Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение инвазивного рака мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфатические узлы

На правах рукописи

Хабалов Реваз Валикоевич

ЛЕЧЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С МЕТАСТАЗАМИ В РЕГИОНАРНЫЕ ЛИМФОУЗЛЫ

14.00.14 - онкология

□ОЗ177264

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003177264

Работа выполнена в НИИ Клинической Онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В Б Матвеев

кандидат медицинских наук

ДА Носов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А Д Каприн

кандидат медицинских наук

А.А Буланов

Ведущая организация: ФГУ Московский НИИ онкологический институт им П.А Герцена Росмедтехнологий

Защита состоится 27 12.2007 года на заседании специализированного совета (К 001017 01) ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН

Автореферат разослан «_»_200_года.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук

специализированного совета,

Ю А. Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Регионарные метастазы переходно-клеточного рака мочевого пузыря развиваются у 24-25% больных [Milhkan R, 2001] Появление метастазов в тазовые лимфоузлы является общепризнанным фактором неблагоприятного прогноза Пятилетняя выживаемость подобных пациентов, не получавших лечения, составляет всего 5-10% [Smith J R, 1981]

В настоящее время стандартной тактики лечения данной категории больных не разработано Цисплатин-содержащая химиотерапия - метод выбора в лечении распространенного рака мочевого пузыря Частота объективных ответов при использовании современных режимов достигает 39-72%, в том числе полных ремиссий, подтвержденных морфологически, - 20-36% Однако медиана выживаемости с момента выявления метастазов остается низкой и составляет около 1 года [Fossa S D , 1996] Метастазы в лимфоузлы ассоциированы с лучшим прогнозом по сравнению с висцеральным поражением, однако в большинстве случаев после достижении полного эффекта химиотерапии отмечается появление местных рецидивов, а также диссемина-ции опухолевого процесса [Saxman S В ,1997]

Это служит причиной попыток применения хирургической тактики у данной категории больных Лечебная роль агрессивного подхода при регионарных метастазах рака мочевого пузыря является дискутабельной Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению наиболее распространенных локализаций регионарных метастазов переходно-клеточного рака мочевого пузыря, до настоящего времени не разработано оптимального трафарета лимфодиссекции при категории N+ [Shenf А, 2002] В современных сериях наблюдений отдаленная выживаемость пациентов, страдающих инвазивны-ми опухолями с регионарными метастазами, подвергнутых радикальной цис-тэктомии с тщательной регионарной лимфаденэктомией, составляет всего 2336% [Stem J Р, 2001]

Неудовлетворительные результаты хирургического лечения служат причиной попыток использования неоадъювантной и адьювантной химиотерапии, основанной на цисплатине, у больных с категорией N+ Несмотря на многочисленные исследования, проводившиеся с целью изучения результатов неоадъю-вантного лечения при раке мочевого пузыря, четкие критерии отбора пациентов, являющихся кандидатами для его проведения, не определены [Schultz PK, 1994] По данным ряда исследований, адьювантное системное лечение после радикальной цистэктомии при категории N+ обеспечивает достоверное преимущество выживаемости [Studer U Е, 1994] К сожалению, методология приведенных исследований имеет определенные недостатки, что не позволяет с уверенностью опираться на полученные результаты в клинической практике

Результаты работ, посвященных выделению факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения переходно-клеточного рака мочевого пузыря с регионарными метастазами, противоречивы [Frazier Н А , 1993]

Таким образом, в настоящее время оптимальная тактика ведения пациентов, страдающих переходно-клеточным раком мочевого пузыря TxN+MO, не определена Отсутствуют хирургические стандарты в лечении регионарных метастазов Показания к проведению неоадъювантного и адъювантного лечения не сформулированы Отсутствие ответов на эти вопросы обуславливает актуальность проблемы, освещенной в данном исследовании

Цель исследования

Определить оптимальную тактику лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы

Задачи исследования

1 Оценить закономерности регионарного метастазирования переход-но-клеточного рака мочевого пузыря

2 Оценить и провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов консервативного, хирургического и

комбинированного методов лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы

3 На основании результатов проведенного анализа выявить оптимальный метод лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы

4 Выявить факторы прогноза выживаемости больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе, основываясь на результатах анализа репрезентативной серии наблюдений, выявлено, что у большинства больных с регионарными метастазами переходно-клеточного рака мочевого пузыря имеет место поражение одного или нескольких лимфоузлов до 2 см в наибольшем измерении В 94,7% случаев регионарные метастазы переходно-клеточного рака мочевого пузыря локализуются в зоне ниже бифуркации общей подвздошной артерии, в 5,3% наблюдений выявляется изолированное поражение общих подвздошных и бифуркационных лимфоузлов Выявлено, что проведение химиотерапии, основанной на цисплатине, позволяет добиться объективного ответа у 36,4% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами при частоте полных ремиссий, достигающей 18,2% Отмечено, что радикальное хирургическое вмешательство в объеме цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией технически выполнимо у 84,2% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами Комбинированное лечение, включающее цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией и последующую химиотерапию, обеспечивает преимущество специфической выживаемости по сравнению с хирургическим лечением и химиотерапией На основании однофакторного анализа выделены такие факторы благоприятного прогноза специфической выживаемости, как

рак мочевого пузыря в анамнезе, отсутствие нерегионарных метастазов в лимфоузлы, комбинированное лечение, цистэктомия и адъювантная терапия В многофакторном анализе подтверждена прогностическая значимость комбинированного лечения

