Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Лечение и качество жизни больных первичным миелофиброзом

На правах рукописи

Пороткова Оксана Викторовна

ЛЕЧЕНИЕ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ

14.01.21 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 У АР Ш1

Москва-2012

005014622

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Гематологический Научный Центр» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Мещерякова Людмила Михайловна Официальные оппоненты:

Голенков Анатолий Константинович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии, ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Магомедова Аминат Умарасхабовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отделения химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний, ФГБУ «Гематологический Научный Центр» МЗСР РФ

Ведущее учреждение: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « //» 2Ъ\2г. в й" часов на заседании

диссертационного совета 208.135.0!. в ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации по адресу: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ.

Автореферат разослан «_»_2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н.

Зыбунова Е.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

По определению ВОЗ качество жизни (КЖ) - это восприятие индивидами их положения в жизни в контексте культуры и системы ценностей, в которых они живут, в соответствии с их целями, ожиданиями, стандартами и заботами [Вассерман Л.И. с соавт., 2001, 2006]. Качество жизни включает в себя информацию об основных сферах жизнедеятельности человека: психологической, физической, социальной, экономической, духовной, что позволяет дифференциально определить влияние болезни и лечения на состояние больного [Новик A.A., 1999].

Качество жизни пациента является либо главной, либо дополнительной целью лечения:

- качество жизни является главной целью лечения пациентов при заболеваниях неограничивающих продолжительность жизни;

- качество жизни является дополнительной целью лечения пациентов при заболеваниях ограничивающих продолжительность жизни (главной целью в этой группе является увеличение продолжительности жизни);

- качество жизни является единственной целью лечения пациентов в инакурабельной стадии заболевания.

В 1990г. на конференции Национального института рака подтверждено, что качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевого лечения после выживаемости и является более важным, чем первичный ответ на терапию [Новик A.A., 1999].

Наиболее показательным являются исследования качества жизни на различных этапах лечения больного: на момент установления диагноза, в ходе противоопухолевой терапии, после окончания лечения. В настоящее время рекомендуют включать оценку качества жизни во все онкологические клинические исследования, связанные как с внедрением новых препаратов, так и при выборе терапевтической тактики в целом. Особое значение это приобретает при ведении онкогематологических больных с хроническим течением процесса, требующих длительной терапии. К таким заболеваниям, в частности, относится первичный миелофиброз (ПМФ).

В течение последнего десятилетия разработаны различные диагностические программы, появились новые подходы к лечению ПМФ. Помимо препарата гидреа, относительно новым направлением в терапии ПМФ стало лечение интерферонами. Препараты а-интерферона способствуют развитию регресса фиброзной ткани у части больных. При наличии массивной спленомегалии, выраженной аутоиммунной гемолитической анемии, рефрактерной аутоиммунной тромбоцитопении при

соблюдении специальных показаний и противопоказаний показана спленэктомия [Ковалева Л.Г., 2004].

Но при использовании даже современных технологий ПМФ не может быть излечен. Терапия данного заболевания на последних стадиях является паллиативной, направленной на уменьшение выраженности симптоматики болезни, улучшение качества и продолжительности жизни пациента. Поэтому анализ эффективности лечения и изучение качества жизни больных ПМФ является одной из актуальных медико-социальных проблем.

Цель исследования

Изучение особенности качества жизни больных первичным миелофиброзом в зависимости от течения заболевания и проводимого лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты клинического и лабораторного обследования больных первичным миелофиброзом с целью определения варианта, стадии заболевания и тактики лечения.

2. Определить мутацию гена МК2У617Р при различных клинических вариантах первичного миелофиброза и выявления тяжести заболевания.

3. Сравнить результаты лечения у больных первичным миелофиброзом.

4. Оценить и сравнить параметры качества жизни больных первичным миелофиброзом в динамике заболевания и лечения.

Научная новизна исследования

Проведено аналитическое сопоставление результатов клинического и лабораторного обследования больных первичным миелофиброзом.

Изучена и оценена эффективность терапии первичным миелофиброзом с учетом вида лечения и клинического варианта заболевания.

Проведены оценка и сравнительный анализ качества жизни у больных первичным миелофиброзом в динамике заболевания в зависимости от проводимого лечения.

Практическая значимость работы

Изучение качества жизни у больных первичным миелофиброзом позволяет получить более полную информацию о статусе больного, выбрать оптимальную программу лечения, дающую терапевтический эффект и улучшающую показатели качества жизни больных, а также, способствующую уточнению прогноза

заболевания. Разработанные и внедренные в медицинскую практику врачей гематологов рекомендации по лечению с учетом клинического варианта заболевания и качества жизни больных первичным миелофиброзом будут иметь большое практическое значение.

Положения, выносимые на защиту

1. Анализ клинико-лабораторных данных позволил выделить пять клинических вариантов первичного миелофиброза: тромбоцитемический (37,2%), классический (25,6%), эритремический (22%), тромбоцитопенический (8,5%), анемический (6,7%).

2. Мутация гена МК2У617Р обнаружена у 71,4% пациентов первичным миелофиброзом. Чаще мутация гена .1АК2У617Р встречается при эритремическом и классическом клинических вариантах первичного миелофиброза. При количественном анализе наибольшая относительная концентрация мутантной формы У617Р гена МК2 обнаружена при классическом варианте первичного миелофиброза (64,8% мутантной формы гена МК2 по отношению к нормальной), а наименьшая -при эритремическом и анемическом вариантах заболевания (30% мутантной формы).

