: Фолиант, 2002. -316 с.

12. Буйнякова А.И. Сравнительная оценка различных вариантов комбинированного лечения распространенного рака яичников: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.19, 14.00.14. СПб, 2003. - 197 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 180-197.

13. Винокуров B.JI. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных. — СПб: Фолиант, 2004. 333 е.: ил.

14. Верморель А. Быть или не быть? Значение травмирующих событий детского возраста для психоаналитического лечения//В кн.: Французская психоаналитическая школа/Под. ред. А. Жибо, А.В. Рассохина — СПб: Питер, 2005. С. 362-382.

15. Высоцкий М.М. Молекулярно—биологические факторы в патогенезе опухолей яичников и их роль в выборе объема операции: Автореф дис. . д-ра мед. наук. М., 2005. - 48 с.

16. Гамзатова З.Х. Клинико-морфологические и иммунологические особенности рака яичников: Автореф дис. канд. мед. наук. СПб, 2007. -20 с.

17. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Антистрессорные неспецифические адаптационные реакции и противоопухолевая резистентность организма//В кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ. 4.2. - М., 1996. - С.685.

18. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. М.: «Имедис», 1998. - 330 с.

19. Голотина Л.Ю. Современные подходы к диагностике и совершенствованию методов лечения рака яичников: Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14. Ростов-на-Дону, 2002. - 385 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 338-384.

20. Горбунова А.В. Повторные циторедуктивные операции и вторая линия химиотерапии при лечении рецидивов рака яичников: Дис. . канд. мед.наук: 14.00.14. М., 2001. - 150 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 132-150.

21. Горбунова В.А., Кузнецов В.В., Блюменберг А.Г. и др. Опыт применения гексалена в комбинации с абитакселом и карбоплатином в химиотерапии рака яичников//Фарматека. 2004. -N 18. - С. 96-101.

22. Горбунова В.А. Топотекан в качестве II линии химиотерапии рака яич-ников//Совр. онкол. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 172-174.

23. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Борисова Т.А. Возможности использования таксотера при различных солидных опухолях//Совр. онкол. — 2002. Т. 4, №4.-С. 177-181.

24. Грин А. Мертвая мать/в кн.: Французская психоаналитическая школа/ Под. ред. А. Жибо, А.В. Рассохина. СПб: Питер, 2005. - С. 333-361.

25. Долгов Г.В., Цвелев Ю.В., Малинин В.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 144 с.

26. Давыдов М.И., Аксель Е.М Статистика злокачественных новообразований в Росси и странах СНГ в 2004 г.//Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2006. - Т. 17, №3.-С. 11-115

27. Зарядьева Е.А., Жорданиа К.И., Травников М.Е. Показатели клеточного иммунитета у больных раком яичников//В кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ. Ч. 2. - М. - 1996. - С.455 - 456.

28. Зарядьева Е.А., Травников М.Е., Жордания К.И. и др. Применение адаптагенов в комплексном лечении больных раком яичников//В кн.: 1съезд онкологов стран СНГ. 4.2. - М - 1996.- С.456.

29. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность)/Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2008. - 248 с.

30. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г./Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 279 с.

31. Карселадзе А.И. Клинико-морфологическая диагностика опухолей яичников. М.: Медицина, 2005. - 64 с.

32. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников// Практическая онкология: Избранные лекции/ Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. — СПб: Центр ТОММ, 2004. С. 329-337.

33. Киреев Г.В., Садыков А.А., Юсупова А.А. и др. Изучение противоопухолевой активности соевых белков в сочетании с препаратами//Матер. VI Всерос. съезда онкол. Т. II. - М., 2005. - С. 157.

34. Козаченко В.П. Лечение больных раком яичников// Рус. мед. журн. — 2003. Том 11, N 26 . - С. 1458-1463.

35. Колосов А.Е. Морфометрические и иммуногистохимические критерии прогноза у больных серозным и муцинозным раком яичников / А. Е. Колосов, Е.В. Новичков// Арх. патол. 2003. - Т. 65,№ 5 . - С. 29-32.

36. Колосов А.Е., Захарьян Г.А. Рецидивы злокачественных опухолей ипрогноз для больных: Руководство для врачей. — Киров, 1995. — 447 с.

37. Корнеева И.А. Роль неоадъювантной химиотерапии препаратами таксанов и платины в комбинированном лечении распространенных форм рака яичников: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. М., 2003. - 177 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 158-176.

38. Краткое руководство по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах/Пер. и ред. проф. Н.Н. Блинова, к.м.н. М.М. Константиновой. СПб: СОТИС, 2001. - 200 с.

39. Кузнецов В.В., Новикова Е.Г., Блюменберг А.Г. и др. Современный подход при повышении уровня маркера С А—125 у больных раком яичников после комбинированного лечения: Матер. VI Всерос. съезда он-кол.-Т. I.-M., 2005.-С. 179-180.

40. Кузнецова Т.Н., Уразова JI.H., Видяева И.Г. Антибластомное действие-вирусных вакцин при экспериментальном росте опухолей: Матер. VI Всерос. съезда онкол. Т. I. - М., 2005. - С. 158-159.

41. Ларионов К.И. Диагностика и лечение распространенного рака яичников: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.01, 14.00.14. М., 2002. - 105 с.

42. Лучевая терапия в лечении рака: Практическое руководство. Всемирная организация здравоохранения, 2000. - 336 с.

43. Лютов Р.В. Современные методы диагностики и непосредственные результаты лечения рака яичников у больных пожилого и старческого возраста: Дис. канд. мед. наук. -М., 2001. 125 с.

44. Мацко Д.Е., Шелихова К.В. Современные методы в практической он-коморфологии//Практ. онкол. 2007. - Т.8, N 3. - С. 182-187.

45. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Современные методы профилактики рака яичников//Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. — 2003. Т. 2, № 3. -С. 37-44.

46. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Хирургическое лечение рака яичников лапароскопическим доступом//Эндоскоп. хир. 1999. - Т. 5, № 6. - С. 9.

47. Мухтарулина С.В., Ашрафян ji.a., Киселев В.И. и др. Вирусная и бактериальная инфекции при злокачественных эпителиальных опухолях яичников//Рос. онкол. журн. 2006. - № 4. - С. 11-14.

48. Новикова Е. Г., Гришин Н. А., Антипов В. А. и др. Повторные лапароскопические операции у больных с злокачественными опухолями яич-ников//Рос. онкол. журн. 2006. - № 3. - С. 11-15.

49. Новикова Е. Г., Сергеева Н. С., Корнеева И. А. и др. Тактика при маркерных рецидивах рака яичников//Рос. онкол. журн. 2006. - № 4. - С. 7-10.

50. Новикова Е. Г., Чулкова О. В., Антипов В. А. И др. Репродуктивная функция как показатель обоснованности и эффективности органосохра-няющего лечения онкогинекологических больных//Рос. онкол. журн. -2006.-№2.-С. 4-10.

51. Онкологическая служба Санкт-Петербурга/Под ред. Проф. В.М. Мера-бишвили. СПб: Медицинская пресса, 2003. - 144 с.

52. Паниченко И.В. Клиническое значение генетических и количественных показателей клеток опухоли при раке яичников: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2007. - 44 с.