Научно-практическая значимость исследования

Впервые в отечественной литературе, на основании анализа репрезентативной группы больных, сформулированы рекомендации по лечению больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО Во всех случаях потенциально удалимой опухоли показано выполнение радикальной цистэк-томии с тазовой лимфаденэктомией Предложен трафарет лимфаденэктомии, основанный на изучении частоты метастазирования река мочевого пузыря в регионарные зоны, область общих подвздошных сосудов и забрюшинное пространство В качестве оптимального метода деривации мочи после цис-тэктомии рекомендована операция Бриккера Больным с массивным конгломератом опухолево-измененных лимфоузлов, возможность технического удаления которого сомнительна, целесообразно проведение индукционной химиотерапии в режиме вС с последующим хирургическим удалением рези-дуальной опухоли при достижении объективного ответа Обосновано назначение химиотерапии в режиме ОС после операции всем больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря Тх№М0, подвергнутым цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией

Апробация работы

Основные положения работы изложены и обсуждены на заседании Российской научно-практической конференции с международным участием г Барнаул 2006г

Работа апробирована 15 12 2006 г на совместной научной конференции хирургического отделения онкоурологии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опу-

холей, отделения гинекологии, торакальной хирургии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, диагностики опухолей НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Публикации

По теме диссертации опубликовано пять научных работ в отечественной печати

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 9 рисунками Состоит из введения, материалов и методов, результатов, дискуссии, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, охватывающего 119 названий работ отечественных и зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В ретроспективное исследование отобраны медицинские данные 68 больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы, проходивших обследование и лечение в ГУ РОНЦ им НН Блохина РАМН с 1980 г по 2005 г Средний возраст - 59,6 (27-74) года, 29 (42,6%) пациентов было моложе 60 лет, 39 (57,4%) - 60 лет и старше Мужчин - 58 (85,3%), женщин - 10 (14,7%)

У 56 (82,4%) из 68 пациентов имелись первичные опухоли мочевого пузыря, по поводу которых ранее лечение не проводилось, у 12 (17,6%) - рецидивы поверхностного рака, ранее служившего показанием к трансуретральной резекции мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной терапией вакциной БЦЖ Другого лечения не применялось Основные характеристики больных отражены в таблице I

Таблица 1

Характеристика 68 больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря

Характеристика Число больных (п

абс %

Локализация опухоли мочевого пузыря

подвижная стенка 26 38,2

шейка, треугольник Льето 42 61,8

Количество опухолей мочевого пузыря

солитарная 47 69,1

множественные 21 30,9

Размер опухоли мочевого пузыря

<5 см 28 41,2

>5 см 40 58,8

Категория сТ (п 56)

сТ1 2 3,6

сТ2 30 53,6

сТЗ 20 35,7

сТ4 4 7,2

Глубина инвазии местного рецидива (п 12)

в пределах слизистои 1 8,3

до мышечного слоя включительно 4 33,3

прорастание в паравезикальную клетчатку 7 58,3

Категория сЫ

сЫО 41 60,3

сИ+ 27 39,7

Категория сМ (метастазы в нерегионарные лимфоузлы)

сМО 59 13,2

сМ+ 9 86,8

Гидронефроз

нет 32 47,0

с одной стороны 28 41,2

с обеих сторон 8 11,8

ЕССЮ

0 28 41,2

1 23 33,8

2 13 19,1

3 4 5,9

Пятьдесят семь (83,8%) из 68 больных подвергнуты хирургическому вмешательству, 11 (16,2%) пациентов получали только консервативное лечение (таблица 2)

Таблица 2

Лечение 68 больных раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Вид лечения Число больных

абс %

Хирургическое 21 30,9

Комбинированное неоадъювантная химиотерапия 2 (2,9%) 36 52,9

адъювантное лечение ХТ 24 (35,3%)

ЛТ 6 (8,9%)

ХЛТ 2 (2,9%)

неоадъювантная и адъювантная химиотерапия 2 (2,9%)

Химиотерапия 11 16,2

ХТ - химиотерапия

ЛТ - лучевая терапия

ХЛТ - химио-лучевая терапия

Всем 57 оперированным больным произведена цистэктомия с тазовой лимфаденэктомией При наличии лимфоузлов, подозрительных в отношении метастатического поражения, в зоне стандартной лимфодиссекции, ограниченной сверху серединой общей подвздошной артерии, медиально - стенкой мочевого пузыря, латерально - бедренно-половым нервом, снизу - дном таза, объем лимфаденэктомии расширяли краниально, до места отхождения нижней брыжеечной артерии С целью деривации мочи использовали методы Штуцера (11 (19,3%)), Бриккера (43 (75,4%)) и уретерокутанеостомию (3 (5,3%))

Дополнительное лечение проводилось в 36 (63,2%) из 57 наблюдений Неоадъювантная терапия назначалась 2 (3,5%), адъювантная — 32 (56,1%), нео- и адъювантная терапия - 2 (3,5%) пациентам

В качестве неоадъювантного лечения в 4 случаях использовали циспла-тин-содержащие комбинации химиотерапии ОС (гемцитабин 1000 мг/м2 1,8 дни, цисплатин 70 мг/м2 2 день, интервал между курсами 21 день) (2 (50,0%) из 4 больных) и МСУ (метотрексат 30 мг/м2 1,8 дни, винбластин 4 мг/м2 1,8 дни, цисплатин 100 мг/м2 2 день, интервал между курсами 21 день) (2 (50,0%) из 4 пациентов)

