Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение отечно-инфильтративной формы рака молочной железы

РГ6 од

9 ДВГ ^аРРССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

правах рукописи УДК 618.19-006. 6-03

НАХАЛОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА

ЛЕЧЕНИЕ ОТЕЧНО- ИЖЙЛЬТРАТИВНОЛ ССР1Ы РАКА ЮЛЭЧЮЯ ЖЕЛЕЗЫ

Н. 00.14-СХ1К0.Г0ГКЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата иедицинсгаа наук

Москва 1993

Работа выполнена в Онкологической научном центре РАМН (директор - академик РАИН Н. Н. Трапезников)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,профессор ЛЕНэроа доктор медицинских наук. Ц. 11 Нивинская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е П. Летягип доктор медицинских наук, профессор ЕМ. Борисов

Вадукэе учрелдение-Шсковский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии

Засита состоится "16" сентября 1993 г. на заседании специализированного ученого совета ( к. 001.17.01) Онкологического научного центра РМШ (11Б478.Москва,Надирекоо соссе.20

С диссертацией можно овиакоыиться в библиотеке Онкологического научного центра РАШ

Автореферат разослан и-нз^Л- 1993 г.

Ученый секретарь

специализированного ученого совета

доктор медицинских наук,профессор ЕС. Турусов

- 3 -АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ .

Отечно- инфильтративныЯ рак имеет две разновидности: первичную и вторичную формы.

Первичная форма встречается сравнительно редко. Ее частота составляет 2-4Х всех случаев рака молочной железы. Значительно чате выявляется вторичная форма,на долю которой приходится до 257. всех случаев.

Первичная форма характеризуется отеком и инфильтрацией ткани молочной железы .гиперемией и отеком коки,отсутствием опухолевого узла на маммограмме. Течение чрезвычайно агрессивное. Средний промежуток времени от первых признаков болезни до обращения к врачу составляет 1,5-2 месяца,а средняя продолжительность жизни Сольных без современного лечения не превышает 7 месяцев. К моменту установлендя диагноза у 95Х заболевших выявляются регионарные, а у 30-55Х - отдаленные метастазы. При более детальном обследовании в большинстве случзев можно обнаружить субклинические отдаленные микроыетаетазы.

У больных вторичной формой отек и инфильтрация развива ются постепенно. На маммограмме определяется опухолевый узел, при- этом размер узла , темп его роста могут быть различными. Кл времени появления инфламматорных признаков течение болезни и характеристики метастазирования становятся более агрессивными.

В литературе не всегда имеется четкое разделение этих форм. Результаты лечения часто даются обобщенно,так как ряд ав торов не нашли различий в продолжительности ремиссии и выжива емости больных. Развитие новых лечебных подходов к лечению рака молочной железы с различными биологическими и клиническими характеристиками делают актуальным дифференцированное лпучени" непосредственных и отдаленных результатов лечения при первчч

ной и вторичной форме.

Быстрый тейп роста опухоли и раннее развитие метастазов не позволят добиться излечения при использовании только мест норегиональных методов. Операция и лучевая терапия или их сочетание недостаточны для местного контроля (у 50-702: больных рецидивы развиваются в течение первых двух лет ) и не препятствуют появлению отдаленных метастазов,которые в эти же сроки обнаруживаются у 8QX больных. 5 -летняя выживаемость при использовании этих методов не превышает БХ.

Эндокринотерапия в большинстве случаев недостаточно эффективна, приводит лишь к кратковременному эффекту. Мало изучен вопрос об уровнях рецепторов гормонов при отечно - инфильтра-тивном раке молочной железы. В настоящее время эндокринотерапия используется в комбинации с химиотерапией, но рациональные методы такого лечения не разработаны.

Химиотерапия является наиболее важным методом лечения таких больных,так 'как она оказывает влияние на субклинические ' очаги и уменьшает размеры первичной опухоли . Разработка режимов комбинации химиотерапии с одновременной или последовательной лучевой терапией и / или операцией .а также с эндокриноте-рапией является основным направлением при создании лечебных программ для больных отечно - инфильтративной формой.

При реализации таких программ весьма актуальным является изучение критериев оценки лечебного результата. В этом вопросе существует много трудностей при анализе измеряемых и оцениваемых (неизмеряемых ) проявлений болезни. Особенно сложным является дифференциальный анализ признаков болезни и постлучевого отека. На каждом этапе лечения точная оценка динамики болезни является важяой,поскольку влияет на тактику проводимого лече-

ния.

В предде проведенных исследованиях недостаточно анализированы частота и сроки развития рецидивов и метастазов.

Большое значение имеет изучение прогностических факторов, влияющих на результаты лечения,что создает основу для дифференцированного подхода к лечению больных и повышению его эффективности в отдельных группах.

