Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.17
Автореферат диссертации по медицине на тему ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
На правах рукописи
СЕЛИВЕРСТОВ ЕВГЕНИЙ ИГОРЕВИЧ
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В АМБУЛА ТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
14.00.27 - хирургия 14.00.44 - сердечно-сосудистая хирург ия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Золотухин И.А.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Золкин В.Н.
доктор медицинских наук Сапелкин C.B.
Ведущая организация:
Научный Центр Сердечно-Сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН
Защита состоится «___»___________ 2009 года в___часов на заседании
диссертационного совета Д. 208.072.03 в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. !
Автореферат разослан « »_______________________2009 года
Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
M.11I. Цициашвилн
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AT-I1I - антитромбин III
АЧТВ • активированное частичное тромбопласгиновое время
MHO - международное нормализованное отношение
МАК - непрямые антикоагулянты
НМГ - ничкомолекулярные гепарины
НФГ •-нефракиионированный гепарин
РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы
ТВ - тромбнновое время
I I B громбо ) глубоких вен
DJIA тромбоэмболия легочных артерий
У'ЗАС - ультразвуковое аигиоеканирование
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочных артерий ло сих пор представляют серьезную клиническую проблему. Массивная тромбоэмболия легочной артерии (поражение ствола и главных легочных артерий) является одной из частых причин смертности в стационарах различного профиля. Если больной переживает острый эпизод тромбоэмболии легочных артерий, ему угрожает развитие тяжелой хронической гипертензии малого круга кровообращения с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью в дальнейшем. Распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза в долгосрочной перспективе ведет к формированию посттромбофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью вплоть до развития трофических язв, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов (Савельев B.C., 2000; Stockelberg Г)., 1998; Kahn S.R., 2000; Haas S„ 2000).
Использование антикоагулянтов при лечении острого тромбоза в системе нижней полой вены патогенетически обосновано и является его основой. Без их применения не принесут желаемого результата ни хирургическая профилактика развития тромбоэмболии легочных артерий, ни тромболитическая терапия. Тем не менее, предметом дискуссии остаются дозировка используемых лекарственных средств, кратность их введения, длительность применения, а также режим антикоагулянтной терапии. Большинству пациентов не требуются операции, им проводят консервативное лечение, которое при наличии современных антикоагулянтов возможно проводить амбулаторно. Такой подход поможет разгрузить хирургические стационары, снизив при этом как занятость медицинского персонала, так и стоимость лечения без ущерба для здоровья пациентов.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилась разработка и изучение возможностей алгоритма лечения больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей в а м булаторн ы х условия х.
'Задачами исследования стали:
!. Определение показаний к амбулаторному лечению больных с тромбозами глубоких иен нижних конечностей.
2. Разработка принципов ведения больных с острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей вне стационара и алгоритм проведения ан шкоагулянтной терапии.
.1. Оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях в ближайшем и отдаленном периодах.
4. Изучение качества жизни больных, леченных в амбулаторных условиях.
5. Фармакоэкономическая оценка лечения больных в стационаре и амбулаторных условиях.
Для решения указанных задач мы провели сравнительное изучение результатов лечения 243 пациентов с острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей. I 12.1 случаях лечение проводили амбулаторно, 120 пациентов госпитализировали стационар для проведения терапии.
Работа выполнена в клинике факультетской хирургии имени С.И. Спасокукоцкого (директор клиники - академик РАН и РАМН B.C. Савельев), ГО У HI К) РГМУ им. H.H. Пирогова (ректор - академик РАМН H.H. Володин), на базе I КБ № I имени Н.И. Пирогова г. Москвы (главный врач - профессор А.П. 11иколаев).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Амбулаторное лечение острых тромбозов в системе нижней полой вены возможно при использовании низкомолекулярных гепаринов, в случаях отсутствия у больных легочной эмболии и тяжелой сопутствующей патологии.
2. Лечение пациентов с ТГВ в амбулаторных условиях столь же эффективно и безопасно, как и терапия, проведенная в стационаре.
3. Амбулаторное лечение острого венозного тромбоза экономически выгодно.
4. Применение низкомодекулярных гепарииов приводит к снижению частоты развития легочной эмболии, эпизодов кровотечений в сравнении с использованием нефракционированного гепарина.
5. Лечение в амбулаторных условиях более комфортно для нацистов, сопровождается менее заметным снижением качест ва жизни.
Научная новизна
Впервые в нашей стране на большом клиническом материале представлена возможност ь амбула торного лечения т ромбоза глубоких вен нижних конечное геи. В зависимости ог места проведения антикоагулянтной терапии (амбулатории или в стационаре) впервые представлен дифференцированный подход к ней. Доказана эффективность и безопасность амбулаторного лечения больных с острым веношым тромбозом на основании сравнительной оценки с результатами стационарного лечения, Выполнен сравнительный фармакоэкономичсский анализ терапии в различных режимах.
Г11) а кти ч ее к а я ч на ч и м ость
Разработаны критерии отбора больных с острыми тромбозами глубоких вен нижних конечностей для проведения лечения в амбулаторных условиях. Создан алгоритм антикоагулянтной терапии вне стационара, который позволяет снизить нагрузку на хирургические отделения и общую стоимость лечения при одинаковой ее эффективности и безопасности.
Практическое внедрение
Результаты диссертации внедрены в лечебно-диагностическую программу хирургических отделении Г'КБ № 1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.
А п роб а ц и я л и с с е рта ц и и
Материалы диссертации доложены на объединенной конференции клиники факультетской хирургии лечебного факультета, курса сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии, кафедры анестезиологии и реаниматологии, научных лабораториях ангиологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии.
внутрисердечных и контрастных методов исследований Г'ОУ ВПО РГМУ им. И.И. Пирогова, хирургических отделений Городской клинической больницы № 1 г. Москвы, XIII съезде сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва 2007 год), 21-й (XXV) Международной конференции сердечно-сосудистых хирургов (г. Самара 2009 год).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 3 в центральной медицинской печати, 2 в сборниках научно-практических конференций.
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 135 страницах, иллюстрирована 27 рисунками и 29 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Характеристика обследованных больных и методов исследования
В работе проведен анализ результатов обследования и лечения 243 больных с острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей, наблюдавшихся получавших лечение в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкой: I ОУ ВПО Российского государственного медицинского университета имени Н.И Пирогова, на базе хирургических отделений Городской больницы №1 имени П.И Пирогова г. Москвы, в 2005 - 2009 гг. В исследование включили 148 (61%) женщин н 95' (39%) мужчин, в возрасте от 19 до 58 лет (средний - 39,3±13,2). Пациентов трудоспособного возраста было 77,9%.
Все больные, обратившиеся за помощью, при первичном осмотре были в удовлетворительном состоянии. У всех пациентов были выявлены типичные клинические проявления венозного тромбоза. Отек конечности и боль, цианоз кожных покровов пораженной конечности, положительные симптомы Хоманса и Мозеса. Динамику симптоматики оценивали на 14 сутки, через 1, 3, 6 месяцев от начала терапии. Интенсивность болевого синдрома определяли с помощыс визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и вербальной шкалы. Отек оценивали г
разнице периметров пораженной и здоровой конечностей, измеряя голени и бедра, в нижних, средних, верхних их третях. Проявление цианоза оценивали по бальной системе 0 - цианоза нет, 3 - выраженный цианоз. Для изучения качества жизни использовали опросник 8Г-36.
Критериями включения в исследование были неэмболопасные формы венозных тромбозов, отсутствие тяжелой сопутствующей терапевтической патологии, клинических проявлений легочной эмболии, беременности.
В зависимости от того, в каких условиях (амбулаторио или стационарно) проводили терапию, а также от варианта использовавшихся гепаринов все исследуемые были разделены на три группы.
В первую группу (123 больных) входили пациенты с верифицированным венозным тромбозом, категорически отказавшиеся от стационарною лечения. У данных пациентов отсутствовала тяжелая сопутствующая патология. Они имели неэмболопасные формы тромбоза, и, что немаловажно, были социально адаптированы. Их лечение проводили в амбулаторных условиях, в качестве антикоагулянтного средства назначали НМГ, дозу которых рассчитывали соответственно массе тела.
Во вторую группу вошли 60 человек, проходивших лечение в условиях стационара, которым также назначали НМГ. Алгоритм назначения был такой же, как и в первой группе.
В третью группу включили 60 человек, лечение которых проходило стационарно, в качестве прямых антикоагулянтов использовали НФГ", дозу которого рассчитывали соответственно массе тела пациента.
Распределение больных по возрасту и полу, по протяженности тромботического поражения, характеру проксимальной границы тромба в группах было примерно одинаковым.
Наиболее частой причиной развития ТГВ во всех группах была травма конечности (17% случаев). Оперативное вмешательство послужило причиной тромботического поражения в 1 1,9%, доброкачественные заболевания органов
малого таза у женщин - 7,8%, длительные перелеты - 2,1%. У части пациентов 23 (9,5%) была выявлена тромбофилия. Таким образом, в 51,8% случаях причина тромбоза были очевидна.
Длительность заболевания до начала лечения составила не более 16 дней. Большей части пациентов (74,3±2,3%) необходимое консервативное лечение было назначено не позднее 5-х суток от возникновения первых клинических проявлений.
Обследование пациентов проводили по единой, принятой в клинике методике. Всего на стационарном и амбулаторном этапе выполнено 5385 исследований, большая часть которых была направлена на изучение показателей системы гемоскна, по результатам которых оценивали эффективность проводимой терапии (мол. I).
Компрессионное ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей с цветовым кодированием кровотока выполняли на аппарате Philips III) II. tiro применяли у всех пациентов с целью подтверждения диагноза, определения его проксимальной границы, эмболоопасности верхушки тромба (табл. 2). Оценивали эффективность терапии на 5-е, 10 - 14-е и 30-е сутки, а в последующем один раз в месяц, на протяжении последующих 6 месяцев от начала лечения.