Из 34 пациентов, получавших адъювантное лечение, химиотерапия проводилась 26 (76,5%), лучевая терапия - 6 (17,6%), химио-лучевая терапия - 2 (5,9%) При лечении 26 больных, получавших адъювантную химиотерапию, использовались режимы GC (10 (38,5%) из 26 больных) и MCV (16 (61,5%) из 26 пациентов)

В 6 случаях при использовании адъювантного облучения суммарные очаговые дозы (СОД) достигли 22 Гр, 48 Гр и 60 Гр, 26 Гр, 38 Гр и 40 Гр соответственно

Адъювантное химиолучевое лечение проводилось в 2 случаях, при этом использовали режим GC В обоих случаях проведено 2 курса химиотерапии Облучение начинали на 2 день первого курса химиотерапии, в день введения препаратов платины Дистанционную мегавольтную лучевую терапию проводили фракциями 2 Гр до СОД 44 Гр и 48 Гр соответственно

В 11 (16,2%) из 68 наблюдений проводили только химиотерапию Использовали режимы GC (8 (72,7%) из 11 больных) и MCV (3 (27,3%) из 11 пациентов) Среднее число циклов - 3 (от 1 до 5)

Анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ "SPSS Аъ 0 for Windows" Оценка эффекта проводимого лечения осуществлялась по критериям RECIST Медиана срока наблюдения составила 11 (1-97) месяцев Продолжительность жизни оценивали с первого дня лечения регионарных метастазов рака мочевого пузыря до последнего дня наблюдения или смерти Общую и специфическую выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста

и

Результаты

Результаты лечения оперированных больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Результаты морфологического исследования

Интраоперационно увеличенные лимфоузлы, подозрительные в отношении метастазов, выявлены у 39 (68,4%) из 57 оперированных больных У всех пациентов с клинической категорией сИ+ во время операции подтверждено увеличение лимфатических узлов таза Медиана количества удаленных лимфоузлов составила 13 (4-21) Менее 15 лимфоузлов удалено 18 (31,6%), 15 и более лимфоузлов - 39 (68,4%) больным Во всех 39 (68,4%) случаях при подозрении на наличие метастазов в лимфоузлы таза выполнялась расширенная лимфодиссекция Медиана числа лимфоузлов, удаленных в пределах стандартных границ лимфодиссекции, была недостоверно меньше, чем при их расширении краниально, до уровня отхождения нижней брыжеечной артерии от аорты (12,5±6,6 и 15,0±7,0 соответственно, р=0,449)

Во всех 57 случаях верифицирован переходно-клеточный рак Опухоль, ограниченная мышечной оболочкой органа (патоморфологическая категория Р<РЗа), выявлена в 12 (21,1%), распространяющаяся на паравезикальную клетчатку и окружающие органы (Р>РЗа) - в 45 (78,9%) наблюдениях При гистологическом исследовании в 9 (13,2%) препаратах выявлены клетки опухоли по краю резекции

Категория диагностирована у всех 57 оперированных больных и расценена как рШ у 18 (31,6%), рШ - у 35 (61,4%), р№ - у 4 (7,0%) пациентов Поражение нерегионарных лимфоузлов, локализовавшихся выше бифуркации аорты (категория рМ+), обнаружено у 14 (24,6%) из 57 больных Медиана количества метастазов в лимфоузлы — 2±0,8 (от 1 до 12) Один лимфоузел поражен у 21 (36,8%), более одного - у 36 (63,2%) пациентов Медиана плотности метастазов (отношение числа метастазов к числу удаленных лим-

фоузлов, умноженное на 100%) в группе составила 20,0±7,7% Плотность метастазов менее 20% была у 55,1%, >20% - у 44,9% больных Поражение лимфоузлов с одной стороны выявлено у 37 (64,9%), с обеих - у 20 (35,1%) из 57 пациентов Лимфатические узлы одной группы вовлечены в опухолевый процесс в 31 (54,4%), двух и более групп - в 26 (45,6%) случаях Поражение обтураторных лимфоузлов диагностировано в 42 (73,7%), внутренних подвздошных - в 31 (54,4%), наружных подвздошных - в 23 (40,4%), общих подвздошных — в 15 (26,3%), забрюшинных - в 14 (24,6%) из 57 наблюдений

Эффективность неоадъювантной химиотерапии

Неоадъювантная химиотерапия позволила добиться частичного ответа (уменьшение первичной опухоли и регионарных метастазов на 70%) у 1 (25,0%) из 4 пациентов В 3 случаях клинически достигнута стабилизация опухолевого процесса Лечебный патоморфоз отмечен в препаратах всех 4 пациентов, подвергнутых неоадъювантному лечению (слабый - 2 (50,0%), умеренный - 1 (25,0%), выраженный - 1 (25,0%))

Осложнения хирургического лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Интраоперационные осложнения зарегистрированы у 2 (3,5%) из 57 оперированных больных У обоих пациентов отмечено кровотечение из ва-рикозно-расширенных вен таза, сопровождавшееся потерей более 100% объема циркулирующей крови Кровотечение остановлено прошиванием в обоих наблюдениях Других интраоперационных осложнений не отмечено

Послеоперационные осложнения зарегистрированы у 24 (42,1%) из 57 больных (таблица 3) Послеоперационная летальность составила 1,8% (1 больной) и была обусловлена сепсисом на фоне перитонита вследствие несостоятельности межкишечного анастомоза

