Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Лечение гемангиом кожных покровов у детей методом внутритканевого введения препарата триамцинолон (Кеналог) и в сочетании с криодеструкцией (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

ОКУНЕВА Александра Ивановна

ЛЕЧЕНИЕ ГЕМАНГИОМ КОЖНЫХ ПОКРОВОВ У ДЕТЕЙ МЕТОДОМ ВНУТРИТКАНЕВОГО ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА ТРИАМЦИНОЛОН (КЕНАЛОГ®) И В СОЧЕТАНИИ С КРИОДЕСТРУКЦИЕЙ

(экспериментально-клиническое исследование)

14.01.19 - Детская хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ь ЯНВ 2014

Москва - 2013

005544413

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Шафранов Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, доцент кафедры хирургических болезней детского возраста ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации Подкаменев Алексей Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГБОУ ВПО МГМСУ

им. А.И. Евдокимова Тополышцкий Орест Зиновьевич

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2013 г. в 14:00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул.Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Гемангиомы, наиболее часто встречающиеся в младшем детском возрасте доброкачественные опухоли, составляют 45,7 - 50% всех опухолей мягких тканей у детей (Буторина A.B., Шафранов В.В., Поляев Ю.А., 2000; Исаков Ю.Ф., Дронов А.Ф.., 2009; Ашкрафт К.У., Холдер Т.М.., 1999).

Несмотря на возможную остановку роста гемангиомы в процессе регрессии у 50-60% больных с гемангиомами нередко остаются необратимые изменения на коже, требующие хирургической коррекции (Гераськин A.B., Шафранов В.В., 2009; Куклина H.A. и др., 2003; Мельник Д.Д. с соавт., 2005; Casanova D. et al., 2006; Guo S., Ni N.. 2010). В случаях быстрого роста и критических локализаций выжидательная тактика и неадекватный выбор метода лечения могут привести к развитию тяжелых косметических дефектов (Кожевников Е.В.с соавт., 2009).

Методы лечения гемангиом разнообразны: хирургический, инъекции химических веществ, близкофокусная рентгенотерапия, электрокоагуляция и др. Однако единая лечебная тактика до сих пор не создана. Выбор метода лечения зависит от многих факторов (интенсивности роста, формы, размеров и расположения образований, возраста ребенка, квалификации врача и др.) (Львов A.A., 1989; Ермуханова Г.Т.,1990; Петруничев В.В. и др., 1997; Иванов A.B., Евдокимов Г.В., 2002; Буторина A.B., 2002; Поляев Ю.А. с соавт., 2012; Ceisler E.J.et al 2004). Разработаны высокотехнологичные методы лечения (эмболизация опухоли с последующей СВЧ-криодеструкцией) (Шафранов В.В. с соавт., 2001), но, к сожалению, они являются малодоступными для отдельных регионов России.

Одним из эффективных и простых методов лечения гемангиом является склерозирующая терапия. Недостатками склерозирующей терапии гемангиом являются болезненность и длительность лечения, после которой нередко остаются гипертрофические рубцы, а в некоторых случаях тяжелые

функциональные осложнения (Мельник Д.Д. с соавт., 2005; Харьков JI.A., Киселева Н.В., 2009).

Из существующих методов лечения наиболее часто используемой для простых гемангиом является криодеструкция. Метод прост, экономичен, не требует специальной подготовки, анестезии, абсолютно бескровен. Криогенному лечению подлежат все простые гемангиомы небольшой площади, любого расположения и в любом возрасте ребенка.

В сочетании с другими методами лечения гормонотерапия является эффективным средством для замедления роста и уменьшения размеров пролиферирующих гемангиом (Завьялов П. В., Гасанов Д.И., 1975; Гасанов Д. Г., 1980; Boon L.M. et al., 2006; Zheng J.W. et al., 2006). Механизм гормонального действия полностью не выяснен. Имеются сообщения об успешном местном применении стероидов при гемангиомах периорбитальной локализации и верхней части лица. Осложнений при местном применении кортикостероидов наблюдается меньше (Мельник Д.Д. и др., 2005; Shorr N„ Seiff S.R., 1986; Kilcline С., Frieden I.J., 2008; Pandey А. et al., 2009.). Однако многие вопросы, связанные с местным использованием гормонов при лечении гемангиом остаются нерешенными, что и обусловливает актуальность и клиническую значимость настоящего исследования.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения детей с гемангиомами кожных покровов и слизистых оболочек путем внутритканевого введения препарата триамцинолон (Кеналог').

Задачи исследования:

1. На экспериментальной модели (гребнях живых кур) изучить местное воздействие на ткани препарата Кеналог1 в сравнении со склерозирующей терапией, криодеструкцией и при комбинированном его применении (Кеналог® + криодеструкция).

2. Выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) гемангиом кожных покровов и слизистых с целью выбора тактики лечения в зависимости от ультразвуковой картины образования.