3. Выявлена одинаковая эффективность терапии ПМФ цитостатическими препаратами и а-интерфероном. При оценке эффективности терапии с учетом клинического варианта заболевания достоверно лучшие результаты показала терапия а-интерфероном при лечении больных тромбоцитемическим вариантом ПМФ.

4. Исследование КЖ у больных ПМФ эффективный инструмент оценки состояния больного до лечения, в ходе терапии, позволяющий получить ценную дополнительную информацию о пациенте, своевременно выявить функциональные нарушения, связанные с заболеванием и его лечением, тем самым улучшить результаты терапии и качество жизни.

Апробация диссертации

Основные этапы работы представлены и доложены на IV Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы решения» (Москва 2010г.).

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения» 14.03.2011г. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 28 таблицами. Работа состоит из введения, 4 глав,

содержащих обзор литературы, методическую главу, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов; заключения и выводов. Библиографический указатель включает 149 литературных источников: 59 отечественных и 90 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Клиническое наблюдение проведено в Гематологическом научном центре Минздравсоцразвития России в научно-клиническом отделении амбулаторно-поликлинической помощи. Период наблюдения с 2006 по 2011гг. Обследование, лечение, динамическое наблюдение проведены 164 пациентам, молекулярно-генетическое исследование (определение мутации гена JAK2V617F) проведено 63 пациентам, оценка качества жизни - 90 больным ПМФ. Сбор клинических и лабораторных данных проведен путем опроса пациентов и выборки из амбулаторных карт. В исследуемой группе из 164 больных ПМФ было 66 мужчин (40%) и 98 женщин (60%). Средний возраст на начало заболевания 53 года. Возраст мужчин от 27 до 93 лет (средний возраст 54 года) и женщин от 28 до 78 лет (средний возраст 53 года).

Лабораторно-инструментальное обследование включало:

- анализ периферической крови (исследование гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоформулы, тромбоцитов);

- биохимический анализ крови (лактатдегидрогеназа, щелочная фосфата);

- ультразвуковая диагностика печени и селезенки;

- исследование костного мозга (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга);

- исследование гена JAK2V617F.

Информация о качестве жизни больных ПМФ была получена путем заполнения опросника больными в четырех временных интервалах (после факта установления диагноза, через 6 месяцев от начала терапии, через 2 и 4 года терапии).

Методика изучения уровня качества жизни больных ПМФ проводилась по опроснику FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy - функциональная оценка противоопухолевой терапии, версия 4 от 28 июля 2009г.). Для получения русской версии опросника FACT-LEU, прошедшего стандартную процедуру валидации и культурно-языковой адаптации, мы связались с авторами опросника. Представленный в работе опросник является официально валидированным и адаптированным инструментом исследования [FACIT organization].

Выбор методики определен следующими условиями:

- не вызывать усилий при заполнении опросника;

- вопросы должны быть понятными;

- количество вопросов должно обеспечивать надежность исследования.

Международный опросник FACT-LEU содержит 44 пункта, сгруппированных

в 5 шкал: физическое состояние (ФС), социальные/семейные взаимоотношения (ССВ), эмоциональное благополучие (ЭБ), благополучие в повседневной жизни (БПЖ), дополнительные показатели (ДП). Показатели каждой шкалы варьируют от О до 4. Оценка производится в баллах, чем выше общий балл (ОБ), тем лучше качество жизни.

Статистический анализ данных выполнен с помощью статистического пакета SPSS-16 for Windows. Проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Так как установлено, что более 80% количественных признаков в группах не имели нормального распределения, для анализа данных использованы только непараметрические критерии, и количественные данные представлены в виде медианы (Me), размаха (min; max) и интерквартильного размаха (25%; 75%). Изучение различий в группах проводилось с использованием следующих критериев: Краскела-Уоллиса, хи-квадрат Пирсона, критерия Манн-Уитни, критерия Фридмана. При проверке статистических гипотез наличие статистической значимости определялось при р-значении < 0,05.

Результаты исследования

Все больные ПМФ на момент установления диагноза предъявляли те или иные жалобы. Так, общая слабость была у 79,9% больных, тяжесть в голове у 28%, на абдоминальный дискомфорт указывали 23,7% больных. Реже наблюдались: повышение АД (15,7%), потеря массы тела (15,2%), кожный зуд (9,7%), геморрагический синдром (7,3%) и достаточно редко - эритромелалгии, оссалгии и лихорадка, соответственно 4,8%, 4,8%, 2,4%.

У большинства больных ПМФ диагностировали в течение первых 6 месяцев после появления симптомов (67%), через год диагноз поставлен у 21,9% и через 2-16 лет у 11,1 % больных. У 9% заболевание выявлено случайно, во время профессиональных осмотров или при обследовании по поводу другого заболевания.

Диагноз ПМФ установлен на основании анамнестических данных, результатов объективного осмотра (увеличение размеров селезенки), лабораторно-инструментальных методов исследования.

ПМФ имеет различные варианты течения [Волкова М.А., 2001, Мещерякова Л.М., 2004]. В зависимости от преобладающих клинико-лабораторных симптомов

выделены 6 клинических вариантов ПМФ: классический, тромбоцитемический, эритремический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический.

В табл. 1 представлено распределение больных по клиническим вариантам

ПМФ.