13

Таблица 3

Частота послеоперационных осложнений цистэктомии,

тазовой лимфаденэктомии

Осложнение Число больных

абс %

Спаечная кишечная непроходимость 5 8,8

Динамическая кишечная непроходимость 6 10,5

Желудочно-кишечное кровотечение 4 7,0

Недостаточность межкишечного анастомоза, перитонит 1 1,8

Недостаточность уретероилеоанастомоза 1 1,8

Нагноение послеоперационной раны 3 5,3

Синдром полиорганной недостаточности 2 3,5

Острая почечная недостаточность 3 5,3

Острый пиелонефрит 6 10,5

Пневмония 2 3,5

Летальность 1 1,8

Осложнения дополнительного лечения оперированных больных пере-ходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Применявшиеся режимы консервативного лечения были умеренно токсичны и переносились больными удовлетворительно Наиболее распространенным осложнением химиотерапии являлась гематологическая токсичность, при этом чаще всего развивалась лейкопения 1-Н степени (40%) Тромбоци-топения после проведения химиотерапии выявлена в 40%, анемия - в 33,3% случаев Наиболее часто встречающимся видом негематологической токсичности являлись тошнота и рвота (80%) При сравнительном анализе частоты осложнений схем МСУ и ОС отмечено преимущество режима, основанного на гемцитабине, в отношении лейкопении (87,5% и 57,2% соответственно, р=0,031) и алопеции (14,3% и 31,3% соответственно, р=0,078), при этом частота тромбоцитопении, напротив, была меньше в группе МСУ (64,3% и 18,8% соответственно, р=0,030) Побочным эффектом лучевой терапии на область ложа мочевого пузыря и зон регионарного метастазирования являлся ректит 1-Н степени (100%) Осложнений, потребовавших проведения лечебных мероприятий в условиях стационара, не зарегистрировано

Рецидивы заболевания у оперированных больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

У 50 (87,7%) из 57 оперированных больных развились рецидивы заболевания, в среднем, через 6,6 (1-42) месяца после окончания лечения Локорегио-нарные рецидивы диагностированы у 9 (15,8%), отдаленные метастазы - у 35 (61,4%), сочетание локорегионарного рецидива и отдаленных метастазов - у 6 (10,5%) из 57 пациентов Факторами неблагоприятного прогноза развития рецидивов заболевания являлись гидронефроз (р=0,037), поражение более 1 лимфоузла (р=0,032) и плотность метастазов >20% (р=0,042) Отмечена тенденция к увеличению частоты рецидивов при удалении менее 15 лимфоузлов (р=0,058) (таблица 4) Факторов, влияющих на локализацию рецидива, не выявлено

Таблица 4

Частота рецидивов рака мочевого пузыря в зависимости от характеристик опухолевого процесса, числа удаленных лимфоузлов и плотности регионарных метастазов

Характеристика Число рецидивов (п 50) р

абс %

Гидронефроз нет (п 27) , да (п 30) 21 29 77,8 96,7 0,037

Число пораженных лимфоузлов один (п 21) более одного (п 36) 18 32 85,7 88,9 0,032

Число удаленных ли мфоузлов менее 15 (п 18) 15 и более (п 39) 11 39 61,1 100,0 0,058

Плотность метастазов менее 20% (п 31) 20% и более (п 26) 24 26 77,4 100,0 0,042

Специфическое лечение удалось провести 18 (36,0%) из 50 пациентов с рецидивами рака мочевого пузыря, в 32 (64,0%) случаях проводилось только симптоматическое лечение Трем (6,0%) больным выполнено хирургическое удаление местных рецидивов (радикально - 2, нерадикально - 1) В 2 из 3 случаев проведена неоадъювантная химиотерапия (гемцитабин, цисплатин),

без эффекта В 1 наблюдении, после нерадикального хирургического вмешательства проведена химиотерапия (таксотер, цисплатин), на фоне которой зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса Пятнадцать (30,0%) больных получали химиотерапию (гемцитабин, цисплатин - 10 (20%), гемцитабин, карбоплатин - 2 (4%), паклитаксел, карбоплатин - 3 (6%)) Проведение цитотоксического лечения привело к полной ремиссии у 4 (26,7%), частичной - у 3 (20,0%), стабилизации - у 3 (20,0%), прогрессиро-ванию - у 5 (33,3%) из 15 пациентов Все объективные ответы получены в случаях проведения химиотерапии в режиме гемцитабин, цисплатин У 2 из 4 больных, достигших полной ремиссии, отмечено появление повторных рецидивов через 7 и 13 месяцев после окончания лечения соответственно

Выживаемость оперированных больных перехояно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Двадцать два (38,6%) из 57 оперированных больных, включенных в исследование, живы 9 (15,8%) - без признаков болезни, 13 (22,8%) - с метастазами, 35 (61,4%) пациента умерли 33 (57,9%) - от прогрессирования опухолевого процесса, 2 (3,5%) - без признаков основного заболевания, от несвязанных с ним причин

Одно-, 3- и 5-летняя общая выживаемость всех 57 больных составила 70,6%, 42,7% и 30,1% соответственно, медиана - 31,0±6,7 месяца Одно-, 3- и 5-летняя специфическая выживаемость была равна 73,3%, 44,3% и 31,2% соответственно, медиана - 33,2±6,9 месяца Одно- и 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 19,2% и 10,2% соответственно, медиана - 8,0±1,6 месяца