Таблица I.
В ы п ол ней и ы е иссл е до ван и я
Наименование исследования
Количество исследований
-1
Стационарный 1 Амбулаторный
этап
этап
Исследование системы гемостаза Исследование реологических свойств крови
Ультразвуковое ангиосканирование Сиинтпграфия легких Общеклинические лабораторные исследования Другие
480
1346 729
342 120 486
534 489 542
174
143
Всего
5385
Таблица 2.
Локализация тромботического процесса и характер проксимальной части
тромба
Показатели Группа I Группа И Группа 111
(п- 123) (п - 60) (п - 60)
Возраст 42-2,6 44±2,1 ..........43x1,7
Мужчин/ 43/80....... 21/39 31/29
Женщин
Локализация Берцово- ........107........... ....... 44 51
тромбоза подколенный
(сегмент) Бедренный 19 """...... 16 ......... ......9 .....
Сторона Слева 72 ...... ..............36........... 33
поражения Справа .........45........ 22 " ... _ . . . 25
Двустороннее 6 2 2
Характер Неокклюзивный .............
1роксимальной (пристеночный/ 0/34 2/24 7/8
части флотирующий)
Окклюзивный ""...... 89........ 34 45
Одностороннее поражение берцово-подколенного сегмента было выявлено в 187 (76,9%) случаев, в 44 (18,8%) - обнаружено поражение бедренного сегмента. Левосторонняя локализация тромбоза встречалась приблизительно в 1,6 чаше, нежели правосторонняя (59 % и 37% соответственно). Двустороннее поражение венозной системы было зафиксировано в 4% наблюдений. Окклюзивные формы венозного тромбоза отмечены в 53,5%, неокклюзивный характер проксимальной части тромбоза выявлен у 46,5% больных.
При обращении за помощью у 78 (32,1%) пациентов по результатам перфузионной сцингиграфии было выявлено нарушение легочного кровотока, что было расценено как тромбоэмболия легочных артерий. При этом в большинстве своем она имела скрытый, бессимптомный характер, и не проявлялась клинически у 62 (80%) пациентов. Оставшаяся часть больных отмечала симптомы, характерные для ТЭЛА.
Методы лечения
В зависимости от варианта использовавшихся геиаринов (различной молекулярной массы) и места проведения терапии все исследуемые были разделены натри группы.
В 1-ую группу (амбулаторное лечение) вошли 123 больных, которым назначали низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия). Расчет дозы препарата осуществляли в зависимости от веса больного. Она составляла 1 мг действующего вещества на I кг массы тела с кратностью введения дважды в сутки, через 12 часов, под кожу передней брюшной стенки.
Во 2-ю группу были включены 60 человек, лечение которых проходило в стационарных условиях с помощью НМГ. Протокол назначения антикоагулянтов был таким же, как и в /-й г руппе.
3-я г руппа была представлена 60 пациентами, у которых антикоагулянтную терапию проводили ИФГ, вводимым трижды в сутки под кожу передней брюшной стенки, в условиях стационара. Начальная суточная доза препарата составляла 450 Нд на кг массы тела. Препарат вводили каждые 8 часов. Соблюдая принципы безопасности и эффективности, лечение пациентов данной группы осуществляли под регулярным контролем показателей АЧТВ, добиваясь их удлинения в 1,5-2 раза выше нормы.
Для профилактики рецидива ТГВ использовали непрямые антикоагулянты кумаринового ряда. Во всех группах использовали варфарин, который назначали на третьи сутки. Контроль за лечением осуществляли путем определения MHO. При достижении MHO > 2 прямые антикоагулянты отменяли. Терапевтическим коридором считали показатели MHO в пределах от 2,0 до 3,0. Длительность приема ан тагонистов витамина К составляла 6 месяцев.
Все пациенты использовали компрессионный трикотаж 2 класса, либо эластическое бинтование нижних конечностей с целью ликвидации флебостаза.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В холе обследования больных до начала терапии были выявлены различны состояния системы г емостаза. Примерно с одинаковой частотой зарегистрирован!
гиперкоагуляция (49%) и нормокоагуляция (51%). Снижение уровня антитромбина 111 было зафиксировано у 94 пациентов (38,8%). Увеличение уровня Ха-фактора было выявлено у 92 пациентов (37,9%). Повышение гематокрита, вязкости плазмы, крови чаще всего наблюдались у мужчин.
Исследования D-димера, показали, что последний был превышен у 177 (72,8%) пациентов, с верифицированным острым венозным тромбозом. Изучение результатов орто-фенантролинового теста показало, что 142 (58,43%) обратились за помощью в период активного тромбообразования. У остальных обследуемых показатели РФМК были либо в пределах нормальных величин, либо они вообще не определялись, Таким образом, можно было сказать, что у них активною тромбообразования в момент обследования не было.
Изучение показателей системы гемостаза, реологических свойств крови на фоне проводимой антикоагулянтной терапии позволили выявить ряд изменений, которые были обусловлены как назначением непрямых антикоагулянтов, так и применением гепаринов различной молекулярной массы. Каких-либо различий значений АЧТВ и ТВ у пациентов первой и второй группы выявлено не было. Гю показатели оставались в пределах нормы.
Таблица 3
Исходное состояние гемостаза у больных различных групп с тромбозом глубоких
вен нижних конечностей
Показатель
Норма
Исходное значение
Группа I ; Группа II 28,3±3,4 i 32.1 ¡2.8 15,6 ±0,2 ' 19,3±0,3
АЧТВ (сек) 28,0-35,0
ТВ (сек) 17,0-22,0
Г...........МНО 0,9-1,1 | 1,08±0.5 : 0,9±0,3
[ Антитромбин 111 (%) 80-120..............82,4±2,7" ' 74,7:3,6
; Ха-фактор (%) 80-120 107,3л. 1.9 98,5±1,5
Г'Фибриноген (г/л) ^ " 2,0-4,0 3,6±0,15 4,0:0.09
г........Аггрегация ....... 40-50 21,4 ¡'l,l23,71-1.6
тромбоцитов(%) _ j j
* разница показателей в 1 и 3 группах статистически значима р - 0,05
Группа 111 29.9>3.7 26,4±0,7* 1,05±0,4 72,7:2.1 99,9±1,4* 4,16:0,09* 21,8±2,1
** разница показателей между 1-й и 2иЗ-й группами статистически значима р < 0,05
У части больных было отмечено удлинение ТВ, что вероятнее всего было связано с назначением антикоагулянтных средств на догоспитальном этапе (несколько пациентов были переведены в нашу клинику из других лечебных учреждений).
В процессе антикоагулянтной терапии снижение уровня AT-I1I в плазме выявлено у 34 (13,9%) из 243 обследованных пациентов. В 24 (70,6%) случаях эти пациенты получали НФГ, в 10 (29,4%) - эноксапарин натрия однократно в сутки. Увеличение концентрации AT-II1 зафиксировано в 47(19,3%) случаях, Как правило, это было отмечено в группах, где использовали НМГ - у 35 пациентов. Поскольку показатели стандартных коагуляционных тестов при применении нижомолекулярных гепаринов не отражают реально происходящих изменений системы гемостаза, в этих группах мы определяли активность Ха-фактора. До начала терапии его активность у больных этих групп составляла в среднем 101,9+3.6%. Па третьи сутки величина этого показателя снизилась до 84,6±5,7% (р- 0,05), но все же была выше нижней границы нормы. На пятые сутки она уменьшилась до 67,8+6,2%, что достоверно ниже как исходных, так и нормальных значений (р- 0,05). Таким образом, на фоне проводимой терапии нами выявлено закономерное снижение активности Ха-фактора. Динамика указанных изменений представлена в табл. 4
Таблица 4
Динамика активности Ха-фактора у пациентов I и II групп.
X
н
Период исследования Исход Группа I (%) 104,6+2,4 Группа II (%) .. ..................- 98,4+2,1 Средние значения (%) 101,9+3,6
: " 1............ 102,2+1,9 99,4+2,1....... 100,3+1,8
! ' 2...... к 93,4+2,1........ 91,6+2,8 92,2+1,7
X 1 ' V ч \ ........87,(Ы',6 82,2+2,1 84,6+5,7
£ Г " 4....... ........76,3+2,1...... 69,2+1,2........ 72,9+2,0
! ' 5............ ........74,9+2, Г 60,7+1,8....... 67,8+6,2
На седьмые сутки антикоагулянтной терапии РФМК перестали определяться у 90,1% больных, т.е. можно полагать, что тромбообразование в этих случаях было прервано. Указанный факт позволяет характеризовать проводимую терапию как эффективную. В тех случаях, когда антикоагулянтная терапия была неэффективна, мы отметили сохранение или даже рост уровня РФМК в плазме, (рис. 1)
Рисунок 1.
Динамика РФМК на фоне проводимой терапии.
W |>ФМК менее 4,0 О РФМК более •!,<)
Подбор дозы непрямых антикоагулянтов занял в среднем 6,8.! 0,3 суток. Прямые антикоагулянты отменяли при достижении MHO величин -2. Таким образом, пациенты, находившиеся в больнице, после определения адекватной дозы HAK могли быть выписаны на амбулаторное долечивание, г. е. стационарный пан у них составил около 7 суток.
Клинические проявления ТГВ и их динамика на фоне проводимой терапии в амбулаторном и стационарных режимах в основном зависели от распространенности тромботической окклюзии, а не от применяемого препарата. Наименьшая выраженность симптомов была у пациентов с поражением берцово-подколенного сегмента. Отек конечности был зафиксирован в 87,2% случаях. Разница периметров между пораженной и здоровой конечностями в средней трети
голени составляла 1,2±0,1см. Интенсивность боли как умеренную оценили 53,5% пациентов. При распространении венозного тромбоза на бедренный сегмент интенсивность болевого синдрома возрастала. Так 53,4% пациента оценивали боль как сильную, 17,3% пациентов - как очень сильную. Оставшаяся часть больных сочла боль умеренной.
