Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Патоморфологические проявления хронического миелолейкоза в динамике течения заболевания

£ 0 з я о

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ЛЕНИНГРАДСКАЯ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ И ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ НАУЧ110-ИССЛЕЩОВАТЕЛЬСКЙЙ-ИНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГИИ И ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ

На прашах рукописи УД{ 616.155.392.8-036.12-091.8

СЕМЕНОВА Едена Александре«'«

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЮЮДЕЙКОЗА В ДИНАМИКЕ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

(14.00.29 - гематология и переливание крояи 14.00.15 - патологическая анз?°>«ия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ленинград, 1990 г.

Работа виволнена во Всесоюзном ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени гематологическом научном центре Министерства здравоохранения СССР.

Научный руководитель» доктор медицинских наук, профессор М.ПЛОХЛОВА.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор К.М.ВДШОДЫРОВ , член-корреспондент ММ СССР доктор медицинских наук,

профессор O.K.Хмельницкий

Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова

Защита диссертации состоится "_п__ 1990 г. в_час.

на заседании специализ!фОвакного совета Д,084.19.01 в Ленинградском ордена Ленина и ордена Дружбы Народов научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови МЗ РСФСР (193024, Ленинград, 2-ая Советская ул., д. 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЛНИИГПК.

Автореферат разослан "_" _ 1990 г.

Ученый секретарь специализированного* сонета,

кандидат медицинских наук

В.С.Быков

- з -

| ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

, ; Актуальность дроблет. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - злока---чественное заболевание кроветворной ткани, характеризующееся стадийностью течения, отражающей опухолевую прогрессию в ходе его развития. Сведения о патоморфологической картине ХМЛ основаны, главным образом, на секционшя данных и отражают преимущественно изменения в терминальной стадии болезни. Клинической морфологии ХМЛ посвящено небольшое количество работ (М.Г.Абрамов, 1960, 1974} П.Д.Османлиев, 1961} Т.Г.Протасова, 1964, 1968} Н.М.Неменова и соавт., 1971} В.П.Теодорович и К.М.Абдулкадаров, 197?» 1974; Н1$ск е1 йб.1985), при этом

еще мало освещены изменения, наблюдаемые в динамике процесса. В последние годы некоторые авторы (беогд^ е! а£. 1980} Ви^кка/гс^ ^ а£. 1982) предлагает выделять гистологические варианты ХМЛ, однако вопрос о целесообразности их выделения остается открытым. Опубликованы противоречивые данные о частоте, прогностической значимости и связи с лечением миелофиброза при ХШ (В.А.Шалаев и Т.И.Стренева, 1979} В.И.Шардаков и Я.М.Мачульсмй, 1981} бгйСгиск е! аР.1971, и др.). Еще не получили освещения морфологические проявления терапевтического патоморфоза ХМЛ в условиях применения полихшаотерапии, которая в последние годы все шире используется при дшшой форме хронического лейкоза. Б связи с изложенным актуальным является детальное изучение особенностей морфологических изменений в раэниа отадии ХМЛ и 1« анализ при современшх методах лечения.

Целью работы являлась характеристика особенностей патоморфологи-ческой картины ХМЛ в динамике заболевания-на основании комплекса прижизненных гистологических исследований кроветворша органов и материалов аутопсий.

Задачи лсследоцания.

I. Обосновать целесообразность "выделения гистологических пгфИ; ' тов ХМЛ, охарактеризовать критерии их диагностики и клинически1:

проявления.

2« Выявить особенности изменений костного мозга в разные стадии ХШ, частоту я интенсивность вовлечения других органов в патологический процесс.

3« Установить частоту развития миелофиброза и его характер в за? висимости от стадии заболевания и гистологического варианта.

4. Определить по данным трепанобиопсий костного мозга значение различных гистологических признаков для прогноза заболевания.

5. Охарактеризовать морфологические проявления терапевтического патоморфоза ХИЛ.

Научная новизна. В результате комплексного прижизненного и посмертного исследования кроветворных органов больных Жй на разных этапах заболевания в сопоставлении с клиник о-г емат олог сче с к шли прояв лешшми представлена пат (морфологическая картина данной формы хронического лейкоза в динамике болезни. В итоге проведенной работы охарактеризованы гистологические варианты 2МЯ, критерии их выделения а клинические проявления, выявлены морфологические прогностические признаки, уточнены особенности патоморфологических изменений в разни стадии процесса, изучены частота и характер миелофиброза в завислю-стк от стадии заболевания, гистологического варианта и лечения. Детальный анализ патоморфологических проявлений терапевтического патоморфоза ХМЛ позволил расширить представление о противолейкозном действии моно- и полшшшотералии. Показано важное значение при ХМЛ щи жизненного гистологического изучения костного мозга методом трепано-биопсии для уточнения стадии заболевания, установления гистологического варианта, выявления миелофиброза, суждения о прогнозе течения заболевания ц тактике его лечения.