Изложенные основные проблемы определили актуальность данного исследования.

ДВЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Повышение эффективности лечения первичной и вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной железы.

В соответствии с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Дать клинико-лабораторную характеристику первичной и вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной келезы (степень распространения болезни,рецепторы эстрадиола и прогестерона в ткани опухоли,индивидуальная чувствительность опухоли к различным цитостатическим препаратам "in'vitro").

• 2. Разработать эффективные режизм комбинированного лечения больных первичной и вторичной отечно- инфильтративной формой рака молочной лэлезы.

3. Изучить частоту и характер побочных реакций , возникаю-'X в процессе лечения.

4. Определить роль дополнительного применения радикальной тэктомии в случаях эффективного лечения.

5. Дать характеристику критериев оценки непосредственных ультатов противоопухолевого лечения'.'.'

6. Дать анализ отдаленных результатов лечения.

- б -

7. Определить факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА :

Дана характерно.ика клинико-лабораторных показателей первичной и вторичной отечно- инфильтративной формы в сравнительной аспекте.

Разработаны новью режимы лечения .характеризующиеся первоначальным применением неоадыовантной химиотерапии с последующим дополнительным использованием лучевой терапии,а также зн-докршютерашш (при положительных гормональных рецепторах). Установлена роль радикальной мастэктомии, производимой после химиотерапии и лучевой терапии, в увеличении продолжительности жизни больных с частичной ремиссией.

Наказана прогностическая роль теста чувствительности опухоли к адриамицину " in vitro " в предсказании эффективности лечения. '

Лака характеристика критериев оценки непосредственных ре' вультатов лечения. Проведен подробный анализ побочных эффектов на всех этапах лечения и рекомендованы меры по предупреждении осложнений.

Проанализированы отдаленные результаты течения,определены сроки ц частота рецидивов и метастазов у эффективно леченных больных,

Определены факторы прогноза,влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Исследование показало важность достижения полной ремиссии, обеспечивающей значительное увеличение продолжительности жизни по сравнению с частичной ремиссией-Это вызывает

необходимость расширения показаний для операции у больных с частичной ремиссией. Операция позволяет также уточнить эффективность проведенного лечения в случаях сложной дифференциации с постлучевыми изменениями.

Разработанные эффективные ре;:ти комбинированного лечения В связи с умеренной токсичностью могут быть рекомендованы для амбулаторного использования.

Изучены уровни гормональных рецепторов в опухоли. Показано, что известная низкая гормональная чувствительность больных первичной формой объясняется более частым обнаружением .чем у Сольных вторичной формой, низкого уровня рецепторов зстрадиола а прогестерона.

Показана роль теста чувствительности опухоли к адриамици-яу н in vitro" для прогнозирования эффективности лечения.

Апробация диссертации.

Диссертация апробирована на совместной конференции отделения клзпшчеасой фармакологии, химиотерапии, опухолей молочных гэлез,квантовой терапии Онкологического научного центра РАМ! 29 декабря 1992 г.

• Материалы диссертации дологэны на симпозиума "Новые противоопухолевые антибиотики'Ч 1±>скза 30-31 марта 1981 г.), IV Всесоюзной конференции "Современные возможности клинической химиотерапии злокачественных новообразований"(5-7 июня 1984 г. г.Вильнюс), Всесоюзной школе онкологов, "Медицинская помощь больным с далеко.зашедшими формами злокачественных .опухолей" (25-29 августа 1987 г.), семинаре "Диагностика и лечение основных локализаций злокачественных новообразований" (Актюбинск 25 мая 1988 г.), Первом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарства" (Москва 12-16 апреля 1992 г.)

- tí -

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения,Ь глав,выводов,списка литературы. Список литературы включает 30 отечественных и 175 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 76 больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы,получивших лечение в отделении клинической фармакологии и поликлинике ОВД РАМН.

Критерии включения больных в исследование:

- первичная и вторичная отечно-инфильтративная формы рака молочной железы без отдаленных метастазов (аа исключением метастазов в надключичные лимфоузлы)

- отсутствие в анамнезе противоопухолевой терапии

- морфологическое подтверждение диагноза

- возраст больных менее 70 лет.

Критерии исключения из исследования:

- рак молочной железы на фоне беременности и лактации

- тяжелые сопутствующие болезни,требующие специального лекарственного лечения (сердечная и коронарная недостаточность , некомпенсированный сахарный диабет,язва яелудка или 12-перстной кишки в стадии обострения).

У больных первичной отечно- инфильтративной формой средний промежуток времени от момента обнаружения первых признаков болезни до обращения в лечебное учреждение составил 8 недель (от 2 до 12 недель).

Длительность анамнеза у больных вторичной формой о момента обнаружения опухолевого узла колебалась от 4 месяцев до 1,6

лет.однако время существования инфламматорных признаков не провезло з ¡„'осяца.