При исследовании параметров качества жизни у пациентов с ТГ'В в системе нижней полой вены выявлено снижение покателей, характеризующих физический статус, а 1 ак же обнаружено высокое психоэмоциональное напряжение. В трех группах исследуемых отмечали низкую физическую активность. Имела место высокая обратная корреляция с распространенностью ТГВ: чем протяженнее тромботическая окклюзия в системе нижней полой вены, тем ниже физическая активность. В ходе проведения антикоагулянтной терапии, отмечена положительная динамика по всем показателям, причем в 1 группе они остаются выше, нежели в двух друг их. Таким образом, у пациентов, проходивших лечение в амбулаторных условиях, была отмечена большая физическая активность, что приводило к эмоциональной стабильности и более раннему выздоровлению.
Для определения эффективности различных методов антикоагулянтной терапии использовали следующие критерии:
® прекращение распространения тромбоза, ® отсутствие ТЭЛА.
Только у 17 (6,9%) из 243 пациентов было отмечено нарастание уровня тромбоза в проксимальном направлении. У 4 (23,5%) из них верхняя граница тромбоза изначально располагалась в бедренном сегменте, у остальных 13 (76,5%) -в берцово-подколенном. Наиболее часто тромбоз распространялся выше в 3 группе с нефракционированным гепарином 7 (11,7%) (табл.5).
Таблица 5.
Результаты антикоагулянтной терапии
Группа Группа I Г руппа II Группа III Всего
Протяженность тромбоза Уменьшилась | Сохранилась 24(19,5%) ! " 95 (77,2%)
Увеличилась
4 (3,2%) 6(10%) 7(11,7%) I 7 (6,9%)
6 (10%) 2 (3,3%) 32 (13%)
48 (80%,) 51 (85%) 194 (79,8%.)
Для выяснения причин, приведших к дальнейшему тромбообразованию мы провели анализ показателей гемостаза. При этом было установлено, что ни у одного из этих 7 пациентов, получавших НФГ гепарин, не было достигнуто должных показателей АЧТВ в первые 4 суток. У остальных больных прогрессирование тромбоза происходило на фоне нормокоагуляции, При этом, активность Ха-фактора была равна I 12-1:3,2%, что было близко к верхней границы нормы. Анализ уровня АТ-111 в плазме показал, что он находился в пределах нормальных величин. Данный факт был выявлен у 9 пациентов, причем трое из них получали НМГ, а шестеро НФГ'. Нами также было отмечено, что не только показания коагуляционных тестов, но и определение РФМК позволяют судить об адекватности проводимой терапии.
Мы проанализировали показатели РФМК в подгруппе нацистов, у которых отмечено нарастание тромбоза в проксимальном направлении. Мри этом нами установлено, что в 14 случаях из 17 показатели орто-фенантролинового теаа были повышены. У 3-х пациентов они находились в пределах нормы. Таким образом, у 82,3%> пациентов с увеличением границ распространенности тромбоза, активно продолжалось тромбообразование. В дальнейшем при контрольном исследовании РФМК было отмечено сохранение, а в некоторых случаях и рост показателя. Иными словами антикоагулянтная терапия была неэффективна в результате неадекватного подбора суточной дозы прямых антикоагулянтов на фойе активного тромбообразования.
В процессе проводимой антикоагулянтной терапии, в 3 группе было зафиксировано увеличение перфузионного дефицита в легочном русле у 3 (5%) пациентов, при этом клинические проявления ТЭЛА отсутствовали. Это было расценено как рецидив тромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий. В остальных случаях инструментального подтверждения легочной эмболии не было получено (табл.6). Нами было отмечено, что у пациентов с верифицированной 'ГОЛА на фоне проводимой антикоагулянтной терапии отмечено восстановление легочного кровотока. При контрольной сцинтиграфии зарегистрировано снижение дефицита легочной перфузии у 22 (28,2%) пациентов к 7-10 суткам.
Таблица 6
Частота рецидива ТЭЛА в процессе ан тикоагулянтной терапии
Группа | ТЭЛА на фоне терапии
; i п (%)
I
.....I .......
j Группа 1 (п 2d) I 0
' Группа II (и 31) С
Группа III (и = 23) ....... ' 3 (5%).................
Всего больных (п - 243) " j 3(1,23%)
Геморрагические осложнения в виде гематом передней брюшной стенки зафиксированы у I пациента (1,7%) во 2-й группе и у 13 (21,7%) в 3-й группе. Носовые кровотечения развились у 4 (1,6%) больных: у 3 (5%) в 3-й группе и у I (0,8%) в 1-й (табл. 7). Аллергических реакций на препараты, использовавшиеся в лечении и летальных исходов не было.
Таблица 7
Геморрагические осложнения на фоне антикоагулянтной терапии
! Геморрагические осложнения !
! Группа i Носовое кровотечение ; Подкожные гематомы !
Группа! ' 1(0,8%) ! ...........О !
|.......(123) ............ ;.......................... ...................................
Группа II 0 1(1,67%) |
!.....т ....; .. - -..............- I ........................■......|
Группа III ; 3(5%) , 13(21,7%) ]
j (60)_ !■ ............................... J..........................- ......i
! .............. Всего ....................! 8 (7,4%) ___________________________
Для оценки экономической эффективности нами был проведен фармакоэкономический анализ по типу «стоимость болезни». Последнее предполагает оценку всех прямых экономических затрат. Источником информации явились «Тарифы на Московские городские стандарты стационарной медицинской помощи версия 12 с 10/11 от 11 ноября 2008 года». Источником цен на используемые препараты служил прайс-лист для оптовых заказчиков лекарственной продукции Центра Внедрения «Протек». Для определения стоимости медицинских затрат были рассчитаны общие медицинские расходы, связанные с медицинскими услугами, лекарственной терапией, и госпитализацией у пациентов трех групп. Затраты на госпитализацию оценивали из расчета стоим оси I койко-дня и длительности госпитализации у пациентов второй и третьей групп. Средняя продолжительность госпитализации у пациентов, получавших низкомолекулярный гепарин, составила 8,3±1,2 суток. У пациентов 3 группы (нефракционированный гепарин) продолжительность стационарного этапа составила 1 1,2±2.1 суток.
Таблица 8
Амбулатории НМГ 2189 4700* 0
6889*
Стоимость лекарственной терапии в первую очередь зависела от того, какой прямой антикоагуляит был использован. Затраты при лечении низкомолекулярным гепарином оказались несколько выше, нежели при назначении нефракционированного гепарина, что объясняется различием в стоимости НФГ и НМГ. Расходы на лекарственные препараты во 2-й группе в 7,3 раза превышали таковые в 3-й группе. На стоимость проводимого лечения влияла и длительность
Характеристика затрат на лечение представлена в таблице 8.
Фармакоэкономический анализ Стационар
Показатель ! НФГ ! НМГ
Медицинские услуги Г 4305 | 3550
Лек. терапия | 555 | 4000
Госпитализация | 9445 [ 6680
ВСЕГО
9445 ; 10680
* включая расходы пациента
антикоагулянтиой терапии. Режим раннего назначения антагонистов витамина К позволил сократить длительность применения прямых антикоагулянтов, тем самым уменьшив стоимость лекарственной терапии. Стоимость лечения в первой группе в целом слагалась из медицинских услуг, в перечень которых входили методы верификации венозного тромбоза и наличия тромбоэмболии легочных артерий и контрольное выполнение этих исследований. Учитывая, самостоятельную оплату лекарственных средств, затраты бюджета здравоохранения на ведение пациента из первой группы составили 2189 рублей.
20
Выводы
1. Амбулаторное лечение острого тромбоза в системе нижней полой вены возможно при отсутствии у пациента эмболоопаеного тромбоза, симптомов легочной эмболии, тяжелой сопутствующей патологии и беременности. Обязательным условием такой терапии служит позитивное отношение больного к проводимому лечению (комплаентность) и обучаемость пациен та, а также наличие условий для регулярного врачебного контроля.
2. Лечение тромбоза глубоких вен в амбулаторных условиях безопасно при
использовании низкомолекулярных гепаринов, средств эластической компрессии нижних конечностей, pei улярпом лабораторно-инструменгальном контроле состояния гемостаза и венозных магистралей. Частота возникновения 'ГОЛА (0%), рецидива веношого тромбоза (3.2%) и геморрагических осложнений (0,8%) не превышает аналогичных показателей в сравнимой группе больных, которые лечатся в госпитальных условиях ( 5%, 10,8%, и 15% соответственно).
3. Оптимальным представляется ранний режим назначения непрямых антикоагулянтов. В случае наличия противопоказаний к их использованию или невозможности определения MHO для профилактики рецидива венозного тромбоза может быть применено длительное нашачение низкомолекулярных гепаринов.
4. Амбулаторный режим лечения острого вено ¡ною тромбош наиболее приемлем для работоспособных пациентов, которые способны вести энергичный образ жизни и периодически посещать амбула горнополиклинические центры. Большая физическая активность способствует более ранней реканализацни пораженных вен. Лечение в амбулаторных условиях улучшает качество жизни пациентов.
5. Лечение острого венозного тромбоза в амбулаторных условиях позволяет существенно снизить расходы здравоохранения, «разгрузить» хирургические стационары.
Практические рекомендации
1. Амбулаторное лечение возможно при отсутствии эмболоопасного тромбоза, симптомов легочной эмболии, беременности, тяжелой терапевтической патологии
2. При лечении острого венозного тромбоза в амбулаторных условиях необходимо использовать низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах.