В однофакторном анализе значимыми факторами благоприятного прогноза специфической выживаемости оперированных больных являлись поверхностный рак мочевого пузыря в анамнезе (р=0,011), категория рТ<ТЗа (р=0,021), дополнительное лечение (р=0,005) и адъювантная терапия (р=0,004) Отмечена тенденция к увеличению специфической выживаемости при удалении 15 и более лимфатических узлов во время операции (р=0,053) и примене-

нии метода Бриккера для деривации мочи (р=0,096) Выявлено значимое увеличение безрецидивной выживаемости при категории рТ<ТЗа (р=0,05) и отсутствии метастазов в нерегионарные лимфоузлы (р=0,034), а также тенденция к ее возрастанию при поражении более одного лимфоузла (р=0,081) (таблица 5) В многофакторном анализе подтверждено благоприятное прогностическое значение дополнительного лечения (р=0,008)

Таблица 5

Выживаемость 57 оперированных больных раком мочевого пузыря с регионарными метастазами в зависимости от характеристик

опухолевого процесса и лечебной тактики

Фактор Специфическая Безрецидивная

выживаемость выживаемость

5 М±5 P 3 М±5 P

лет (%) (месяцы) года (%) (месяцы)

Поверхностный рак мочевого пузыря 17,9 31,0±7,6 0,011 8,6 6,5±1,4 0,134

нет в анамнезе 42,0 87,0±18,8 20,5 10,1±0,8

есть в анамнезе

Категория рТ <рТЗа 72,7 48,9±15,2 0,021 16,7 5,9±0,3 0,050

■ > рТЗа 27,8 31,0±2,9 8,5 8,1±2,1

Категория M МО 41,5 33,2±7,8 0,104 13,1 9,0±1,9 0,034

М1 23,8 14,2±1,7 0,0 5,0±1,2

Число пораженных лимфоузлов более одного 23,8 19,2±8,3 0,357 16,6 8,1±1,5 0,081

один 34,6 44,3±10,2 0,0 5,5±2,3

Число удаленных лимфоузлов <15 7,0 31,0±10,1 0,053 0,0 5,0±1,2 0,044

>15 50,5 68,0±38,3 15,9 9,0±2,2

Деривация мочи операция Бриккера 37,1 42,0± 11,6 0,096 11,3 9,6±1,0 0,129

другие 17,2 15,0±3,2 - 5,5±0,6

Дополнительное лечение

нет 0,0 19,0±6,6 0,005 - 5,9±1,9 0,327

да 45,3 48,9±19,4 10,4 9,0±1,2

Адъювантная терапия

да 45,5 48,9±23,5 0,004 14,9 9,0±2,1 0,183

нет 8,3 17,7±5,2 7,6 6,5±0,9

Результаты лечения неоперированных больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Эффективность химиотерапии у неоперированных больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Объективный ответ достигнут у 4 (36,4%) из 11 больных, получавших только химиотерапию полная ремиссия - у 2 (18,2%), частичная - у 2 (18,2%) пациентов В 5 (45,4%) случаях зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса, в 2 (18,2%) - его прогрессирование

Осложнения консервативного лечения

Используемые режимы химиотерапии были умеренно токсичны и переносились больными удовлетворительно Гематологическая токсичность отмечена у 8 (72,7%) из 11 пациентов, получавших химиотерапию Лейкопения 1-П степени отмечена у 4 (36,4%), Ш-1У степени - у 4 (36,4%) больных Случаев фебрильной нейтропении не зарегистрировано Тромбоцитопения после проведения химиотерапии выявлена в 4 (36,4%) случаях 1-П степени - у 3 (27,3%), Ш-ГУ степени - у 1 (9,1%) пациента Кровотечений на фоне снижения числа тромбоцитов периферической крови не отмечено Анемия зарегистрирована у 4 (36,4%) пациентов 1-П степени - у 2 (18,2%), III степени - у 2 (18,2%) больных Наиболее часто встречающимся видом негематологической токсичности являлись тошнота и рвота, развившиеся у 8 (72,7%) больных после введения цисплатина Тошнота и рвота хорошо контролировались приемом антиэмети-ков У 1 (9,1%) пациента отмечено повышение уровня креатинина сыворотки крови, купировавшееся самостоятельно после окончания химиотерапии Алопеция отмечена в 18,2% случаев Осложнений, потребовавших проведения лечебных мероприятий в условиях стационара, не зарегистрировано

Выживаемость неоперированных больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

Общая и специфическая 1-й 3-летняя выживаемость 11 неоперированных больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными

метастазами составила 33,3% и 11,1% соответственно, медиана - 8,9±1,5 месяца Однолетняя выживаемость без объективных признаков прогрессирова-ния - 18,1%, медиана - 7,9±0,9 месяца

Анализ выживаемости больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами в зависимости от тактики лечения

Тактика лечения оказывала достоверное влияние на отдаленные результаты (таблица 6, рисунок 1) Медиана специфической выживаемости оперированных больных оказалась значительно выше, чем в группе пациентов, получавших только химиотерапию (33,2±6,9 и 8,9±1,5 месяца соответственно, р=0,005)

1,21

о о

О)

га

т о;

О 0,0

Вид лечения

п консервативное +

а комбинированное +

п хирургическое

100

Продолжительность жизни (месяцы)

Рисунок 1 * Специфическая выживаемость больных раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы в зависимости от вида лечения