Для уточнения распространенности болезни,исключения иевы-язляешх клинически бессимптомных метастазов до начала лечения ссец больным проводилось обследование,вклячакщэе маммографию, рентгенографию органов грудной клетки,сканирование печени и скелета,гинекологический осмотр.

Диагноз, установленный на основании клинических и рентгенологических данных, подтверждался цитологическим исследованием пунктата из опухоли молочной - келезы и гистологическим исследованием штеркала, полученного трепакбиопсией опухоли.

Оценка эффективности лечения осугзэствлялась на основании гслгаягаэсгапс данных и маммографии. Дополнэтельно учитывались дшпяэ термографии и радиоизотопного исследования молочных гв-лзз. У части больных в динамике определялся уровень раковоэмб-рпоналького антигена

15аммография явилась основным методом при оценке эффекта, однако возможности ее ограничены при развитии постлучевых избиений. В отдельных случаях не представляется ' возмошым выяснить природу отека, а постлучезыз фиброзные изменения тканей могут быть приняты за остаточную опухоль.

Термографичесий метод,как известно, основан на повышенном выделении тепла опухолевой тканья по сравнению с окружающими тканями. ГЬвышение кожной тешературы над опухолью связано с усиленным метаболизмом злокачественных клеток и изменением васкуляризации в опухоли и окружающих тканях. На термограммах это проявляется в виде очагов гипертермии. Тепловизионное исследование выполнялось на тепловизоре "АГА-680"(Швеция). При оценке эффективности лечения учитывалась динамика интенсив-

ности и протяженности гипертермии. Однако после проведения лучевой терапии интенсивность гипертермии в ряде случаев снижалась на протяжении 6-9 месяцев, поэтому в случае полной ремиссии не всегда данные термографии совпадали с клиническими и маммографическими данными.

Использован также радиоиаотопный метод, основанный на избирательной способности препарата ДТПА, меченного 99м Тс,накапливаться в повышенном количестве в опухоли по сравнению со здоровыми окружающими тканями. Регистрация радиоизотопной информации и получение изображения молочных желез осуществлялось через 20 минут после введения препарата на сканере или гаи-ма-камере. При оценке эффекта учитывалось изменение интенсивности включения препарата в опухолевый очаг. Однако этот метод также имел лишь дополнительное значение,так снижение интенсивности накопления после лучевой терапии в ряде случаев было отсроченным. 1

Для определения индивидуальной чувствительности опухоле-' вой ткани к цитостатикам у 30 больных изучены биоптаты в культуре ткани методом краткосрочных переживающих культур. Критерием чувствительности опухоли к цитостатикам служила степень подавления синтеэа нуклеиновых кислот в опухолевой клетке под влиянием цитостатиков .внесенных в культуральную среду. Опухоль считалась чувствительной к цитостатикам при торможении 3

включения Н тимидина в нуклеиновые кислоты на 402 и больше. Чувствительность опухоли к адриамицину составила 21Х,к винкристину-19Х,к метотрексату -21Х,к 5- фторурациду-27,7Х. У 60Х опухолей, чувствительных к адриамицину,выявлена одновременно чувствительность к трем препаратам. При сопоставлении данных лабораторвого определения чувствительности опухоли к адрьами-

цину с результатами лечения (после двух курсов ) частота совпадений составила 83Х.

Общие сведения о больных представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Обтая характеристика больных.

Показатели Общая группа Первичная отечно-инфильтративная. форма Вторичная отечно-инфильтративная форма

Число больных 76 36 40

< 50 лет Возраст: >, 50 дет 32 19 13

44 17 27

Обпре состояние (ЕСХХЗ) 0 степень 76 36 40

Пременопауза 36 21 15

Кекопауза : •до 5 лет 5-10 лет более 10 лет 40 15 25

10 2 8 .

18 8 10

12 5 7

Т(4<1) N(0-2) Ш Т(4<1) N(0-2) Ш 49 22 27

27 14 13

Степень инфильтр. 2/3 железы вся железа 26 9 17

50 27 23

Рецепторы гормон, в опухоли : РЭ (+) РП (± ) РЭ (-) РП (+ ) РЭ (-) РП (-) неизвестны 40 21 19

10 3 7

13 6 7

13 6 7 .

Первичная форма диагностирована у 36 (47,42) больных ,вторичная-у 40 (52.6Х).

Распределение по возрасту до 50 лет и старше среди боль-

ыых первичной формой было приблизительно одинаковое. Количество больных вторичной формой в возрасте 50 лет и старше в 2 рааа превышало число больных молодо 50 лет.

В обеих группах не наблюдалось различия числа Сольных в зависимости от состояния менструальной функции.