3. Необходимо использовать ранний режим назначения непрямых am и коагулянтов.
4. Алгоритм обследования пациентов, лечение которых будет проходить в амбулаторных условиях, должен включать в себя: ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей, перфузионную сцинтиграфию легких, показатели системы гемостаза и общий анализ крови, при наличии тромбоза у пациентов молодого возраста исследование на наличие тромбофилий.
5. Контроль проводимой терапии необходимо осуществлять посредством регулярного ультразвукового ангиосканирования, показателей системы гемостаза, перфузионной сцинтиграфии легких.
6. При выявлении громбофилии вторичная профилактика рецидива венозного тромбоза должна составлять не менее 1,5 лет.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Леонтьев С.Г., Петухов Е.Б., Кириенко А.И., Каралкин A.B., Лебедев И.С., Селиверстов Е.И. Первый опыт применения низкомолекулярного гепарина Фрагмин для лечения больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены. // Русский медицинский журнал, 2006 , т. 14, №4, с.299-302
2. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Лебедев И.С., Селиверстов Е.И., Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике. // Consilium medicum, 2006, т.8, №7, с. 78-80
3. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Лебедев И.С., Селиверстов Е.И., Лечение тромбозов в системе нижней полой вены. Как избежать ошибок? // Ангиология и сосудистая хирургия, 2007, т. 13, № 14, с. 99-104.
4. Кириенко А.И, Леонтьев С.Г., Лебедев И.С'., Селиверстов Е.И., Амбулаторное лечение острых тромбозов в системе нижней полой вены. Материалы XIII съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва 2007г.
5. Кириенко А.И, Леонтьев С.Г., Андрияшкин В.В., Лебедев И.С.. Селиверстов Е.И., Амбулаторное лечение острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей. // Материалы 21 международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов, Самара, 2009 год
Тираж 1000
Заказ 105
Отпечатано в НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН
2007273733
2007273733
Введение диссертации по теме "Хирургия", Селиверстов, Евгений Игоревич, автореферат
Актуальность проблемы
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочных артерий до сих представляют серьезную клиническую проблему. Массивная тромбоэмболия легочной артерии (поражение ствола и главных легочных артерий) является одной из частых причин смертности в стационарах различного профиля. Если больной переживает острый эпизод тромбоэмболии легочных артерий, ему угрожает развитие тяжелой хронической гипертензии малого круга кровообращения с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью в дальнейшем. Распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза в долгосрочной перспективе ведет к формированию посттромбофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью вплоть до развития трофических язв, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов [50, 102, 126, 212].
Эпидемиологические данные показывают, что частота тромбоза глубоких вен в общей популяции ежегодно составляет около 160 на 100 000 с частотой развития фатальной тромбоэмболии 60 на 100 000 населения [40,66,96, 140, 150, 195].
За более чем полувековую историю использования гепаринов при лечении острого тромбоза в системе нижней полой вены выполнено значительное число работ, посвященных этиологии и патогенезу тромбообразования, клинико-инструментальной диагностике, выбору оптимальных консервативных и оперативных методов лечения, контроля проводимого лечения, а также режиму антикоагулянтной терапии. Накоплен огромный опыт лечения данной патологии. Тем не менее, не всегда удается добиться хороших результатов. Это подтверждено данными литературы, которые свидетельствуют о высокой частоте рецидива венозного тромбоза, возникновения тромбоэмболии легочных артерий, развития тяжелых форм посттромбофлебитической болезни, которая приводит к увеличению стоимости лечения, а также существенно снижает качество жизни пациента.
Использование антикоагулянтов при лечении острого тромбоза в системе нижней полой вены патогенетически обосновано, и является его основой. Без их применения не принесут желаемого результата ни выполненная хирургическая профилактика развития тромбоэмболии легочных артерий, ни тромболитическая терапия. Тем не менее, предметом дискуссии остаются дозировка используемых лекарственных средств, кратность их введения, длительность применения, а также режим антикоагулянтной терапии. Большинству пациентов не требуются операции, а проводят консервативную терапию, что при наличии современных антикоагулянтов возможно проводить амбулаторно. Терапия в амбулаторных условиях поможет разгрузить стационар, снизив при этом занятость медицинского персонала, стоимость лечения, при одинаковых результатах терапии в стационаре. Это заставило нас провести собственное исследование.
Цель и задачи
Целью настоящей работы явилось изучение возможности и разработка алгоритма лечения больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей в амбулаторных условиях.
Для достижения этой цели нам предстояло решить следующие задачи:
1. Определить показания к амбулаторному лечению больных с венозными тромбозами.
2. Оценить эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии в ближайшем и отдаленном периоде в амбулаторных условиях
3. Разработать принципы ведения и алгоритм проведения антикоагулянтной терапии у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены вне стационара.
4. Изучить качество жизни больных, леченых в амбулаторных условиях.
5. Провести фармакоэкономическую оценку лечения больных в стационаре и амбулаторно.
Для решения указанных задач мы провели сравнение результатов лечения 243 пациентов с острым венозным тромбозом нижних конечностей. В 123 случаях лечение проходило амбулаторно, в остальных - стационарно. Работа выполнена в клинике факультетской хирургии имени С.И. Спасокукоцкого (директор клиники - академик РАН и РАМН, профессор B.C. Савельев), на базе ГКБ № 1 имени Н.И. Пирогова (главный врач, профессор А.П. Николаев). Научная новизна
Впервые в нашей стране на большом клиническом материале представлена возможность амбулаторного лечения острого венозного тромбоза в системе нижней полой вены. В зависимости от места проведения антикоагулянтной терапии (амбулаторно и стационарно), впервые представлен дифференцированный подход к ней. Доказана эффективность и безопасность амбулаторного лечения больных с острым венозным тромбозом на основании сравнительной оценки с результатами стационарного лечения. Выполнен фармакоэкономический анализ.
Практическая значимость
Разработаны критерии использования амбулаторного способа лечения острых тромбозов в системе нижней полой вене. Разработан алгоритм антикоагулянтной терапии, который позволяет снизить нагрузку на стационар и общую стоимость лечения при одинаковой эффективности и безопасности.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Амбулаторное лечение острых тромбозов в системе нижней полой вены возможно при отсутствии легочной эмболии, тяжелой сопутствующей патологии при использовании низкомолекулярных гепаринов.
2. Лечение пациентов амбулаторно столь же эффективно и безопасно, как и в условиях стационара.
3. Использование амбулаторного лечения острого венозного тромбоза экономически выгодно.
4. Применение низкомолекулярных гепаринов по сравнению с нефракционированным сопровождается меньшей частотой геморрагических осложнений, легочных эмболий.
5. Лечение в амбулаторных условиях является более комфортным для пациентов.
Практическое внедрение
Алгоритм и методы антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях внедрены в практику хирургических отделений и консультативно-диагностического центра ГКБ № 1 имени Н.И. Пирогова.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на объединенной конференции кафедры факультетской хирургии лечебного факультета, курса сердечнососудистой хирургии и хирургической флебологии, кафедры анестезиологии и реаниматологии, научных лабораториях ангиологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, внутрисердечных и контрастных методов исследований ГОУ ВПО РГМУ, хирургических отделений городской клинической больницы № 1 г. Москвы, XIII съезде сердечно-сосудистых хирургов г. Москва, 2007 год, на 21-й (XXV) Международной конференции сердечно-сосудистых хирургов, г. Самара, 2009 год.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, в том числе 4 -в центральной печати, 2 - в сборниках научно-практических конференций.
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 135 страницах, иллюстрирована 27 рисунками и 29 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ"
Выводы
1. Амбулаторное лечение острого тромбоза в системе нижней полой вены возможно при отсутствии у пациента эмболоопасного тромбоза, симптомов легочной эмболии, тяжелой сопутствующей патологии и беременности. Обязательным условием такой терапии служит комплаентность и обучаемость пациента, а также наличие условий для регулярного врачебного контроля.
2. Лечение тромбоза глубоких вен в амбулаторных условиях безопасно при использовании низкомолекулярных гепаринов, средств эластической компрессии нижних конечностей, регулярном лабораторно-инструментальном контроле состояния гемостаза и венозных магистралей. Частота возникновения тромбоэмболии легочных артерий (0%), рецидива венозного тромбоза (3,2%) и геморрагических осложнений (0,8%) не превышает аналогичных показателей в сравнимой группе больных, которые лечатся в госпитальных условиях ( 5%, 10,8%, и 15% соответственно).
3. Оптимальным представляется ранний режим назначения непрямых антикоагулянтов. В случае наличия противопоказаний к их использованию или невозможности определения MHO для профилактики рецидива венозного тромбоза может быть применено длительное назначение низкомолекулярных гепаринов.
4. Амбулаторный режим лечения острого венозного тромбоза наиболее приемлем для работоспособных пациентов, которые способны вести энергичный образ жизни и периодически посещать амбулаторно-поликлинические центры. Большая физическая активность способствует более ранней реканализации пораженных вен. Лечение в амбулаторных условиях улучшает качество жизни пациентов.
5. Лечение острого венозного тромбоза в амбулаторных условиях позволяет существенно снизить расходы здравоохранения, «разгрузить» хирургические стационары.
Практические рекомендации
1. Амбулаторное лечение возможно при отсутствии эмболоопасного тромбоза, симптомов легочной эмболии, беременности, тяжелой терапевтической патологии
2. При лечении острого венозного тромбоза в амбулаторных условиях необходимо применять низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах. Целесообразно использовать ранний режим назначения непрямых антикоагулянтов.
3. Алгоритм обследования пациентов, лечение которых будет проходить в амбулаторных условиях, должен включать в себя: ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей, перфузионную сцинтиграфию легких, показатели системы гемостаза и общий анализ крови, при наличии тромбоза у пациентов молодого возраста — исследование на наличие тромбофилий.