53. Поддубная И.В., Урманчеева А.Ф. Региональная программа лечения больных диссеминированным раком яичников (IIB-IV стадии): актуальность, цель, предварительные результаты// Совр. онкол. — 2004. Т. 6, № 1.-С. 10-11.

54. Полушкина И.Н. Биомолекулярные маркеры как факторы прогноза при серозном раке яичников III—IV стадии: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. М., 2002. - 95 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 83- 95.

55. Портнова Н.И. Выявляемость злокачественных опухолей яичников в условиях диспансеризации и причины смерти больных: Дис. . канд. мед. наук. 2001. - 147 с.

56. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Медиасфера, 2006. -312 с.

57. Роузвиа С.К. Гинекология. М: МЕДпресс-информ, 2004. - 520 с.

58. Солопова А.Г., Сдвижков A.M., Афанасьева Э.А. и др. Новые подходы к улучшению диагностики рецидивов злокачественных опухолей яичников: Матер. VI Всерос. съезда онкол. Т. I. - М., 2005. - С. 208-209.

59. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году/Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2008. - 184 е.: ил.

60. Стенина М.Б. Спорные вопросы в лечении рака яичников//Трудный пациент. 2006.-№ 11.-С. 9-14.

61. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы//Практическая онкология: Избранные лекции/ Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. Спб: Центр ТОММ, 2004.-С. 345-358.

62. TNM классификация злокачественных опухолей/Перевод и ред. проф. Н.Н. Блинова. 6-е изд. - СПб: «Наука» РАН, 2002. - 243 с.

63. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996. - 62 с.

64. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии// Практическая онкология: Избранные лекции/ Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. СПб: Центр ТОММ, 2004. - С. 359-368.

65. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф. Адъювантная терапия рака яичников и рака тела матки//Практ. онкол. 2007. - Т. 8, № 3. - С. 147-154.

66. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение рака яичников. — СПб: HJI, 2001.-48 с.

67. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников/Практическая онкология: Избранные лекции/ Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. Спб: Центр ТОММ, 2004. - С. 318-328.

68. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины/ Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998. — 352 с.

69. Франциянц Е.М., Рубцов В.Р., Дворядкина Е.В. и др. Модификация экспериментальной химиотерапии низкоинтенсивным электромагнитным излучением радио диапазона: Матер. VI Всерос. съезда онкол. — Т. II. — М., 2005.-С. 175-176.

70. Харитонова Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников// Совр. онкол. 2003. - Том 5, № 2. - С. 44-47.

71. Хвастунов Р.А., Девятченко Т.Ф., Столяренко В.В. Комплексная диагностика рецидивов рака яичников: Матер. VI Всерос. съезда онкол. — Т. I.-M., 2005. -С. 213-214.

72. Хвастунов Р.А., Столяренко В.В., Лютая Е.Д. и др. Диагностические алгоритмы комплексного мониторинга при специальном лечении распространенного рака яичников//Совр. онкол. 2004. - Т. 6, № 1. — С. 11-16.

73. Чалабова Т.Г. Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III—IV стадии: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.14. Ростов-на-Дону, 2002. - 139 е.: ил., табл. Библиогр.: с. 112139.

74. Abdul S., Tidy J.A., Paterson М.Е. Can we identify the patients who are likely to undergo bowel resection at the time of surgery for ovarian cancer?//!. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol. 26, N 4. - P. 357-362.

75. Agarwal R., Kaye S.B. Expression profiling and individualisation of treatment for ovarian cancer//Curr. Opin. Pharmacol. 2006. - Vol. 6, N4. - P. 345-349.

76. Akahira J.I., Yoshikawa H., Shimizu Y. Prognostic factors of stage IV epithelial ovarian cancer: a multicenter retrospective study//Gynaecol. Oncol. -2001 Vol.81, N3.-P. 398-403.

77. Alberts D.S., Markman M., Armstrong D. et al.: Intraperitoneal therapy for stage III ovarian cancer: a therapy whose time has come!//J. Clin. Oncol. -2002. Vol. 20, N 19. - P. 3944-3946.

78. Aletti G.D., Dowdy S., Podratz K.C. Role of lymphadenectomy in the management of grossly apparent advanced stage epithelial ovarian cancer//Am. J. Obstet. Gynaecol.-2006.-Vol. 195, N6.-P. 1862-1868.

79. Aletti G.D., Dowdy S.C., Cliby W.A. Surgical treatment of diaphragm disease correlates with improved survival in optimally debulked advanced stage ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 100, N 2. - P. 283-287.

80. Aletti G.D., Dowdy S.C., Podratz K.C., Cliby W.A. Analysis of factors impacting operability in stage IV ovarian cancer: Rationale use of a triage sys-tem//Gynaecol. Oncol. 2007. - Vol. 105 - N1. - P. 84-89.

81. Aletti G.D., Podratz K.C., Jones M.B. et al. Role of rectosigmoidectomy and stripping of pelvic petitoneum in outcomes of patients with advanced ovarian cancer//J. Am. Coll. Surg. 2006. - Vol. 203, N 4. - P. 521-526

82. Alphs H.H., Zahurak M.I., Bristow R.E. et al. Predictors of surgical outcome and survival among elderly women diagnosed with ovarian and primary peritoneal cancer//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 103, N3. - P. 1048-1053.

83. Ansquer Y., Leblanc E., Clough K. et al. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable ovarian carcinoma: a French multicenter study//Cancer. 2001. -Vol. 91, Issue 12. - P. 2329-2334.

84. Armstrong D.K. Relapsed ovarian cancer: Challenges and management strategies for a chronoic disease//Oncologist. 2002. - Vol. 7, Suppl 5. - P. 20-28.

85. Atack D.B., Nisker J.A., Allen H.H. et al. CA 125 surveillance and second—look laparotomy in ovarian carcinoma//Am. J. Obstet. Gynaecol. -1986.-Vol. 154, N2.-P. 287-289.

86. Averette H.E., Janicek M. F., Menck H.R. et al. The National Cancer Date Base report on ovarian cancer//Cancer. 1995. - Vol! 76, Issue 6-P.1096-1103.

87. Ayhan A., Al R.A., Baykal C. et al. The influence of splenic metastases on survival in FIGO stage IIIC epithelial ovarian cancer//Int. Gynaecol. Cancer. -2004.-Vol. 14, Suppl l.-P. 51-56.

88. Baekelandt M. The potential role of neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2003. - Vol.13, Suppl 2. - P. 163168.

89. Barlow T.S., Przybylsky ML, Schilder J.M. et al. The utility of presurgical CA-125 to predict optimal tumor cytoreduction of epithelial ovarian can-cer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2006. - Vol. 16, Suppl 2. - P. 496-500.

90. Ben Fatima L., hochef ML, Gharbi O. et al. Epithelial advanced ovarian carcinoma in the central region of Tunisia: therapeutic results and prognostic factors about 104 patients//Bull. cancer. 2006. - Vol. 93, N 12. - P. 12331299

91. Berek J.S., Bertelsen K., du Bois A., et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements//Ann. Oncol. 1999.-Vol. 10, N1.- P. 8792.