Практическая ценность и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования способствуют совершенствованию критерк-ев диагностики ХШ1, уточнению прогноза течения заболевания, выбору

- 5 - . •

рациональной тактика терапии. Полученные данные вошли в методические рекомендации "Биоптаты костного мозга в диагностике болезней системы крови и вторичных нарушений кроветворения", изданные МЗ СССР, М., 1989 г.

Результаты внедрены в практику работы гематологических отделений ЗПЩ МЗ СССР, исаольрутся при проведении декадников, обучении на рабочих местах врачей-гематологов и патологоанатомов из различных учреждений здравоохранения СССР,

Апробация диссертации. Основные положения работы доложены на научных сессияцс Центрального НИИ гематологии и переливания крови в Х985, 1986 и 1988 гг. Результаты диссертационной работа обсуждены на заседании проблемной комиссии "Опухоли системы крови и неопухолевый заболевания белой крови, гемодепрессии, трансплантация костного мозга, гемоцитология, иммуногематология" при ВГНЦ 14.09.89 г. и на меж-лабораторно-клиническом заседании Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови 27.11.89 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них две в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 87 работ отечественных и 244 иностранных авторов, и приложения! иллюстрирована 24 таблицами и 32 рисунками.

Диссертация выполнена в патологоанатомическом отделении Всесоюзного гематологического научного центра МЗ СССР (зав. - д.м.н., профессор М.П.Хохлом).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Результаты работы осноьшш на данных прижизненного гистологического исследования кроветворных орга-

нов и секционного материала. Всего исследовано 276 больных ХМЛ в возрасте от 16 до 70 лет. Трепанобноптаты костного мозга изучены у 239 больных в разные стадии заболевания, в том числе у 63 больных повторно (у 51 - 2 раза, у 10 - 3 раза, у 2 - 4 раза). Оперативно удаленная селезенка исследована у 32 больных, из них у 22 в сочетании с краевым биоптатом печени, у 6 изучены также баоптаты лимфатических узлов (3 периферических и 3 взятых при спленэктомии из области ворот селезенки)} во всех наблюдениях исследование этих органов сочеталось с анализом биоптата костного мозга. „Данные аутопсий изучены у 69 умерших больных, причем у 32 было проведено прижизненное гистологическое исследование кроветворных органов.

Стадия ХМЛ устанавливалась на основании анализа данных истории болезни. В соответствии с критериями, принятыми в литературе, выделены хроническая стадия, фаза лрогрессирования и стадия властной трансформации. В целях выяснения динамики морфологических изменений хроническая стадия была подразделена на период минимальных и период развернутых клинических проявлений. К периоду минимальных клинических проявлений: отнесены 18 больных (изучено 18 трепанобиоптатов), не получавших цитостатическую терапию, у которых в периферической крови лейкоцитоз не превышал 50хЮ^/л, имелся сдвиг до мкелоцитов или еди-начных проыиелоцитов, уровень гемоглобина и тромбоцитов находился в пределах нормы, отсутствовало увеличение селезенки и печени, самочувствие было хорошим (заболевание выявлено случайно). В период развернутых клинических проявлений трепанобноптаты изучены у 144 больных (176 трепанатоз) как до цитостатического лечения, так и на его фене, оперативно удаленная селезенка у 13 больных. В прогрессирующей фазе исследованы трепанобноптаты у 59 больных (77 трепанобиоптатов), оперативно удаленная селезенка у 13 больных и секционные материалы в 8 наблвдеииах, В стадш бластноЛ трансформации изучены трепанаты у 2-3 и оператавио удалежал солевбька у 4 Сольных, а также данные

61 секции умерших больных.

У большинства (210) больных диагноз подтвержден обнаружением PIV-хромосомы. В случаях Ph'-негативного варианта (4 больных) и у

62 Сольных, у которых кариологическое исследование не было осуществлено по разным причинам, диагноз ХМЛ обоснован типичной клинической картиной болезни в момент взятия трепанобиоптата или развившейся в дальнейшем в ходе наблюдения.

Трепанаты костного мозга, кусочки оперативно удаленной селезенки, краевые биоптаты печени, биоптатн лимфатических узлов фиксировались в аадкости Карнуа и заливались в парафин. Применялись следующие окраски! гематоксилином-эозином, для выявления гликозаминогликанов - ШИК-^реак-ция, каллагеновых волокон - метод Ван-Гизон, ретикулиновых волокон -метод Гомори. Секционный материал фиксировался в формалине, заливался в парафин, срезы окрашивались гематоксилином-эозином. Для количественной оценки изменений костного мозга использован метод морфометрии (Г.Г.Автандилов, 1973). Определяли в процентах соотношение площади, занятой миелокариоцитами, жировой и костной тканью, а также относительную площадь мегакариоцитов. В качестве контроля проведено морфо-метрическое исследование треланатов 12 человек с реактивными лимфоде-нспатиями.