4. Контроль проводимой терапии необходимо осуществлять посредством регулярного ультразвукового ангиосканирования, показателей системы гемостаза, перфузионной сцинтиграфии легких.
5. При выявлении тромбофилии, вторичная профилактика рецидива венозного тромбоза, должна составлять не менее 1,5 лет.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Селиверстов, Евгений Игоревич
1. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза. /Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., и др. //. М. - Медицина. - 1995. - с. 243.
2. Баркаган З.С. Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам прямого действия. /Баркаган З.С., Буевич Е.И., Тимошенко Е.А.//. Терапевт, арх. 1995. - №7. - с. 50-52.
3. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. /Баркаган З.С., Момот А.П.//. М. Ньюдиамед. - 2001. - с. 296.
4. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза. /Баркаган З.С., Момот А.Ш/. М. Ньюдиамед. - 1999. - с. 224.
5. Баркаган З.С. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов. /Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., и др.//. Клиническая фармакология и терапия. 2002. - 11(1). - с. 78-83.
6. Бокарев И.Н. Достижения и эволюция гепаринотерапии. /Бокарев И.Н.//. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2003. - 3. - с. 4-14.
7. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии. /Бокарев И.Н.//. Терапевт, арх. 1993. -т.65. - №10. - с. 101-105.
8. Боровков С.А. Клинико-морфологические параллели при тромботических поражениях вен подвздошно-бедренного сегмента и их последствия. /Боровков С.А., Демис ДТ.П. Клиническая хирургия. 1975. - №1. - с. 812.
9. Ю.Ильин В.Н. Методы антикоагулянтной терапии при остром тромбозе магистральных вен. /Ильин В.Н.//. Автореферат дисс. канд. М. - 1974.
10. П.Кириенко А.И. Острый венозный тромбоз: базовые принципы терапии. /Кириенко А.И., Матюшенко A.A., Андрияшкин В.В.//. Consilium-medicum приложение. 2001. - 3(7). - с. 1-7.
11. Кириенко А.И. Клексан при лечении острого венозного тромбоза. /Кириенко А.И., Золотухин И.А.//. Тер. архив. 1998. - №9. - с.91-92.
12. Кириченко JI.JI. Лечение непрямыми антикоагулянтами. /Кириченко Л.Л.//. Кардиология. 1988. - т.28. - №10. - с. 109-113.
13. Конюхов С.Г. Применение фибринолизина и антикоагулянтов при лечении тромбозов вен конечностей. /Конюхов С.Г., Никофорова Т.В.//. Вестник хирургии. 1971. - №2. - с. 72-75.
14. Конюхов С.Г. Длительная антикоагулянтная терапия при остром подвздошно-бедренном венозном тромбозе. /Конюхов С.Г., Малахов В.П.//. Клиническая медицина. 1984. - №7. - с. 44-46.
15. Кудряшов Б.А. В кн. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. /Кудряшов Б.А.//. М. 1975.
16. Леонтьев С.Г. Консервативная терапия при острых тромбозах системы нижней полой вены. /Леонтьев С.Г., Капранов С.А., Ан Е.С. и др.//. Третья ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева. 23-25 мая. - 1999. - с. 65.
17. Макацария А.Д. В кн. Тромбофилические состояния в акушерской практике. /Макацария А.Д., Бицадзе В.О.//. М. Руссо. - 2001. - с. 704.
18. Малиновский H.H. Антитромботическая и тромболитическая терапия в хирургии. /Малиновский H.H., Козлов В.А.//. М. Медицина. - 1976. - с. 424.
19. Моисеев B.C. Низкомолекулярные гепарины. /Моисеев B.C.//. Клин, фармакол. тер. 2000. - 9(1). - с. 2-8.
20. Панченко В.М. В кн. Клиническа коагуляция. /Панченко В.М.//. М. 1970.111
21. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. /Панченко Е.П.//. Клин, фармакол. тер. 1997. - 3. - с. 38.
22. Панченко Е.П. В кн. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. /Панченко Е.П., Добровольский А.Б.//. М. Спорт и культура. - 1999. - с. 464.
23. Папаян Л.П. Д-димер в клинической практике. /Папаян Л.П., Князева Е.С.//. Пособие для врачей. М. - Инсайт полиграфик. - 2002. - с. 20.
24. Родионов С.В. Комплексная антитромботическая терапия при остром подвздошно-бедренном венозном тромбозе. /Родионов С.В.//. Автореферат дисс. канд. М. - 1979.
25. Савельев B.C. Флебология. /Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко А.И. и др.//. Руководство для врачей. М. - Медицина. - 2001. - с. 664.
26. Савельев B.C. Болезни вен. В кн. Болезни сердца и сосудов (Под редакцией Чазова Е.И.). /Савельев B.C., Яблоков Е.Г.//. М. Медицина. -1992.-т.З.-с. 417-443.
27. Ферстрате М. Проблемы и перспективы клинического применения гепарина. /Ферстрате М.//. Кардиология. 1981. - т.21. - №8. - с. 28-31.
28. Ферстрате М. Тромбозы (перевод с французского). /Ферстрате М., Фермилен Ж.//. М. Медицина. - 1986. - с. 336.
29. Чазов Е.И. В кн. Антикоагулянты и фибринолитические средства. /Чазов Е.И., Лакин К.М.//. М. 1977.
30. Abildgaard U. Highly purified antithrombin 3 with heparin cofactor activity prepared by disc electrophoresis. /Abildgaard U.//. Scand J Clin Lab Invest. -1968.-21.-p. 89-91.
31. Abramovicz M. Lepirudin for heparin-induced thrombocytopenia. /Abramovicz M.H. Med Lett Drugs Ther. 1998. - 40. - p. 94-95.
32. Ageno W. Home-treatment of deep vein thrombosis in patient with cancer.// Haematologica 2005; 90:220-224
33. Agnelli G. Effects of standard heparin and low molecular weight heparin (Kabi 2165) on fibrinolysis. /Agnelli G., Borm J., Cosmi B., et al.//. Thromb Haemost.- 1988. Oct 31. - 60. - p. 311-313.
34. Altman R. Efficacy of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and both combined for releasing total and free tissue factor pathway inhibitor. /Altaian R., Scazziota A., Rouvier J.//. Haemostasis. 1998. - 28. - p. 229-235.
35. Ansell J. Managing oral anticoagulant therapy. /Ansell J., Hirsh J., Dalen J., et al.//. Chest. 2001. - 119. - p. 228-283.
36. Arnesen H., Hoiseth A., Ly B. Streptokinase or heparin in the treatment of deep vein thrombosis: follow-up results of a prospective trial. /Arnesen H., Hoiseth A., Ly B.//. Acta Med Scand. 1982. - 211. p. 65.
37. Aujesky D. Uptake of new treatment strategies for deep vein thrombosis: an international audit. International Journal for Quality in Health Care 2004; Volume 16, Number 3: pp. 193-200
38. Basu D. A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time. /Basu D., Gallus A., Hirsh J., et al.//. N Engl J Med. 1972. - 287. - p. 325-327.
39. Bates S.M. A latex D-dimer reliably excludes venous thromboembolism. /Bates S.M., Grand'Maison A., Johnston M. et al.//. Arch Intern Med. 2001. - 161. -p. 447-453.
40. Belt A.G. Replacing inpatient care by outpatient care in the treatment of deep venous thrombosis: an economic evaluation: TASMAN Study Group, /van den Belt A.G., Bossuyt P.M., Prins M. H., et al.//. Thromb Haemost. 1998. - 79. -p. 259-263.
41. Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism in medical and surgical patients. /Bergqvist D, Lundblad B.//. London. Med-Orion Press. - 1994. - p. 3.
42. Bernardi E. The post-thrombotic syndrome. /Bernardi E., Prandoni P.//. Curr Opin Pulm Med. 2000. - Jul. - 6(4). - p. 335-342.
43. Blajchman M.A. Effects of unfractionated heparin, dermatan sulfate and low molecular weight heparin on vessel wall permeability in rabbits. /Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A.//. Ann N Y Acad Sci. 1989. - 556. - p. 245-254.
44. Blattler W. Implementation of outpatient treatment of deep vein thrombosis in private practices in Germany. I I Eur J Vase Endovasc Surg 30, 319-324 (2005)
45. BoccaIon |H. Clinical outcome and cost of hospital vs home treatment of proximal deep vein thrombosis with low-molocular-heparins.// Arch Intern Med. 200:160:1769-1773
46. Boisclair M.D. Assessment of hypercoagulable states by measurement of activation fragments and peptides. /Boisclair M.D., Ireland H., Lane D.A.//. Blood Rev. 1990. - 4. - p. 25-40.
47. Borris L.C. Thromboprophylaxis with low-molecular weight heparin after major orthopaedic surgery is cost effective. /Borris L.C., Lassen M.R.//. Drags. 1996.-suppl.7.-p. 42-46.
48. Boshcov L.K. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. /Boshcov L.K., Warkentin T.E., Hayward C.P., et al.//. Br J Heamatol. 1993. - 84. - p. 322-328.
49. Boucher M. Shifting from inpatient to outpatient treatment of deep vein thrombosis in a tertiary care center: a cost-minimization analysis. /Boucher M., Rodger M., Johnson J.A., et al.//. Pharmacotherapy. 2003. - Mar. - 23(3). - p. 301-309.
50. Brandjes D.PM. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal vein thrombosis. /Brandjes D.PM., Heijboer H., Buller H.R., et al.//. N Engl J Med. 1992. - 327. - p. 1485-1489.
51. Brill-Edwards P. Safety of withholding antepatrum heparin despite previous venous thromboembolism (VTE). /Brill-Edwards P., Ginsberg J.S.//. Thromb Haemost. 1999. - 2097. - p. 664.