Таблица 1

Распределение больных ПМФ по клиническим вариантам заболевания

клинические варианты заболевания количество пациентов %

тромбоцитемический 61 37,2

классический 42 25,6

эритремический 36 22

тромбоцитопенический 14 8,5

анемический 11 6,7

Всего 164 100

Выявлено, что преобладающими вариантами были тромбоцитемический, классический и эритремический, соответственно 37,2%, 25,6% и 22%. Тромбоцитопенический и анемический варианты встречались значимо реже 8,5% и 6,7%.

Для больных ПМФ характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови (миелофтиз): умеренный нейтрофильный лейкоцитоз (количество лейкоцитов до 10-50x10%; цифры выше 50х109/л встречаются редко и почти никогда не превышают 100х109/л) с палочкоядерным сдвигом, с единичными мета- и миелоцитами, редко миелобластами, базофилия отмечается в более 30% случаев, а эозинофилия в 10% случаев; анемия, наличие нормобластов и эритробластов, каплевидные эритроциты, нормальное или умеренно повышенное количество тромбоцитов, изменение морфологии тромбоцитов в виде вариаций -гигантские формы, причудливые формы, фрагменты циркулирующих мегакариоцитов. Отмечается увеличение селезенки (площадь селезенки более 45 см2 , в зависимости от стадии заболевания при ультразвуковом исследовании или компьютерной томографии).

Классический вариант характеризуется умеренной гиперплазией гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, с небольшой степенью мегакариоцитоза. Картина периферической крови типичная для ПМФ.

Тромбоцитемический вариант характеризуется тромбоцитозом (повышение количества тромбоцитов более 400x109/л), обусловленным повышенным

образованием тромбоцитов, а не увеличением продолжительности их жизни, а также увеличением числа мегакариоцитов, их размеров и полиплоидностью ядер.

Эритремический клинический вариант ПМФ характеризуется гиперплазией эритроидного и гранулоцитарного ростков, с небольшой степенью мегакариоцитоза. Картина периферической крови при эритремическом варианте: повышение гемоглобина более 160 г/л, эритроцитов более 6х109/л.

Анемия у больных ПМФ часто определяет клиническую картину заболевания, особенно на поздних стадиях. В основе анемии лежит сужение плацдарма кроветворения (за счет развития фиброза) и недостаточность костного мозга, неэффективность эритропоэза, депонирование и секвестрация эритроцитов в увеличенной селезенке, реже - гемолиз эритроцитов, в результате аутоиммунного конфликта, либо - дефекта мембраны эритроцитов. Картина периферической крови при анемическом варианте ПМФ: гемоглобин ниже 100 г/л, ретикулоцитоз при гемолизе более 18 промилле. По мере прогрессирования болезни анемия нарастает, отмечается полихромазия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, появляются клетки каплевидной формы, ядросодержащие эритроциты.

В основе геморрагического синдрома у больных ПМФ чаще всего лежит тромбоцитопения, обусловленная неэффективным тромбопоэзом, усилением депонирования и деструкцией тромбоцитов в увеличенной селезенке, реже -повышенным потреблением в результате ДВС-синдрома. Геморрагический синдром проявляется, как правило, на поздних стадиях заболевания. Картина периферической крови при тромбоцитопеническом варианте ПМФ: количество тромбоцитов ниже 100х109/л.

Проанализирована группа больных ПМФ, которым было проведено молекулярно-генетическое исследование: определение мутации гена ,1АК2У617Р. Обследовано 63 пациента.

Частота встречаемости мутации гена 1АК2У617Р у больных ПМФ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Частота встречаемости мутации гена ,1АК2У617Р у пациентов ПМФ

Из рис. I видно, что мутация гена МК2У617Р у больных ПМФ обнаружена в 71,4% случаев.

Частота встречаемости мутации гена МК2У617Р при различных клинических вариантах ПМФ представлена в табл.2.

Таблица 2

Частота встречаемости гена .1АК2У617Г при различных клинических вариантах

ПМФ (количество больных/%)

клинический вариант ПМФ мутация ,1АК2У617Р обнаружена (кол-во больных/%) мутация МК2У617Р не обнаружена (кол-во больных/%)

эритремический 6/100 -

классический 15/83,3 3/16,7

тромбоцитемический 11/68,7 5/31,3

анемический 10/66,7 5/33,3

тромбоцитопенический 3/37,5 5/62,5

По данным табл. 2 мутация гена МК2У617Р обнаружена у всех больных эритремическим вариантом заболевания. Достаточно часто (83,3%) мутация гена МК2У617Р встречалась при классическом варианте ПМФ. Примерно с одинаковой частотой данная мутация обнаружена у больных тромбоцитемическим и анемическим вариантами заболевания 68,7% и 66,7%, соответственно.

Количественно мутантная форма У617Р гена МК2 определена у 14 (22,2%) пациентов ПМФ. У 42,9% больных относительная концентрация мутантной формы У617Р гена МК2 составила от 30 до 50% по отношению к нормальной, а от 51 до 80% мутантной формы выявлено у 57,1% больных.

На рис. 2 представлено количественное определение мутантной формы У617Р' гена МК2 при различных клинических вариантах ПМФ.

Варианты ПМФ

I 1 1 Г 1

анем.

1 I

эритрем. 1 1

тромбоцитопен. ...................1.............. 1.....

i _ :i

тромбоцитем. i

1 1 1 1 !

класс. " (

—■ ■-! .....-Ч.....:'"li!.....---'" '1 '■-'!--

О 10 20 30 40 50 60 70 % О JAK2V617F

Рис. 2. Количественное определение мутантной формы V617F гена JAK2 при различных клинических вариантах ПМФ

Из рис. 2 видно, что при количественном анализе наибольшая относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 встречалась при классическом варианте заболевания и составляла 64,8%. При анемическом и тромбоцитемическом вариантах относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 по отношению к нормальной составила 57,9% и 54%. 30% мутантной формы V617F гена JAK2 выявлено при эритремическом и тромбоцитопеническом вариантах болезни.