Обе группы существенно не отличались по степени распространения болезни: локализованная форма диагностирована у 22 больных первичной формой и у 27 -вторичной,поражение надключичных лимфоузлов имели 14 и 13 больных, соответственно.

По степени распространения инфлаышторных признаков в сэ-хезе (поражение всей железы или 2/3 железы) больные раадалзны на 2 группы. Шрагаэнке всей железы часто наблюдалось как сроди больных первичной формой (27 из 36),так и вторичной (23 из 40).

У 57,5% больных вторичной формой на маммографе определялся опухолевый узел от 1,5 до 5 см, у 35 2 - от Б до 10 сы,опухоль свыше 10 см обнаружена у 7,52 .

Рецепторы стероидных гормонов в ткани опухоли гаучэны у • 63 больных (первичная форма у 30 Сольных,вторичная-у 33). Ро-цептороположительныыи считались опухоли,икещие уровень рэцэп-торов 10 фмоль/мг белка и выше. Среди больных первичной фордай рецепторы эстрадиола обнаружены у 702,прогестерона-у 302,оба вида рецепторов присутствовали у 201,не обнаружены рецепторы -у 202. У больных вторичной формой эти показатели соответствовали 57,52 ; 57,52 ; 362 ; 212. Различие показателей выявлено только для рецепторов прогестерона,которые чаще присутствовали в опухоли у больных вторичной формой (57,52 против 30 2, Р<0,05). Уровень рецепторов прогестерона выше 50 фмоль/мг бедка также чаще имели больные вторичной формой (302 против 6,62,Р<0,05). Для рецепторов эстрадиола такое различие не получено: уровень рецепторов выше 50 фыоль/иг белка ииели 232 Соль-

ных первичной формой и 272-вторичной. Однако у больных первичной формой чаще наблюдались опухоли,содержащие рецепторы эст-радиола ниже 20 фмоль/мг белка (432 против 152,Р<0,05). В обеих группах не получено различия частоты обнаружения и количественного уровня рецепторов в зависимости от возраста и менструальной функции.

Для лечения больных было разработано 2 режима. Индукционная схема I основана на сочетании комбинации лекарственных препаратов,вюдачавдэй винкристин,адриамицин,метот-рексат, с облучением молочной гахезы и регионарных вон и эндокринной терапией (при положительных гормональных рецепторах).

.Лекарственное лечение начиналось в день биопсии: зинк-

ртатга 1,2 от/и в/в- день 1 ; адриамицин 50 иг/м в/в - день 2 г

; метотрексат 30 мг/м в/в - день 3. Схема лечения представлена . на рис. 1.

химиотерапия и лучевая терапия при режиме I лечения отечно-инфильтративного рака молочной келеаы. Режим I (БАМ)* ' Рисунок 1

Винкристин 1,2 мг/м* Адриамицин 50 мг/м* 15этотрексат 30 мг/м*

40 Гр

30 Гр

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 недели Интервалы между курсами 3 недели. В период поведения 1 и 2 курсов все препараты назначались в полной доэе. На 3, 4 и 5

*

А

курсах доза адриамицина и ыетотрексата редуцировалась ва 252. В последующих курсах все препараты вводились в полной доге. Химиотерапия продолжалась до суммарной дозы адриамицина 450-500 г

мг/м.

. Лучевая терапия начиналась после окончания второго курса химиотерапии и проводилась в 2 этапа с интервалом между ними 3 недели. Ка первом этапе в течение 4 недель в режиме обычного фракционирования (5 раз в неделю,разовая доза 2 Гр,суммарная- 40 Гр ) облучалась молочная железа,подмышечная,над-,подключичные области на стороне поражения. На втором этапе в течение 3 недель облучалась молочная железа и парастернальная область (30 Гр). Суммарная доза на область молочной железы ва два этапа составляла 70 Гр.

Бри положительных рецепторах стероидных гормонов в опухоли- у больных в менопаузе после окончания второго курса химиотерапии назначался !гашксифен 20 иг/сутки. У больных с сохранной менструальнЬй функцией в перерыве между 1 и 2 курсами химиотерапии производилась овариоэктомия.а после второго курса назначался тамоксифен. Лечение тамоксифеном проводилось в течение нескольких лет и прекращалось только при прогрессирова-нии болезни.

Вопрос о возможности оперативного вмешательства решался индивидуально после завершения лучевой терапии. Операция выполнялась у больных с полной и частичной ремиссией.

При разработке индукционной схемы II режима были использованы данные литературы об усилении противоопухолевого действия 5-фгорурацила после предварительного введения метот-рексата с интервалом I час,а также опьгг использования этой комбинации в отделении клинической фармакологии ОНЦ РАЫН (ВегНпо е1 а1. ,1977;Сас11пал еЬ а1. ,1978;Ыамедов Ф. Ф. ,1984).