52. Brill-Edwards P. Establishing a therapeutic range for heparin therapy. /Brill-Edwards P., Ginsberg J.S., Johnston M., et al.//. Ann Intern Med. 1993. - 119. -p. 104-109.
53. Campbell N.R. Aging and heparin-related bleeding. /Campbell N.R., Hull R.D., Brant R., et al.//. Arh Intern Med. 1996. - 156. - p. 857-860.
54. Carson J.L. The clinical course of pulmonary embolism. /Carson J.L., Kelley M.A., Duff A., et al.//. N Engl J Med. 1992. - 326. - p. 1240-^1245.
55. Cina G. Epidemiology, pathophisiology, and natural history of venous thromboembolism. Raus. /Cina G., Marrd R., Di Stasi C., et al.//. 1996. - Jul-Sep. - Vol. 21. - № 3. - p. 315 - 327.
56. Cines D.B. Immune endothelial-cell injury in the heparin-associated thrombocytopenia. /Cines D.B., Tomaski A., Tannenbaum S.//. N Engl J Med. 1987.-316.-p. 581-589.
57. Cohen M. A comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. /Cohen M., Demers C., Gurfinlcel E.P., et al.//. New Engl J Med. 1997. - 337. - p. 447-452.
58. Collins R. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. /Collins R., MacMahon S., Flather M., et al.//. Br Med J. 1996. - 313. - p. 652-659.
59. Constans J. Clinical prediction of lower limb deep vein thrombosis in symptomatic hospitalized patients. /Constans J., Nelzy M.L., Salmi L.R., et al.//. Thromb Haemost. 2001. - 86. - p. 985-990.
60. Danhof M. Pharmacokinetic considerations on Orgaran (Org 10172) therapy. /Danhof M., de Boer A., Magnani H.N., et al.//. Haemostasis. 1992. - 22. - p. 73-84.
61. Das S.K. Low-molecular weight heparin versus warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomised trial. /Das S.K., Cohen A.T., Edmondson R.A., et al.//. World of Surg. 1996. - 20. - p. 521-527.
62. Davydov L. Outcomes of weight-based heparin dosing based on literature guidelines and institution individualization. /Davydov L., Dietz P.A., Lewis P., et al.//. Pharmacotherapy. 2000. - 20(10). - p. 1179-1183.
63. Dempfle C.E. Use of D-dimer assays in the diagnosis of venous thrombosis. /Dempfle C.E.//. Semin Thromb Hemost. 2000. - 26(6). - p. 631-641.
64. Douketis J.D. Risk of fatal pulmonary embolism in patient with treated venous thromboembolism. /Douketis J.D., Kearon C., Bates S., et al.//. JAMA. 1998. - 279. - p. 458-462.
65. Douketis J.D Treatment of deep vein thrombosis. What factors determine appropriate treatment? // Can Fam Physician 2005;51:217-223.
66. Edes T.E. Heparin-induced hyperkalemia. /Edes T.E., Sunderrajan E.V.//. Arch Intern Med. 1985. - 145. - p. 1070-1072.
67. Eikelboom J. Baker R. Routine home treatment of deep vein thrombosis.// BMJ 2001;322;1192-1193
68. Elg M. Antithrombotic effects and bleeding time of thrombin inhibitors and warfarin in the rat. /Elg M., Gustafsson D., Carlsson S.// Thromb Res. 1999. -94.-p. 187-197.
69. Erikssoa E. Heparin and fibrinolysis-comparison of subcutaneous administration of unfractionated and low molecular weight heparin. /Erikssoa E., Wollter I.M., Christenson B., et al.// Thromb Haemost. 1988. - Apr 8. -59. - p. 284-288.
70. Eriksson B.I. A comparative study of free low-molecular weight heparin (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers. /Eriksson B.I., Soderberg K., Windlund L., et al.//. Thromb Haemost. 1995. - 73. - p. 398401.
71. Everett R.N. Warfarin-induced skin necrosis: a cutaneous sign of malignancy? /Everett R.N., Jones F.L.//. Postgrad Med. 1986. - 79. - p. 97-103.
72. Falanga A. The hypercoagulable state in cancer patient: evidence for impaired thrombin inhibitions. /Falanga A., Ofosu F.A., Oldani E., et al.//. Blood Coagul Fibrinolysis. 1994. - Suppl 1. - p. 19-23.
73. Fiessinger J.N. Once-daily subcutaneous dalteparin, a low molecular weight heparin, for the initial treatment of acute deep vein thrombosis. /Fiessinger J.N., Lopez-Fernandez M., Gatterer E., et al.//. Thromb Haemost. 1996. - 76. - p. 195-199.
74. Fischer M. Dangerous thrombocytopenia in thrombolytic therapy of venous thrombosis of the leg. /Fischer M., Tempel J., Schenker G.//. Vasa. 1997. -Aug. - 26(3). - p. 235-238.
75. Gallus A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. /Gallus A., Jackaman J., Tillett J., et al.//. Lancet. 1986. - 2. - p. 1293-1296.
76. Gando S. Posttrauma coagulation and fibrinolysis. /Gando S., Tedo I., Kubota MM. Crit Care Med. 1992. - 20. - p. 594-600.
77. Ginsberg J.S. A D-dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism. /Ginsberg J.S., Brill-Edwards P., Demers C., et al.//. Chest. 1993. -104.-p. 1679-1684.
78. Glazier R.L. Randomized prospective trial of continuous versus intermittent heparin therapy. /Glazier R.L., Crowell E.B.//. JAMA. 1976. - 236. - p. 13651367.
79. Goldhaber S.Z. Prevention of venous thromboembolism. /Goldhaber S.Z.//. New York. 1993.-p. 608.
80. Goldhaber S.Z. Randomized controlled trial of tissue plasminogen activator in proximal deep venous thrombosis. /Goldhaber S.Z., Meyerovitz M.F., Green D., et al.//. Am J Med. 1990. - 88. - p. 235-240.
81. Grau E. Home treatment of deep vein thrombosis with low-molecular-weight heparin: long term incidence of recurrent venous thromboembolism. // American Journal of Hematology 67:10-14 2001
82. Greinacher A. A rapid and sensitive test for diagnosing heparin-associated thrombocytopenia. /Greinacher A., Michel I., Kiefel V., et al.//. Thromb Haemost. 1991. - 66. - p. 734-736.
83. Greinacher A. Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: A prospective study. /Greinacher A., Volpel H., Janssens U., et al.//. Circulation. 1999.-99.-p. 73-80.
84. Haas S. Deep vein thrombosis: beyond the operating table. /Haas S.//. Orthopedics. 2000. - Jun. - 23. - Suppl 6. - p. 629-632.
85. Harrison L. Assesment of outpatient treatment of deep vein thrombosis with low-molecular-weight heparin.// Arh Intern Med. 1998. - 158. - p. 2001-2003.
86. Heaton D. Outpatient treatment of community acquired venous thromboembolism the Christchurch experience. // NZMJ 2002, Vol 115 No 1158
87. Hirsh J. Heparin. /Hirsh J.//. N Engl J Med. 1991. - 324. - p. 1565-1574.
88. Hirsh J. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. /Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R., et al.//. Chest. -2001.- 119. -p. 8-21.
89. Hirsh J. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. /Hirsh J., Fuster V.//. Circulation. 1994. - 89. - p. 1469-1480.
90. Hirsh J. Low molecular weight heparin. /Hirsh J., Levine M.N.//. Blood. -1992.-79. p. 1-17.
91. Hirsh J. Heparin: mechanics of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. /Hirsh J., Raschke R., Warkentin T.E., et al.//. Chest. 1995. - Suppl 8. - p. 258-275.
92. Hirsh J. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. /Hirsh J., Warkentin T.E., Raschke R., et al.//. Chest. 1998. - 114. - Suppl 5. -p. 489-510.
93. Hull R.D. Adjusted subcutaneous heparin versus warfarin sodium in the long-treatment of venous thrombosis. /Hull R.D., Delmore T.J., Carter C., et al.//. N Engl J Med. 1982. - 306. - p. 189-194
94. Hull R.D. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-treatment of venous thrombosis. /Hull R.D., Delmore T.J., Genton E., et al.//. N Engl J Med. 1979.-301.-p. 855-858.
95. Hull R.D. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal vein thrombosis. /Hull R.D., Hirsh J., Jay R., et al.//. N Engl J Med. 1982. - 307. - p. 1676-1681.
96. Hull R.D. Low-molecular-weight heparin in the treatment of venous thromboembolism. /Hull R.D., Pineo G.F.//. Seminars in thrombosis and hemostasis. 2000. - 26. - Suppl. 1. - p. 61-67.
97. Hull R.D. The importance of initial heparin treatment on long-term clinical outcomes of antithrombotic therapy. The emerging theme of delayed recurrence. /Hull R.D., Rascob G.E., Brant R.F., £t al.//. Arh Intern Med. -1997. 157.-p. 2317-2321.
98. Hull R.D. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. /Hull R.D., Rascob G.E., Hirsh J et al.//. N Engl J Med. 1986. - 315. - p. 11091114.
99. Hull R.D. Subcutaneous low-molecular weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. /Hull R.D., Rascob G.E., Pineo G.F., et al.//. N Engl J Med. 1992. - 326. - p. 975-982.
100. Hull R.D. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. /Hull R.D., Rascob G.E., Rosenbloom D. et al.//. N Engl J Med. 1990. - 322. - p. 1260-1264.
101. Hull R.D. Optimal therapeutic level of heparin therapy in patient with venous thrombosis. /Hull R.D., Rascob G.E., Rosenbloom D. et al.//. Arh Intern Med. 1992. - 152. - p. 1589-1595.