Состояние зритроадного ростка оценивалось визуально. Обнаружение при увеличении хЗОО небольших скоплений эритро-нормобластов (5-7 клеток) почти в каждом поле зрения трепалата расценивалось как углерегаюе, а единичных - как резко выраженное сужение эритровдного ряда.

Обследование и лечение больных осуществлялось в 1976-1987 гг. в 1 гематологической клинике (зав. - засл. деятель науки РСФСР, д.м.н., профессор Ф.Э.ФаЯнштейн), Л гематологической клишше (зав. - д.м.н., профессор Р.А.Мокеева), научно-поляклшшческсм отделении (эав. -д.м.н., профессор Л.Г.Ковалева), клинико-диагностической лаборатории (зав. - д.м.н,, профессор Ц.В.Демидова) ЩШПИ. Сведения о Pk'-xpo-

мосоме основаны на данных наркологического исследования, проведенных к.м.н., от .и.о. А..В.Захаровой в лаборатории гемоцитологии (зав. -д.м.н., профессор Г.И.Козинец).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В хронической стадии уже в период минимальных клинических прояви лений в трепанобиоптатак костного мозга выявлено значительное увеличение содержания миелокариоцитов и уменьшение жировых клеток по сравнению с нормой (табл. I). Так, площадь миелокариоцитов составляла в этот период в среднем 75,6+2,0$, жировой ткани 2,3+0,6$. В контрольной группе площадь миелокариоцитов в среднем составляла 46,7+2,0$, жировой ткани 24,1+1,9%. Таким образом, полученные результаты согласуются с данными других авторов (М.Г.Абрамов, 1974; М.А.Волкова, 1975} А.И.Воробьев, 1985, и др.) и показывают, что ухе в период минимальных клинических проявлений ХМЛ обнаруживается выраженное лейкоз-ное поражение костного мозга, свидетельствующее о развернутой стадии болезни. Вместе с тем в этот период изменения костного мозга характеризуются некоторыми особенностями, которые косвенно указывает на относительно небольшую длительность заболевания, а именно в костном мозге, как правило, еще сохранялись группы жировых клеток и скопления элементов эритролозза. Как видно из таблицы I, в период развернутых клинических проявлений-в костном мозге определялось дальнейшее нарастание объема лейкозянх разрастаний и сокращение объема жировой ткани. В прогрессирующей фазе выявлялось диффузное заполнение полостей костного мозга разрастаниями миелоидной ткани с почти полним вытеснением лшровых клеток (площадь жировой, ткани ~ 0,5+0,2$). Параллельно отмечалось сужение эритровдного ростка. Так, в период развернутых клинических проявлений лииь у 30,0%, а в прогрессирующей фазе у 9,5$ больных выявлены небольшие скопления эритровдних клеток в каждом поле зрения, в остальных наблюдениях обнаруживались лишь единичные эритро-

Таблица I

Характеристика глетолсгическлх изменений костного мозга в разные стадии хронического миелолейкоза (по данным трепанобиоптатов)

Стадия Признак Хроническая стадия Прогрессиру-(Стадия бласт-ющая фаза ¡ной трансфор-j мации 1 Р

Период минималь-¡Период развер-ных клинических !нутых клиниче-проявлений !ских проявлений

I ! 2 3 ! 4 !

Площадь киелокариоцитов* М+м (%)

размах колебаний

Площадь жщювой ткани8 1.Ш.! (%)

размах колебаний

Площадь костной ткани* М+м (.%)

размах колебаний

Эритрояоэз умеренно сужен* {%)

Гистологический вариант заболевания (%):

ГВ

ШЗ

Массивная бластная инф;ш>!грацвя {%)

75,6+2,0 77,1+1,2 77,6+1,2 81,3^1,7

58,8~84,4 63,8^89,5 66,7-86,9 78,2-83,9

2,3+0,6 1,2+0,3 0,5+0,2 0,1

0-вТб 0-10,0 0-371 0-0,4

22,1+1,6 21,6+1,1 22,0+1,3 18,5+1,5

13,4-35,2 9,0-34,8 13, ¿53,2 21,2-16,0

72,2 30,0 9,5 -

>0,05

Рм<0,05 ,

94,4 5,6

72,9 27,1

27,1 72,9

>0,05 Рт о<0,05

Р!_2>0,05 Р2^<0,05

1

92,6'

XX

данные по нелеченным бальнш (91 наблюдение), хх - в 25 из 27 наблюдений, в 2-х - диффузный холлагеновый миелофиброз.

;

X

кариоциты. При бластной трансформации в костном мозг.е преобладали бластные клетки, однако на их фоне очагово обнаруживались свойственные хронической стадии разрастания клеток гранулоцитарного или гра-нулоцитарного и мегакариоцитарного рядов.