3. Изучить исходный гормональный фон детей с гемангиомами в зависимости от пола, а также с целью контроля влияния вводимого местно глюкокортикостероида триамцинолон на изменение гормонального фона ребенка.

4. Проанализировать результаты лечения гемангиом кожных покровов и слизистых у детей с использованием хирургического, криодеструктивного методов, а также внутритканевого введения препарата Кеналог" и их комбинаций.

Научная иовизна исследования:

Впервые выполнены серии экспериментальных исследований по изучению местного воздействия на биоткани препарата Кеналог*, 70% раствора этилового спирта, криодеструкцин и комбинации (введение Кеналог1® + криодеструкция).

Проведен сравнительный анализ гистологических изменений происходящих в тканях гребня живых кур (экспериментальной модели сосудистой опухоли), на 1,4, 8, 14, 21, 30 сутки исследования.

Предложена тактика выбора метода лечения гемангиом у детей в зависимости от ультразвуковой картины образования.

Установлено, что статистически достоверной разницы исходного гормонального фона детей в зависимости от половой принадлежности не отмечалось. Изучена динамика изменения уровня стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы у детей с гемангиомами после внутритканевого введения препарата Кеналог*. Установлено, что введение препарата триамцинолон в ткань гемангиомы на уровень гормонального фона детей не влияет.

Предложен, для лечения кавернозных и комбинированных гемангиом кожи и слизистых у детей, метод внутритканевого введения препарата Кеналог® и его комбинация с криодеструкцией.

По данным УЗИ, изучена динамика происходящих изменений в ткани гемангиомы детей после внутритканевого введения Кеналог*.

Практическая значимость работы:

Ультразвуковое исследование гемангиом позволяет определить наличие или отсутствие подкожного компонента и питающих сосудов, выявляемых при цветном доплеровском картировании (ЦДК) и режиме доплерографии (Д - режим), связь опухоли с другими анатомическими структурами, по результатам которого происходит выбор наиболее оптимального метода лечения для каждого больного индивидуально.

Использование метода внутритканевого введения препарата Кеналог1 для лечения детей с обширными кавернозными и комбинированными гемангиомами сложной анатомической локализации привело к улучшению косметических и функциональных результатов лечения.

Внутритканевое введение препарата Кеналог® не оказывает патологического влияния на гормональный фон детей. Установлено, что колебания концентрации гормона кортизола в крови после внутритканевого введения препарата Кеналог*, происходило в пределах возрастной нормы с незначительным снижением через месяц после лечения и постепенным повышением значений к 6 месяцам с момента введения препарата. Статистически достоверной разницы исходного гормонального фона у детей в зависимости от половой принадлежности не выявлено.

Положения, выносимые на защиту:

1. Препарат Кеналог®, введенный в ткань и в сочетании с криодеструкцией сдерживает пролиферацию и активацию фибробластов, приток из сосудов клеток воспаления. Рубцовая ткань формируется в условиях сниженной активности клеточного компонента, за счет лизиса

фиброцитов, жировых клеток, а не за счет нарушения кровоснабжения, без образования грубых рубцовых изменений в межуточной ткани.

2. Местное внутритканевое введение препарата Кеналог" для лечения кавернозных и комбинированных гемангиом, позволяет считать его перспективным и безопасным, с хорошим косметическим и функциональным результатом, является альтернативой хирургического метода и приема системных кортикостероидов внутрь.

3. Внутритканевое введение препарата Кеналог1 при лечении гемангиом не оказывает патологического влияния на исследуемый гормональный фон детей.

Реализация результатов работы.

Лечение гемангиом кожных покровов и слизистых у детей методом внутритканевого введения препарата Кеналог* и в сочетании с криодеструкцией внедрено в практику ГБУЗ РМ "Детская республиканская клиническая больница" г. Саранска; Республиканского клинического перинатального центра г. Саранска.

Результаты и теоретические положения, разработанные и полученные в диссертации, применяются в учебном процессе на кафедре факультетской хирургии по курсу детской хирургии и кафедре педиатрии медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева».

Апробация работы.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры педиатрии, факультетской хирургии с курсами детской хирургии, кафедры госпитальной хирургии медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева». Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX, X, XI Российских конгрессах "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". (Москва 2010, 2011, 2012 г.г.), на заседаниях научного хирургического

общества Республики Мордовия (2009, 2010, 2011, 2012 г.г.) и на республиканских конференциях хирургов (2009, 2010, 2011, 2012г.г.).

Публикация результатов исследования:

По теме диссертации опубликованы 13 печатных работ в центральной и местной печати (из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ - 3).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 94 рисункам. Список литературы содержит 141 отечественных и 79 иностранных источников. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

Материал и методы исследования

1. Экспериментальный раздел

Для раскрытия механизма действия препарата Кеналог* при местном его введении в гемангиому, проведен эксперимент на модели сосудистой опухоли - гребне живых кур. Сходство гистологического строения куриного гребня и гемангиомы человека послужило основанием для их использования в качестве модели изучения новых подходов к лечению гемангиом.