92. Berek J.S., Hacker N.F., Lagasse L.D. et al. Survival of patients following secondary cytoreductive surgery in ovarian cancer//Obstet. Gynaecol. — 1983.-Vol. 61, N2.-P. 189-193.

93. Berek J.S., Knapp R.C., Malkasian G.D. et al. CA 125 serum levels correlated with second-look operations among ovarian cancer patients//Obstet. Gynaecol. 1986. - Vol. 67, N5, P. 685-689.

94. Berek S., Karnik Leen., Cheung M.K. et al. The therapeutic benefit of extensive lymphadenectomy in advanced stage ovarian cancer// J. Clinical Oncol. 2006. - Vol 24, N 18S - Abstract 15010.

95. Bertelsen K. Tumor reduction surgery and long—term survival in advanced ovarian cancer: a DACOVA study//Gynaecol. Oncol. 1990. - Vol. 38, N 2. -P. 203-209.

96. Bezweda W.R., Golombick Т., Dansey R. et. al. Synergy between IFNL and platinum based chemotherapy in I—P treatment of malignant ascities due to ovarian cancer//Eur. J. Cancer. 1991. Vol. 787, Suppl. 2. - P. 132.

97. Bilgin Т., Ozerkan K., Ozan H. Splenectomy in cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer//Arch. Gynaecol. Obstet. 2005. — Vol. 271, N 4. — P. 329-331.

98. Board R.E., Bruijns C.T., Pronk A.E. et al. Stage- and CA125-related survival in patients with epithelial ovarian cancer treated at a cancer center//Int. J. Gynaecol, cancer. 2006. - Vol. 16, Suppl 1, P. 18-24.

99. Bolis G., Villa A., Guarnerio P. et al. Survival of women with advanced ovarian cancer and complete pathological response at second—look laparo-tomy//Cancer. 1996.- Vol. 77, Issue l.-P. 128-131.

100. Bonnefoi H., A'hern R.P., Fisher C. et al. Natural history of stage IV epithelial ovarian cancer//J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17, N 3. - P. 767775.

101. Bristow R.E., Chi D.S. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and in: . terval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: ameta-analysis//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 103, N 3. - P. 1070-1076.

102. Bristow R.E., Duska 1., Lambrou N. et al. A model for predicting surgical outcome in patients with advanced ovarian carcinoma using computed tomo-graphy//Cancer. 2000. - Vol. 89, Issue 7. - P. 1532-1540.

103. Bristow R.E., Eisenhauer E.L., Santillan A. et al. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: A systematic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreduction// Gynaecol. Oncol. — 2007. Vol. 104, N2.-P. 480-490.

104. Bristow R.E., Montz F.j. Complete surgical cytoreduction of advanced ovarian carcinoma using the argon beam coagulator//Gynaecol. Oncol. -2001.-Vol. 83, N 1. -P. 39-48.

105. Bristow R.E., Montz F.j., Lagasse L.D. Survival impact of surgical cytoreduction in stage IV epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1999. -Vol. 72, N3.-P. 278-287.

106. Bristow R.E., Tomacruz R.S., Armstrong D.K. et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis//!. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20, N5. - P. 1248-1259.

107. Brunisholz Y., Miller J., Proietto A. et al. Stage IV ovarian cancer: a retrospective study on patient's management and outcome in a single istitu-tion//Int J Gynaecol. Cancer. 2005. - Vol. 15, Issue 4. - P. 606-611.

108. Bryan D.N., Radbod R., Berek J.S. An analysis of surgical versus chemo-therapeutic intervention for the management of intestinal obstruction in advanced ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2006. - Vol. 16, Issue 1. -P. 125-134.

109. Burghardt E., Girardi F., Lahousen M. et al. Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1991. — Vol. 40, N2 -P. 103.-106.

110. Cannistra S.A., Matulonis U., Penson R. et al. Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer//J. Clinical. Oncol. 2006. - Vol 24, N 18S - Abstract 5006.

111. Carson L.F., Rubin S.C. Secondary cytoreduction-thoughts on the "pro" side//Gynaecol. Oncol. 1993. - Vol. 51,N l.-P. 127-130.

112. Chan J.K., Loizzi V., Lin Y.G. Stages III and IV invasive epithelial ovarian carcinoma in younger versus older women what prognostic factors are impor-tant?//Obstet. Gynaecol. 2003. - Vol. 102, N1. - P. 156-161.

113. Chan Y.M., Ng T.Y., Ngan H.Y. et al. Quality of life in women trated with neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer: a prospective longitudinal study//Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol. 88, N1. - P. 9-16.

114. Chi D.S., Franklin C.C., Levine D.A. et al. Improved optimal cytoreduction rates for stages IIIc and IV epithelial ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer: a change in surgical approach//Gynaecol. Oncol. 2004. — Vol. 94, N3.-P. 650-654.

115. Chi D.S., Liao J.B., Leon L.F. et al. Identification of prognostic factors inadvanced epithelial ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. — 2001. — Vol. 82, N3.-P. 532-537.

116. Chi D.S., McCaughty K., Diaz J.P. et al. Guidelines and selection criteria for secondary cytoreductive surgery in patients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma// Cancer. 2006. - Vol. 106, Issue 9.-P. 1933-1939.

117. Chi D.S., Venktraman E.S., Masson V. et al. The ability of preoperative serum CA-125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage III epithelial ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. 2000. - Vol. 77, N 2. - P. 227-231.

118. Cloven N.G., Manetta A., Berman M.L. et al. Management of ovarian cancer in patients older than 80 years of Age//Gynaecol. Oncol. 1999.— Vol.73, N1.-P. 137-139.

119. Copeland L.J., Bookman M., Trimble E. et al. Clinical trials of newer regimens for treating ovarian cancer: the rationale for Gynaecol.ogic Oncology Group Protocol GOG 182-ICON5//Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol. 90, N 2. — P.1-7.

120. Crawford S.C., vasey P.A., Paul J. et al. Does Aggressive Surgery Only Benefit Patients With Less Advanced Ovarian Cancer? Results From an International Comparison Within the SCOTROC 1 Trial//Clinical. Oncol. -2005. - Vol. 23, N 34. - P. 8802-8811

121. Creemers G.J., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second—line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study//J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14, N 12. - P. 3056-3061.

122. Curtin J.P., Malik R., Venkatraman E.S., Barakat R.R. et al. Stage IV Ovarian Cancer: Impact of Surgical Debulking//Gynaecol. Oncol. -1997. Vol. 64, N1.-P. 1-3.

123. Deo S.V., Goyal H., Shulcla N.K. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgical cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer//Indian. J. Cancer. 2006. - Vol. 43, N3.-P. 117-121.

124. Donadio M., Bonardi G., Iberti V. The role of induction chemotherapy in inoperable ovarian cancer//Tumori. 1989. - Vol. 75, N 6. - P. 609-614.

125. Efstathiou E., Dimopoulos M.A., Bozas G. Advanced epithelial ovarian cancer in the elderly: chemotherapy tolerance and outcome//Anticancer Res. -2007.-Vol. 27, N IB.-P. 611-617.