Нами изучено значение обнаружения скоплений бластных клеток и их локализации в трепанобиоптатах костного мозга для прогнозирована.! бластной. трансформации. Уже в период минимальных клинических проявлений у 55,6$ больных наряду со зрелыми и созревающими гранулоцита-Ш1, заполняющими костномозговые полости, выявлялись скопления бластных клеток, локализующиеся паратрабекулярно и периваскулярно. В период развернутых клинических проявлений они обнаружены у 64,3$ больных (при гравулоцит арном варианте у 70,5$, при гранулоцитарно-ме гак ар иоцит арной - у 38,1%). В 9 наблюдениях, в основном в прогрессирующей фазе, в костном мозге определялись обширные скопления бда-стов, располагаодиеся не только вокруг сосудов и вблизи трабекул, но и в центральных отделах костномозговых полостей. Установлено, что при выявлении только периваскулярши и паратрабекуляркых скоплений бластов бластная трансформация, по клиническим данным, развилась в течение первого года лишь у 17% больных, а у остальных через 2 года и более. В то же время у всех 9 больных со скоплениями бластов, распространящимися ча центральные отдели костномозговых полостей, бластный криз возник через 1-11 мес, Эти результаты показывают, что обнаружение в трепанатах скоплений бластных клеток не только вблизи костных балок и вокруг артерий, но и в центрах костномозговых поло™ стей следует рассматривать как признак начинающейся бластной трансформации даже при отсутствии бластоза в гемограмме я киелотракле.

Результаты пркгизнешшх гистологических исследований показывают, что в хронической стадии МЛ наряду с костным мозгсы в лейкоз-ный процесс закономерно вовлекается селезенка, нередко печень II л ко . фэтическиз узлы, в этой стадеа, по данный изучения оперативно

удаленной селезенки, ее масса была существенно увеличена и составляла в среднем 872+168 г. Микроскопически лейкозная инфильтрация носила диффузный или очаговый характер. Последнее, возможно, связано с проводимой больным до спленэктомии химиотерапией. В большинстве наблюдений отмечено частичное сохранение фолликулов средних и мелких размеров. Специфическое поражение печени, как правило, било умеренным в виде небольших скоплений зрелых и созревающих грануло-цитов, иногда с примесью мегакариоцитов по ходу синусоидннх капилляров и изредка в области портальных трактов. В лимфатических узлах, по материалам биопсий, лейкозные разрастания являлись очаговыми, локализовались в ткани узлов и по ходу синусов, сопровождались лишь частичным нарушением структуры.

Данные прижизненных и посмертных исследований показывают, что ао сравнению с хронической стадией в прогрессирующей фазе и в стадии бластной трансформации объем лейкозних разрастаний в селезенке возрастал (масса соответственно 2125+234 г и 1956+179 г). В большинстве наблюдений выявлена диффузная лейкозная инфильтрация ткани селезенки с полним стиранием рисунка. Частичное сохранение лимфоидных фолликулов обнаружено в прогрессирующей фазе лишь у 22;», а при бластной трансформации у 6% больных. Отмечены различия в клеточном составе инфильтрации селезенки в зависимости от стадии заболевания. Так, в хронической стадии лейкозные разрастания в селезенке представлены зрелыми и созревающими гранулоцитама, иногда с примесью мегакариоцитов, скопления бластов отмечены в 27$ наблюдений, в прогрессирующей фазе на фоне инфильтрации ткани лейзсоэными клетками, способными к дифференцировке, как правило, определялись скопления бластол (78$ наблюдений), в период бластной трансформации властные клетки преобладали.

На основании сопоставления гистологических изменений л оперативно удаленной селезенке и одновременно исследованном трспаноолон-

тате костного мозга установлено, что уже в хронической стадии и прогрессирующей фазе содержание бластных клеток в этих органах может быть различным, а именно в некоторых случаях скопления бластов были выявлены только в костном мозге или в селезенке. Эти результаты согласуются с данными литературы (М.А.Волкова и соавт., 1983; И.В.Фриновская и соавт,, 1984$ 1по$}н1а. е! о£. 1984) о том, что селекция более злокачественных клонов может происходить первоначально в селезенке.

В прогрессирующей фазе закономерно выявлено лейкозное поражение печени, нередко массивное, иногда очаговые лейкозные разрастания в лимфатических узлах. В некоторых наблюдениях обнаружены также мелкоочаговые лейкозные инфильтраты в интерстицш почек, миокарда, перибронхиально в ткани легких, в центральной нервной системе.

Дм стадии бластной трансформации характерно вовлечение в лей-козныи. процесс наряду с кроветворными и других органов. Так, по секционным данным в этой стадии в печени разрастания лейкозных меток в синусоидных капиллярах и в портальных трактах обнаружены в 68,95? наблюдений, вовлечение лимфатических узлов - в 39,3%. Следует отметить, что по наиим данным, как и других исследователей (Н.А.Кря-евсний и соавт., 1965; И.Н.Вылков, 1980, и др.), в большинстве наблюдений при ХМЛ в хронической стадии и в стадии бластной трансформации увеличение лимфатических узлов отсутствует или является незначительным, и лейкозная инфильтрация выявляется только при микроскопическом исследовании. При изучении секций больных, умерших в период бластного криза, наряду с лейкозным поражением кроветвор!шх органов, в части наблюдений обнаружены очагоЕые разрастания бластных клеток в почках (36,1?), сердце (18,0$), реже в других органах (келудочно-ки-шеч!ын тракт - 8,2:2, надпочечники - 8,2$, щитовидная и поджелудочная железы, кожа - 1,85» наблюдений). В 26,2$ наблюдений имело место лейкозное поражение центральной нервной системы, чаце в виде значи-