Нами проведено гистологическое изучение гребня кур (исследование проводилось с использованием бинокулярного микроскопа «Мойс» с флюоресцентной насадкой ВА - 400). Исследования выполнены в ЦНИЛ Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Для эксперимента использовали гребни 50 живых кур в возрасте 150-200 суток. Птиц разделили на пять групп по 10 особей. Условия

содержания исследуемых групп было одинаковым, физиологическое состояние птиц - в норме. Все воздействия производились без обезболивания.

На гребни птиц первой группы никакого физического и химического воздействия не производилось (контрольная группа). Во второй группе в гребни живых птиц вводили - 1 мл 70% раствора этилового спирта. В гребни птиц третьей группы вводили 1 мл (40 мг активного вещества) препарата Кеналог*. На гребни кур четвертой группы осуществляли криовоздействие (жидкий азот) на площади 1,5 см' с экспозицией 30 сек. Пятую группу использовали для моделирования совместного воздействия препарата Кеналог* и криовоздействия, (табл. 1).

Таблица 1

Краткая характеристика экспериментального материала

№ серии Количество птиц Описание серии

1 10 Контрольная группа

2 10 Введение в гребни кур 1 мл 70% этанола

3 10 Введение в гребни кур 1 мл (40 мг) препарата Кеналог'

4 10 Криовоздействие (жидкий азот) на гребешки кур на площади 1,5 см 'с экспозицией 30 сек

5 10 Введение в гребни кур 1 мл (40 мг) препарата Кеналог* + криовоздействие (жидкий азот) на гребешки кур на площади 1,5 см "с экспозицией 30 сек

Биопсию гребешка под местным обезболиванием Sol. Novocaini 0,5% - 2 мл осуществляли на 1, 4, 8, 14 и 21 сутки, а во второй группе - до 30 суток исследования. Макропрепарат фиксировался в 10% растворе формальдегида. Препараты окрашивали пикрофуксином по Ван-Гизону и гематоксилин-эозином. Морфологические исследования выполнены на базе отделения патологической анатомии Республиканского онкологического диспансера г. Саранска. Препараты консультированы кандидатом биологических наук, старшим преподавателем кафедры

генетики биологического факультета Мордовского государственного университета Ю.Б. Мадоновой.

2. Клинический раздел

За 2008-2009 гг. в стационар ГУЗ "ДРКБ №1" обратилось 487 детей, у которых выявлено 540 гемангиом. Им проводились следующие методы исследования:

а) традиционные — сбор анамнеза, осмотр, пальпация, определение размеров гемангиом;

б) после клинической оценки у 214 детей (43,94%) выполнялось УЗИ области гемангиомы. Проведено обследований 232 (у 18 пациентов одновременно было по 2 сосудистых новообразования). Ультразвуковое исследование гемангиом мягких тканей проводилось на аппарате «АЬОКА ББО 4000», Д 7,5 - 11 МГц., в том числе при ЦДК и Д-режиме, с целью выбора тактики лечения в зависимости от ультразвуковой картины образования;

в) лабораторные методы исследования.

Использовали иммуноферментный метод определения гормонов в сыворотке крови человека по набору реагентов (табл. 2).

Таблица 2

Определение гормонов у исследуемых больных

Исследуемые показатели

1. Иммуноферментный метод определения кортизола в сыворотке крови человека по набору реагентов (СтероидИФА-кортизол-01).

2. Иммуноферментный метод определения тестостерона в сыворотке крови человека по набору реагентов (стероид ИФА-тестостерон - 01).

3. Прямое твердофазное иммуноферментное определение эстрадиола в сыворотке крови человека по набору реагентов (ESTRADIOL-Progesterone ELISA KIT).

4. Иммуноферментный метод определения прогестерона в сыворотке крови человека по набору реагентов (СтероидИФА-прогестерон-01).

5. Иммуноферментный метод определения тиреотропного гормона в сыворотке крови человека по набору реагентов (ТироидИФА-ТТГ-1).

6. Иммуноферментный метод определения трийодтиронина (Тз) в сыворотке крови человека по набору реагентов (ТироидИФА-трийодтиронин-01).

7. Иммуноферментный метод определения тироксина (Т4) в сыворотке крови человека по набору реагентов (ТироидИФА-тироксин-01).

Исходный гормональный фон определялся с целью контроля влияния вводимого местно глюкокортикостероида Кеналог" на изменение гормонального фона ребенка, а также определение гормонального фона в зависимости от пола ребенка (у девочек гемангиомы по нашим данным встречались в 3 раза чаще, чем у мальчиков).

В 435 случаях лечение гемангиом начато с криотерапии. У 244 детей [288 гемангиом (66,21% от всех больных, которым проводилась криодеструкцня)] наступило выздоровление после одной или нескольких сеансов. В 147 случаях (33,79%) криовоздействие оказалось неэффективным, что требовало других методов лечения: 61 случай (41,50%) - оперативное удаление; 17 (11,56%) - введение препарата Кеналог'; у 69 детей (46,94%) родители временно отказались от других методов лечения, продолжено наблюдение.