126. Einzig A.I., Wiernik P.H., Sasloff J. et al. Phase II study and long-term follow-up of patients treated with taxol for advanced ovarian adenocarcinoma//.!. Clin. Oncol.- 1992.-Vol. 10,N11.-P. 1748-1753.

127. Eisenhauer E., D'Angelica M.L., Abu-Rustum N.R. et al. Incidence and management of pleural effusions after diaphragm peritonectomy or resection for advanced mullerian cancer//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 103, N 3. -P. 871-877.

128. Eisenhauer E., ten Bokkel Huinink W.W., Swenerton K.D. et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion//J. Clin. Oncol. — 1994. Vol. 12, N 12. - P. 2654-2666.

129. Eisenkop S.M., Friedman R.L., Wang H.J. Complete cytoreductive surgery is feasible and maximizes survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective study//Gynaecol. Oncol. — 1998. Vol. 69, N 2. -P. 103-108.

130. Eisenkop S.M., Friedman R.L., Wang H.J. et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer. A prospective study//Cancer. 1995. — Vol. 76, Issue 9. - P. 1606-1614.

131. Eisenkop S.M., Spirtos N.M., Montag T.W. The impact of subspecialty training on the management of advanced ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. -1992. Vol. 47, N 2. - P. 203-209.

132. Eitan R., Levine D.A., Abu—Rustum N. et al. The clinical significance of malignant pleural effusions in patients with optimally debulked ovarian car-cinoma//Cancer. 2005. - Vol. Issue, N7. - P. 1397- 1401.

133. Eltabbakh G.H., Mount S.L., Beatty B. et al. Factors associated with cy-toreducibiblity among women with ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. -2004. Vol. 95, N 2. - P. 377-383.

134. Everett E.N., French A.E., Stone R.L. et al. Initial chemotherapy followed by surgical cytoreduction for the treatment of stage III/IV epithelial ovarian cancer//Am. J. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol. 195, N 2. - 568-574.

135. Everett E.N., Heuser C.C., Pastore L.M. et al. Predictors of suboptimal surgical cytoreduction in women treated with initial cytoreductive surgery for advanced epithelial ovarian cancer//Am. J. Obstet. Gynaecol. — 2005. Vol. 193, N2.-568-576.

136. Fanfani F., Ferrandina G., Coirado G. et al. Impact of interval debulking surgery on clinical outcome in primary unresectable FIGO stage IIIc ovarian cancer patients//Oncology. 2003. - Vol. 65, N 4. - P. 316-322.

137. Friedlander M, Buck M, Wyld D. Phase II study of carboplatin followed by sequential gemcitabine and paclitaxel as first-line treatment for advanced ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. — 2007. Vol. 17, N 2. - P. 350358.

138. Friedlander M., Millward M.J., Bell D. et al. A phase II study of gemcitr abine in platinum pre-treated patients with advanced epithelial ovarian can-cer//Ann. Oncol. 1998. - Vol. 9, N 12. - P. 1343-1345.

139. Gadduchi A., Ferrero A., Cosio S. et al. Intratumoral microvessel density in advanced epithelial ovarian cancer and its use as a prognostic vari-able//Anticancer Res. 2006. - Vol. 26, N 5B. - P. 3925-3932.

140. Gallo A., Scarabelli C., Campagnuta E. et al. Primary cytoreductive surgery with the resection of rectosigmoid in advanced ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 1999. - Vol. 1, N 9. - P. 349

141. Gao J., Zheng A., Chen W. et al. A study of prognostic factors of stage IV epithelial ovarian cancer//Hua Xi Yi Ke Xue Xue Bao. 2001. — Vol. 32, N 2.-P. 309-312.

142. Gao KF, Liu FY, Chen FJ, Feng YL. Comparison of Therapeutic Efficacy between TP Regimen and СВР Regimen on Epithelial Ovarian Cancer after Optimal Cytoreductive Operation//Ai Zheng 2007. - Vol. 26, N 4. - P. 431-434.

143. Gemer O., Lurian M., Gdalevich M. et al. A multicenter study of CA 125 level as predictor of non-optimal primary cytoreduction of advanced epithelial ovarian cancer//Eur. J. Surg. Oncol. 2005. - Vol. 31, N 9. - P. 10061010.

144. Giannopoulos Т., Butler—Manuel S., Taylor A. Clinical outcomes of neoadjuvant chemotherapy and primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma//Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 27, N 1. - P. 25-28.

145. Gilani M.M., Zarchi M.K., Ghaemmaghami F. Study to evaluate the utility of presurgical CA125 to predict optimal tumor cytoreduction of epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2007. - Vol. 105, N 3. - P. 780-783.

146. Gilette-Gloven N., Burger R.A., Monk B.J. et al. Bowel resection at the time of primary cytoreduction for epithelial ovarian cancer//J. Am. Coll. Surg.-2001.-Vol. 193, N6.-P. 626-632.

147. Goldberg J.M., Piver M.S., Hempling R.E. et al. Paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy in recurrent epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1996.-Vol. 63, N3.-P. 312-317.

148. Goodman H.M., Harlow B.L., Sheets E.E. et al. The role of cytoreductive surgery in the management of stage IV epithelial ovarian carci-noma//Gynaecol. Oncol. 1992. - Vol. 46, N 3. - P. 367-371.

149. Gordon A.N., Fleagle J.T., Guthrie D. et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan//J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19, N 14. - P. 3312-3322.

150. Gore M., Mainwaring P., A'Hern R. et al. Randomized trial of dose-intensity with single-agent carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer. London Gynaecological Oncology Group//J. Clin. Oncol. — 1998. Vol. 16, N 7. - P. 2426-2434.

151. Guidozzi F., Ball J.H. Extensive primary cytoreductive surgery for advanced epithelial ovarian cancer//Gynaecol. oncol. 1994. - Vol. 53, N 3. -P. 326-330.

152. Guppy A.E., Rustin G.J.S. CA 125 Response: Can it Replace the Traditional Response Criteria in Ovarian Cancer?//The Oncologist. 2002. - Vol. 7, Suppl. 5.-P. 437-443.

153. Hakes T.B., Chalas E., Hoskins W.J. et al. Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in advanced ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. — 1992. — Vol. 45, N 3. P. 284-289.

154. Hammond R.H., Houghton C.R. The role of bowel surgery in the primarytreatment of epithelial ovarian cancer//Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. -1990. Vol. 30, N 2. - P. 166-169.

155. Harper P.G. Medical Research Council Clinical Trials Unit: Phase III Randomized Study of TAX/CBDCA vs CBDCA or CAP (CTX/DOX/CDDP) for Advanced Ovarian Cancer, MRC-ICON3, Clinical trial, Closed.

156. Harter P., Bois A., Hahmann M. et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial//Ann. Surg. Oncol. 2006.-Vol. 13, N 12.-P. 1702-1710.

157. Hatch K.D., Beecham J.B., Blessing J.A. et al. Responsiveness of patients with advanced ovarian carcinoma to tamoxifen. A Gynaecol.ogic Oncology Group study of second-line therapy in 105 patients//Cancer. -1991. Vol. 68, N2.-P. 269-271.