тельных лейкозных разрастаний с кровоизлияниями в эти зоны й веществе полушарий головного мозга, мозжечка, в мозговых оболочках, что являлось непосредственной причиной смерти. В 3 из 61 наблюдения обнаружены массивные узловатые разрастания бластных клеток в лимфатических узлах (I случай), костях (I случай), коже (I случай).

Выше отмечалось, что в хронической стадии и прогрессирующей фазе в костном мозге может иметь место как одноростковая пролиферация только клеток гранулопоэза, так и двухростковая - меток грану-ло- и мегакариоцитопоэза. Основываясь на особенностях клеточного состава лейкозных разрастаний можно выделить два основных гистологических варианта ХШЬ гранулоцитарный вариант СРВ) и гранулоци-тарно-мегакариоцитарный вариант (ГМВ). ГВ характеризуется преимущественной пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда в разных стадиях созревания} при этом варианте морфологически неизмененные мегакарио-циты содержатся в нормальном количестве, рассеяны поодиночке или группами но 2-3 клетки среди элементов гранулопоэза, иногда их количество резко снижено или умеренно увеличено. Для ГМВ характерно наряду с разрастаниями гранулоцитов наличие больших скоплений мегака-раоцитов с преобладанием среди них патологических форм (микроформы, гояоядерные, безъядерные).

При сопоставлении установлено сходство клеточного состава лейкозных разрастаний в трепанобиоптатах костного мозга, оперативно удаленной селезенке и краевых биоптатах печени. Так, в части наблюдений в этих органах была выявлена преимущественная пролиферация клеток гранулопоэза, в других - двухростковая пролиферация. Эти донные подтверждают обоснованность выделения1 гистологических вариантов

хмл.

Показано также, что в подавляющем большинстве наблюдений в стадии властной трансформации в костном мозге и других органах очагоно сохраняются разрастания гранулоцитов или сочеаанная пролиферация

I

I

гранулоцитов и мегакариоцитов, что является важным дяя дифференциальной диагностики между острым лейкозом и бластннм кризом ШЛ.

Данные о соотношении вариантов в различные стадии ХМЛ свидетельствуют о возможности перехода одноростковой пролиферации в двухростковую по ходу развития процесса. Так, в хронической стчдин, по данным трепанобиоптатов, ГВ диагностирован у 12,%, ШВ у 27,1$ балышх, а в прогрессирующей соответственно у 27,1$ и 72,9$ (табл. Г). Это положение подтверждается результатами повторного исследования трепанобиоптатов костного мозга у 63 больных. Среди 39 больных, у которых в первичном трепанате бил выявлен ГВ, у II при повторном исследовании обнаружен ГМВ. Из 24 больных с диагносциро-ванным но первичному трепанату В© переход в ГВ отмечен лишь у одного. Можно предположить, что такой переход обусловлен тем, что вслед за частичной редукцией лейкозннх разрастаний под воздействием химиотерапии, лейкозшй процесс характеризовался преобладанием клопа, дифференцирующегося в направлении хранулопоэза. При исследовании повторных биоптатов в ряде случаев удалось проследить этапы перехода ГВ в П.®, а именно, пролиферация мегакариоцитов возникала сначала лнь в некоторых костномозговых полостях, затем становилась диффузной. Это позволило нам вьделить при ГВ ХМЛ подвариант с очаговой пролиферацией мегакариоцитов, которому свойственен повышенный риск перехода в ГМВ. Изменение соотношения ГВ и ГМВ отмечено не только в костном мозге, но и в селезенке: в хронической стадии лей-козная инфильтрация была одноростковой у 80$, двухростковой у 20$ больных, в прогрессирующей фазе соответственно у 44$ и 56$ больных. Это также подчеркивает закономерность такой трансформации. Переход ГВ в ПчВ, по нашему тента, является отражением опухолевой прогрессии, как известно, свойственной ШЧ.

Сопоставление клинических проявлений ГВ и ШВ по ряд/ показателей выявило достовер;ше различия, Дяя 1Ш характерен высокий

тромбоцитоз, для ГВ нормальный уровень тромбоцитов в периферической крови. ПИВ чаще протекает с выраженными клиническими проявлениями (лейкоцитоз более ЮОхЮ^/л, спленомегалия), чем 1В. Сопоставление средней продолжительности жизни и щэивых выживаемости показало, что 1МВ является прогностически более неблагоприятным, чем 1В (рис. I). В отличие от 6ео*дЦ ¿1 а£.(1984) и ВигкЬолб!! <1 аС. (1984, 1985), нами при этих вариантах не обнаружено разницы в возрасте больных, количестве лейкоцитов в периферической крови, частоте развития властного обострения.