Таким образом, при эритремическом варианте ПМФ несмотря на высокий процент встречаемости качественной мутации JAK2V617F, количество мутаций почти в 2 раза ниже, чем при классическом, тромбоцитемическом и анемическом вариантах.

Возможно, количественное определение мутантной формы V617F гена JAK.2 может служить основанием для определения степени фиброза в костном мозге и селезенке при ПМФ, что требует дальнейшего изучения.

Для лечения ПМФ в наблюдаемой группе больных использовались следующие виды терапии: симптоматическая, цитостатическая, терапия а-интерфероном и спленэктомия.

Симптоматическое лечение получали те больные, которым была не показана специфическая терапия в виду минимальных проявлений болезни (небольшие размеры селезенки, отсутствие тромбоцитоза, лейкоцитоза в клиническом анализе крови). Симптоматическая терапия включала: препараты железа, витамины, эритропоэтины, дезагреганты, гемоэксфузии, эритроцитоферез.

Цитостатическую терапию назначали для купирования гипертромбоцитоза и сокращения размеров селезенки при наличии спленомегалии. Из цитостатических препаратов применяли гидреа, милеран, циклофосфан, 6-меркаптопурин, цитарабин, у части больных цитостатическое лечение сочетали с кортикостероидными препаратами. Наиболее часто у больных ПМФ применяли препарат гидреа (81,3% пациентов) в суточной дозе от 1000 мг до 3000 мг, с последующим переводом пациента на поддерживающую терапию 500 мг в сутки. При неэффективности гидреа назначали милеран (58,1% больных) в дозе 2-6 мг в сутки, в течение 2-8 недель, до суммарной дозы 300 мг на курс. При нарастании увеличения селезенки в сочетании с тромбоцитопенией применяли циклофосфан (в 6,7% случаев) внутривенно от 200 мг до 600 мг в сутки до суммарной дозы 1,2-10 г. Для лечения бластного криза использовали 6-меркаптопурин (у 5,5% больных) внутрь в суточной дозе 100 мг-200 мг, в течение длительного времени, цитарабин (у 2,3% пациентов) - 40 мг в сутки подкожно от 10 до 21 дней. Дозировка данных препаратов зависела от исходного количества лейкоцитов и тромбоцитов в клиническом анализе крови. Кортикостероиды назначали при аутоиммунной тромбоцитопении и при аутоиммунном гемолизе эритроцитов. Доза кортикостероидов в среднем составляла 1 мг/кг массы тела в сутки, в течение 1 месяца с последующим постепенным снижением.

Препараты интерферонового ряда назначали, как препарат первой линии, при тромбоцитозе, лейкоцитозе, умеренном увеличении селезенки. Из а-интерферонов применяли реаферон, роферон, интрон А в дозе 3 млн. ME ежедневно в течение 4-х месяцев, с последующим переходом на 3 раза в неделю подкожно на протяжении от 1 года до 3 лет и более.

Показаниями к спленэктомии были: спленомегалия с компрессионным синдромом при невозможности применения средств, сокращающих размеры селезенки, аутоиммунная гемолитическая анемия, рефрактерная к иммунодепрессивной терапии, глубокая аутоиммунная тромбоцитопения (ниже 40x10%) с геморрагическим синдромом или без него, рефрактерная к кортикостероидным препаратам и препятствующая адекватной цитостатической терапии. Противопоказано оперативное удаление селезенки при бластной трансформации, быстром прогрессировании процесса на стадии предвестников бластной трансформации, особенно с анемическим синдромом и выраженным фиброзом костного мозга, интоксикации, наличии тяжелых некомпенсируемых сопутствующих заболеваний [Ковалева Л.Г., 2004; Мещерякова J1.M., 2004].

В табл. 3 представлено лечение различных клинических вариантов ПМФ.

Таблица 3

Виды применяемого лечения прп различных клинических вариантах ПМФ (количество больных/%)