Прооперировано 73 ребенка (14,99% от числа прошедших больных с клиническим диагнозом гемангиома), выполнено 82 операции (у 9 детей по 2 гемангиомы одновременно).

Пролечено внутритканевым введением препарата Кеналог1 48 детей, которые были распределены на 2 группы:

I группа - первичное лечение путем внутритканевого введения препарата Кеналог1 или его введением с одновременной криодеструкцией:

а) внутритканевое введение препарата Кеналог® (12 чел.);

б) внутритканевое введение препарата Кеналог1 с одновременной криодеструкцией (17 чел.).

II группа - внутритканевое введение препарата Кеналог1 после других неэффективных методов лечения:

а) после неэффективной криодеструкции (17 чел.);

б) после оперативного лечения (2 чел.).

Кроме того, родители 34 детей отказались от какого-либо лечения, а родители 69 детей отказались от других методов лечения после не эффективной криодеструкции комбинированных гемангиом с медленным

ростом. Трое больных направлены в клиники Москвы, 12 детям проведена склерозирующая терапия фибровейном, одному ребенку - введение спирта (кавернозная гемангиома кончика носа), 5 пациентам проводилась терапия преднизолоном per os.

Статистическую обработку полученных данных производили на персональном компьютере Intel* Pentium 4f НТ 3,00 GHz методами вариационной статистики. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднее арифметическое, среднее квадратичное отклонение (использовалось также как показатель статистического разброса), величину t с различными дисперсиями при а = 0, 05. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, с использованием программы Microsoft* Office Excel 2007; графические и текстовые материалы составлены с использованием программ Microsoft® Word и Microsoft® Power Point пакета «Microsoft® Office 2007 SP 1 MSO».

Результаты исследования и их обсуждение

Нами проведено гистологическое изучение гребня кур. Сосудистая или капиллярная зона гребня по строению напоминает ангиому человека, так как состоит из множества сосудов капиллярного типа, тесно прилежащих друг к другу, или разделенных прослойками соединительной ткани. Капилляры выстланы одним слоем эндотелиальных клеток. Межсосудистая прослойка имеет вид рыхлой волокнистой соединительной ткани. Сходство гистологического строения куриного гребня и гемангиомы человека послужило основанием для их использования в качестве модели изучения новых подходов к ее терапии.

В результате экспериментального исследования установлено, что при введении 70% раствора этилового спирта в ткань гребня большая часть изменений происходит в межуточной ткани. На первые сутки выявлялся тромбоз крупных и мелких сосудов, периваскулярный отек, дезинтеграция соединительной ткани (рис.1).

У т

-•> - V '

г** •

' * . 1

Кг*.'

г

Л"

Г. . •

- : - л ? чья а

Рис. I Гисто.югичсская структур* гребешка на 1 ПШ1 птмс мсдсии* спирта.

(Огсчность ксх С1МК

громбиромны мсмкнс и круннис сосуды I

Окраска гшкрифуксиипи по Наи-

Г|гижу. У». 4x15.

Рис : Гистологическая струкпра гребня на 21 сутки |юс.тс наслоим сшциа. Нее сдои.

(ФорЫКруСТС* грубый ксдоидным руСкчт. расс доение I рсосшкл. оораюынисм пус|и| между с.юячи. о «ешк (Ж) .и. ппис грочиа) Окраска пикрофукешюм по Нлм-Гнюну У* 4x15

К четвертым супим отмечаясь нарастание отека, выраженная пролиферация фнброблаегов. В етроме начинали образовываться коллагеновые волокна, идущие в беспорядочном направлении. На восьмые сутки отмечалось умеиьиснне отека тканей, во всех слоях гребня усиливались некротические и склеротические процессы. Наблюдались юны формирования пластов фибробластов округлой формы, происходило уплотнение тканей. В сосудах определялись более плотные тромбы, которые приводили к исчезновению просветов сосудов та счет организации тромбов и славлення их грубой волэкнистой фиброзной тканью извне но типу образования кслондного рубца. К 14 суткам фибробласты принимали вытянутую ||м>рму. сохранялся умеренный отек всех слоев гребня. Наблюдались округлые тоны некроза в виде пятна в соединительно-тканном слое, про! рсссированнс склеротических процессов. На 21 сутки формировался грубый келоидный рубец с деформацией тканей (рис.2).

После введения в кань гребня препарата Кена.кп' происходит накопление сю в межуточюй ткани (возможно до 21 суток эксперимента). Нарастающий отек препятствует всасыванию гормона в кровяное русло.

пролонгирует его местное действие и уменьшает резорбтивное действие (нежелательное для организма). При этом мелкие и крупные еосуды остаются свободными (рнс.З).

Г*°Т А ь *

V -

14яиЯГ /

Рж.^ Гистологическая структура грсбия ш М сутки после •веления npciup.ua Ксналот 40. Сосанюпслыю-■каииый с.юй.