Таким образом, наши данные, полученные на большом материале, обосновывают целесообразность выделения при ХМЛ граяулоцитарного и гранулоцитарно-мегакариоцитарного вариантов, отличающихся по гистологическим признакам и ряду клинических проявлений заболевания. В их идентификации ведущая роль принадлежит исследованию трепанобиоптатов, так как клеточный состав пунктата костного мозга не отражает истинного содержания мегакариоцитов в нем.

Согласно результатам наших исследований, при ХМЛ нередко имеет место развитие миелофиброза (г,®), в большинстве случаев ретикулинового (50/5), редко коллагенового (5%). По данным изучения трепанатов, фиброзные изменения в костном мозге выявлены в хронической стадии у 40%, в прогрессирующей фазе у 82%, в стадии бластной трансформации у 87$ больных. Частота и выраженность МФ существенно различаются при ГМВ и ГВ. При ШВ он обнаружен в 83$ наблюдений, в основном диффузный (51$), реже очаговый (22/5). При ГВ МФ выявлен только ,в 35/5 наблюдений, преимущественно очаговый (32%), редко диффузный (3/5)} данному варианту, в отличие от ГКВ, свойственны деструктивные изменения ретикулинового каркаса. Полученные результаты согласуются с данными (теогдИ а1. (1984) я Витк^ачеЦ (1984) о том, что при ХМЛ ® часто обнаруживается при двухростковой пролиферации и редко гри • ОДНОрОСТКОЕОЙ.

Рис.1 Выживаемость больных хроническим миело-лейкозом от момента установления гистологического варианта по трепанобиоптату. По оси абсцисс - годы, по оси ординат - выживаемость,«. I - ГВ ХШ1, П - ГМВ ХМЛ. Р1_п<0,05.

I 1 ¡0-

I_,_,--—.-----

1. г з * с ь 7 8

Рис.2 Выживаемость больных хроническим миелвлей-козом от момента исследования трепанобиопсии. По оси абсцисс - годы, по оси ординат - выживаемость %. I - без П - очаговый 19$, Ш - диффузный Ш>. Р1-П>0'05'» РП-Ш<0'05-

МФ, в том числе диффузный, обнаружен нами как до цитостатиче-ской терапии (39/5 наблюдений), так и на ее фоне (при монохимиоте-рапаи в 56$, при полихимиотерапии в наблюдений), что свидетельствует против ведущего значения цитостатического лечения в его развитии. Однако более высокий удельный вес Ш среди леченных больных не позволяет исключить, что химиотерапия может способствовать усилению тенденции к развитию МФ, присущей самому лейкозному процессу. .

Установлено, что показатели выживаемости больных с наличием очагового МФ или при его отсутствии существенно не отличаются. Вместе с тем выживаемость при диффузном достоверно ниже, чем при очаговом (рис. 2). Таким образом, обнаружение диффузного МФ является прогностически неблагоприятным признаком, а очаговый МФ не имеет прогностического значения.

Лейкозные разрастания в костном мозге закономерно сопровождаются нарушением костной ткани, характеризующимся в основном ее рассасыванием, однако степень резорбцш. костных, трабекул, по данным определения площади костных балок в трепанаге, не зависит от стадии ХМЛ (табл. I). Вместе с тел. наши данные, как и сообщения отдельных авторов ( Талге-г аб. 1967$ С£оидк о£.1979; Zazzazt.no е1 а£. 1986), показывают, что МФ при ХИЛ мсскет сочетаться с очаговым новообразованием костной ткани, которое обнаружено при исследовании тре-панобиоптатов у 13$ больных. При наличии выраженного коялагенсвого МФ или остеомкелосклероза дифференциальный диагноз ХИЛ с другими миелолролиферативнши заболеваниями, сопровождающимися аналогичными изменениями стромы, возможен только с учетом комплекса клинических и цитогенетических данных.

Анализ прижизненного и секционного материала показал, что яра применении химиотерапии гистологическая картина болезни при ХМЛ может отличаться от типовой. У части больных, получавшие дитоотатичо-ское лечение,в костном мояте к селезенке обнаруживались участка