\ варианты клас- тром тром- эритре- анеми-

\ сический боците боци- мичес- ческий

\ мичес- топени кий

\ кий ческий

\ п=42 п=61 п=14 п=36 п=11

лечение \

цитостатики 14/33,3 24/39,3 5/35,7 14/38,9 5/45,5

корти- 4/9,5 - 6/42,8 - 7/63,6

костероиды

интерфероны 14/33,3 29/47,5 2/14,3 3/8,3 4/36,4

дезагреганты 18/42,8 61/100 - 33/91,6 -

гемоэксфузии - - - 36/100 -

гемотрансфу- - - 6/42,8 - 5/45,4

зии

спленэктомия 5/11,9 4/6,6 5/35,7 1/2,8 2/18,2

Из табл. 3 видно, что цитостатические препараты одинаково часто применялись при всех вариантах ПМФ. Кортикостероиды назначали при анемическом, тромбоцитопеническом и классическом вариантах, соответственно 63,6%, 42,9% и 9,5%. Интерфероном-а чаще всего лечили тромбоцитемический, анемический и классический варианты, 47,5%, 36,4% и 33,3%, соответственно. Дезагреганты применяли при тромбоцитемическом, эритремическом и классическом вариантах, соответственно 100%, 91,6% и 42,8%. Гемоэксфузии проводили только при эритремическом варианте ПМФ. Гемотрансфузии проводились при анемическом и тромбоцитопеническом вариантах. Удаление селезенки проведено у 17 пациентов: при тромбоцитопеническом варианте - у 35,7%, при анемическом - у 18,2%, при классическом - у 11,9%, при тромбоцитемическом и эритремическом вариантах 6,6% и 2,8%, соответственно. К моменту операции давность заболевания в среднем составила 5 лет (от 1 года до 12 лет). Спленэктомия с учетом специальных показаний и противопоказаний выполнена у 8 пациентов (47,1%). Без учета специальных показаний и противопоказаний - у 9 больных (52,9%), из них в экстренном порядке (инфаркты селезенки, абсцесс селезенки, тромбоз V. ПепаПБ) спленэктомия выполнена у 3 больных и в одном случае спленэктомия проведена с диагностической целью.

Таким образом, для лечения выделенных клинических вариантов ПМФ, с заведомо разным прогнозом, применялись различные виды терапии, что обусловливает разнородность сравниваемых групп. Поэтому для статистического анализа, с целью достижения однородности, решено включить полученные данные трех клинических вариантов: классического, анемического, тромбоцитемического и двух видов лечения (цитостатические препараты и терапия а-интерфероном).

В данной работе для оценки эффективности терапии мы использовали модифицированные критерии ответа при лечении ПМФ, разработанные экспертами Международной Рабочей Группы по Исследованию и Лечению Миелофиброза (НУО-МЯТ) [ТеПеп А., 2006]. Полная ремиссия:

- полное разрешение связанных с заболеванием симптомов и жалоб, включая нормализацию объема селезенки по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики;

- ремиссия со стороны количества клеток в периферической крови, определяемая как уровень гемоглобина выше 110 г/л, количество тромбоцитов 100x10% и абсолютное число нейтрофилов не менее 1х109/л. Все 3 показателя крови клинического анализа крови не должны превышать верхнюю границу нормы;

- нормальная лейкоцитарная формула с исчезновением содержащих ядра эритроцитов, бластов и незрелых миелоидных клеток из мазка периферической крови при отсутствии спленэктомии;

- гистологическая ремиссия со стороны костного мозга, определяемая как нормальное для данного возраста количество клеток в костном мозге, не более 5% миелобластов и стадия остеомиелофиброза не выше 1;

Цитогенетический ответ:

- полный цитогенетический ответ, который определяется как невозможность выявления цитогенетических отклонений в случае их наличия в анамнезе;

- частичный цитогенетический ответ определяется как снижение количества патологических метафаз на 50% и более. В обоих случаях необходимо провести анализ не менее 20 метафаз в периферической крови или костном мозге;

- большой молекулярный ответ определяется как отсутствие определенных ассоциированных с заболеванием мутаций в гранулоцитах периферической крови в ранее положительных случаях.

Получить полную клинико-гематологическую ремиссию при современных методах терапии ПМФ удается получить крайне редко. В нашем исследовании полная клинико-гематологическая ремиссия не получена. Частичная ремиссия:

- полное разрешение связанных с заболеванием симптомов и жалоб;

- в данной работе включено уменьшение объема селезенки на 50% по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики;

- ремиссия со стороны количества клеток в периферической крови, определяемая как уровень гемоглобина выше 110 г/л, количество тромбоцитов 100x10% и абсолютное количество нейтрофилов не менее 1х109/л. Все 3 показателя крови клинического анализа крови не должны превышать верхнюю границу нормы;

- нормальная лейкоцитарная формула с исчезновением содержащих ядра эритроцитов, бластов и незрелых миелоидных клеток из мазка периферической крови при отсутствии спленэктомии;

Гистологическая ремиссия и цитогенетический ответ не включены в критерии частичной ремиссии.

Клиническое улучшение (наличие одного из следующих критериев):

- увеличение уровня гемоглобина минимум на 20 г/л или достижение независимости от трансфузий (применимо только к пациентам с исходным уровнем гемоглобина менее 100 г/л);

- уменьшение спленомегалии минимум на 35% по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики;

- минимальное увеличение количества тромбоцитов на 100% и абсолютное количество тромбоцитов 50x109/л (применимо только к пациентам с исходным количеством тромбоцитов ниже 50х109/л);

- минимальное увеличение абсолютного числа нейтрофилов на 100% и абсолютное число нейтрофилов 0,5x10% (применимо только к пациентам с исходным абсолютным количеством нейтрофилов ниже 1x10%).

Прогрессирование (наличие одного из следующих критериев):

- увеличение объема селезенки по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики на 25% и более от исходного уровня;

- бластная трансформация, подтвержденная количеством бластов в костном мозге 20%;

- повышение процента бластов в периферической крови на 20% за период не менее 1 недели.

Эффективность лечения больных ПМФ оценивалась через 2 года терапии. На рис. 3 представлен анализ эффективности терапии а-интерфероном у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания.

Варианты ПМФ

Рис. 3. Эффективность а-интерферона у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания

При лечении препаратами а-интерферона достижение частичной ремиссии значимо чаще наблюдалось при тромбоцитемическом варианте ПМФ (69,1%), в то время как при классическом варианте процент частичных ремиссий составил 42,8. Клиническое улучшение на терапию а-интерфероном примерно в одинаковом проценте случаев зафиксировано у больных классическим, анемическим и тромбоцитемическим вариантами 21,4%, 25% и 27,5%, соответственно. Прогрессирование заболевание чаще встречалось при анемическом варианте ПМФ (75%) и реже - у 3,4% больных при тромбоцитемическом варианте болезни.