*р=0,005 между группами больных, получавших хирургическое и комбинированное лечение, р=0,206 между группами больных, получавших хирургическое и консервативное лечение, р=0,001 между группами больных, получавших комбинированное и консервативное лечение

19

Таблица 6

Выживаемость 68 больных раком мочевого пузыря с регионарными

метастазами в зависимости от вида лечения и стадии заболевания

Группа Вид лечения Р

хирургичес-кое(1> комбинирован-ное(2) химиотерапия^'

Безрецидивная выживаемость

3 года (%) М±5 (месяцы) 3 года (%) М±5 (месяцы) 3 года (%) М±5 (месяцы)

Все пациенты 5,9±1,9 10,4 9,0±1,2 - 10,1 >0,05 (между 1,2,3)

рТ<ТЗа рТ2ТЗа - 2,7±3,4 5,0±1,7 16,7 8,6 5,9±4,7 9,7±1,3 - 10,1 >0,05 (между 1,2,3) >0,05 (между 1,2,3)

N1 N2-3 0,0 2,7±1,7 5,9±0,9 0,0 12,6 11,0±3,3 9,0±1,0 0 10,1 <0,05 (1 и 2) >0,05 (между 1,2,3)

МО М1 — 5,9±2,5 14,1 0,0 10,0±0,3 5,0±1,1 - 10,1 <0,05 (1 и 2)

Специфическая выживаемость

5 лет (%) М±6 (месяцы) 5 лет (%) М±5 (месяцы) 5 лет (%) М±5 (месяцы) Р

Все пациенты 0,0 19,0±6,6 45,3 48,9±19,4 - 8,9±1,5 <0,05 (1 и 2) <0,05 (2 и 3) >0,05 (1 и 3)

рТ<ТЗа рТ^ТЗа 0,0 48,9±0,0 80,0 41,1 44,3±12,3 0,0 16,7±9,7 7,3±1,2 <0,05 (1 и 2) <0,05 (2 и 3) >0,05 (1 и 3) <0,05 (1 и 2) <0,05 (2 и 3) >0,05 (1 и 3)

N1 N2-3 0,0 19,9±6,5 31,4 52,9 48,9±17,6 19,2±0,0 0,0 11,6±3,5 7,3±0,0 <0,05 (1 и 2) <0,05 (2 и 3) >0,05 (1 и 3) <0,05 (2 и 3)

МО М1 0,0 20,9±4,8 11,1±3,5 51.0 19.1 68±21,9 14,5±0,3 0,0 11,6±3,5 7,9±0,9 <0,05(1 и 2) <0,05 (2 и 3) <0,05 (1 и 3) >0,05 (между 1,2,3)

Преимущество хирургического и комбинированного подходов перед консервативным может быть обусловлено не только различием эффективности данных лечебных методик, но и существенной разницей в исходной распространенности опухолевого процесса между группами пациентов При сравнительном анализе отдаленных результатов разных видов лечения в зависимости от глубины инвазии первичной опухоли (категория рТ<ТЗа и >ТЗа) и категории N (N1 и N2-3) отмечено сохранение достоверного преимущества специфической выживаемости больных, получавших комбинированное лечение, по сравнению с пациентами, подвергнутыми только хирургическому вмешательству, и только химиотерапии В случаях отсутствия нерегионарных метастазов (МО), выявлено сохранение достоверного преимущества специфической выживаемости больных, получавших комбинированное лечение по сравнению с пациентами, подвергнутыми только хирургическому вмешательству, и только химиотерапии (медиана выживаемости 68±21,9 и 20,9±4,5, 11,6±3,5 месяца соответственно, р=0,0003) Разница результатов между только оперированными больными и пациентами, получавшими только консервативное лечение, также становится статистически значимой (р=0,005) В случаях категории М+ медиана выживаемости в группах составила 14,5±0,3, 11,1±3,5 и 7,9±0,9, разница результатов недостоверна (р>0,05 между всеми группами) (таблица 6) Разница результатов между группами больных, подвергнутых только цистэктомии и химиотерапии, не достигла статистической значимости Нельзя исключить, что это связано с недостаточным сроком наблюдения пациентов в группе консервативного лечения

По данным однофакторного анализа, факторами благоприятного прогноза специфической выживаемости больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами являются поверхностный рак мочевого пузыря в анамнезе (р=0,05), отсутствие нерегионарных метастазов в лимфоузлы (р=0,017), комбинированное лечение (р=0,001), цистэктомия

(р=0,005) и адъювантная терапия (р=0,004) В многофакторном анализе подтверждена прогностическая значимость комбинированного лечения (р=0,015)

ВЫВОДЫ

1 Категория рШ диагностируется у 31,6%, рИ2 - у 61,4%, рЫЗ -у 7,0% пациентов с регионарными метастазами переходно-клеточного рака мочевого пузыря

2 В 94,7% случаев регионарные метастазы переходно-клеточного рака мочевого пузыря локализуются в зоне ниже бифуркации общей подвздошной артерии, в 5,3% наблюдений выявляется изолированное поражение общих подвздошных и бифуркационных лимфоузлов

3 Проведение химиотерапии, основанной на цисплатине, позволяет добиться объективного ответа у 36,4% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами (частота полных ремиссий - 18,2%)

4 Радикальное хирургическое вмешательство в объеме цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией технически выполнимо у 84,2% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами

5 Комбинированное лечение, включающее цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией и последующую химиотерапию, обеспечивает преимущество специфической выживаемости по сравнению с хирургическим лечением и химиотерапией (медиана 48,9±19,4 и 19,0±6,6, 8,9±1,5 месяца соответственно, р<0,05)