разреженного расположения клеток, острого опустошения, в костном мозге наряду с этим поля жировых клеток. Как правило, эти изменения .выявлялись на фоне плотного роста лейкозных клеток, иногда были массивными. Они были однотипными при монохимиотерапии (ЮТ) и полихимиотерапии (ПХТ), однако отличались по степени выраженности. В хронической стадии и прогрессирующей фазе, по данным трепанатов, при !ЯТ уменьшение объема лейкозной инфильтрации в костном мозге обнаружено в 38,8/& наблюдений (33,0% очаговое и 5,8% массивное), при ПХТ в 54,0$ наблюдений (36,5$ очаговое и 17,5% массивное). В селезенке, удаленной оперативно в эти периоды заболевания, при применении МХ.Т у одного из трех больных выявлена крупноочаговая и у двух диффузная инфильтрация. При применении ПИ у 6 из 28 больных имелась очаговая лейкозная инфильтрация ткани селезенки (3 - крупноочаговая и 3 -мелкоочаговая), у остальных - диффузная. Принимая во внимание клини-' чеокие данные об уменьшении размеров селезенки под влиянием ГОТ в некоторых из этих случаев, модно полагать, что очаговое поражение является следствием частичной редукции лейкозной инфильтрации. При бластной трансформаций признаки патоморфоза также определялись чаще и были более выражены при применении ЕХГ, чем при МХТ. Так, по секционным данным, очаговое уменьшение лейкозной инфильтрации обнаружен в костном мозге в 2 из 7 случаев, при ПХТ - в 24 иэ 50; в селезенке в I из 7 случаев при МХТ и в 18 из 50 при ПХТ. В 12 наблюдениях значительная регрессия лейкозных разрастаний выявлена одновременно в костном мозге и селезенке, при этом, как правило, отсутствовала лейкозная инфильтрация в других органах.

Установлено, что уменьшение лейкозной инфильтрации чаще наблюдается поя ГВ, чем при ШВ, как под влиянием ЩТ .(соответственно 48,!$ и 28,3/а наблвдоний), так и ПХТ 169,0$ я 41,2% наблюдений, Р <0,05). Эти дашше также свидетельствуют о целесообразности выделения вариантов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при ХМЛ под влиянием химиотерапии в ряде наблюдений имеет место подавление лейкозных разрастаний в костном мозге и других органах, более выраженное при применении ПХГ. Морфологические проявления па-томорфбза обнаружены как в доброкачественную, так я в злокачественную отадт боле эт. Последнее указывает на возможность сдерживающего влияния цитостатического лечения на лейкозшй процесс даже в период властной трансформации. Вместе о тем следует отметить, что в большинстве наблюдений редукция лейкозной инфильтрации носиз очаговый характер и даже при массивном подавлении разрастаний в костном мозге и селезенке сохраняются мелкие скопления опухолевых клеток.

В последние годы при ХМЛ, как и при других формах гемоблаото-зов, ведутся поиски более интенсивных методов лечения. К ним относится трансплантация костного мозга, перед которой яроводится химяо-радлолодготсвка. Мы располагаем о дням наблюдением, в котором была' проведена аллотрансплантация костного мозга.-Смерть больного последовала от болезни "трансплантат против хозяина" через месяц после операция. При патоморфологическсм исследовании признаков лейкозного поражения не найдено.

Изучение состояния эритроидного ростка, по даншм. трепакобяоп-сий, позволило предположить, что оно может в определенной мере отражать степень подавления гемопозза лейкозным ктоном и его репарации после редукции опухолевых разрастаний под влиянием лечения. Это обосновывается тем, что в период минимальных клинических проявлений, когда, возможно, еще сохранены очаги нормального гемопооза, а такг.з при наличия массивной редукции лейкозных разрастаний п костном :.?0'„тз обнаруживалась скопления эритроидных клеток почти в каждом яогл аре-ккя, в то тремя кок при отсутствия признакоп"Подавлекля резрэддоав*, как яравзло, имелось рэкете с>кйвео зрюровцното ряд?.»

Сопоставление одновременно исследованных пунктата костного мозга грудины и трепанобиоптата подвздошной кости у 150 больных показало, что нередко при наличии очагового и даже массивного уменьшения разрастаний, по данным трепаната, имел место гшерклеточный пункта?. Это расхождение мсасет объясняться разной степенью выражен' мости редукции лейкозной инфильтрации в разных отделах скелета, а также очаговым характером уменьшения разрастаний и указывает, что информация о степени подавления опухолевых пролифератов должна основываться на данных сочетанного исследования пунктата и трепанобиоптата костного мозга.. __

Таким образом, в настоящей работе на основании комплексного • прижизненного исследования кроветворных органов и материалов аутопсий представлены данные, характеризующие динамику морфологических проявлений лейкозного процесса при ХМЛ и позволяющие расширить представление о развитии опухолевой прогрессии при этом заболевании.

ВЫВОДЫ

1. Вцделено два основных гистологических варианта хронического миелолейкоза в зависимости от клеточного состава лейкозных разрастаний - гранулоцигарный вариант и гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант, которые достоверно отличаются и по ряду клинических проявлений. При гранулоцитарном и гранулоцитарко-t.ieгакаркоцитарном вариантах одинаково часто имеет место развитие бластной трансформации.

2. Хронической стадии хронического миелолейкоза свойственна

. выраженная лейкозная инфильтрация костного мозга, но в периоде минимальных клинических проявлений могут частично сохраняться жировые клетки и эритрокариоциты. Црогрессирование болезни сопровождается нарастанием объема лейкозных разрастаний в кроветворных органах, изменением их клеточного состава« переходом в ряде наблюдений граку-.доциторного варианта в гранулоцитарно-^мегакараоцатарный, увеличением

содержания блаотных клеток. Для бластной трансформации хронического миелолейкоза характерно разрастание преимущественно бластннх клеток, значительное распространение лсйкозного процесса с вовлечением не-кроветворннх органов (печень, почки, миокард, легкие, жечудочно-ки-шечный тракт, центральная нервная система, кожа, эндокринные железн).