Лечение начинали в день биопсии по схеме : метотрексат 30 i г

мг/м в/в струйно. Через 1 час вводился 5-фгорурацил 1 т/и в/в

капельно в течение 4-х часов. В последующем препараты вводились в тех же дозах с недельным интервалом. На четвертой неделе к лечению подключалась лучевая терапия по методик?,изложенной в режиме I. Химиотерапия продолжалась на фоне.облучения с недельным интервалом, при этом дозы препаратов, снижались на 50%. После завершения I этапа облучения делался трехнедельный перерыв з лечении. 11 этап облучения с еженедельным введением химнопрепа-ратов осуществлялся в течение 3-х недель. Препараты вводились в полной дозе. Гормональное лечение осуп»ствлялось по принципал I режима. Схема лечения представлена на рисунке 2.

Химиотерапия и лучевая терапия при редагэ II лечения отечно-инфильтративного рака молочной гвлезы. Режим I I (LKD)* Рисунок 2

кетотрексат 30 мг/м1 б -фторурацид 1 г/м1 4-х. часовая инфузия через 1 час после метотрексата

******* ***

40 Гр

30 Гр

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 недели

После завершения индукционного лечения химиотерапия про}

должалась с использованием метотрексата 30 мг/м-внутривенно,

7

дни 1 и 8 ; 5-фгорурацила 600 мг/м внутривенно, дни 1 и 8;цик-лофосфана 100 мг/м'перорально, дни 1-14. Интервалы между курса-

Ш! - 4 недели.

Кроне того на первых этапах разработки методики лечения у

8 больных проведена химиотерапия по схеме: цис-платина 60 мт/м*

в/венно,капельно ,на фоне водной нагрузки - день 1 ;Б-фторура-

I г

ЦИЯ 400 мг/ы в/в дни 2-6 ; цинлофосфан 180 мг/м в/в дни 2-7.

При анализе материала использован опыт лечения 11 больных .которым на первом этапе амбулаторно проведена только лучевая терапия. Такой выбор был обусловлен разными причинами (низкие показатели крови.не позволяющие одновременно проводить комбинированное лечение,отказ от химиотерапии,тяжелые сопутствующие болезни). Лучевое лечение проводилось по стандартной методике расщепленного курса до суммарной дозы на область молочной ж&-левы 60-70Гр. •

Оценка эффективности и побочных эффектов проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ,дополненными сведениями, по-

I

лученными в результате применения дополнительных методов обследования больных.

1. Полная ремиссия-отсутствие признаков опухолевого поражения молочной железы:

- полная регрессия узловых образований и регионарных лимфоузлов .исчезновение инфильтрации и отека ткани молочной железы /по данным маммографии/,

- исчезновение гиперемии кожи,болевого синдрома

- температурная разница между зоной бывшей опухоли и здоровыми тканями не превышает 1 /по данным термографии/

- снижение интенсивности накопления РОТ в зоне бывшей опухоли до 1202 и ниже / по данным оадиоизотопного исследования/.

Ори полной ремиссии возможно сохранение отека в области ареолы,соска и кожи центральных отделов . В спорных ситуациях

необходимо морфологическое, исследование биопсии коки,однако оно не всегда мояэт уточнить полноту ремиссии и только операция позволяет сделать окончательное заключение.

2. Частичная рециссия-уиеньшение всех измеряемых образования свите 50Х,полное исчезновение гиперемии кожи,значительное уменьшение отека и инфильтрации тканей молочной железы.

3. Стабилизация-отсутствие динамики опухолевых изменений или уменьшение всех измеряемых образований < 5ОХ на срок не иеныэе б месяцев.

4. Прогрессирование-увеличение измеряемых образований,усиление отека и инфильтрации тканей молочной железы,появление новых признаков болезни.

Для определения степени достоверности полученные цифровые данные были подвергнуты математической обработке по t-критерии Стьпдента и Хи-квадранту.

Результаты лечения больных.

Лечение по методике I режима проведено у 42 больных. После проведения двух курсов в полной дозе частичный эффект получен у 11 больных,в 12 случаях отмечен эффект < БОХ.в 19- стабилизация.

Непосредственная оценка результатов индукционной схемы осуществлялась через 1-1,5 месяца после завершения лучевой терапии с учетом данных полного клинического обследования. В результате лечения полная ремиссия достигнута .у 9 (21,42 ) больных .частичная у 27 (64,2 2). Общая эффективность режима составила 85,62. Стабилизация процесса отмечена у 3 (7,22). УЗ (7,22) больных в процессе индукции наступило прогрессирование болезни. У 7 больных (2-е полной ремиссией, 5- с частичной ) спустя 8-14 месяцев от начала лечения выполнена радикальная мастэктомия.При гистологическом исследовании .проведенном

после операции у 2 больных с полной ремиссией .найдены выра-кенные признаки лечебного патоморфоза (единичные клетки рака с признаками дистрофии). В то же время у больной с частичной ремиссией в зоне бывшей опухоли обнаружен некроз и фиброз,клетки рака отсутствовали. С учетом операции полная ремиссия получена у 14 (ЗЗХ) больных.