102. Hyers T.M. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. /Hyers T.M., Agnelly G., Hull R.D., et al.//. Chest. 1998. - 114. - p. 561-578.
103. Janssen M.C.H. Reliability of five rapid D-dimer assays compared to ELISA in the exclusion of deep venous thrombosis. /Janssen M.C.H., Heebels A.E., de Metz M., et al.//. Thromb Haemost. 1997. - 77. - p. 262-266.
104. Kahn S.R. Clinical prediction of deep vein thrombosis in patients with leg symptoms. /Kahn S.R., Joseph, Abenhaim L., et al.//. Thromb Haemost. -1999.-81.-p. 353-357.
105. Kahn S.R. Long-term outcomes after deep vein thrombosis: postphlebitic syndrome and quality of life. /Kahn S.R., Solymoss S., Lamping D.L., et al.//. J Gen Intern Med. 2000. - Jun. - 15(6). - p. 425-429.
106. Kakkar V. V. Prevention and management of venous thrombosis. /Kakkar V. V.//. British Medical Bulletin. 1994. - Vol. 50. - No 4. - p. 871-903.
107. Kakkar V.V. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. /Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z., et al.//. Thromb Haemost. 2003. - Apr. - 89(4). - p. 674-680.
108. Kakkar V.V. Hemodynamic and clinical assessment after therapy for acute deep vein thrombosis. A prospective study. /Kakkar V.V., Lawrence D.//. Am J Surg. 1985. - Oct 8. - 150(4A). - p. 54-63.
109. Kambayashi J. Activation of coagulation and fibrinolysis during surgery, analyzed by molecular markers. /Kambayashi J., Sakon M., Yokota M., et al.//. Thromb Res. 1990. - 60. - p. 157-167.
110. Kazmier F.J. Thromboembolism, coumarin necrosis, and protein C. /Kazmier F.J.//. Mayo Clin Proc. 1985. - 60. - p. 673-674.
111. Kelly J. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. /Kelly J., Rudd A., Lewis R.R., et al.//. Arch Intern Med. 2002. - Apr 8. -162(7).-p. 747-756.
112. Kelton J.G. Heparin-induced thrombocytopenia. /Kelton J.G.//. Haemostasis. 1986. - 16. - p. 173-186.
113. Khamashta M.A. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. /Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic R., et al.//. N Engl J Med. 1995. - 332. - p. 993-997.
114. Kirchner J. T. Outpatient Management of Lower Extremity DVT. // American Family Physician 1, 1999
115. Kovacs M.J Outpatient Treatment of Pulmonary Embolism with Dalteparin. // Thromb Haemost 2000; 83: 209-11
116. Kroegel C. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidemiology, risk factors, pathophysiology and pathogenesis. /Kroegel C., Reissig A.//. Respiration. 2003. - 70(1). - p. 7-30.
117. Labas P. The home treatment of deep vein thrombosis with low molecular weight heparin, forced mobilisation and compression. /Labas P., Ohradka B., Vladimir J., et al.//. Int Angiol. 2000. - Dec. - 19(4). - p. 303-307.
118. Labas P, Ohradka B, Cambal M. Could deep vein thrombosis be safely treated at home? // Bratisl Lek Listy 2001; 102 (10): 458-461
119. Lackie C.L. Weight-based heparin dosing: clinical response and resource utilization. /Lackie C.L., Luzier A.B., Donovan J.A.//. Clin Ther. 1998. - 20. -p. 699-710.
120. Lane B., Harrison M. Outpatient treatment for patients with uncomplicated above knee deep vein thrombosis.// Emerg. Med. J. 2000;17;403-404
121. Lensing A.W. Deep-vein thrombosis. /Lensing A.W., Prandoni P., Buller M.H.//. Lancet. 1999. - 353. - p. 479-485.
122. Lindahl U. Extension and structural variability of the antithrombin-binding sequence in heparin. /Lindahl U., Thunberg L., Backstrom G., et al.//. J Biol Chem. 1984. - 259. - p. 12368-12376.
123. Lindblad B. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. /Lindblad B., Sterby N.H., Berqvist D.//. BMJ. 1991. - 302. - p. 709-711.
124. Loeliger E.A. Progress in the control of oral anticoagulant therapy. /Loeliger E.A.//. Thromb Haemost. 1972. - 28. - p. 109-119.
125. Magnani H.N. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): an overview of 230 patients treated with orgaran. /Magnani H.N.//. Thromb Haemost. 1993. -70. - p. 554-561.
126. Magnani H.N. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): an overview of 230 patients treated with Orgaran (Org 10172). /Magnani H.N.//. Thromb Haemost. 1993. - 70. - p. 554-561.
127. Markward E. Past, present and future of hirudin. /Markward E.//. Haemostasis. -1991.-21.-p. 11-26.
128. Matsuo T. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia by use of argatroban, a synthetic thrombin inhibitor. /Matsuo T., Kario K., Chikahira Y., et al.//. Br J Haematol. 1992. - 82. - p. 627-629.
129. McGehee W.G. Coumarin necrosis associated with hereditary protein C deficiency. /McGehee W.G., Klotz T.A., Epstein D.J., et al.//. Ann Intern Med. 1984.- 100.-p. 59-60.
130. McKenna R. Is warfarin sodium contraindicated in the lactating mother? /McKenna R., Cale E.R., Vasan U.U. J Pediatr. 1983. - 103. - p. 325-327.
131. Meissner M.H. Markers of plasma coagulation and fibrinolysis after deep venous thrombosis. /Meissner M.H., Zierler B.K., Bergelin R.O., et al.//. J Vase Surg. 2000. - 32. - p. 870-880.
132. Merli G. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. /Merli G., Spiro T.E., Olsson C.G., et al.//. Ann Intern Med. 2001. -134.-p. 191-202.
133. Merlini P.A. Current status of activation markers in ischemic heart disease: markers of coagulation activation. /Merlini P.A., Ardissino D.//. Thromb Haemost. 1997. - 78. - p. 276-279.
134. Miller K. E. Outpatient vs. inpatient management of acute DVT. // American Family Physician 15, 2002
135. Morris T.A. Antibodies against the fibrin B-chain amino terminus detect active canine venous thrombi. /Morris T.A., Marsh J.J., Konopka R.G., et al.//. Circulation. 1997. - 96. - p. 3173-3179.
136. Nordstrom M. A prospective study of the incidence of deep vein thrombosis within a defined urban population. /Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D., et al.//. J Intern Med. 1992. - 232. - p.' 155-160.
137. Padilla A. Inhibition of thrombin generation by heparin and low molecular weight (LMW) heparins in the absence and presence of platelet factor 4 (PF4). /Padilla A., Gray E., Peppers D.S., et al.//. Br J Hematol. 1992. - Oct. - 82. -p. 406-413.
138. Palareti G. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. /Palareti G., Legnani C., Cosmi B., et al.//. Thromb Haemost. 2002. - Jan. -87(1).-p. 7-12.
139. Partsch H. Frequency of PE in patients who have iliofemoral DVT and are treated with once- or twice-daily low-molecular-weight heparin. /Partsch H., Kechavarz B., Mostbeck A., et al.//. J Vase Surg. 1996. - vol. 24. - p. 774782.
140. Perone N. Comparison of four strategies for diagnosing deep vein thrombosis: a cost-effectiveness analysis. /Perone N., Bounameaux H., Perrier A.//. Am J Med. 2001. - Jan. - 110(1). - p. 33-40.
141. Pearson S. An outpatient program to treat deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparin. //
142. Pinede L. Optimal duration of anticoagulant therapy after an episode of venous thromboembolism. /Pinede L., Cucherat M., Duhaut P., et al.//. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000. - Dec. - 11(8). - p. 701-707.
143. Pini M. Subcutaneous vs. intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis a randomized clinical trial. /Pini M., Pattachini C., Quintavalla R., et al.//. Thromb Haemost. - 1990. - 64. - p. 222-226.
144. Piovella F. Long-term management of deep vein thrombosis. /Piovella F., Barone M.//. Blood Coagul Fibrinolysis. 1999. - Aug 10. - Suppl 2. - p. 11722.
145. Planes A. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement. Comparison between two low-molecular-weight heparins, tinzaparin and enoxaparin. /Planes A., Samama M.M., Lensing A., et al.//. Thromb Haemost. -1999.-81.-p. 22-25.
146. Poller L. Heparin and partial thromboplastin time; an international survey. /Poller L., Tomson J.M., Yee K.F.//. Br J Haematol. 1980. - 44. - p.161-165.
147. Prandoni P. Long-term clinical course of proximal deep venous thrombosis and detection of recurrent thrombosis. /Prandoni P.//. Semin Thromb Hemost. -2001.-27(1).-p. 9-13.
148. Prandoni P. Comparison of subcutaneous LMWH with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. /Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R., et al.//. Lancet. 1992. - 339. - p. 441-445.
149. Prandoni P. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. /Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A., et al.//. Ann Int Med. 1996. - 125. - p. 1 -7.
150. Prandoni P. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. /Prandoni P., Lensing A.W., Prins M.H., et al.//. Ann Intern Med. 2002. - Dec 17. - 137(12). - p. 955-960.
151. Proctor MC, Greenfield LJ, Froehlich JB, Montgomery P, Wakefield TW. Limitations and value of ambulating treatment of DVT. American Venous Forum, February 1999, Dana Point, CA
152. Ramaswami G. The natural history of deep vein thrombosis. /Ramaswami G, Nicolaides A.N.//. London. Med-Orion Press. - 1994. - p. 3.
153. Ramzi D.W, DVT and Pulmonary embolism.// American family physician:69-12
154. Raschke R.A. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram: a randomised controlled trial. /Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R., et AJÍ. Ann Intern Med. 1993. - 119. - p. 874-881.
155. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet. -1992.-340.-p. 873-876.