При большом увеличении клеток и структуры ист, нежная рубиов&я ткань с тонкими волокнами. Окраска иикрофуксниом по Ван-Гиюиу У» «М5_

Сохраняющийся в межуточной ткани препарат вызывает апоитоз фнбробластов. сморщивание ядер клеток, с последующим разрушением соединительно-тканного и фибро «но-жнрового слоев при сохранении поверхностного сосудистого слоя (оставляя тонкие тяжи коллагена, как бы «слсд от фнбробластов»). Препарат Кснало! * разрушает ткани с образованием пустот на месте жировых клеток, что приводит к уменьшению объема соединительно-тканного и фнброзно-жирового слоев (минус ткань).

Отмечается появление келлагеновых нитей без определенной их ориентации, однако структура коллагена при лом остается более рыхлой, чем при других воздействиях. С 14 суток наблюдается конденсация коллагена с формированием к 30 суткам нежной фиброзной ткани из тонких коллагеновых нитей, без образования грубых Рубцовых изменений в межуточной ткани (рис 4). Вследствие этого не происходит деформации гребня, как после введения 70% раст вора этилового спирта.

Рис 3. Гистологическая структур» гребня на I сутки после мслеиия препарата "Ксналог" Сосуды не отечны просвет свободный-. вокруг большое ко.твчсстяо межклеточного

исшсства желто«» цвета. Окраска пикрофуксижм по Паи-Гимну У» 40.М 5.

Проведенное экспериментальное исследование в серии с крио деструкцией показало, что метод позволяет разрушить лишь поверхностные участки ткани гребня, получить четко локализованный поверхностный очаг искрою. Формирование фиброзной гканн при этом происходит через активное воспаление, инфильтрацию ткани клетками воспаления, с быстрой заменой участка некроза нежной фиброзной тканью и присутствием некоторою количества эластических волокон, с последующей его мипелнзацией (рис.5).

Рис.5. Гистологическая структура ■ребня на 4 су 1км ткте криодсарукнпн Все слои. Разрушение сосудистого и соелшштгльмо-гканноти с.юса; крупный сосуд свободный Окраска пнкрофуксиноч по Иаи-Гишиу У». 4\15.

Рне.6. Гистолог ичеекпя структура ■рсбия на 14 сутки после »веления препарата Кеналог' + крип тсс трукшш Малоднффсрснинронаннис ФиброОтастм. им и и фибром образуют встмнчуто причуд, шн\к> структуру). Окраска пикрофуксином »о НанГиюму У> 60x15.

Основным отличием действия препарата Кеналог* совмести с крнолееIрукпней. в отличие от воздействия одним препаратом Кеналог", является у ткая локализация процесса фиброза и активация холодом фиброблпетоа.

Отличием от одной крнодеструкинн является углубление зоны разрушения клеток, происходит повреждение сосднннтсльнс-тканного и фибро ню-жирового слоев. Рубец формируется за счет уплотнения волокнистого компонента и нарушения трофической функции, за счет лизиса фиброцитов (эффект действия Кеналог"), а не только за счет нарушения кровоснабжения в сосочковом слое (рубец долго остается красным и более

эластичным). Гормон триамцинолон не дает распространяться фибробластам по тканям, локализует процесс фиброза в узких зонах, происходит лизис фиброцитов (рис. 6).

Нами проведено УЗИ гемангиом мягких тканей с целью выбора тактики лечения в зависимости от ультразвуковой картины образования. Проведенное УЗИ показало, что отсутствие акцентированного подкожного сосудистого рисунка или ветвистого компонента у больных с предварительным диагнозом капиллярная гемангиома при УЗИ в режиме ЦДК встречается всего лишь в 44% случаев. Результаты криохирургического лечения гемангиом зависят от выраженности подкожного компонента наличия или отсутствия питающих сосудов.

Хирургический метод удаления гемангиом применен нами у 14,99% прошедших больных с клиническим диагнозом гемангиома, таблица 3,4.

Таблица 3

Распределение оперированных больных с гемангиомами в зависимости от пола, возраста и формы ______

Мальчики Девочки 1-3 мес. 3-6 мес. 6-9 | 9-12 мес. | мес. Старше года Всего %

Капиллярная (тубсрозная форма) 5 23 2 | 11 4 | 5 6 28 38,36

Кавернозная 6 9 2 | 4 2 1 2 5 15 20,55

Комбинированная 7 22 10 12 . 2 | 2 3 29 39,73

Смешанная . 1 - - - 1 - 1 1 1,36

Всего: 18 55 | 14 27 8 I 9 15 73 100

% 24,66 75,34 | 19,18 36,98 10,96 | 12,33 20,55 | 100

Таблица 4

Распределение выполненных операций в зависимости от локализации гемангиом

| Голова 1 шея Грудная клетка Верхние конечности Нижние конечности Живот, поясничная бласть Промежность, ягод облсть Две области