В связи с наибольшим количеством больных,получавших лечение по методике I режима.в этой группе изучались прогностические факторы, влияющие на результаты лечения и прогноз. С помощью однофакторного анализа установлено достоверное влияние на эффективность лечения степени опухолевой инфильтрации в яз-лезе (2/3 келезы или вся железа) .состояния надключичных лимфоузлов. ( Ы (0) или 11 (1) ),форш отечно-инфильтративного рака ( первичная или вторичная ).Данные приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Влияние прогностических факторов на эффективность лечения.

' Прогностический фактор ПР Ч? СТ Прогр

N % N X N X N г

2/3 хэлезы Степень инфильтрации: вся яэлеза 9 56 7 44 - - - -

5 19 15 58 3 и 3 и

Состояние М (0) надключичных л/у И (1) 14 47 15 50 1 3 - -

0 0 7 58 2 17 3 25

Первичная первичная или вторичная' форма: втор5гоная 6 26 9 43 3 14 3 14

8 38 13 62 - - -

Р < 0,05

Не получено зависимости частоты эффекта от возраста, менструальной функции,рецеагорного статуса,размеров опухолевого узла у больных вторичной формоЗ.

и

Лечение по методике II режима проведено у 15 больных. После окончания индукции полная ремиссия получена у 2

rt -

(13,3%)больных,частичная у 9 (60%) .стабилизация у 4 (26,6%). Обсзя эффективность лечения данного режима составила -73,ЗХ. Радикальная мастзктомия выполнена у 2 больных с частичной ремиссией посла окончания индукции. У одной из них при гистологическом исследовании элементов опухоли не обнаружено. С учетом операции частота полных ремиссий составила 26,6%.

При использовании облучения в качестве монотерапии у 11 больных полной ремиссии не получено, частичная 'ремиссия достигнута у 5 (45,4%), стабилизация у 4 (36,3%). Прогрессиро-вание болезни в период облучения наступило у 2 (18%) больных.

При использовании у 8 больных химиотерапии с включением цнс-платины, 5-фторурацила, циклофосфана после проведения 1-4 курсов ( в средней -2) лечебный эффект не получен. У трех больных в процессе лечения наступило прогрессировать, у 5- стабилизация. В дальнейшем у 3 больных был достигнут частичный эффект при комбинированном лечении (CAF + облучение).

Побочные эффекты комбинированных режимов (1 и 11 )

Побочные эффекты при использовании I режима были умеренно выраженными,что позволило проводить лечение в амбулаторных условиях. Частота лейкопений по отношению к обшэму числу проведенных курсов составила 31,2% ( лейкопения I степени -18,5%,II степени-11,7%,III степени -1%). Стоматит и эзофагит наблюдались у 7% больных.диарея -у 14,2%,тошнота и рвота в течение 1-3 дней - у 54,7%. Частичная или полная обратимая алопеция наблюдалась у всех больных.

При использовании II режима общая частота лейкопений составила 60,7% ( II степени-50%, III степени-10,7%). Стоматит наблюдался у 14,2% больных,эзофагит-у 3,5%,диарея-у 21,4%,тои-нота и рвота 1-2 дня у 70% больных).

Отдаленные результаты лечения.

Средняя продолжительность жизни в общей группе составила 43,9 месяца. Показатели 3- , 5- и 10- летней выживаемости соответственно 46,71, 282 и 13,62.

Установлено достоверное различие средней продолжительности жизни,показателей 3- ,Б- и 10- летней выживаемости в зависимости от непосредственных результатов лечения. Данные .представлены в таблице 3.

Таблица 3

Выживаемость больных и эффект лечения.

Эффект лечения N Средняя продолжительность жизни (мес.) Выживаемости в 2)

3 года 5 лет 10 лет

Полная ремиссия 18 95,3 88,9 83,3 52,1

Частичная ремиссия 37 36,7 52,8 46,7 -

Длительная стабил. 6 мес.) 15 15,6 - - -

Прогрессирование 6 5,3 - -

При всех сроках Р < 0,01 Анализ отдаленных результатов в зависимости.от режима лечения не выйвил существенного различия .Средняя продолжительность полной ремиссии у больных,леченных по методике I режима, составила 76,6 мес. .частичной ремиссии - 20,5 мае. ,а 3- и Б- летняя продолжительность жигши эффективно леченных больных соответственно - 59,52 и 35,7%. У больных, леч&Н'.ых по методике II режима, эти показатели соответствовали - 82 шс. ,18 мес.; 502 и 332.