156. Rodger M. Cost effectiveness of low-molecular-heparins and unfractionated heparin in treatment of deep vein thrombosis.// CMAJ 1998.158.931-8
157. Rodger M. A. The outpatient treatment of deep vein thrombosis delivers cost savings to patients and their families, compared to inpatient therapy. // Thrombosis Research 112 (2003) 13-18
158. Roger D. Yusen. Criteria for outpatient management of proximal deep vein thrombosis Chest 1999;115;972-979
159. Rose P. The outcome of ambulatory DVT management using a multidisciplinary approach. // Clin. Lab. Haem.2001, 23, 301-306
160. Rosenberg R.D. Correlation between structure and function of heparin. /Rosenberg R.D., Lam L.//. Proc Natl Acad Sci USA. 1979. - 76. - p. 12181222.
161. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease. /Rosendaal F.R.//. Lancet. 1999. -353. -p. 1167-1173.
162. Saeger W. Venous thromboses and pulmonary embolism in post-mortem series: probable causes by correlations of clinical data and basic diseases. /Saeger W., Genzkow M.//. Pat Res Pract. 1994. - 190. - p. 394-399.
163. Sallah S. Warfarin and heparin-induced skin necrosis and the purple toe syndrome: infrequent complications of anticoagulant treatment. /Sallah S., Thomas D.P., Roberts H.R.//. Thromb Haemost. 1997. - 78. - p. 785-790.
164. Salzman E.W. Management of heparin therapy; controlled prospective trial. /Salzman E.W., Deykin D., Shapiro R.M., et al.//. N Engl Med. 1975. - 292. -p. 1046-1050.
165. Salzman E.W. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation. /Salzman E.W., Rosenberg R.D., Smith M.H., et al.//. J Clin Invest. 1980. - 65. - p. 64-73.
166. Samama M.M. Comparative pharmacokinetics of LMWHs. /Samama M.M., Gerotziafas G.T.//. Seminars in thrombosis and hemostasis. 2000. - 26. -Suppl. 1. - p. 31-38.
167. Schafer A.I. Warfarin for venous thromboembolism walking the dosing tightrope. /Schafer A.I.//. N Engl J Med. - 2003. - p. 348: 15.
168. Schulman S. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism: the Duration of Anticoagulation Trial Study Group. /Schulman S., Granqvist S., Holmstrom M., et al.//. N Engl Med. 1997.-336.-p. 393-398.
169. Schulman S. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. /Schulman S., Rhedin A.S., Lindmarker P., et al.//. N Engl J Med. 1995. -332.-p. 1661-1665.
170. Schwartz K.A. Complications of heparin administration in normal individuals. /Schwartz K.A., Royer G., Kaufman D.B., et al.//. Am J Hematol. -1985.- 19.-p. 355-363.
171. Schwarz T. Eligibility for home treatment of deep vein thrombosis: prospective study. /Schwarz T., Schmidt B., Hohlein U., et al.//. BMJ. 2001. -May 19. - 322(7296). - p. 1212-1213.
172. Schweizer J. Short- and long-term results after thrombolytic treatment of deep venous thrombosis. /Schweizer J., Kirch W., Koch R., et al.//. J Am Coll Cardiol. 2000. - Oct. - 36(4). - p. 1336-1343.
173. Segal Jodi B. Management of venous thromboembolism: a systematic review practice guidelines.// Ann Intern Med. 2007;146:211-222.
174. Silverstein M.D. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study. /Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., et al.//. Arch Intern Med. 1998. - 158. - p. 585.
175. Simonneau G. A comparison LMWH with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. /Simonneau G., Sors H., Charbonnier B. et al.//. N Engl J Med. 1997. - 337. - p. 663-669.
176. Siragusa S. Home therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cancer patients. // Annals of Oncology 16 (Supplement 4): ivl36-ivl39, 2005
177. Stein P.D. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. /Stein P.D., Henry J.W.//. Chest. 1995. - 108. -p. 978-981.
178. Stockelberg D. Treatment of deep vein thrombosis with low molecular weight heparin at patient's home. /Stockelberg D., Hansson E., Jonson T.//. J Thromb Thrombolysis. 1998. - Sep. - 6(2). - p. 169-171.
179. Tapson V. F. Deep vein thrombosis: outpatient treatment with low-molecular-weight heparin.// Management Care Special Supplement 1999
180. Tillman D. Effectiveness and economic impact associated with a program of outpatient management of acute deep vein thrombosis.// Arch Intern Med. -2000. 1160.-p. 2926-2932
181. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the in the treatment of patient with venous thromboembolism. N Engl J Med. 1997. -337. - p. 657-662.
182. Tollefsen D.M. Heparin cofactor II. Purification and properties of a heparin-dependent inhibitor of thrombin in human plasma. /Tollefsen D.M., Majerus D.W., Blank M.K.//. J Biol Chem. 1982. - 257. - p. 2162-2169.
183. Triplett D.A. The effect of heparin on the activated partial thromboplastin time. /Triplett D.A., Harris C.S., Koepke J.A.//. Am J Clin Pathol. 1978. - 70. -p. 556-559.
184. Troy S. Absolute and comparative subcutaneous bioavailability of ardeparin sodium, a low-molecular weight heparin. /Troy S., Fruncillo R., Ozawa T., et al.//. Thromb Haemost. 1997. - 78. - p. 871-875.
185. Valk H.W. Comparing subcutaneous danaparoid with intravenous unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism. A randomized controlled trial, /de Valk H.W., Banga J.D., Wester J.WJ., et al.//. Ann Intern Med. 1995. - 123. - p. 1-9.
186. Vigano S. Decrease in protein C antigen and formation of an abnormal protein soon after starting oral anticoagulant therapy. /Vigano S., Mannuci P.M., Solanis S., et al.//. Br J Haematol. 1984. - 57. - p. 213-220.
187. Vinson D.R. Outpatients of deep vein thrombosis: 2 model of integrated care. // Am J Manag Care. 2006;12:405-410
188. Walling A.D. Deciding on hospitalization for patients with DVT. // American Family Physician 1, 2005
189. Wakefield T.W. Treatment options for venous thrombosis. /Wakefield T.W.//. J Vase Surg. 2000. - 31. - p. 613-620.
190. Warkentin T.E. Newer strategies for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. /Warkentin T.E., Barkin R.L.//. Pharmacotherapy. 1999. -19(2).-p. 181-195.
191. Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: Towards consensus. /Warkentin T.E., Chong B.H., Greinacher A.//. Tromb Haemost. 1998. - 79. -p. 1-7.
192. Warkentin T.E. Laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-induced thrombocytopenia. /Warkentin T.E., Greinacher A.//. New York: Marcel Dekker Inc. 2000. - p. 211-244.
193. Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular weight heparin or unfractionated heparin. /Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J., et al.//. N Engl J Med. 1995. - 332. - p. 1330-1335.
194. Warkentin T.E. Multicentric warfarin-induced skin necrosis complicating heparin-induced thrombocytopenia. /Warkentin T.E., Sikov W.M., Lillicrap D.P.//. Am J Haematol. 1999. - 62. - p. 44-48.
195. Weismann R. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy. /Weismann R., Tobin R.//. Arch Surg. 1958. - 76. - №l. p. 219-225.
196. Weitz J.I. Low molecular weight heparins. /Weitz J.I.//. N Engl J Med. -1997.-337.-p. 688-698.
197. Weitz J.I. Clotbound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation by antithrombin Ill-independent inhibitors. /Weitz J.I., Hudoba M., Massel D., et al.//. J Clin Invest. 1990. - 86. - p. 385-391.
198. Wells P.S. Outpatient treatment of patients with deep-vein thrombosis or pulmonary embolism. /Wells P.S.//. Curr Opin Pulm Med. 2001. - Sep. - 7(5). - p. 360-364.
199. Wells P.S. Application of the diagnostic clinical model for the management of hospitalized patient with suspected deep-vein thrombosis. /Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J, et al.//. Thromb Haemost. 1999. - 81. - p. 493497.
200. Wells P.S. Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests. /Wells P.S., Anderson D.R., Ginsberg J.//. Semin Thromb Hemost. 2000. - 26(6). - p. 643-656.
201. Wells P.S. Warfarin and its drug/food interactions; a critical appraisal of the literature. /Wells P.S., Holbrook A.M., Crowther R., et al.//. Ann Intern Med. -1994. 121.-p. 676-683.
202. Wells P.S A randomized trial comparing 2 low-weight-molecular heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.// Arch Intern Med. 2005;165:733-738
203. Wheeler A.P. Physician practices in the treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis. /Wheeler A.P., Jaquiss R.D., Newman J.H.//. Arh Intern Med. 1988. - 148. - p. 1321-1325.
204. White P.W. Thrombotic complications of heparin therapy. /White P.W., Sadd Jr., Nensel R.E.//. Ann Surg. 1979. - 190. - p. 595-608.
205. White R.H. Effect of weight, sex, age, clinical diagnosis, and thromboplastin reagent on steady-state intravenous heparin requirements. /White R.H., Zhou H., Woo L., et al.//. Arch Intern Med. 1997. - 157. - p. 2468-2472.
206. Wilson J.R. Heparin therapy: a randomized prospective study. /Wilson J.R., Lampman J.//. Am Heart J. 1979. - 97. - p. 155-158.
207. Winter M. Procedures for the outpatient management of patients with deep venous thrombosis Clin. Lab. Haem.2005, 27, 61-66
208. Young E. Heparin building to plasma proteins: an important mechanism for heparin resistance. /Young E., Pruis M., Levine M.N., et al.//. Thromb Haemost. 1992. - 67. - p. 639-643
209. Zidane M. Out of hospital treatment with subcutaneous lowmolecular weight heparin in patients with acute deep-vein thrombosis: a prospective study in daily practice.// Haematologica 2006; 91:1052-105