Мальчики | 9 3 1 2 2 - 1 -

Девочки 1 23 24 I 6 4 5 1 3 9

Всего: 32 27 | 8 6 5 1 4 9

% 39,02 32,93 | 9,76 7,32 6,09 | 4,88 10,98

Анализ хирургического лечения гемангиом показал, что в 5-ти случаях (6,01%) из 82 операций в послеоперационном периоде возник рецидив. В 2-х случаях (2,44%) - рецидив гемангиомы в виде точечных капиллярных образований размерами по 0,1 мм, излеченных криодеструкцией. В 3-х случаях (3,66%) в связи с невозможностью полного удаления гемангиом во время операций и сохранением питающих сосудов в оставленной части отмечено возобновление роста подкожного компонента, что потребовало повторного оперативного вмешательства у одного больного; в 2-х других случаях в оставшийся подкожный компонент вводился препарат Кеналог® с последующим выздоровлением.

Из осложнений у одного больного в послеоперационном периоде образовалась гематома мягких тканей и в одном случае - нагноение послеоперационной раны. У остальных больных результаты можно расценить как хорошие и удовлетворительные.

Локальная криодеструкция гемангиом не гарантировала 100% выздоровления. Выздоровление наступило лишь у 66,21% больных. В 33,79% криовоздействие оказалось неэффективным, в ряде случаев имел успех лишь на коже, подкожный компонент продолжал расти, таблицы 5, 6.

Таблица 5

Распределение больных с капиллярными гешангиома.ми, у которых наступило

Мальчи Де- 1-3 3-6 6-9 9-12 Старше Всего

ки вочки мес. мес. мсс. мес. года

Всего: 70 174 116 60 22 22 24 244

% 28,68 71,32 47,56 24.6 9,0 9,0 9,85 100

Таблица 6

Распределение больных с гемашиомамп, у которых наступило выздоровление после

Голова Грудная Верхнне Нижние Живот, Промеж- Две

шея клетка конечности конечности поясничная область ность, ягод. обл. области и более

Мальчики 23 17 12 13 8 3 2-4; 3-1

Девочки 42 29 22 21 " 2-25; 3-5; 4-1

Всего: 65 46 34 34 22 7 36

% 26,64 18,85 13,93 13,93 9,03 2.87 14,75

Оптимальная продолжительность криовоздействия для гемангиом, располагающихся на коже составляла 25-30 сек. и 7-10 сек. - для гемангиом, локализующихся на слизистых оболочках.

При гемангиомах кожи с подкожным питающим сосудом после криоапликации выздоровление не наступало, спустя 2-3 недели отмечалось возобновление экзофитного роста. При гемангиомах кожи с подкожным компонентом и подкожным питающим сосудом после криодеструкции отмечался прямо противоположный эффект - бурный рост гемангиомы, выздоровление наступало после хирургического или комбинированного лечения.

Нами, после проведенных экспериментальных исследований с одобрения локального этического комитета пролечено внутритканевым введением препарата Кеналог® 48 детей из расчета 10 мг/см2, но не более 4 мг/кг. Всего пролечено препаратом Кеналог® 48 детей (табл.7).

Таблица 7

Распределение больных с гемангиомами в зависимости от пола, возраста и формы, для лечения которых использовался препарат Кеналог8_

Мальчики Девочки 1-3 мес. 3-6 мес. 6-9 мес. 9-12 мес. Ст. года Всего %

Вн/тканевое введение кеналог 3 9 2 6 2 1 1 12 25

Кеналог+ | 5 криодеструкция | 12 4 9 2 2 - 17 35,42

После неэффективной криодеструкции 4 13 7 8 2 17 35,42

После оперативного лечения 2 - - 2 - 2 4,16

Кавернозная 3 9 2 6 2 1 1 1 12 25

Комбинированная 9 27 4 16 12 4 - 1 36 75

Всего: 12 36 6 22 14 5 1 48

% 25 75 12,5 45.83 29.17 10,42 2,08 100

Преобладали дети возрастной группы 3-6 месяцев - 22 чел. (45,83%) и 6-9 месяцев - 14 чел. (29,17%). На 1 сутки после проведения инъекции не наблюдали отграничения зоны от окружающих тканей. К концу недели после введения препарата происходила остановка роста опухолевидного

образования, а через 2-3 месяца отмечалось исчезновение подкожного компонента нередко с незначительными участками пигментации и преходящей атрофией подкожно-жировой клетчатки. При этом ни в одном из случаев не происходило функциональных нарушений. Местное внутритканевое введение препарата Кеналог" для лечения кавернозных и комбинированных гемангиом, даже после неоднократных неэффективных криодеструкций, позволяет считать его весьма перспективным и безопасным, с хорошим косметическим и функциональным результатом. Возникающая при этом атрофия подкожно-жировой клетчатки носит временный преходящий характер.

В первые месяцы жизни ребенка отмечается особенно бурный рост гемангиом, что можно связать со сниженой функцией надпочечников, в частности недостаточной выработкой глюкокортикостероидов. Это подтверждается тем фактом, что после терапии преднизолоном (гидрокортизоном) гемангиомы регрессируют (Буторина А.В., Шафранов В.В., 1999; Д.Д.Мельник с соавт., 2005; Рапс1еу А. е1 а1„ 2009).