6 По данным однофакторного анализа, факторами благоприятного прогноза специфической выживаемости больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами являются поверхностный рак мочевого пузыря в анамнезе (р=0,05), отсутствие нерегионарных метастазов в лимфоузлы (р=0,017),

комбинированное лечение (р=0,001), цистэктомия (р=0,005) и адъювантная терапия (р=0,004) В многофакторном анализе подтверждена прогностическая значимость комбинированного лечения (р=0,015)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Всем больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО с потенциально удалимой опухолью показано выполнение радикальной цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией

2 У больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхЫ+МО границами лимфаденэктомии должны служить краниально - место отхождения нижней брыжеечной артерии, латерально бедренно-половой нерв, медиально - стенка мочевого пузыря, каудально - дно таза

3 Оптимальным методом деривации мочи после цистэктомии у больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО является операция Бриккера

4 Больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО с массивным конгломератом опухолево-измененных лимфоузлов, возможность технического удаления которого сомнительна, показано проведение индукционной химиотерапии в режиме ОС При достижении полной или частичной регрессии опухоли после окончания индукции пациентам с удовлетворительным соматическим статусом рекомендуется цистэктомия, тазовая лимфаденэктомия

5 Всем больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхМ+МО, подвергнутым цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией, после операции показано проведение химиотерапии в режиме вС

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты лечения инвазивного рака мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфатические узлы // Современные методы лечения онкологических больных- достижения и неудачи. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием г. Барнаул

2006 г - С . 132 (Соавторы Матвеев В Б, Носов Д А)

2. Адьювантная химиотерапия после радикальной цистэктомии у больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря группы плохого прогноза (рТЗа-рТ4в и /или N+). // Современные методы лечения онкологических больных достижения и неудачи. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, г. Барнаул 2006г -С 140 (Соавторы Матвеев В Б , Волкова М И , Носов Д А )

3 Лечение и прогноз больных переходноклеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы. // Онкоурология - №4. -

2007 - С 30-35 (Соавторы Матвеев В Б , Волкова М И., Носов ДА)

4. Отдаленные результаты радикальной цистэктомии // Материалы П конгресса Российского общества онкоурологов - С 89 (Соавторы Матвеев В.Б, Волкова МИ)

5. Результаты лечения переходно-клеточного рака мочевого пузыря с регионарными метастазами // Материалы II конгресса Российского общества онкоурологов. - С 90. (Соавторы. Матвеев В Б , Волкова М.И )

Подписано в печать 20 11 07 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ № 303

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря занимает 5 место по заболеваемости среди всех злокачественных новообразований и является второй по распространенности причиной смерти среди опухолей мочеполового тракта [2,53]. В России за последние 10 лет прирост заболеваемости составил 37,4% [1].

Регионарные метастазы переходно-клеточного рака мочевого пузыря развиваются у 24-25% больных [16,54,68,93]. Появление метастазов в тазовые лимфоузлы является общепризнанным фактором неблагоприятного прогноза [11]. Пятилетняя выживаемость подобных пациентов, не получавших лечения, составляет всего 5-10% [90,119].

В настоящее время стандартной тактики лечения данной категории больных не разработано. Цисплатин-содержащая химиотерапия - метод выбора в лечении распространенного рака мочевого пузыря [18,22]. Частота объективных ответов при использовании современных режимов достигает 39-72%, в том числе полных ремиссий, подтвержденных морфологически, -20-36%. Однако медиана выживаемости с момента выявления метастазов остается низкой и составляет около 1 года; 5 лет переживает от 3% до 7% больных [6,27,97]. Метастазы в лимфоузлы ассоциированы с лучшим прогнозом по сравнению с висцеральным поражением, однако в большинстве случаев после достижении полного эффекта химиотерапии отмечается появление местных рецидивов, а также диссеминации опухолевого процесса [81].

Это служит причиной попыток применения хирургической тактики у данной категории больных. Лечебная роль агрессивного подхода при регионарных метастазах рака мочевого пузыря является дискутабельной. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению наиболее распространенных локализаций регионарных метастазов переходно-клеточного рака мочевого пузыря, до настоящего времени не разработано оптимального трафарета лимфодиссекции при категории Ы+ [45,70,83]. В современных сериях наблюдений отдаленная выживаемость пациентов, страдающих инва-зивными опухолями с регионарными метастазами, подвергнутых радикальной цистэктомии с тщательной регионарной лимфаденэктомией, составляет всего 23-36% [28,69,95,110].

Неудовлетворительные результаты хирургического лечения служат причиной попыток использования неоадъювантной и адъювантной химиотерапии, основанной на цисплатине, у больных с категорией Ы+. Несмотря на многочисленные исследования, проводившиеся с целью изучения результатов неоадъювантного лечения при раке мочевого пузыря, четкие критерии отбора пациентов, являющихся кандидатами для его проведения, не определены [82,83,117]. По данным ряда исследований, адъювантное системное лечение после радикальной цистэктомии при категории Ы+ обеспечивает достоверное преимущество выживаемости [75,89,100,101,103]. К сожалению, методология приведенных исследований имеет определенные недостатки, что не позволяет с уверенностью опираться на полученные результаты в клинической практике.

Результаты работ, посвященных выделению факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения переходно-клеточного рака мочевого пузыря с регионарными метастазами, противоречивы [24,29].