3. Миелофяброз обнаружен в хронической стадии хронического миелолейкоза у 40$ больных, в том числе в ряде наблюдений в период минимальных .клинических проявлений. В прогрессирующей фазе и при бласт-ной трансформации частота и выраженность миелофиброза нарастают (53$ и 87$ наблюдений).

4. Частота и выраженность мпелофяброза существенно различаются при гранулоцитарко-мегакариоцитарном и гранулоцитарном вариантах (83$ и 35$ наблюдений). •Первому варианту свойственен преимущественно диффузный ретикулиновый и коллагеновый миелофиброз, второму - в основном очаговый ретикулиновый, с преобладанием деструктивных изменений ретикулинового каркаса.

5. Установлено, что к числу гистологических проявлений хронического миелолейкоза, неблагоприятных по прогнозу, относятся диффузный миелофиброз и гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант.

6. При хроническом мяелолейкозе уже в хронической стадии в тре-панобиолгатах нередко обнаруживаются паратрабекулярные и перлваску-лярные скопления блаотных клеток. Выявление очаговых скоплений бластннх меток в центральных отделах костномозговых полостей является гистологическим признаком.начала бластной трансформации заболевания.

7. Морфологические проявления терапевтического патоморфоза хронического миелолейкоза выявляются, главным образом, в костном мезге и селезенке, более выражены при применении полихимяотерапии (54,0$ наблюдений), по сравнению о ионотерапией (38,6$ наблюдений), достоверно чаще обнаруживаются при .■ранулоцитарнс.м, чем при гранулсцлтарзо-

I

I

мегакариоцитарном варианте заболевания.

8. Подавление лейкозных разрастаний в костном мозге и селезен-под влиянием химиотерапии может наблюдаться как в хронической

стадии, так и в стадии властной трансформации} Вместе с тем при применении моно- и порхимяотерапии в кроветворных органах, как правило, сохраняются очаговые лейкозкие разрастания, что диктует необходимость поиска более интенсивных методов лечения данной формы лейкоза.

9. Показана важность изучения трепанобиолтата костного мозга при данной форме лейкоза даш установления гистологического варианта заболевания, уточнения стадии процесса, оценки состояния стромы костного мозга, противолейкозксго действия терапии и в комплексе с кли-шко-гемат алогическими проявлениями углубления суждения о прогнозе заболевания и тактике лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гистологические варианты хронического миелолейкоза и их клиническое значение /З.А.Семенова, Г.!. П. Хохлов а, Н.Д.Коротко и др. //Геыатол. и трансфузиол. - 1988. - № 3. - С. 24-28.

2. Изучение клинических, морфологических и иммунологических вариантов хронического миелолейкоза с учетом некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета /И.В.Фриновская, А.Г.Туркина, М.П,Хохлова, Е.А.Семенова и др. //Материалы 57-й науч. сессии

щшгак. - м., 1985. - а. 99-102.

3. Морфологические проявления патоморфоза лейкозов и некоторых ¿ори анемий при применении новых методов лечения /М.П Дохл оса, В.М.Попов, 4>.э.Ш;ттс!'[н, ...Е.А.Семенова л др. //Материалы 58~й науч. сессии ЩИЖ1К. - М., 2986. - С. 14-16.

4. Разработка программ интенсивной терапии хронического миело-лсцкоьа с учетом патогенетических особенностей заболевания на ранки:

этапах течения процесса /Ф.Э.Файнштейн, Н.Д.Хорошие, Г.Г.Николо-ва, ...Е.А.Семенова и др. //Материалы 58-45 науч. сессии ЦНИИГПК. -М., 1986. - С. 5-7.

5. Семенова Е.А. Трепанобиопсия костного мозга в диагностике хронического мислолейкоза /Принципы организации гематологической помощи. Тезисы докладов на конференции гематологов РСФСР, Саратов. • Л., 1987. - С. 157-159.

6. Семенова Е.А. Патоморфология хронического миелолейноэа в условиях современной цитостатической терапии /Материалы 60-й науч. сессии ВДШГПК. -М., 1988. - С. И0-П2.

7. Семенова Е.А., Хохлова М.П. Частота и характер миелофиброза при хроническом миелолейкозе (по данным трепанобиопсий) /Гематол. Л трансфузиол. - 1988. - № 8. - С. 23-28.

Б. Характеристика морфологических разновидностей хронического миелолейкоза и их клинические особенности /Е.А.Семенова, М.П.Хохлова, Н.Д.Хорошко и др. //Тезисы докладов 2-го Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. - Челябинск. - 1986. - С. 284-285.