На рис. 4 представлен анализ эффективности цитостатической терапии у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания.

класс. анем. тромбоцитем.

Варианты ПМФ

Рис. 4. Эффективность цитостатической терапии у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания

Достоверных различий в эффективности цитостатических препаратов ни для одного из клинических вариантов не выявлено. Отмечается тенденция к меньшему прогрессированию у больных тромбоцитемическим вариантом ПМФ.

На рис. 5 представлено сравнение эффективности цитостатической терапии и а-интерферона при лечении больных ПМФ.

_ 60 •

□ частичная ремиссия Ш клиническое улучшение О прогрессирование

ц и тост.

ингерф.

Рис. 5. Сравнение эффективности цитостатической терапии и а-интерферона при лечении больных ПМФ.

Частичная ремиссия достигнута у 55,3% пациентов при лечении препаратами а-интерферона и у 48,8% - при цитостатической терапии. Клиническое улучшение примерно одинаково встречалось при лечении, как цитостатическими средствами, так и а-интерфероном 32,5% и 25,5%, соответственно. Прогрессирование процесса чаще наблюдалось после цитостатического лечения (18,6%). Достоверных различий не выявлено.

За время наблюдения прогрессирование заболевания отмечено у 21 чел. (18,4%) и проходило в различных формах (табл. 4).

Таблица 4

Прогрессирование ПМФ

прогрессирование ПМФ количество больных

(чел.) %

бластный криз 7 33,4

анемия с/без 4/2 19/9,5

ретикулоцитоза

итого анемий 6 28,5

спленомегалия без/ с 3/2 14,3/9,5

развитием портальной

гипертензии

итого спленомегалий 5 23,8

лейкоцитоз более 3 14,3

30х10'/л

Всего 21 100

Из табл. 4 видно, что наиболее частой формой прогрессирования ПМФ был бластный криз - 33,4% пациентов. Нарастающее снижение гемоглобина было у 28,5% больных, из них у 19% наблюдался аутоиммунный гемолиз и у 9,5% анемия без ретикулоцитоза. На третьем месте по частоте стоит постепенное увеличение селезенки с развитием спленомегалии 23,8% больных, из них у 9,5% с синдромом портальной гипертензии. Лейкоцитоз более 30х109/л отмечался в 14,3% случаев.

Таким образом, сравнение эффективности а-интерферона и цитостатической терапии показало отсутствие статистически значимых различий в преимуществе того или иного вида лечения. При оценке результатов лечения с учетом клинического варианта заболевания достоверно лучшие результаты показала терапия а-интерфероном при лечении больных тромбоцитемическим вариантом ПМФ.

Из 114 больных ПМФ за период наблюдения умерло 11 пациентов (9,6%) (рис.

9,6%

□живы Шумерли 90,4%

Рис. 6. Летальность больных ПМФ Среди умерших больных ПМФ мужчин 36,3% и женщин 63,7%. Средний возраст умерших составил 65,4 года (у мужчин - 63,7 года, у женщин 66,4 года).

Данные о летальности больных ПМФ в зависимости от вида терапии представлены в табл. 5.

Таблица 5

Летальность больных ПМФ в зависимости от лечения

летальность а-интерферон (кол-во больных/%) цитостатическая терапия (кол-во больных/%)

живы 43/91,5 39/90,7

умерли 4/8,5 4/9,3

Из табл. 5 видно, что летальность больных ПМФ не зависела от вида терапии. Общая 5-летняя выживаемость больных ПМФ составила 95%.

Полученные данные показывают, что градация критериев эффективности лечения при ПМФ неудобна даже со статистической точки зрения, т.к. имеет место неопределенность начальной точки, состояние ремиссии представляет собой рекуррентное событие, мало летальных случаев, общая 5-ти летняя выживаемость близка к 100%, поэтому мы обратились к другим точкам мониторирования эффективности лечения - оценке качества жизни пациентов.

Оценка качества жизни проводилась 90 больным классическим, анемическим, тромбоцитемическим вариантами ПМФ в зависимости от вида терапии в различные временные интервалы (при установлении диагноза, 6 месяцев, 2 и 4 года терапии) по 5 шкалам опросника FACT-LEU: физическое состояние, социальные/семейные взаимоотношения, эмоциональное благополучие, благополучие в повседневной жизни, дополнительные показатели (шкала симптомов болезни).

Шкала физического состояния (ФС) показывает, как больной оценивает свое состояние здоровья в настоящий момент (ощущение себя полным сил и энергии или,

напротив, обессиленным). Низкие баллы свидетельствуют об утомлении пациента, снижении жизненной активности.

Социальные/семейные взаимоотношения (ССВ) определяются степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает семейную и социальную активность (общение). Низкие баллы свидетельствуют о значительном ограничении социальных контактов, снижении уровня общения в связи с ухудшением физического и эмоционального состояния.

Эмоциональное благополучие (ЭБ) - характеризует настроение, наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций. Низкие показатели свидетельствуют о наличии депрессивных, тревожных переживаний, психическом неблагополучии.

Благополучие в повседневной жизни (БПЖ) - предполагает оценку степени, в которой физическое и эмоциональное состояние мешают выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая большие затраты времени, уменьшение объема работы, снижение ее качества и т.п.). Низкие показатели по этой шкале интерпретируются как ограничение в выполнении повседневной работы, обусловленное ухудшением физического и эмоционального состояния. Дополнительные показатели (ДП) определяют, насколько выражены симптомы болезни и влияние заболевания на психическое здоровье пациентов. Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о прогрессирующем течении заболевания, неустойчивости психоэмоционального состояния больного.