Нами выявлена тенденция к снижению гормона кортизола в крови у детей, пролеченных внутритканевым введение препарата Кеналог*, через месяц после терапии с дальнейшим повышением концентрации через 6 месяцев. Однако его концентрация колебалась в пределах возрастной нормы.

Проведенные исследования показали, что уровень глюкокортикостероида кортизол до лечения составлял 338,94±37,38 нмоль/л (однако у трех детей с интенсивной формой роста гемангиом выявлены первоначально высокие цифры кортизола до лечения препаратом Кеналог1" М = 1256,67 тюль/л). Через месяц после введения в ткань гемангиомы препарата, его концентрация снизилась на 38,42% от первоначального значения и составила 208,72±20,51 нмоль/л, Р<0,001. Через 6 месяцев концентрация в крови возросла до 543,96±11,50 нмоль/л, (160,44% от первоначального), Р<0,001. Аналогичная динамика отмечена нами и у мальчиков, и у девочек.

Кор1ИК>Л Кортизол Д КортиюлМ

Рис.*. Динамика тиснения уровня корттола у девочек (Д) и мальчиков (М) .то лечения, через месяц н б месяцев после местного лечения препаратом Кскмог* »'.по 01 ношению к уровню ло лечения

Внутритканевое »веление препарата Ксналог" на уровень гормонального фона детей не влияет. Статистически достоверной разницы исходного гормонального фона детей в зависимости от половой принадлежности не выявлено.

ВЫВОДЫ

1. В эксперименте установлено, что после введения 70% раствора тгнлового спирта в ткань куриного |рсбня большая часть изменений происходит в межуточной ткани. С первых суток выявляется тромбоз крупных и мелких сосудов, периваскулярный отек, дезинтеграция соединительной ткани, выраженная пролиферация фибробластов. что в последующем приводит к исчезновению просвета сосудов за счет организации громбов и сдавления их грубой волокнистой фиброзной тканью нзит\ к фмрнмрокмпит на 21-е сутки выраженного келоидного рубца с деформацией тканей.

2. В экспериментальном исследовании с крнодеструкцней обнаружено, что метод позволяет разрушить лишь поверхностные участки ткани фебешка. получить четко локализованный поверхностный очаг некроза. Формирование фиброзной ткани при этом происходит через активное воспаление, инфильтрацию ткани клетками воспаления с быстрой

заменой участка некроза нежной фиброзной тканью с присутствием некоторого количества эластических волокон.

3. После введения препарата Кеналог* в ткань гребня нарастающий отек препятствует всасыванию гормона в кровяное русло, пролонгирует его местное и уменьшает резорбгивное действие (нежелательное для организма). При этом мелкие и крупные сосуды остаются свободными. Гормон сдерживает пролиферацию клеток (фибробластов), их активацию и приток из сосудов, оставляя тонкие тяжн коллагена (след от фибробластов); впоследствии происходит разрушение соединительнотканного и фиброзно-жирового слоев с образованием пустот на месте жировой ткани, что приводит к уменьшению объема соединительнотканного и фиброзно-жирового слоев. Рубцевание развивается постепенно в условиях сниженной активности клеточного компонента и заканчивается формированием к 30 суткам нежной фиброзной ткани из тонких коллагеновых нитей без образования грубых Рубцовых изменений в межуточной ткани.

4. Основным отличием действия препарата Кеналог* совместно с криодеструкцией, в отличие от воздействия одним препаратом, является узкая локализация процесса фиброза и активация фибробластов холодом. Отличием от одной криодеструкции является углубление зоны разрушения клеток, с повреждением соединительно-тканного и фиброзно-жирового слоев. Рубец формируется за счет уплотнения волокнистого компонента и лизиса фиброцитов (эффект действия Кеналог'), а не только за счет нарушения кровоснабжения в сосочковом слое,

5. Метод криодеструкции эффективен при простых гемангиомах, где отсутствие подкожного компонента подтверждено ультразвуковым исследованием (44% случаев). Выздоровление при этом наступало после 1-го сеанса криодеструкции в 79%, после 2-х сеансов - в 21% случаев. При гемангиомах с подкожным компонентом при отсутствии питающих сосудов, выявляемым при УЗИ, после криодеструкции отмечается успех на коже, подкожный компонент продолжает расти, хотя и не интенсивно. При

гемангиомах с питающим сосудом, но с отсутствием других подкожных изменений, после криогенного лечения выздоровление может не наступить и возобновление экзофитного роста отмечается спустя 2-3 недели. При гемангиомах с подкожным компонентом и питающим сосудом после криодеструкции отмечается прямо противоположный эффект - бурный рост гемангиомы, выздоровление наступает после хирургического или других методов лечения.