158. ITauge M.D., Long H.J., Hartmann L.C. et al. Phase II trial of intravenous hexamethylmelamine in patients with advanced ovarian cancer//Invest. New Drugs. 1992. - Vol. 10, N 4. - P. 299-301.

159. Hegazy M.A., Hegazi R.A., Elshafei M.A. et al. Neoadjuvant chemotherapy versus primary surgery in advanced ovarian carcinoma//World J. Oncol. 2005. - Vol. 3, Suppl. 1. - P. 57.

160. Hogberg Т., Kagedal B. Long-term follow-up of ovarian cancer with monthly determinations of serum CA 125//Gynaecol. Oncol. 1992. - Vol. 46, N2.-P. 191-198.

161. Hoskins P.J., Swenerton K.D. Oral etoposide is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer//J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12, N l.-P. 60-63.

162. Hoskins W.J. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer//Cancer. 1993. - Vol. 71, Suppl 4. - P.1534-1540.

163. Hoskins W.J., Rubin S.C., Dulaney E. et al. Influence of secondary cytoreduction at the time of second-look laparotomy on the survival of patients with epithelial ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. Vol. 34, N 3. - P. 365

164. Hoy J.Y., Kelly M.G., Yu H. et al. Neoadjuvant chemotherapy lessens surgical morbidity in advanced ovarian cancer and leds to improved survival in stage IV disease//Gynaecol. Oncol. 2007. - Vol. 105, N 1. - P. 211-217.

165. Hunter R.W., Alexander N.D., Soutter W.P. Meta-analysis of surgery in advanced ovarian carcinoma is maximum cytoreductive surgery an independent determinant of prognosis?//Am. J. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol. 166, N2.-P. 504-511.

166. Jacob J.H., Gersherson D.M., Morris M. et al. Neoadjuvant chemotherapy and interval debulking for advanced epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1991 - Vol. 42, N2.-P. 146-150.

167. Jaeger W., Ackermann S., Kessler H. et al. The effect of bowel resection on survival in advanced epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2001.1. Vol. 83, N2.-P. 286-291.

168. Janicke F., Holscher M., Kuhn W. et al. Radical surgical procedure improves survival time in patients with recurrent ovarian cancer//Cancer. — 1992. Vol. 70, Issue 8. - P. 2129-2136.

169. Jodrell D.I., Egorin M.J., Canetta R.M. et al. Relationships between car-boplatin exposure and tumor response and toxicity in patients with ovarian cancer//J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, N 4. - P. 520-528.

170. Kaye S.B., Paul J., Cassidy J. et al.: Mature results of a randomized trial of two doses of cisplatin for the treatment of ovarian cancer. Scottish Gynaecology Cancer Trials Group//J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14, N 7. - P. 2113-2119.

171. Kayikcioglu F., Kose M.F., Boran N. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in advanced epithelial ovarian carcinoma//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2001. - Vol. 11, N6. - P. 466-470.

172. Kehoe S., Herod J., van Geene P. et al.//Intentional non-radical surgery and survival in advanced ovarian cancer: results of pilot study//Int. J. Gynaecol. Cancer. 1996. - Vol. 6, N 6. - P. 448-451.

173. Kita Т., Kikuchi Y., Hirata J. et al. Prognosis of ovarian cancer to-day//Cancer J. 1998. - N4. - P. 201-207.

174. Kohn E.C., Sarosy G., Bicher A. et al. Dose-intense taxol: high responserate in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer//J. Natl. Cancer Inst. 1994.-Vol. 86, N l.-P. 18-24.

175. Kudelka A.P., Tresukosol D., Edwards C.L. et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma//!. Clin. Oncol.- 1996.-Vol. 14,N5.-P. 1552-1557.

176. Kumar L., Hariprasad R., Kumar S. Neodjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer (EOC): A phase III randomized study//J. Clinical. Oncol. 2006. - Vol 24, N 18S - Abstract 15000.

177. Lawton F.G., Redman C.W., Luesley D.M. et al. Neoadjuvant (cytoreduc-tive) chemotherapy combined with intervention debulking surgery in advanced, unresected epithelial ovarian cancer//Obstet. Gynaecol. —1989. -Vol. 73, N l.-P. 61-65.

178. Le Т., Faught W., Hopkins L. et al. Primary chemotherapy and adjuvant tumor debulking in the management of advanced-stage epithelial ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2005. - Vol. 15, N 5. - 770-775.

179. Le Т., Shahriari P., Hopkins L. et al. Prognostic significance of tumor necrosis in ovarian cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy and interval surgical debulking//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2006. - Vol. 16, N 3. -P. 986-990.

180. Levin L., Simon R., Hryniuk W. Importance of multiagent chemotherapy regimens in ovarian carcinoma: dose intensity analysis//.!. Natl. Cancer. Inst. -2003,- Vol. 85, N21.-P. 1732-1742.

181. Lichtenegger W., Sehouli J., Buchmann E. et al. Operative results after primary and secondary debulking-operations in advanced ovarian cancer (AOC)//J. Obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 24, N 6. - P. 447-451.

182. Lim J.T., Green G.A. Neoadjuvant carboplatin and ifofosfamide chemotherapy for inoperable FIGO stage III and IV ovarian carcinoma//Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 1993. - Vol. 5, N 4. - P. 198-202.

183. Liu E.L., Mi R.R. Neoadjuvant intraarterial chemotherapy and embolization in treatment of advanced ovarian epithelial carcinoma//Chin. Med. J. 2004. -Vol. 117, N 10. - P. 1547-1551.

184. Liu P.C., Benjamin I., King S.A. et al. Effect of surgical debulking on survival in stage IV ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1997. - Vol. 64, N1. -P. 4-8.

185. Loizzi V., Cormio G., Resta L. et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control studyVInt. J. Gynaecol, cancer. -2005.-Vol. 15, N2.-P. 217-223.

186. Look K.Y., Muss H.B., Blessing J.A. et al. A phase II trial of 5-fluorouracil and high-dose leucovorin in recurrent epithelial ovarian carcinoma. A Gy-naecologic Oncology Group Study//Am. J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 18, Nl.-P. 19-22.

187. Lu K.F., Kose M.F., Boran N. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in advanced epithelial ovarian carcinoma//Int. J. Gynaecol, cancer. -2001.-Vol. 11,-N6.-P. 466-470.

188. Lund В., Hansen O.P., Theilade K. et al. Phase II study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients//J. Natl Cancer Inst. 1994.- Vol. 86, N 20. - P. 1530-1533.

189. Mackintosh J., Buckley C.H., Tindall V.P. et al. The role of postoperative alkylating agent therapy in early stage epithelial ovarian cancer//Br. J. Ob-stet.Gynaecol. 1989. - Vol. 96, N 3. - P.353-357.

190. Maenpaa J., Kivinen S., Raisanen I. et al. Combined intraperitoneal interferon alpha-2B and mitoxantrone in refractory ovarian cancer//Ann. Chir. Gynaecol. 1994. - Vol.83, Suppl. 208. - P.25-27.

191. Magtibay P.M., Adams P.B., Silverman M.B. et al. Splenectomy as part of cytoreductive surgery in ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2006. - Vol. 102, N2.-P. 369-374.