Средняя продолжительность ча~т;;чной рекксгии у 5 больных после проведения на 1 этапе лучевой терапик составила 13,4 месяца. У всех развились отдаленные .-•тестам при сохраняющемся местном эффекте. 3-х летняя иродолкьтсАьностъ жизни в "этой группе составила 92.

3-х летняя продолжительность лини в группе больных, получавшие на I этапе химиотерапию с включением цис-платины (бев эффекта) .составила 252 .5-летняя -12.52.

Анализ отдаленных результатов лечения больных по методике I реив.э в связи с высокой эффективностью и умеренной токсичностью представляет наибольший интерес. На рис. 3 представлен грг&к Еыпшаешсти эффективно леченных больных (режим I).Статистически достоверным оказалось различие 3-х и 5-летней продолжительности ara ни больных с полной и частичной ре-isccHsrt. При полной ремиссии 3-х и 5-летняя выживаемость составила 92,82 и 85,72 ,а при частичной-54,52 и 13,62 (Р<0,05).На р::с. 4 граф::к Еыгиваеиэсти больных с полным эффектом представка раздельно в зависимости от включения операции. Средняя про-лолпггелькость пшни больных с полной ремиссией .без оперативного лечения составила 104 месяца,а 3-х и 5-летняя выживае-iscTb 1002. В группе oneptîpoEaHHUx больных эти показатели были соответственно 87 мес. , 85,72 и 71,42. Однако, эти различия стат!:ст5542с!с| недостоверна

При полной ремиссии у больных ,не подвергавшихся операции. отдаленные метастазы развились в 4 (572) из 7 случаев в сроки 40 1!эс. .56 мэс. .74 isc. .77 мес. При атом местный рецидив появился только у одной из них спустя сесть лет от начала лечения. В настоящее время без признаков болевни живы трое больных ( 103 * .108 * .148 *мес. ).

Среди оперированных больных отдаленные метастазы развались у 3 (42,82) из 7 в сроки 25 мес. .38 ыес. , 50 мес. от начала лечения. Из них рецидив в зоне операции выявлен только у одной больной спустя 21 месяц после мастэктомии ( от начала лечения 34 месяца ). 4 больных янвы без привнакав болезни со сроком наблюдения 108 + .132 -»,138«, 141 ♦ мес.

ШЛЕШЬ БОЛЬНЫХ В ШИШИ ОТ НОТЫ ЭФФЕКТА ЛЕЧЕНИЯ

(РЕЖИМ I)

----ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ -ЧАСТИЧНАЯ РЕМИССИЯ

рис. 3

ВЫЖИВАЕМОСТЬ ЭФФЕКТИВНО ЛЕЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОПЕРАЦИИ (РКЖИМ I)

»о

со

—- 0ПЕР(|) ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ

ОПВД ПОЛНАЯ РЕЛИСШ - - - 0ПЕ1^-) ЧАСТИЧНАЯ РЕМИССИЯ

рис.4

У 11 (50Х) больных с частичной ремиссией отдаленные к>-тастагы развились на второй году наблюдения,а к четырем годам они имелись у всех больных. Устные рецидивы обнаружены у 13 (59Х) из 22 больных в сроки от 14 до 37 месяцев.

В этой группе больных изучены прогностические фактора С помощью однофакторного анализа установлено достоверноо влияние на продолжительность гзганн состояния надклачичньк jaat-фоузлов ( ЫСО) или U (1) ),форш отечно-инфильтративного рака, степени распространения опухолевой инфильтрации в яэлезе (тай. 4,5,В).

Таблица 4

Отдаленные результаты лечения в зависимости от поражения надключичных лимфоузлов.

мсо),мс1) м Выживаемость по годам (в У.)

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

И (0) 30 96,7 83,3 76,7 60,0 50,0

ы (1) 12 75 41,6 16,6 - -

• U (0) - нет надключичных метастазов. Mil) - есть надк/^т'нчныс1 кетаотазы.

При всех сроках Р < 0.01 Таблица 5

Отдаленна резулызты лечения в вг.п-,оимости от форш инй.'льтративного рака..

Форма N Ежэаемость по годам (в 2)

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

Первичная отечно-инфильтративная Z1 £•">,9 57,1 42,9 28,0 23,8

Вторичная отечно-ин филътрат ивная 21 ¡00 8о,7 76,2 ЬУ, 1 4'V3

При B2t'.< сроках V ■■ 0,01

Таблица в

Отдаленные результаты лечения в зависимости ох степени опухолевой инфильтрации.