Проведен сравнительный анализ КЖ больных ПМФ перед началом предполагаемого лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия) (рис. 7).

■ а-интерферон

■ цитостатическая терапия

ФС ССВ ЭБ БПЖ ДП ОБ Шкалы FACT-LEU

Рис. 7. Сравнительный анализ КЖ больных ПМФ перед началом предполагаемого лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия)

Социальные/семейные взаимоотношения и благополучие в повседневной жизни выше оценивали больные, которым планировали проведение терапии интерфероном. В то время как симптомы заболевания (шкала дополнительных показателей) были менее выражены у пациентов, в дальнейшем получавших цитостатические препараты. Следует отметить, что соотношение мужчин и женщин в обеих группах было примерно одинаковым: 36% и 64% при терапии а-интерфероном, 28% и 72% при цитостатическом лечении. Средний возраст брльных составил 53 и 55,3 года, соответственно.

На рис. 8 представлен сравнительный анализ КЖ больных ПМФ через 6 месяцев терапии с учетом вида лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия).

1 а-интерферон

I цитостатическая терапия_

ФС ССВ ЭБ БПЖ ДП Шкалы РАСТ-ЬЕи

Рис. 8. Сравнительный анализ КЖ больных ПМФ через 6 месяцев терапии с учетом вида лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия)

Показатели КЖ по физическому состоянию, эмоциональному благополучию и благополучию в повседневной жизни практически не изменялись и значимо не отличались в исследуемых группах через 6 месяцев терапии. На фоне лечения улучшились параметры КЖ, оцениваемые по дополнительным показателям, достоверно выше балл зафиксирован при цитостатическом лечении. Несмотря на то, что проявления болезни в большей степени уменьшились при лечении цитостатическими препаратами, общий балл КЖ через 6 месяцев лечения остается практически одинаковым как при лечении а-интерфероном, так и при цитостатической терапии.

На рис. 9 представлен сравнительный анализ КЖ больных ПМФ через 2 года терапии с учетом вида лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия).

Баллы

I а-интерферон

9 цитостатическая терапия

ФС ССВ ЭБ БПЖ ДП ОБ Шкалы FACT-LEU

Рис. 9. Сравнительный анализ КЖ больных ПМФ через 2 года терапии с учетом вида лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия)

Через 2 года на фоне терапии а-интерфероном сохранялся достоверно высокий балл КЖ по шкале социальных/семейных взаимоотношений, показывающий достаточный уровень социальной, семейной активности и общения. КЖ по дополнительным показателям улучшилось при лечении а-интерфероном. При цитостатической терапии через 2 года лечения показатели КЖ практически не изменились. Таким образом, клинические проявления болезни и влияние заболевания на психическое здоровье (шкала дополнительные показатели) в группе больных, получавших препараты а-интерферона и цитостатические агенты, через 2 года терапии были практически одинаковыми, а общий балл КЖ был достоверно выше при терапии а-интерфероном.

Динамика КЖ больных ПМФ через 4 года наблюдения с учетом вида лечения представлена на рис. 10.

Баллы

В а-интерферон

I цитостатическая терапия

ССВ ЭБ БПЖ ДП Шкалы FACT-LEU

Рис. 10. Сравнительный анализ КЖ больных ПМФ через 4 года терапии с учетом вида лечения (а-интерферон и цитостатическая терапия)

Исследование КЖ больных ПМФ в динамике с учетом вида терапии показало, что через 4 года лечения общий балл КЖ достоверно выше в группе пациентов, получавших лечение а-интерфероном (118,5 балла против 110 баллов).

Таким образом, при одинаковой эффективности а-интерферона и цитостатической терапии у больных ПМФ, значимое улучшение качества жизни отмечается при лечении препаратами интерферона.

Проведена оценка КЖ больных ПМФ при интерфероно- и цитостатической терапии перед началом лечения, через 6 месяцев, 2 и 4 года терапии.

На рис. 11 представлены параметры КЖ больных ПМФ при терапии а-интерфероном в различные сроки наблюдения.

Баллы

120-11---—--:--------—

юо -——

Ш1II вшили

ФС ССВ ЭБ БПЖ ДП

Шкалы РАСТ-1_Еи

□ при установлении диагноза ^ 6 мес. терапии

□ 2 года терапии О 4 года терапии

Рис. 11. Параметры КЖ больных ПМФ при терапии а-интерфероном в различные сроки наблюдения

Можно отметить, что КЖ больных при лечении препаратами а-интерферона оставалось неизменным через 6 месяцев, 2 и 4 года терапии по показателям физического состояния, социальные/семейных взаимоотношений и благополучия в повседневной жизни. Однако эмоциональное благополучие значимо улучшилось на фоне лечения до 18 баллов, при первоначальных 12, т.е. улучшилось настроение, показатель положительных эмоций у пациентов, снизилось чувство тревоги. КЖ, оцениваемое по дополнительным показателям, также значимо улучшалось на фоне лечения у больных данной группы с 37 до 46 баллов, меньше стали беспокоить симптомы заболевания, такие как слабость, утомляемость; улучшилась работоспособность больных. Переносимость а-интерферона была вполне удовлетворительной у 83% больных. Таким образом, общий балл (ОБ) КЖ при терапии препаратами а-интерферона достоверно повысился со 104 до 118,5 баллов.