192. Makar A.P., Kristensen G.B., Bormer O.P. et al. CA 125 measured before second—look laparotomy is an independent prognostic factor for survival in patients with epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. — 1992. — Vol 45, N3.-P. 323-328.

193. Maria E.L., van der Burg, Mat van Lent et al. The Effect of Debulking Surgery after Induction Chemotherapy on the Prognosis in Advanced Epithelial Ovarian Cancer//The England J. Med. 1995. - Vol. 332, N10. - P. 629-634.

194. Markman M., Hakes Т., Reichman B. et al. Ifosfamide and mesna in previously treated advanced epithelial ovarian cancer: activity in platinum-resistant disease//J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, N 2. - P. 243-248.

195. Markman M., Hakes Т., Reichman B. et al. Intraperitoneal cisplatin and cy-tarabine in the treatment of refractory or recurrent ovarian carcinoma//,!. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9, N 2. - P. 204-210.

196. Markman M., Hakes Т., Reichman B. et al. Phase 2 trial of chronic low-dose oral etoposide as salvage therapy of platinum-refractory ovarian cancer//J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 119, N 1. - P. 55-57.

197. Markman M., Reichman В., Hakes T. et al. Impact on survival of surgically defined favorable responses to salvage intraperitoneal chemotherapy in small-volume residual ovarian cancer//J. Clin. Oncol. — 1992. Vol. 10, N 9. - 1479-1484.

198. Markman M., Rowinsky E., Hakes T. et al. Phase I trial of intraperitoneal taxol: a Gynaecol.oic Oncology Group study//J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, N9. - 1485-1491.

199. Martinez-Said H., Rincon D.G., Montes de Oca M.M. et al. Predictive factors for irresectability in advanced ovarian caner//Int. J. Gynaecol. Cancer. -2004. Vol. 14, N3. - P. 423-430.

200. Massi D., Sucini Т., Savino L. et al. Epithelial ovarian tumors in the reoro-ductive age group: Age is not an independent prognostic factor//Cancer. —1996. Vol. 77, Issue 6. - P. 1131-1136.

201. Matsumoto A., Higuchi Т., Yura S. et al. Role of salvage cytoreductive surgery in the treatment of patients with recurrent ovarian cancer after platinum-based chemotherapy//.!. Obstet. Gynaecol. Res. — 2006. Vol. 32, N 6. -P. 580-587.

202. Mazzeo F., Berliere M., Kerger J. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery and adjuvant chemotherapy in patients with primarily unresectable, advanced—stage ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol. 90, N 1. — P. 163-169.

203. McGuire W.P. Gynaecol.ogic Oncology Group: Phase III Comparison of CACP/CTX vs CACP/TAX in Patients with Suboptimal Stage III and Stage IV Epithelial Ovarian Carcinoma, GOG-111, Clinical trial, Completed.

204. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F. et al. Assessment of dose-intensive therapy in suboptimally debulked ovarian cancer: a Gynae-col.ogic Oncology Group study//J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13, N 7. - P. 1589-1599.

205. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenshein N.B. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms//Ann. Intern. Med. 1989. - Vol. Ill, Suppl. 4. - P. 273-279.

206. Memarzadeh S., Lee S.B., Berek J.S. CA 125 levels are a weak predictor of optimal cytoreductive surgery in patients with advanced epithelial ovarian• cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2003. - Vol. 13, N 2. - P. 120-124.

207. Mogensen O. Prognostic value of CA 125 in advanced ovarian can-cer//Gynaecol. Oncol. 1992. - Vol. 44, N 3. - P. 207-212.

208. Moore D.H., Fowler W.C., Jones C.P. et al. Hexamethylmelamine chemotherapy for persistent or recurrent epithelial ovarian cancer//Am. J. Obstet. Gynaecol. 1991.-Vol. 165, N3.-P. 573-576.

209. Morice P., Brehier-Ollive D., Rey A. Et al. Results of interval debulking surgery in advanced stage ovarian cancer: an exposed-non-exposedstudy//Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14, N 1 - P. 74-77.

210. Morice P., Dubernard G., Rey A. et al. Results of interval debulking surgery in advanced ovarian carcinoma//J. Am. Coll. Surg. 2003. - Vol. 197. -N6.-P. 955-963.

211. Morris M., Gershenson D.M., Wharton J.T. et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1989. -Vol. 34, N3.-P. 334-338.

212. Mourton S.M., Temple L.K., Abu-Rustum N.R. Morbididty of rectosigmoid resection and primary anastomosis in patients undergoing primary cytoreductive surgery for advanced epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 2005. - Vol. 99, N 3. - P. 608-614.

213. Muggia F.M. Gynaecol.ogic Oncology Group: Phase III Randomized Study of CDDP vs TAX vs CDDP/TAX in Patients with Suboptimal Stage III/IV Ovarian Epithelial Carcinoma, GOG-132, Clinical trial, Completed.

214. Muggia F.M., Hainsworth J.D., Jeffers S. et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation//!. Clin. Oncol. — 1997. Vol. 15, N3.-P. 987-993.

215. Munkarah A., Levenback C., Wolf J.K. et al. Secondary cytoreductive surgery for localized intra-abdominal recurrences in epithelial ovarian can-cer//Gynaecol. Oncol. 2001. - Vol. 81, N 2. - P. 237-241.

216. Munkarah A.R., Hallum A.V., Morris M. et al. Prognostic signifycance of residual disease in patients with stage IV epithelial ovarian cancer//Gynaecol. Oncol. 1997. - Vol. 64, N1. - P. 1-3.

217. Nagele F., Petru E., Medl M. et al. Properative CA 125: an independent prognostic//Obstet. Gynaecol. 1995. - Vol. 86, N2. - P. 259-264.

218. Naik R., Nordin A., Cross P.A. Optimal cytoreductive surgery is an independent prognostic undicator in stage IV epithelial ovarian cancer with hepatic metastases//Gynaecol. Oncol. 2000. - Vol. 178, N2, P. - 171-175.

219. Nardi M., Cognetti F., Pallera C.F. et al. Intraperitoneal recombinant alpha-1—interferon alternating with cisplatin salvage therapy for minimal residual disease ovarian cancer a phase 2 study // J. Clin. Oncol. -1990 -Vol.8, N 6.-P.1036-1041.

220. Neijt J.P., ten Bokkel Huinink W.W., van der Burg ME et al. Long-term survival in ovarian cancer. Mature data from The Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer//Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27, N 11. - P. 367372.

221. Nelson B.E., Rosenfeld A.T., Schwartz P.E. Preoperative abdominopelvic computed tomographic prediction of optimal cytoreduction in epithelial ovarian cancer//J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11, N 1- P. 166-172.

222. Obeidat В., Latimer J., Crawford R. Can optimal primary cytoreduction be predicted in advanced stage epithelial ovarian-cancer? Role preoperative serum С A—125 level//Gynaecol. obstet Invest. 2004. - Vol. 57, N 3. - P. 153-156.

223. Ochiai K., Takakura S., Kawashima M. Radical surgery for ovarian can-cer//Gan To kagaku Ryoho. 1992. - Vol. 19, N 12. - P. 1977-1981.