Степень инфильтрации N Выживаемость по годам (в 2)

3 года 5 лет 10 ле

2/3 юглезы 16 87,5 56,3 30,6

Вся пэлеза 26 42,3 23,1 9.2

При всех сроках Р < 0,01

Шявхено резкое снижение 3-х летней выживаемости больных в группе с вовлечением надключичных лимфоузлов по сравнению и больными без их пораиения (16,6% против 76,7% ,Р<0,05 ).Б-летняя продолжительность жизни больных вторичной формой в 2 раза повысила этот показатель -у больных первичной формой (47,62 против 23,82 ,Р<0,05 ).При опухолевой инфильтрации, занимающей 2/3 велезы, 10-летняя выживаемость составила 30,62,а при тотальной порагзении только 9,22 (Р<0,05).

РНТЮДЦ

1. При использовании комбинации адриамицин.метотрексат, винкристин + лучевая терапия + овариэктомия +тамоксифен ± радикальная мастэктомия ( режим I) у 42 больных частота под-ной+частичной ремиссии составила 85,72 (полная ремиссия -33,32).

2. При использовании комбинации 5-фторурацила с предварительным введением метотрексата + лучевая терапия ± тамокси-фенк>вариэктомия1 радикальная мастэктомия (режим II ) у 15 больных полный +частичный эффект составил 73,42 (полная ремиссия -26,72).

3. Средняя продолжительность полной ремиссии (режим I)

составила 76,6 »лес. ,частичной-20,5 мес. ,а 3- и '5-летняя продолжительность жизни эффективно леченных больных соответствен-но-59,5Х и 35.7Х.У больных, леченных по методике II режима,эти показатели соответствовали -82 мес. ,18 мес. ;50Х и ЗЗХ.

4. Длительность ремиссии и продолжительность жизни больных коррелировали с непосредственным результатом лечения. В общей группе продолжительность полной ремиссии составила 76,6 месяца,а 3-х и 5-летняя выживаемость 93Z и 86Х.У больных с частичной ремиссией-20,5 мес. ;54Х и 13Х, соответственно (Р <0,05). Проведение операции у больных с частичной ремиссией увеличивает число полных ремиссий и соответственно улучшает выживаемость.

5 Нэ получено достоверного различия продолжительности жиэни больных с полной ремиссией,достигнутой комбинированным лечением с использованием операции или бев нее.

б. Определение чувствительности опухоли к адриамицину "in vitro" позволяет прогнозировать эффективность цитостатнческой химиотерапии. Положительная корреляция при сопоставлении лабораторных данных чувствительности опухоли к адриамицину с результатами лечения составила 83Х.

£ Изучение рецепторного статуса показало меньшую степень гормональной чувствительности больных первичной формой : они чаще имели опухоли с уровекеы рецепторов эстрадиола ниже 20 фмоль/мг белка (43% против 15Х, Р < 0,05 ) , реже содержали рецепторы прогестерона (30 X против 57,5 7, ,Р : 0,05 ),уровень рецепторов прогестерона выше 50 фмоль/мг бедка у них был реже (6,6 X против 30Х,Р <0,05).

<£ Среди больных отечно-игфильтоатквным раком молочной железы установлены факторы,прогнозируюгле более успешные результаты :вторичная форма,отсутствие поражения надключичных

лимфоузлов,только частичная опухолевая инфильтрация.

9. Побочные эффекты при использовании I режима были умеренными: частота лейкопении составила 31,2Z( Иа них , лейкопения III степени-12) .уукозит (I и II степени ) - 142 Это позволяет рекомендовать лечение в амбулаторных условиях. При использовании П режима токсичность была более выраженной: частота лейкопении составила 60,72 ( из них, III степени -10,72),муко-знг ( I н II степени) - 17,72.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, опубликованных по теме диссертации.

1.Caratnosycin end adria-mycin in breast carcinoma.// Synpostum on doxorubicin (adr l ablas tina). and related drujrs in anticancer chemotherapy. -Moscow.-hiarch 30-31,1981 (соавт. A. M. Garin, U R. Lichinicor.L. V. Ltoroz ).

2. Адриамицин (доксорубицин) в комплексном лечении больных отечно- инфильтративной формой рака молочной железы. //Антибиотики. -1984- I.-стр. 60-62 (соавт. Г. В. ЕЫшинская.К IL Нивинская, Д. Е Lbpoa).

3. Химиотерапия, лучевая терапия и опершей при инфильтра-тивно-отечной форме рака молочной железы. //Всесоюзная скола "Шдицинская помочь больным с далеко заведении формами злокачественных опухолей". - 25-29 августа-1987- стр.1.

4. Радиоизотопно-термографические исследования при опухолевых заболеваниях молочных желез. //Методические рекомендации. Москва. -1985 (соавт. 0. IL Ленская, А. X. Абувахманова, Ю. Б. Баг-дасаров).