6. Внутритканевое введение препарата Кеналог*' для лечения кавернозных и комбинированных гемангиом в качестве монотерапии или в сочетании с криодеструкцией, особенно проблемных областей, позволяет считать его весьма перспективным и безопасным, с хорошим косметическим и функциональным результатом и является альтернативой приема системных кортикостероидов внутрь и хирургического лечения. Статистически достоверной разницы исходного гормонального фона у детей в зависимости от половой принадлежности не выявлено. Внутритканевое введение препарата Кеналог* не оказывает патологического влияния на изучаемый гормональный фон детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с гемангиомами необходимо выполнять ультразвуковое исследование для решения вопроса выбора метода лечения.

2. При гемангиомах кожи без наличия подкожного компонента, по данным УЗИ, может быть рекомендована криодеструкция.

3. При комбинированных гемангиомах кожи, расположенных на косметически незначимых областях, после безуспешного лечения методом криодеструкции, рекомендуется оперативное лечение.

4. При локализации гемангиом на проблемных областях можно использовать внутритканевое введение препарата Кеналог", а также в качестве компонента комбинированного лечения при невозможности полного удаления сосудистого образования и после неэффективности других методов лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Окунева, А.И. Ультразвуковая диагностика в выборе тактики лечения гемангиом мягких тканей у детей / Окунева А.И., Окунев H.A., Герасименко A.B. и др. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - № 2. - С. 107-108.

2. Окунева, А.И. Ультразвуковая диагностика в выборе тактики лечения гемангиом мягких тканей у детей / Окунева А.И., Окунев H.A., Герасименко A.B. и др. // IX Российский конгресс "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". Материалы конгресса. -Москва 19-21 октября 2010. - С.402-403.

3. Окунева, А.И. Эффективность криотерапии гемангиом мягких тканей у детей в зависимости от ультразвуковой картины / Окунева А.И., Окунев H.A., Герасименко A.B. и др. // X Российский конгресс "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". II конгресс детских врачей союзного государства. Материалы конгресса. - Москва 18-20 октября 2011. - С.398-399.

4. Окунева, А.И. Частота рождения детей с гемангиомами в зависимости от приема медицинских препаратов беременными / Окунева А.И., Окунев H.A., Герасименко A.B. и др. // X Российский конгресс "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". II конгресс детских врачей союзного государства. Материалы конгресса. - Москва 18-20 октября 2011. -С.399-400.

5. Окунева, А.И. Лечение обширных врожденных кавернозных гемангиом у новорожденных детей / Окунева А.И., Герасименко A.B., Окунев H.A. и др. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии. - 2011, № 1.-С. 139-140.

6. Окунева, А.И. Значение антенатальных факторов в клинической манифестации опухолевых процессов у детей Мордовии / Окунева А.И., Боярова Л.Ю., Ледяйкина Л.В. и др. // Nota Вепе. - 2011. - Выпуск 18. - С.88-90.

7. Окунева, А.И. Результаты хирургического лечения гемангиом / Окунева А.И., Окунев H.A., Власов А.И. и др. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии (приложение). Труды X Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы хирургии детского возраста. - 2012. - С. 100 -100.

8. Окунева, А.И. Результаты лечения гемангиом методом криодеструкции / Окунева А.И., Окунев H.A., Власов А.П. и др. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии

(приложение). Труды X Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы хирургии детского возраста. - 2012. - С. 100-101.

9. Окунева, А.И. Динамика некоторых показателей гормонального фона у детей с гемангиомами, пролеченных внутритканевым введением препарата "Кеналог" / Окунева А.И., Окунев H.A., Власов А.П. и др. // Сборник научных трудов I Всероссийского студенческого научного форума с участием молодых исследователей. - Саранск, 2012. - С.121 - 123.

10. Окунева, А.И. Факторы, возможно влияющие на внутриутробное возникновение гемангиом, по результатам анкетирования женщин, у детей которых был выставлен диагноз гемангиома / Окунева А.И. Окунев H.A., Власов А.П. и др. // Сборник научных трудов I Всероссийского студенческого научного форума с участием молодых исследователей. — Саранск, 2012.-С. 124- 126.

11. Окунева, А.И. Местное воздействие на ткани препарата "Кеналог" на экспериментальной модели сосудистой опухоли / Окунева А.И., Окунев H.A., Власов А.П. и др. // Детская хирургия - 2013. - № 1. - С. 4448.

12. Окунева, А.И. Местное лечение гемангиом с использованием триамцинолона как альтеранатива приема системных кортикостероидов внутрь / Окунев H.A., Окунева А.И., Герасименко A.B. // Детская хирургия - 2013. - № 2. - С. 22-24.

13. Окунева, А.И. Локальная криодеструкция гемангиом у детей / Окунев H.A., Окунева А.И., Герасименко A.B. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии - 2013. - Том VI. - № 2. -С.195-201.

Подписано в печать 15.11.13. Обьем 1,5 и. Тираж 100 ;-)|<а. Зака:! Л" 1588.

Типография Падательстпа Мордоиского унннорептота 1.10005, г. Саранск, v.l. Соистскля, 24