224. Panici P., Landoni F., Scarabelli S. et al. Systematic pelvic and para-aortic lymphadenectomy versus resection of only palpable lymph nodes in optimal cytoreduction//Int. J. Gynaecol. Oncol. 1999. - Vol 9, N 1. - P. 26.

225. Parazzini F., Valsecchi G., Bolis G. et al. Pelvic and paraortic lymph nodal status in advanced ovarian cascer and survival//Gynaecol. Oncol. — 1999. -Vol. 74, N1.-P. 7-11.

226. Park-Simon Т., Janicke F., Ortmann O. et al. A randomized multicentr phase II study on neoadjuvant chemotherapy with carboplatin and docetaxel in advanced ovarian carcinomas (PRIMOVAR)// J. Clinical. Oncol. 2006. - Vol 24, N 18S - Abstract 15025.

227. Pecorelli S.L. European Organization for Research and Treatment of Cancer: Phase III Randomized Study of TAX/CDDP vs CTX/CDDP in Patients with Advanced Epithelial Ovarian Cancer, EORTC-55931, Clinical trial, Closed.

228. Penson R.T., Skates S.J., Fuller A.J. Clinical Course of Stage IV Epithelial Ovarian Cancer//J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17, N 10. - P. 3361-3362.

229. Petru E., Lahousen M., Tamussino K. et al. Lymphadenectomy in stage I in patients with advanced ovarian cancer//Am. J. Obstet. Gynaecol. 1994. -Vol. 170, N2.-P. 656-662.

230. Podczaski E., Manetta A., Kaminski P. et al. Survival of patients with ovarian epithelial carcinomas after second-look laparotomy//Gynaecol. Oncol. -1990. Vol 36, N 1. - P. 43-47.

231. Potter M.E. Secondary cytoreduction in ovarian cancer: pro or con?// Gynaecol. Oncol. 1993.-Vol. 51, N1.-P. 131-135.

232. Potter M.E., Partridge E.E., Kenneth D. et al. Primary surgical therapy of ovarian cancer : How much and when//Gynaecol. Oncol. 1991. - Vol. 40, N3.-P. 195-200.

233. Redman C. W., Blackledge G., Lawton F.G. Early second surgery in ovarian cancer — improving the potential for cure or another unnecessary opera-tion?//Eur. J. Surg. Oncol. 1990. - Vol. 16, N 5. - P. 426-429.

234. Redman C.W.E., Warwick J., Luesley D.M. Intervention debulking surgery in advanced epithelial ovarian cancer//Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol. 101, Suppl. 2.-P. 142-146.

235. Reed E., Jacob J., Ozols R.F. et al. 5-Fluorouracil (5-FU) and leucovorin in platinum-refractory advanced stage ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol. -1992. Vol. 46, N 3. - P. 326-329.

236. Riedinger J.M. Prognostic value of CA125 half-life and early normalization during chemotherapy in advanced ovarian tumors: results of a multicentric French study//Bull. Cancer. 2007. - Vol. 94, N 3. - P. 287-295.

237. Rosa D.D., Ton N.C., Clamp A. The neoadjuvant approach in the treatment of patients with advanced epithelial ovarian carcinoma//Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2007. - Vol. 19, N 2. - P. 125-128.

238. Rose P.G., Blessing J.A., Mayer A.R. et al. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynaecologic Oncology Group study//J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N2.-P. 405-410.

239. Rose P.G., Nerestone S., Brady M.F. et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma//N. Engl. J. Med. 2004. — Vol. 351, N 24.-P. 2489-2497.

240. Rustin G.J., Nelstrop A.E., Tuxen M.K. et al. Defining progression of ovarian carcinoma during follow-up according to С A 125: a North Thames Ovary Group Study//Ann. Oncol. 1996. - Vol. 7, N4. - P. 361-364.

241. Sato K., Horiguchi M., Kimura M. et al. Primary cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer with special reference to the significance of bowel resection//JPN J. Cancer Chemother. 1989. - Vol. 16, N 4. - P. 1070-1077.

242. Saygili U., Guecli S., Uslu T. et al. Can serum CA-125 levels predict the optimal primary cytoreduction in patients with advanced ovarian carci-noma?//Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol. 86, N 5. - P. 57-61.

243. Schwartz P.E., Rutherford T.J., Chambers J.T. et al. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer long-term survival//Gynaecol. oncol. -1999. Vol. 72, N 1. - P. 93-99.

244. Segna R.A., Dottino P.R., Mandeli J.P. et al. Secondary cytoreduction for ovarian cancer following cisplatin therapy//J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11, N3.-P. 434-439.

245. Seymour M.T., Mansi J.L., Gallagher C.J. et al. Protracted oral etoposide in epithelial ovarian cancer: a phase II study in patients with relapsed or platinum-resistant disease//Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 69, N 1. - P. 191-195.

246. Shapiro J.D., Millward M.J., Rischin D. et al. Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer: responses seen following platinum and paclitaxel//Gynaecol. Oncol. 1996. - Vol. 63, N 1. - P. 89-93.

247. Sharma S., Driscolli D., Odunsi K. Safety and efficacy of cytoreductive surgery for epithelial ovarian cancer un elderly and high-risk surgical pa-tients//Am. J. Obstet. Cynecol. 2005. - Vol. 193, N6. - P. 2077-2082.

248. Shibata K., Kikkawa F., Mika M. Et al. Neoadjuvant chemotherapy for F1GO stage III or IV ovarian cancer: survival benefit and prognostic fac-tors//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2003,- Vol. 13, N 5. - P. 587-592.

249. Shimada M., Kigawa J., Minagawa Y. Significance of cytoreductive surgery including bowel resection for patients with advanced ovarian can-cer//Am. J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 22, N 5. - P. 481-484

250. Shimizu Y., Hasumi K. Treatment of advanced ovarian cancer is residual tumor diameter less than 2 cm optimal?//Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi.- 1993.-Vol 45, N 10.-P. 1129-1135.

251. Shimizu Y., Hasumi K. Treatment of stage III and IV ovarian cancer is neoadjuvant chemotherapy effective?//Nippon Sanka Fujinka gakkai Zasshi. - 1993. - Vol. 45, N 9. - P. 1007-1014.

252. Sikorova L. Problems of modern morphological diagnosis of ovarian cancer: The VI sympos. of Gyenocol. Oncol. Ovarian Tumors. Warsaw, 1989. -P. 19.

253. Soper J.T., Couchman G., Berchuk A. et al. The role of partial sigmoid clectomy for debulking epithelial ovarian carcinoma//Gynaecol. Oncol.1992.-Vol. 46, N l.-P. 138

254. Steed H., Oza A.M., Murphy J. et al. A retrospective analysis of neoadjuvant platinum-based chemotherapy versus up-front surgery in advanced ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. 2006. - Vol. 16, N l.-P. 47-53.

255. Stoecle E., Paravis P., Floquet A. Number of residual nodules, better than size, defines optimal surgery in advanced epithelial ovarian cancer//Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 14, N 5. - P. 779-787.

256. Surwit E, Childers J., Atlas I. et al. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer//Int. J. Gynaecol. Cancer. —1996. — Vol. 6, N 5. — P. 356-361.