На рис. 12 представлены параметры КЖ больных ПМФ при цитостатической терапии в различные сроки наблюдения.

Шкалы FACT-LEU

Рис. 12. Параметры КЖ больных ПМФ при цитостатической терапии в различные сроки наблюдения

У больных при лечении цитостатическими препаратами показатель физического состояния, социальных/семейных взаимоотношений не изменялся за время наблюдения. Отмечалась тенденция к повышению благополучия в повседневной жизни. Значимое улучшение общего балла КЖ со 101 до 110 баллов происходит за счет улучшения эмоционального благополучия больных и дополнительных показателей в течение первых месяцев терапии, останавливаясь на одном уровне через 2 и 4 года наблюдения.

Идея исследования качества жизни уникальна тем, что она открывает возможности точного описания и измерения сложной гаммы многоплановых нарушений, которые происходят с больным в процессе развития заболевания и лечения и данные качественные по природе преобразуются в количественный показатель.

Методика изучения качества жизни у больных первичным миелофиброзом отработана, она несложна в применении и может быть рекомендована как дополнительный критерий оценки результатов лечения.

Выводы

1. Определено, что эффективность терапии ПМФ цитостатическими препаратами и а-интерфероном одинакова. Однако, на терапии а-интерфероном достоверно чаще достигается частичная ремиссия у больных с тромбоцитемическим вариантом первичного миелофиброза.

2. Показано, что качество жизни больных первичным миелофиброзом до начала цитостатической терапии и лечения а-интерфероном было значительно снижено (101 и 104 баллов, при максимально возможных 176 баллах по опроснику FACT-LEU).

3. Выявлено, что значимое улучшение качества жизни на фоне терапии а-интерфероном в течение всего периода наблюдения получено за счет повышения эмоционального благополучия больных и дополнительных показателей (улучшение настроения, положительных эмоций у пациентов, снижение чувства тревоги, меньше стали беспокоить симптомы заболевания, такие как слабость, утомляемость; улучшение работоспособности).

4. Качество жизни при цитостатической терапии улучшается в первые 6 месяцев лечения, оставаясь на уровне плато через 2 и 4 года наблюдения.

5. Доказано, что качество жизни больных первичным миелофиброзом выше при терапии а-интерфероном, чем при цитостатическом воздействии.

6. Выделены пять клинических вариантов первичного миелофиброза: классический, тромбоцитемический, анемический, эритремический, тромбоцитопенический. Чаще встречаются тромбоцитемический (37,2%), классический (25,6%) и эритремический (22%) варианты первичного миелофиброза.

7. Мутация гена JAK2V617F обнаружена у 71,4% пациентов первичным миелофиброзом. При эритремическом варианте - у 100% больных, классическом варианте - у 83,3% пациентов. При количественном анализе наибольшая относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 обнаружена при классическом варианте первичного миелофиброза (64,8% мутантной формы гена JAK2 по отношению к нормальной), а наименьшая - при эритремическом и анемическом вариантах заболевания (30% мутантной формы).

Список сокращений:

ПМФ - первичный миелофиброз КЖ - качество жизни

FACT-LEU - Functional Assessment of Cancer Therapy (функциональная оценка

противоопухолевой терапии)

ФС - физическое состояние

ССВ - социальные/семейные взаимоотношения

ЭБ - эмоциональное благополучие

БПЖ - благополучие в повседневной жизни

ДП - дополнительные показатели

ОБ - общий балл

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Попова О.В., Мещерякова J1.M. Оценка качества жизни больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Научно-практическая конференция

молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». Санкт-Петербург 2007, стр. 23-24.

2. Мещерякова Л.М., Попова О.В., Ковалева Л.Г., Колосова Л.Ю. Анализ и оценка эффективности лечения больных сублейкемическим миелозом. Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 50-летию ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». Киров 2010, стр. 251-253.

3. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Ковалева Л.Г., Колосова Л.Ю., Бычкова С.Н. Лечение больных сублейкемическим миелозом. IV Научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения». Москва 2010, стр. 32-34.

4. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Колосова Л.Ю., Ковалева Л.Г. Современная диагностика сублейкемического миелоза. Научно-практическая конференция «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики в условиях военных лечебных объединений». Москва 2010, стр. 213-214.

5. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Ковалева Л.Г., Колосова Л.Ю. Оценка качества жизни больных сублейкемическим миелозом в зависимости от проводимого лечения. XVI Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации Париж, Франция 2011. Аллергология и иммунология 2011, Т. 12, №1, стр. 109-110.

6. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Колосова Л.Ю., Ковалева Л.Г. Современная диагностика хронического идиопатического миелофиброза. I Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс». Барнаул 2011, стр. 50.

7. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Ковалева Л.Г., Колосова Л.Ю. Оценка качества жизни больных сублейкемическим миелозом с учетом клинической формы заболевания. Вестник гематологии 2011, Т. VII, №2, стр. 30-31.

8. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Ковалева Л.Г., Колосова Л.Ю. Качество жизни больных сублейкемическим миелозом в зависимости от проводимого лечения. XVIII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». Москва 2011, стр. 213.

9. Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Ковалева Л.Г., Колосова Л.Ю., Бычкова С.Н. Первичный миелофиброз. Онкогематология 2011, №4, стр. 50-57.

Подписано в печать: 06.03.2012

Заказ №322 Тираж 100 Типография ООО РИФ «Кварта» г. Воронеж, пер. Ученический, 5