Таким образом, в настоящее время оптимальная тактика ведения пациентов, страдающих переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхЫ+МО, не определена. Отсутствуют хирургические стандарты в лечении регионарных метастазов. Показания к проведению неоадъювантного и адъювантного лечения не сформулированы. Отсутствие ответов на эти вопросы обуславливает актуальность проблемы, освещенной в данном исследовании.

Цель исследования

Определить оптимальную тактику лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Задачи исследования

1. Оценить закономерности регионарного метастазирования переходно-клеточного рака мочевого пузыря.

2. Оценить и провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов консервативного, хирургического и комбинированного методов лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы.

3. На основании результатов проведенного анализа выявить оптимальный метод лечения больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы.

4. Выявить факторы прогноза выживаемости больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе, основываясь на результатах анализа репрезентативной серии наблюдений, выявлено, что у большинства больных с регионарными метастазами переходно-клеточного рака мочевого пузыря имеет место поражение одного или нескольких лимфоузлов до 2 см в наибольшем измерении. В 94,7% случаев регионарные метастазы переходно-клеточного рака мочевого пузыря локализуются в зоне ниже бифуркации общей подвздошной артерии, в 5,3% наблюдений выявляется изолированное поражение общих подвздошных и бифуркационных лимфоузлов. Выявлено, что проведение химиотерапии, основанной на цисплатине, позволяет добиться объективного ответа у 36,4% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами при частоте полных ремиссий, достигающей 18,2%. Отмечено, что радикальное хирургическое вмешательство в объеме цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией технически выполнимо у 84,2% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами. Комбинированное лечение, включающее цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией и последующую химиотерапию, обеспечивает преимущество специфической выживаемости по сравнению с хирургическим лечением и химиотерапией. На основании однофакторного анализа выделены такие факторы благоприятного прогноза специфической выживаемости, как рак мочевого пузыря в анамнезе, отсутствие нерегионарных метастазов в лимфоузлы, комбинированное лечение, цистэктомия и адъювантная терапия. В многофакторном анализе подтверждена прогностическая значимость комбинированного лечения.

Практическое значение

Впервые в отечественной литературе, на основании анализа репрезентативной группы больных, сформулированы рекомендации по лечению больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО. Во всех случаях потенциально удалимой опухоли показано выполнение радикальной цистэк-томии с тазовой лимфаденэктомией. Предложен трафарет лимфаденэктомии, основанный на изучении частоты метастазирования река мочевого пузыря в регионарные зоны, область общих подвздошных сосудов и забрюшинное пространство. В качестве оптимального метода деривации мочи после цис-тэктомии рекомендована операция Бриккера. Больным с массивным конгломератом опухолево-измененных лимфоузлов, возможность технического удаления которого сомнительна, целесообразно проведение индукционной химиотерапии в режиме вС с последующим хирургическим удалением рези-дуальной опухоли при достижении объективного ответа. Обосновано назначение химиотерапии в режиме ОС после операции всем больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО, подвергнутым цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией.

10

ВЫВОДЫ

1. Категория рШ диагностируется у 31,6%, рИ2 - у 61,4%, рШ - у 7,0% пациентов с регионарными метастазами переходно-клеточного рака мочевого пузыря.

2. В 94,7% случаев регионарные метастазы переходно-клеточного рака мочевого пузыря локализуются в зоне ниже бифуркации общей подвздошной артерии, в 5,3% наблюдений выявляется изолированное поражение общих подвздошных и бифуркационных лимфоузлов.

3. Проведение химиотерапии, основанной на цисплатине, позволяет добиться объективного ответа у 36,4% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами (частота полных ремиссий - 18,2%).

4. Радикальное хирургическое вмешательство в объеме цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией технически выполнимо у 84,2% больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами.

5. Комбинированное лечение, включающее цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией и последующую химиотерапию, обеспечивает преимущество специфической выживаемости по сравнению с хирургическим лечением и химиотерапией (медиана 48,9±19,4 и 19,0±6,6, 8,9±1,5 месяца соответственно, р<0,05).

6. По данным однофакторного анализа, факторами благоприятного прогноза специфической выживаемости больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря с регионарными метастазами являются поверхностный рак мочевого пузыря в анамнезе (р=0,05), отсутствие нерегионарных метастазов в лимфоузлы (р=0,017), комбинированное лечение (р=0,001), цистэктомия (р=0,005) и адъювантная терапия (р=0,004). В многофакторном анализе подтверждена прогностическая значимость комбинированного лечения (р=0,015).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО с потенциально удалимой опухолью показано выполнение радикальной цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией.

2. У больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО границами лимфаденэктомии должны служить: краниально - место от-хождения нижней брыжеечной артерии, латерально бедренно-половой нерв, медиально - стенка мочевого пузыря, каудально - дно таза.

3. Оптимальным методом деривации мочи после цистэктомии у больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО является операция Бриккера.

4. Больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхИ+МО с массивным конгломератом опухолево-измененных лимфоузлов, возможность технического удаления которого сомнительна, показано проведение индукционной химиотерапии в режиме ОС. При 'достижении полной или частичной регрессии опухоли после окончания индукции пациентам с удовлетворительным соматическим статусом рекомендуется цистэктомия, тазовая лимфаденэктомия.

5. Всем больным переходно-клеточным раком мочевого пузыря ТхК+МО, подвергнутым цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией, после операции показано проведение химиотерапии в режиме вС.