257. Такапо M., Kikuchi Y., Yaegashi N. et al. Clear cell carcinoma of the ovary: a retrospective multicentre experience of 254 patients with complete surgical staging//Br. J. cancer. 2006. - Vol. 94, N10. - P. 1369-1374.

258. Tay E.H., Grant P.T., Gebski V. et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer//Obstet Gynaecol. 2002. - Vol. 100, N 6.-P. 1359-1360.

259. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer//J. Clin. Oncol. 1997.-Vol. 15, N6.-P. 2183-2193.

260. Thigpen T. Maybe more is better//J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21, N 13.1. P. 2454-2456.

261. Thigpen Т. The If When of surgical Debulking for Ovarian Carcinoma//N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351, N 24. - P. 2544-2546.

262. Thipgen J., Ahajanian C., Alberts D. et al. Роль пегелированного липо-сомального доксорубицина в терапии больных раком яичников (об-зор)//Совр. онкол. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 4-9.

263. Tingulstad S., Skjeldestad F.E., Halvorsen Т.В. et al. Survival and Prognostic factors in Patients With Ovarian Cancer//Obstet. Gynaecol. — 2003. — Vol. 101,N5.-P. 885-891.

264. Todo Y., Sakuragi N., Oikawa M. et al. Cytoreductive surgery combined with organ resection for advanced ovarian carcinoma//Int. J. Clin. Oncol. -2003. Vol. 8, N 2. - P. 90-96.

265. Vasey P.A., Jayson G.C., Gordon A. et al. Phase III randomized trial of docetaxel—carboplatin versus paclitaxel—carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma//J. Natl. Cancer Inst. 2004. - Vol. 96, N 22. — P. 1682-1691.

266. Vasey P.A., McMahon L., Paul J. et al. A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer//Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 89, N 10. -P. 1843-1848.

267. Vergote I., De Wever I., Tjalma W. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking syrgery in advanced ovarian carcinoma: a retrospective analysis of 285 patients//Gynaecol. Oncol. 1998. - Vol. 71. - N 3. - 431436.

268. Vergote I., Rustin G.J., Eisenhauer E.A. et al. Re: new guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors ovarian cancer. Gynaecologic Cancer Intergroup//J. Natl. Cancer. Inst. 2000. -Vol. 92, N 18. - P. 15341535.

269. Vrskaj M.U., Rakar S. Neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian carcinoma: a retrospective case-control study//Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol. 87, N 5. - P. 405-410.

270. Wang P.H., Yuan C.C., Shyong W.Y. et al. Optimal cytoreduction as an independent prognostic factor in patients with stage IIIC ovarian can-cer//Chung Hua Ihsueh Tsa Chin (Taipei). 2000. -Vol.63, N3.- P. 220-225.

271. Wang W., Sun R., Ma L. A rational selection of retroperitoneal lym-phadenectomy for advanced epithelial ovarian cancer//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 34, N 2. - P. 108-109.

272. Wang Z., Benchecroun M.N., Sinha B.K. Potentiation of antitumor activities of carboplatin and camptothecin by interleukin-la against human ovarian carcinoma in vivo//Anticancer. Res. 1994. - Vol. 14, N 5A. - P. 17231726.

273. Warwick J., Kehoe S., Earl H. et al. Long-term follow-up of patients with advanced ovarian cancer treated in randomized clinical trials//Br. J. Cancer. -1995.-Vol. 72, N6.-P. 1513-1517.

274. Weber A.M., Kennedy A.W. The role of bowel resection in the primary surgical debulking of carcinoma of the ovary//J. Am. Coll. Surg. 1994. -Vol. 179, N4.-P. 465-470.

275. Williams L. The role of secondary cytoreductive surgery in epithelial ovarian malignancies//Oncology (Huntingt). 1992. - Vol. 6, N 8. - P. 25-32.

276. Wu M., Shen K., Lang J. et al. Treatment and prognosis factors for stage IV epithelial ovarian cancer//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000. - Vol. 35, N4.-P. 2000-2003.

277. Wu P.C., Lang J.H., Huang R.L. Intestinal metastases and operation in ovarian cancer//Bailerre's Clin Obstet Gynaecol. 1989. - Vol. 3, N 1. - P. 95-108.

278. Wu P.C., Qu J.Y., Lang J.H. et al. Lymph node metastasis of ovarian cancer: a preliminary survey of 74 cases of lymphadenectomy//Am. J. Obstet. Gynaecol. 1986.-Vol. 155, N5.-P. 1103-1108

279. Xiong Z.F., Wang Z.H., Wang S.H. Effect of retroperitoneal lymphadenec-tomy on survival of patients with epithelial ovarian cancer// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 38, N 2. - P. 77-78.

280. Yawn B.P. Ovarian carcinoma: care and survival in a community-based population//Clin. Ther. 2001. - Vol.23, N1. - P. 146-159

281. Yedema C.A., Kenemans P., Voorhorst F. et al. CA-125 half—life in ovarian cancer a multivariate surgical analysis//Br. J. cancer. 1993. - Vol. 67, N6.-P. 1361-1367.

282. Young R.C., Walton L.A., Ellenberg S.S. et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials//Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322, N 15. - P.1021-1027.

283. Zang R., Zhang Z., Chen J. Cytoreductive surgery in the management of stage IV epithelial ovarian cancer//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000. -Vol. 35, N4.- 197-199.

284. Zang R.Y., Li Z.T., Zhang Z.Y. et al. Surgery and salvage chemotherapy for Chinese women with recurrent advanced epithelial ovarian carcinoma: a retrospective case-control study// Int. J. Gynaecol. Cancer. 2003. - Vol. 13, N4. -P. 419-427.

285. Zang R.Y., Li Z.T.,Tang J. et al. Secondary cytoreductive surgery for patients with relapsed epithelial ovarian carcinoma: who benefits?//Cancer. -2004. Vol. 100, Issue 6. - P. 1152-1161.

286. Zang R.Y., Zhang Z.Y., Cai S.M. Epithelial ovarian cancer presenting initially with extraabdominal or intrahepatic metastases: a preliminary report of 25 cases and literature review//Am. J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 23, N4. -P.416-419.

287. Zang R.Y., Zhang Z.Y., Cai S.M. et al. Cytoreductive surgery for stage IV epithelial ovarian cancer//J. Exp. Clin, cancer Res. 1999. - Vol. 18, N 4. -P. 449-454.

288. Zang R.Y., Zhang Z.Y., Li Z.T. et al. Impact of secondary cytoreductive surgery on survival of patients with advanced epithelial ovarian cancer//Eur. J. Surg. Oncol. 2000. - Vol. 26, N 8. - P. 798-804.

289. Zang R.Y., Zhang Z.Y., Li Z.T., Chen J. Et al. Effect of cytoreductive surgery on surgical of patients with recurrent epithelial ovarian cancer//J. Surg. Oncol. 2000. Vol. 75, N 1. - P. 24-30.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов

Автореферат диссертации по медицине на тему Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов

Оглавление диссертации Мелько, Андрей Иванович :: 2008 :: Москва

Введение диссертации по теме "Хирургия", Мелько, Андрей Иванович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мелько, Андрей Иванович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций