Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Лечение длительно не заживающих трофических язв различного генеза с применением простагландинов Е1 и иммунотерапии

На правах рукописи

Михайлова Ольга Анатольевна

Лечение длительно не заживающих трофических язв различного генеза с применением простагландинов Е1 и иммунотерапии

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Тюмень-2009

003484767

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральский государственный университет физической культуры» и в муниципальном учреждении здравоохранения городской клинической больнице №3 г. Челябинска

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук

Алехин Дмитрий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Низамов Фатых Хаялович,

ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Пышкин Сергей Александрович,

МУЗ городская клиническая больница №8 г. Челябинска

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Росздрава

Защита состоится « часов

на заседании диссертационного совета Д 208.101.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023, Тюмень, ул. Одесская, д. 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Орлов С.А.

Общая характеристика диссертации Актуальность темы

Трофические язвы (ТЯ) нижних конечностей в течение многих лет являются серьезной проблемой в медицинской практике. Несмотря на появление высокотехнологических методов обследования, совершенствование терапевтических и хирургических способов лечения, у части пациентов не удается достичь ожидаемого заживления Til или эффект оказывается нестойким. Такие пациенты присоединяются к группе больных с так называемыми длительно не заживающими трофическими язвами (ДНТЯ).

В 86% случаев патогенетически обусловленной причиной трофических язв нижних конечностей являются посттромбофлебитическая (ПТФБ) и варикозная (ВБ) болезни (Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., 2003). В современной литературе уделяется большое внимание изучению патогенеза ТЯ венозной этиологии. Обсуждаются вопросы микроциркуляции и проявления «локальной ишемии» (Иванов Е.В., 2005, Лосев Р.З., 2005). Исследуются изменения иммунного статуса у пациентов с венозными ТЯ. Однако в этих работах мало данных, касающихся изучения длительно существующих ТЯ, либо они противоречивы у различных авторов (Грибанова Е.В., 2000, Журавлева О.В., 2004), что подтверждает необходимость дальнейшего изучения иммунного статуса у пациентов с ДНТЯ.

Современной медицине известно более 100 консервативных и хирургических методов лечения пациентов с венозными ТЯ (Ханевич М.Д., 2003), однако применение даже современных миниинвазивных хирургических методик ограничено у пациентов с выраженным нарушением трофики тканей (Савельев B.C., 2000, Bianchi С., 2003). Лишь комплексное воздействие позволяет добиться не только заживления язвы, но и длительного безрецидивного периода (Бутыло И.И., 2003, Шевченко Ю.Л., 2005, Магомедов М.Г., 2005).

Другой частой причиной ТЯ нижних конечностей являются ангииты кожи (АК). Частота встречаемости АК составляет от 10,5 до 37% среди всех дерматозов (Иванов О.Л., 1998, Солнцев В.В., 2004). Авторы соглашаются с многообразием патогенетических механизмов АК, среди которых помимо аутоиммунных процессов значительную роль отводят изменениям гемореологии и функциональным нарушениям кровотока (Sams Н.Н., 2002, Ball G.V., 2002). Остаются недостаточно освещенными способы коррекции микроциркуляции при ангиитах кожи (Заборова В.А., 2005, Киани А., 2005).

Терапия АК многопланова и многокомпонентна (Солнцев В.В., 2004), что повышает риск побочных эффектов каждого из препаратов. Но все существующие методики не гарантируют пациенту излечение. Лишь в 45% лечение ангиита кожи приводит к выздоровлению, в 23% случаев динамики от лечения нет, в 35% - возникают рецидивы (Новикова Л.А.Д995).

Вместе с тем, в последние годы васкулиты и васкулопатии имеют тенденцию к распространению среди населения, что связано с развитием

иммунологических и цитогенетических нарушений, обусловленных воздействием различных неблагоприятных факторов окружающей среды (Андриевских И.А., 2007).

Таким образом, остается актуальным дальнейшее изучение патогенеза длительно не заживающих ТЯ, в частности изменений микроциркуляции и иммунного статуса у больных с хронической венозной недостаточностью и с ангиитами кожи, разработка новых эффективных схем лечения, учитывающих патогенетические механизмы и оказывающих минимальное побочное действие на организм.

Цель работы

Улучшить результаты лечения пациентов с длительно не заживающими трофическими язвами различного генеза (индуцированными венозной недостаточностью и ангиитом кожи).

Задачи исследования

1. Исследовать показатели микроциркуляции в зоне трофических язв и иммунный статус у пациентов с длительно существующими трофическими язвами различного генеза.

2. Оценить эффективность применения сочетания простагландинов Е1, глюкокортикостероидных гормонов и аминохинолиновых препаратов в лечении венозных трофических язв и ангиитов кожи.

3. Оценить эффективность использования простагландинов Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами для подготовки пациентов с венозными язвами к хирургическому лечению.

4. Оценить отдаленные результаты применения простагландинов Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами в лечении венозных трофических язв и ангиитов кожи.

Научная новизна

Разработана и обоснована новая схема консервативной терапии длительно не заживающих трофических язв нижних конечностей, толерантных к известным методам лечения, при сохраненном артериальном кровотоке.

На клиническом материале (175 пациентов) изучены ближайшие и отдаленные результаты лечения пациентов с ТЯ по предложенной схеме. На основании этих данных подтверждена эффективность предложенной схемы лечения как для подготовки пациентов с длительно существующими венозными ТЯ к хирургическому лечению, так и для достижения эпителизации ТЯ при невозможности хирургического лечения (посттромбофлебитическая болезнь, ангииты кожи) и профилактики рецидивов трофических язв.

По результатам проведенных исследований получен патент РФ на изобретение: «Способ комплексной терапии хронических длительно не заживающих трофических язв различного генеза» (Патент РФ на изобретение № 2344856 по заявке № 2006116129 от 10 мая 2006 г.). Опубл. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели».- 2009,- №3, Ч.4.- С. 1109.

Практическая значимость

Разработана эффективная схема консервативного лечения длительно не заживающих трофических язв при ХВН и ангиитах кожи с использованием препаратов простагландинов Е1 (ПГ Е1) и иммунокоррегирующей терапии. Выявлены достоверные изменения микроциркуляции и иммунного статуса при декомпенсированных формах венозной патологии, ангиитах кожи.

Предложенная схема лечения значительно расширяет арсенал препаратов, позволяющих подготовить пациента с открытой и длительно не заживающей трофической язвой голени к хирургическим методам коррекции патологических венозных рефлюксов. Предложенное сочетание препаратов может быть широко применено как в стационарных, так и амбулаторных условиях при лечении трофических язв у пациентов с некротическими формами ангиитов кожи, и в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидивов ТЯ. Способ терапии рекомендован к использованию как метод выбора при лечении трофических язв венозного генеза.

Реализация результатов исследования

Предложенные способы консервативного лечения внедрены в практику работы муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №3», в амбулаторной практике хирургов городских поликлиник № 4, 5, 6 г. Челябинска, в амбулаторной и хирургической практике медицинского центра «Лотос».

Апробация диссертации

VI научно-практическая конференции ассоциации флебологов России (г. Москва, 2006), XXIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва, 2007), межрегиональная научно-практическая конференция «Перспективные направления в ангиологии и сосудистой хирургии (г.Челябинск, 2008).

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из оглавления, списка использованных сокращений, введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Объем диссертации - 148 страниц печатного текста, иллюстрированных 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы содержит 235 публикаций, из них 131 отечественных и 104 зарубежных.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексное применение препаратов простагландина Е1, глюкокортикостероидов и аминохинолиновых препаратов позволяет значительно улучшить микроциркуляцию в зоне ТЯ у пациентов с длительно не заживающими венозными трофическими язвами и ангиитами кожи, добиться значимого снижения болевого синдрома и эпителизации трофических язв.

2. Применение простагландина Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами позволяют выполнять хирургическое

лечение пациентам, которые в связи с наличием длительно не заживающих трофических язв, ранее считались неоперабельными.

3. Предложенное сочетание препаратов простагландина Е1, глюкокортикостероидов и аминохинолиновых препаратов может использоваться для курсового лечения пациентов с целью улучшения качества жизни, предупреждения и лечения рецидивов трофических язв.

Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы

В исследовании участвовало 175 пациентов. Распределение пациентов по группам и схема исследования приведены в табл. 1.

Таблица 1

Схема исследования.

Пациенты с венозными трофическими язвами 118 пациентов Пациенты с некротическим ангиитом кожи 57 пациентов

Группа исследования (1А) 65 пациентов Группа сравнения (1Б) 53 пацнента Группа исследования (ПА) 34 пациента Группа сравнения (II Б) 23 пациента

Обследование исходное Клинические симптомы: боль, отек, заживление ТЯ; Методы исследования: лазерная доплерфлоуметрия, иммунограмма.

Терапевтическое лечение

-ПГЕ1 - Глюкокорти-коиды, делагил - симптоматическая терапия - «стандартный» курс терапии - симптоматичес кая терапия -ПГЕ1 - Глюкокорти-коиды, делагил - симптоматическая терапия - «стандартный» - курс терапии - глюкокорти-коиды - симптоматичес кая терапия.

Местное лечение Согласно фазе раневого процесса (ТЯ)

Хирургическое лечение

Коррекция вертикального и горизонтального рефлюкса

47 пациентов 25 пациентов

Оценка результатов 1. Непосредственные результаты лечения Клинические симптомы: боль, отек, эпителизация ТЯ; Методы исследования: лазерная доплерфлоуметрия, иммунограмма. 2. Отдаленные результаты лечения (до 3 лет наблюдения) Клинические симптомы: эпителизация ТЯ, рецидивы ТЯ; необходимость повторного курса терапии, субъективная оценка эффективности терапии.

Критерии включения в исследование: наличие у пациента длительно не заживающих трофических язв от 3 до 10 лет, с общей площадью язв не менее 5 см2, с локализацией в средней и нижней трети голени, при сохраненной пульсации артерий стопы. Критерии невключения: наличие сахарного диабета, системного васкулита с поражением внутренних органов, облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. Критериями исключения считали потерю связи с пациентом, а также необходимость применения цитостатической терапии при неэффективности лечения.

Характеристика исследуемых групп

Среди пациентов с хронической венозной недостаточностью (группы 1А и 1Б), подавляющее большинство составляли женщины - 40(61,5%) в группе 1А и 40(75,5%) в группе 1Б, мужчин было 25(38,4%) в группе 1А и 13(24,5%) в группе НБ. Возраст больных колебался от 31 года до 75 лет, со средним значением 55,9±1,1 в группе 1А и 60,2±1,15 в группе 1Б.

Изолированное поражение 1 нижней конечности имелось у 61(93,85%) пациента группы 1А и у 52 (82,1%) пациентов группы 1Б, двустороннее поражение конечностей выявлено у 4 (6,15%) пациентов группы 1А и у 1(1,9%) - из группы 1Б. Длительность существования ТЯ в группах 1А и 1Б варьировала от 3 лет до 10 лет. Данные об исходной площади ТЯ у пациентов групп 1А и 1Б представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Исходная площадь ТЯ в группах 1А и 1Б_

Количество пациентов п (%)

Менее 25 см2 От 25 до 50 см2 От 50 до 100 см2 Итого

Группа 1А 44(67,9) 19(29,2) 2(3,1) 65(100)

Группа 1Б 40(75,5) 12(22,6) 1(1,9) 53(100)

Среди пациентов с ангиитом кожи (группы НА и НБ) распределение по полу было равнозначным - женщин было 18(52,9%) в группе НА и 13(56,5%) в группе ИБ, мужчин было 16(47%) в группе НА и 10(43,5%) в группе ПБ. Возраст больных колебался от 21 года до 80 лет, со средним значением 47,6±2,0 в группе НА и 46,1±2,56 в группе ПБ. В группе НА поражение обеих нижних конечностей отмечено у 9(26,7%), в группе ПБ - у 7(30,4%) пациентов.

Изолированное поражение одной конечности в группе ПА имелось у 25(73,3%) пациентов, в группе ПБ - у 16(69,6%). Длительность существования ТЯ нижних конечностей у больных с АК варьировала от 3 до 10 лет. Распределение пациентов групп НА и ИБ по площади ТЯ отражено в табл. 3.

Таблица 3

Площадь ТЯ у пациентов групп НА и 11Б_

Количество пациентов п (%)

Менее 25 см2 От 25 до 50 см2 От 50 до 100 см2 Итого

Группа НА 20(58,8) 11 (32,4) 3(8,8) 34 (100)

Группа НБ 15(65,2) 7(30,4) 1(4,3) 23 (100)

Пациенты I (IA и 1Б) и II (ИА и ПБ) групп различались по возрасту (группа II была моложе в среднем на 10 лет) и полу (в группе I преобладали лица женского пола), но были сопоставимы по длительности существования и размерам ТЯ. В I и II группах подгруппа сравнения (Б) была сопоставима по всем вышеперечисленным параметрам с погруппой исследования (А).

Методы исследования

Интенсивность боли оценивали с помощью цифровой рейтинговой шкалы боли (Numerical Rating Scale). Для оценки ТЯ измеряли площадь ТЯ (планиметрическим способом - в см2) и глубину (по объему заполнения ТЯ гелем в мл), проводили фотографическую оценку размеров ТЯ исходно и после курса терапии.

Наличие и выраженность отеков нижних конечностей оценивали в баллах: 0 баллов - отсутствие отека; 1 балл - отек преходящий, купирующийся после ночного отдыха; 2 балла - отек умеренный, не купируется после ночного отдыха, но анатомические ориентиры сохранены (явно визуализируются лодыжки, коленный сустав); 3 балла - отек выраженный, сглажены анатомические ориентиры (лодыжек и коленного сустава).

Для оценки результатов лечения на различных этапах применяли следующие критерии: «клиническое выздоровление» - язва зажила, болей нет; «значительное улучшение» - эпителизация ТЯ более 50%, боль 1-2 балла; «незначительное улучшение» - боль сохраняется, эпителизация менее 30%; «без эффекта» - отсутствие клинического эффекта.

Иммунологическое исследование проводилось дважды - до и после курса терапии и включало в себя определение клеточного и гуморального звеньев иммунитета: количество лимфоцитов, CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, Ig A, Ig М, Ig G, ЦИК, НСТ-тест нейтрофилов спонтанный и индуцированный, функциональный резерв нейтрофилов. Для оценки показателей иммунитета проводили сравнение с нормативными показателями иммунной системы, принятыми для жителей Челябинской области (Долгушин И.И., 2008).

Пациентам всех групп проводили цитологическое исследование поверхности ТЯ (с помощью мазков-отпечатков, окраска по Романовскому-Гимза, увеличение 400) и ультразвуковое дуплексное сканирование с цветным допплеровским картированием с определением общепринятых показателей.

Исследование микроциркуляции тканей нижних конечностей выполняли с помощью лазерной доплеровской флоуметрии (аппарат «BLF-21» фирмы «Transonic Systems INC.», USA, накожный датчик типа «R»). Получаемый показатель микроциркуляции (ПМ) отражает объемную скорость кровотока в поверхностных слоях кожи (измеряется в «мл/мин/100г» или в перфузионных единицах - у.е.). Производили анализ и сравнение величин перфузии в области ТЯ и в симметричной точке контрлатеральной конечности до и после лечения; изменение показателя микроциркуляции (ПМ) в области ТЯ у каждого пациента после проведения курса терапии.

Курс комплексной терапии

Группы исследования и сравнения различались проводимой терапией. Курс лечения пациентов групп исследования (1А и НА), наряду с традиционными методами, был дополнен инфузиями препарата группы простагландина Е, и иммунокоррекцией.

В группе 1А курс лечения включал в/в, капельные инфузии препарата группы простагландинов Е1 - вазапростана - 20 мг/2 раза в сутки, в течение 15 дней. В качестве иммунокоррекции назначали преднизолон (по 5,0 мг/сутки в течение 2 недель, впоследствии дозу снижали до 2,5 мг/сутки в течение 2 недель) и препарат аминохинолинового ряда - делагил (по 0,25 г/сутки в течение 1 недели и по 0,125 г/сутки еще 1 неделю). Также использовали флеботоники (препараты диосмина), антибиотики (с учетом чувствительности микрофлоры с поверхности ТЯ), антигистаминные препараты (кларитин или лоратадин), антикоагулянты (гепарин - 200 ед/кг массы тела в сутки, 10 дней).

В группе сравнения (1Б) применяли флеботоники (препараты диосмина) в течение 3 месяцев, вазоактивные препараты (трентал или пентоксифиллин -в/в, капельно, 2 раза в сутки, 10-15 дней), дезагреганты, актовегин (в/в, струйно, 6 мл), никотиновую кислоту, антигистаминные препараты, антикоагулянты (гепарин - 200 ед/кг массы тела в сутки).

В группе исследования ПА проводили инфузии ПГЕ1 - 20 мкг вазапростана - 2 раза в день, в течение 15 суток. Преднизолон назначали по 15 мг в сутки, с постепенным снижением дозировки на 2,5 мг каждую неделю до дозы 5 мг/день, поддерживали эту дозировку 1 месяц, после чего уменьшали на 1,25 мг каждую неделю до полной отмены. Делагил назначали по 0,25 г в сутки в течение 3 недель.

В группе сравнения НБ назначали глюкокортикостероидные препараты (преднизолон по 30-40 мг/сутки); аминохинолиновые препараты - делагил по 0,25 г в сутки (использованы базовые дозировки препаратов, согласно данным Солнцева В.В., 2004); витамины (аскорутин, аскорбиновая кислота); нестероидные противовоспалительные средства; дезагреганты; вазоактивные препараты (пентоксифиллин - в/в, капельно) и флеботоники (препараты диосмина в течение 2 месяцев). Проводилась симптоматическая терапия -антибактериальные препараты соответственно чувствительности микрофлоры к антибиотикам, анальгетики.

Всем пациентам групп 1А и Ш, а также пациентам групп НА и НБ с клиническими или УЗ-признаками венозной недостаточности назначали ношение эластического трикотажа 2 класса компрессии (28-32 мм рт. ст.). Ни в одной группе пациентов в лечении не применяли цитостатики.

Хирургическое лечение

Пациентам с ХВН групп 1А и 1Б после выполнения ультразвуковой доплерографии вен нижних конечностей планировали хирургическое лечение.

Для устранения вертикального рефлкжса при несостоятельности большой подкожной вены (БПВ) и ее притоков производили: флебэктомию ствола БПВ,

кроссэктомию. Для устранения горизонтального рефлюкса - лазерную облитерацию несостоятельных перфорантных вен (ЛОНПВ). У пациентов со смешанным рефлкжсом первым этапом выполняли ЛОНПВ. При площади ТЯ менее 10 см2 ЛОНПВ проводили на 2-3 день после начала терапии. При большей площади трофической язвы ЛОНПВ выполнялась после очищения поверхности ТЯ (в группе 1А - через 5-7 дней терапии простагландинами Е1).

Флебэктомию БПВ из минидоступов выполняли после появления краевой эпителизации ТЯ. При площади ТЯ менее 10 см2 и расположении ее в отдалении от БПВ производили флебэктомию БПВ. При выраженном липодермосклерозе и/или расположении ТЯ в проекции БПВ, а также при отсутствии краевой эпителизации ТЯ методом выбора был стриппинг БПВ (флебэктомия до верхней трети голени) или кроссэктомия.

Результаты исследований и их обсуждение

Результаты терапии пациентов с венозными ТЯ (группы 1А и 1Б)

В группе исследования 1А до лечения пациенты оценивали болевой синдром в диапазоне 3-6 баалов (4,6±0,11). Отек нижних конечностей присутствовал у 63(96,9%) больных, выраженность отека составила 2,2±0,75 балла. В группе сравнения 1Б пациенты оценивали боль в области ТЯ также от 3 до 6 баллов (4,67±1,1). Отек голеней отмечали у 52(98,1%) пациентов, выраженность отека составила 2,35±0,08 балла.

Через 4 недели лечения болевой синдром полностью купирован в группе 1А у 33(50,7%) человек, у оставшихся болевой синдром составил 0,6±0,08. В группе ПБ болевой синдром купирован лишь у 2(3,7%) пациентов, а среднее значение болей было 2,87±0,14. Уменьшение отеков голеней через 4 недели лечения наблюдали в обеих группах, однако, выраженность отека в группе 1А составила 0,78±0,11 балла, в то время как в группе 1Б - 1,8±0,12. Результаты терапии у пациентов групп 1А и 1Б через 4 недели и 6 месяцев представлены на рис. 1 и в табл. 4.

6 5 4

33

го ^ Ю1 0

4.6 4,67

гЩ ■

2,86

Ё

0,6

эаТ^

группа |А группа 1Б болевой синдром

□ исходно

I через 4 недели

л с

¡31 ю

2,2 2,35

1Л _

0,78 -

Я

группа 1А группа 1Б отеки

А Б

Рис. 1. Динамика болевого синдрома (А) и отеков голеней (Б) через 4 недели терапии в группах 1А и 1Б.

Таблица 4

Эпитслизация ТЯ в группах 1А и 1Б через 4 недели и 6 месяцев

Эпителизация ТЯ Больных в группах п (%) Достоверность (Р)

Исследования (1А) Сравнения (1Б)

Через 4 недели 22(33,8) 1(1,9) <0,01

Через 6 месяцев 65(100) 28(52,8) <0,005

Через 4 недели комплексной терапии число пациентов группы 1А с эпителизированными ТЯ составило 22(33,8%), а через 6 месяцев - 65(100%). В группе 1Б в те же сроки полная эпителизация ТЯ отмечена у 1(1,9%) и 28 (52,8%) пациентов соответственно. Таким образом, применение ПГ Е1 для достижения эпителизации ТЯ у пациентов группы 1А оказалось в 1,95 раз эффективнее, чем лечение стандартными препаратами (100% случаев эпителизации ТЯ в группе исследования против 51,2% в группе сравнения, р<0,0005). Динамика эпителизации ТЯ в группах 1А и 1Б представлена на рис. 2.

0 6 10 26 недели

Рис 4. Динамика эпителизации ТЯ у пациентов в группах 1А и 1Б. Хирургическое лечение в группах 1А и НБ отражено в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

Хирургическое лечение у пациентов группы 1А в период 4 недель

Вид операции Кол-во пациентов

абс %

венэктомия БПВ до в/3 + венэктомия по Мюллер 8 17,0%

венэктомия БПВ до ср/3 4 8,5%

венэктомия БПВ + венэктомия по Мюллер 12 25,53%

венэктомия +ЛОНПВ 12 25,53%

кросэктомия + венэктомия по Мюллер 4 8,5%

ЛОНПВ 7 14,9%

Итого: 47 100%

Таблица б

Хирургическое лечение у пациентов группы 1Б в период 6 месяцев

Вид операции Кол-во пациентов

абс %

За 4 недели

венэктомия до в/3 голени 2 7,7 %

кроссэктомия +ЛОНПВ 1 3,8%

кроссэктомия + венэктомия по Мюллер 6 23,1%

ЛОНПВ 7 26,9%

За 6 месяцев

венэктомия до ТЯ +ЛОНПВ 4 15,4%

венэктомия полная 3 11,5%

венэктомия до уровня ТЯ 3 11,5%

Итого: выполнено операций 26* 100%

*- пациентов прооперировано 25, но одному из них ЛОНПВ произведена в

течение 4 недель, а венэктомия — через 6 месяцев, поэтому операций 26.

За период 4 недель в группе 1А были прооперированы все пациенты (47 человек), нуждающиеся в коррекции вено-венозных рефлюксов (табл.6). В группе 1Б за период госпитализации (4 недели) с учетом неудовлетворительного состояния ТЯ (отсутствие очищения ТЯ, краевой эпителизации) было прооперировано лишь 12(22,6%) пациентов.

Всего в группе 1Б в течение 6 месяцев хирургическое лечение произведено 25 больным, что составило 69,4% от всех пациентов, нуждающихся в хирургической коррекции вено-венозных рефлюксов.

В полном объеме операции выполнены у 50,0% пациентов группы 1Б в сравнении с 91,5% из группы ГА; чаще в группе 1Б проводился сокращенный объем операции - кроссэктомия или короткий стриппинг БПВ. Сравнение результатов хирургического лечения в группах 1А и 1Б приведено в таблице 7.

Таблица 7.

Сравнение результатов хирургического лечення_

Хирургическое лечение Больных в группах п (%) Достовер-

Группа1А Группа1Б ность (р)

Произведено в полном объеме* 43(91,5) 18(50,0) <0,001

Произведено в сокращенном 4(8,5) 7(19,4) 0,067

объеме**

Не выполнено 0 11(30,6) <0,001

Всего 47(100) 36(100)

* - произведена ЛОНПВ и/или стволовая венэктомия БПВ **- произведена ЛОНПВ и/или кроссэктомия

Частота послеоперационных осложнений в группах 1А и 1Б приведена в табл. 8.

Таблица 8

Послеоперационные осложнения в исследуемых группах_

Послеоперационное Наблюдений в группах (п) Достовер-

осложнение Группа1А Группа1Б ность (р)

Субфасциапьная гематома 1 1 —

Нагноение раны 2 1 —

Лимфорея, лимфедема 1 1 —

Всего (%) 4(8,5%) 4(16,0%) 0,406

Группы 1А и 1Б не отличались достоверно по частоте послеоперационных осложнений. Тот факт, что в группе 1А все пациенты, нуждающиеся в хирургическом лечении, были прооперированы в ранний срок (4 недели), и это не повлияло на увеличение частоты послеоперационных осложнений в сравнении с группой 1Б, свидетельствует об адекватности проводимого предоперационного лечения в группе 1А. Обобщенные результаты терапии пациентов групп 1А и 1Б за период 4 недель приведены на рис.5.

И Клиническое выздоровление

а Значительное улучшение

О Незначительное улучшение

О Без эффекта

А Б

Рис. 5. Клинические результаты терапии пациентов в группах 1А и 1Б через 4 недели. Рис. А - группа 1А, Рис. Б - группа 1Б.

В группе 1А через 4 недели лечения клиническое выздоровление признано у 33,8% пациентов, а «значительное улучшение» - у 63,1%. В группе 1Б в те же сроки к категории «клинического выздоровления» отнесен только 1(1,9%) больной, «значительное улучшение» отмечено у 30,2%, а в 28,3% случаев эффекта от терапии достигнуто не было.

Через 6 месяцев терапии в группе 1А все 65(100%) пациентов были отнесены к группе клинически здоровых. В группе 1Б в эту категорию вошли лишь 54,7% больных, а у 26,4% - эффект от терапии отсутствовал.

В отдаленном периоде (до 3 лет наблюдения) по количеству рецидивов ТЯ у пациентов групп 1А и 1Б статистически достоверной разницы выявлено не было в связи с небольшим числом рецидивов (таблица 10). Но различия клинически значимы, т.к. в группе 1Б рецидивов было в 3,1 раза больше, чем в группе 1А. Соответственно, число пациентов со стойкой эпителизацией ТЯ (без рецидива ТЯ в течение 3 лет наблюдения) в группе 1А в 1,96 раза превышало аналогичный показатель в группе ПБ (95,4% и 48,5% соответственно).

Таблица 9

Рецидивы ТЯ в отдаленном периоде (до 3 лет наблюдения)_

Рецидив ТЯ Группа1А Группа 1Б Достоверность (Р)

Наблюдений в группах п (%)

ПТФБ 3(4,6%) 3(10,7%) >0,05

ВБ — 1(3,5%) <0,05

Всего пациентов с зажившими ТЯ 65(100%) 28(100%)

Результаты лечения пациентов с ангиитами кожи (группы НА и НБ)

Результаты терапии пациентов групп НА и ПБ представлены на рис. 6.

группа ИА группа НБ группа НА группа НБ

болевой синдром отеки

А Б

Рис. 6. Динамика болевого синдрома (А) и отеков голеней (Б) через 4 недели терапии в группах НА и ПБ.

Через 4 недели полное купирование болевого синдрома в группе ПА отмечено у 11(33,2%) пациентов, боль составила 1,2б±0,18 баллов. В группе ПБ в те же сроки полного купирования болей не наблюдалось, болевой синдром составил - 3,0±0,18 балла. Выраженность отеков через 4 недели терапии в группе ПА была 0,5±0,14 баллов, а в группе НБ - 1,39±0,23. Эпителизация ТЯ за период 6 месяцев в группах ПА и ПБ отражена в табл. 10 и на рис. 7.

Таблица 10

Эпителизация ТЯ в группах НА и НБ _

Эпителизация ТЯ Больных в группах п (%) Достоверность (р)

Исследования НА Сравнения НБ

Через 4 недели 5(14,7) — <0,05

Через 6 месяцев 31(91,2) 9(39,1) <0,05

Всего пациентов 34(100%) 23(100%) <0,001

Эпителизация ТЯ в группе ПА зарегистрирована через 4 недели у 5(14,7%) пациентов, а через 0,5 года - у 31(91,2%). В группе сравнения НБ первый случай полной эпителизации ТЯ отмечен через 8 недель терапии, а через 6 месяцев лечения ТЯ зажили у 9(39,1%) пациентов.

0"Клиническое выздоровление"

Я"Значительное улучшение"

□ "Незначительное улучшение"

□ "Без эффекта"

□ "Клиническое выздоровление"

ш"Значительное улучшение"

□ "Незначительное улучшение"

□ "Без эффекта"

Рис. 7. Динамика эпителизации ТЯ пациентов групп НА и ПБ.

Суммарные данные о непосредственных результатах проведенной терапии в группах ПА и ПБ представлены на рис.8 и 9.

А Б

Рис. 9. Клинические результаты терапии пациентов в группах ПА и ПБ через 6 месяцев. Рис. 7 А - группа НА. Рис. 7Б - группа ПБ.

А Б

Рис. 8. Клинические результаты терапии пациентов в группах 1А и 1Б через 4 недели. Рис. А - группа ПА, Рис. Б - группа 11Б.

В группе НА через 4 недели лечения 14,7% пациентов были отнесены к категории «клинического выздоровления», у 79,4% отмечено «значительное улучшение» состояния ТЯ. В группе ПБ в те же сроки случаев «клинического выздоровления» не выявлено, «значительное улучшение» отмечено у 39,1% человек (рис. 8).

Через 6 месяцев лечения в группе ПА 91,2% пациентов были отнесены к категории «клинического выздоровления» и только 5,9% - к «незначительного улучшения». В группе ПБ в те же сроки «клиническое выздоровление» отмечено у 9,1% больных; а число пациентов в группе «без эффекта» возросло до 39,1%, что свидетельствует о временном эффекте лечения и возврате симптомов болезни через короткий промежуток времени (рис. 9).

Частота рецидивов ТЯ за 3 года наблюдения в группах НА и НБ представлена в таблице 11.

Таблица 11

Частота рецидивов ТЯ за период до 3 лет наблюдения в группах ПА и ПБ

Наблюдений в группах п (%) Достоверность (Р)

Группа ПА Группа ПБ

Всего пациентов 34(100%) 23(100%)

Всего пациентов с зажившими ТЯ 31(91,2%) 9(39,1%)

Рецидив ТЯ 8(23,5) 4(17,4) 0,58

По частоте рецидивов группы ПА и ПБ достоверно не отличались. Но стойкая эпителизация ТЯ (без рецидивов в течение 3 лет наблюдения) в группе ПА наблюдалась у 67,7% пациентов, что в 3,1 раза превышает аналогичный показатель в группе ПБ (21,7% пациентов).

В группе 11А при рецидиве ТЯ повторно назначали ПГ Е1 и низкие дозы ГКС (до 10 мг/сут), что привело к заживлению ТЯ у большинства больных. Лишь в 11,7% случаев (3 больных с рецидивом ТЯ и 1 с незажившей ТЯ) потребовалось направление пациентов к ревматологу для лечения цитостатиками и высокими дозами гормонов в связи с недостаточной эффективностью курса терапии. В группе НБ повторные курсы лечения проводились под наблюдением ревматолога, нами далее эти пациенты не исследовались.

Результаты инструментальных и лабораторных методов исследования

При исследовании микроциркуляции нижних конечностей у пациентов с ДНТЯ нами были получены следующие результаты:

1. При исследовании показателя микроциркуляции (ПМ) в области ТЯ выявлено достоверное (р<0,001) снижение его на пораженной конечности относительно симметричного участка здоровой конечности как в группах исследования, так и в группах сравнения. В среднем отмечено снижение тканевой перфузии в области ТЯ на 20,17±2,25% в группе 1А, на 18,9±1,89% в группе 1Б, на 24,8±4,35% в группе НА и на22,Ш,61% в группе НБ.

Выявленный факт указывает на присутствие тканевой ишемии в зоне ТЯ независимо от их этиологии. О клинической значимости изменений микроциркуляции с развитием тканевой ишемии говорит тот факт, что у 43,1% пациентов группы 1А и у 42,8% пациентов группы 1Б снижение перфузии отмечено более чем на 20%. Снижение ПМ на 11-30% в области ТЯ зарегистрировано в 72% случаев в группе ПА и в 87,5% случаев - в группе ПБ.

2. После курса терапии простагландинами Е1 отмечено достоверное увеличение ПМ (р<0,001) в области ТЯ в группах исследования (1А и НА). В среднем прирост ПМ в области трофической язвы в группе 1А составил 14,8±1,78%, в группе ПА - 11,4±0,91%. В группах сравнения (1Б и ПБ) увеличение ПМ в области ТЯ после курса терапии составило 4,39±0,94% в группе 1Б и 3,76±0,76% в группе ПБ, что свидетельствует об отсутствии достоверных изменений показателя.

Таким образом, несмотря на отсутствие клинических симптомов артериальной ишемии и сохранение магистрального кровотока в нижних конечностях, и у пациентов с хронической венозной недостаточностью (ХВН), и у пациентов с ангиитами кожи обнаруживается выраженное нарушение микроциркуляции в зоне трофических язв (снижение ПМ в среднем на 16-24%).

Данный факт, во-первых, подтверждает сопоставимость групп пациентов с длительно существующими ТЯ независимо от их генеза, а во-вторых, указывает на необходимость проведения направленной терапии для коррекции микроциркуляторного звена кровообращения. Применение ПГ Е1 способствует достоверному увеличению степени перфузии тканей, а после применения стандартной сосудистой терапии в группах сравнения увеличения тканевой перфузии отмечено не было.

Исследование иммунного статуса. При оценке клеточного иммунитета у пациентов и с ХВН и с АК не было выявлено достоверных изменений количества Т-лимфоцитов (СОЗ-клеток). Однако наблюдалось выраженное нарушение иммунорегуляторного индекса (СБ4/СВ8). У пациентов с ХВН (группы 1А и 1Б) отмечали снижение как Т-хелперов (С04), так и Т-супрессоров (С08), с преимущественным дефицитом С08 клеток. У пациентов с АК (группы ПА и НБ) количество Т-хелперов, стимулирующих процессы как клеточного, так и гуморального иммунитета, было повышено, но уровень Т-супрессоров, подавляющих данные процессы, был снижен.

Таким образом, как у пациентов с ХВН, так и у пациентов с АК, обнаружено нарушение иммуннорегуляторной функции Т-звена с истощением Т-супрессоров, что свидетельствует об активности аутоиммунных механизмов.

У пациентов с ХВН (1А и 1Б группы) отмечено достоверное снижение количества В-лимфоцитов (СБ 19) в 56,7% и 61,5% случаях соответственно. У пациентов с АК (группы НА и ИБ) мы фиксировали аналогичные отклонения гуморального звена иммунитета. Изменение количества С019-клеток в данных группах отмечено у 98-100% пациентов, однако, наблюдалось как повышение уровня С019-клеток - у 53,0% и 67,0% пациентов в НА и ПБ группах соответственно, так и снижение количества СБ 19 - в 47,4% и 43,5% случаев. Очевидно, это связано с различным «резервом» иммунной системы организма. В первом случае присутствует высокая активность воспалительного процесса, и В-клетки, являющиеся предшественниками плазматических клеток, обеспечивают адекватную выработку иммуноглобулинов. В другом случае, на фоне повышенного уровня ^ А и ^ М количество В-клеток снижено, что является признаком истощения В-звена.

В обеих группах пациентов с ХВН (1А и 1Б) зарегистрировано достоверное повышение М (рис.10), повышение Ю А у 30,0% пациентов группы 1А и у 57,7% - 1Б.

2,5 € 2 1,5 1

0,5 0

1,89 2,18 1,95

-1-- г ■ 1,03 1 1,45 1

!

1" 1 ] -1

И Норма Я Группа 1А □ Группа !Б

1д А 1д М

Рис. 10. Показатели иммуноглобулинов А и М у пациентов групп 1А и 1Б.

В иммунограммах пациентов с ангиитами кожи также отмечено достоверное повышение 1§ А (2,71 ±0,20 в группе ПА и 2,24±0,22 в группе ПБ) и М в обеих исследуемых группах (ПА и ПБ), достоверных изменений в не выявлено (Рис. 11).

5 3 "" 2,5 2 1,5 1

0,5 0

Г С,1 | т-

1,89

- ¿ Л Щ ... .

... ,

■

_

2-2А-

2,18

1,88

Д-28

ЕЗ Норма Ш Группа НА □ Группа IIБ

1д А 1д М

Рис. 11. Показатели иммуноглобулинов А и М у пациентов групп НА и ПБ.

Высокий уровень ^А и М указывал на активность воспалительного процесса, сохраняющиеся антигенные атаки с поверхности ТЯ. Принимая во внимание длительность существования ТЯ у исследуемых пациентов, обращало внимание отсутствие изменений уровня ^ О. Длительный синтез ^ М без переключения на синтез 1% О свидетельствовал о нарушении регуляторной функции Т-лимфоцитов-хелперов.

У пациентов с ХВН (1А и 1Б) достоверное повышение ЦИК присутствовало у 27,2% и 12,5% пациентов соответственно. ЦИК - зависимая реакция иммунной системы у пациентов с ангиитом кожи отмечена в 42,1% случаев в группе ПА и в 33,2% - в группе ПБ. Отсутствие выраженного увеличения ЦИК не только у пациентов с ХВН, но и у пациентов с А К, в патогенезе которых основная роль отводится иммунокомплексному механизму, объяснялось длительностью существования ТЯ и отсутствием острой реакции иммунной системы. Т.е. образование ЦИК и отложение их в стенках сосудов являлось лишь инициирующим фактором в воспалительном процессе, а при длительном существовании ТЯ воспаление приобретало автономные черты.

При оценке кислородзависимого метаболизма фагоцитов отмечено повышение НСТ-теста индуцированного во всех исследуемых группах (1А, 1Б, НА, ИБ) пациентов с ХВН и ангиитом кожи Уровень НСТ-спонтанного и функциональный резерв нейтрофилов (ФРН) имели важное значение в реакции на проводимую терапию. При НСТ-спонтанном менее 20 отмечали повышение ФРН, что сопровождалось быстрым купированием болевого синдрома, скорым очищением ТЯ и появлением грануляций. При НСТ-спонтанном более 33 отмечено снижение ФРН, что сопровождалось максимальным числом случаев затяжной и вялотекущей симптоматики - ТЯ отличались ригидным дном, медленным ростом грануляций.

Этот факт выявлен как у пациентов с венозными ТЯ, так и у больных с АК, что указывает на однотипность изменений функциональных показателей фагоцитов и кислородзависимого метаболизма нейтрофилов независимо от генеза ТЯ и дает основание для прогнозирования результатов терапии пациентов с длительно не заживающими трофическими язвами.

Таким образом, при анализе иммунограмм были выявлены идентичные изменения иммунного статуса как у пациентов с АК, так и у пациентов с ХВН. Явных признаков аутоиммунной патологии обнаружено не было. Анализ иммунограмм через 4 недели терапии не выявил достоверно значимых изменений иммунного статуса по сравнению с исходным.

Цитологическое исследование мазков-отпечатков с ТЯ у пациентов обеих групп исследования (1А и НА) выявило принципиальные различия в клеточном составе до и после лечения. Исходно в мазках-отпечатках с ТЯ пациентов групп исследования 1А и ПА преобладали эритроциты, в меньшей степени содержались лимфоциты, единичными были нейтрофилы. После курса терапии отмечено увеличение и активизация нейтрофилов, около 80% выявленных нейтрофилов имели токсическую зернистость. Результаты цитологического исследования поверхности ТЯ представлены в табл. 12.

Таблица 12

Цитологический состав мазков-отпечатков у пациентов групп 1А и НА до и после лечения__

Клеточный состав Группа1А Группа ПА

До лечения После лечения До лечения После лечения

эритроциты 85±8,1% 12±0,5% 77±4,3% 15±0,71%

нейтрофилы — 78±7,2% 2±0,01 70±3,8%

лимфоциты 10±0,83% 7±0,6% 15±0,91% 11±0,78%

моноциты 3±0,1% 3±0,12% 2±0,08% 4±0,08%

слущенные клетки эпителия 2±0,5% — 4±0,3% ~

Полученные результаты можно трактовать как переход воспаления из вялотекущего в более острую фазу, что свидетельствует о физиологически обоснованном ходе воспалительного процесса.

Выводы

1. У пациентов с длительно существующими ТЯ (более 3 лет) не зависимо от их генеза выявлены тканевая гипоксия в области трофических язв нижних конечностей (снижение показателя микроциркуляции в области ТЯ в среднем на 19,5±1,8% у пациентов с ХВН и на 23,5±2,32% у пациентов с АК) и иммунологический дисбаланс (снижение числа Т-хелперов и Т-супрессоров, дисбаланс соотношения CD4/CD8 в сторону дефицита CD8, повышение уровня lg А и М, изменение числа В-лимфоцитов, увеличение НСТ индуцированного).

2. Терапия простагландинами Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и делагилом позволила в течение 30 суток от начала лечения достоверно улучшить показатели микроциркуляции в зоне ТЯ (прирост показателей тканевой перфузии у пациентов в обеих группах исследования (IA и 1Б) на 14,8%±1,8 и 11,4%±0,9 соответственно), снизить выраженность болевого синдрома (купирование болей в 50,7% случаев венозных ТЯ и в 32,3% случаев ангиита кожи и стимулировать эпителизацию ТЯ (100% случаев эпителизации венозных ТЯ и 91,2% случаев эпителизации ТЯ при АК за период 6 месяцев).

3. Использование сочетания простагландинов Е1, глюкокортикостероидов и делагила у пациентов с длительно не заживающими трофическими язвами при ХВН, ранее считавшихся неоперабельными, позволяет эффективно и в короткий срок подготовить их к хирургическому лечению. Послеоперационные осложнения у таких больных не превышали стандартные показатели хирургического лечения пациентов с ХВН.

4. Применение сочетания простагландинов Е1, глюкокортикостероидов и делагила у пациентов с длительно не заживающими ТЯ позволяет снизить число рецидивов в отдаленном периоде (до 3 лет) у пациентов с венозными язвами в 3,08 раза, а также увеличить показатель стойкой эпителизации ТЯ у пациентов с ХВН в 1,96 раз, а у пациентов с ангиитом кожи в 3,1 раза.

Практические рекомендации

1. В лечении пациентов с длительно не заживающими венозными ТЯ для индукции репаративных процессов в зоне трофической язвы и подготовки пациента в короткие сроки к хирургическому лечению без увеличения риска осложнений целесообразно использовать препараты ПГ Е1 в дозе 40 мкг/сутки длительностью 15 дней и глюкокортикостероиды в дозе 5 мг/сутки - 2 недели.

2. В курс лечения пациентов с некротическими формами ангиита кожи целесообразно включать препараты ПГ Е1 в дозе 40 мкг/сутки длительностью 15 дней. Дозу преднизолона при этом можно снижать до 10-15 мг/сутки.

3. У всех пациентов с хронической венозной недостаточностью, ангиитами кожи, васкулопатиями при наличии длительно не заживающих ТЯ, необходимо проводить развернутое исследование иммунного статуса, и дальнейшее лечение осуществлять совместно с иммунологом.

4. Проведение малоинвазивных методов хирургического лечения (ЛОНПВ) возможно уже через 3 дня комплексной терапии ПГ Е1 и

иммунокорректирующими препаратами при площади ТЯ менее 10 см2 и через 5-7 дней терапии при большей площади трофической язвы.

5. Хирургическое лечение открытым доступом рекомендуем проводить после 10 дневного курса ПГ El (после появления краевой эпителизации язвы).

6. Для профилактики и лечения рецидивов посттромбофлебитической болезни целесообразно назначение ПГ El в дозе 20-40 мкг/сутки в течение 1015 дней без сопутствующей гормонотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Патент РФ на изобретение № 2344856. Способ комплексной терапии хронических длительно не заживающих трофических язв различного генеза / Алехин Д.И., Михайлова О.А., Фокин А.А.; заявитель и патентообладатель МУЗ ГКБ№3.- №2006116129/14; заявл.10.05.2006; опубл. 27.01.2009, Бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.- М., 2009,- №3,- Ч.4.- С. 1109.

2. Аспекты комплексной терапии трофических язв различного генеза / Д.И.Алехин, А.А.Фокин, О.А.Мнхайлова, Б.Г.Яровинский // VI конференция ассоциации флебологов России: тезисы докладов.- М., 2006. - С. 90.

3. Применение вазапростана в комплексной терапии трофических язв различного генеза (первый опыт) / Д.И.Алехин, А.А.Фокин, О.А.Михайлова, Б.Г.Яровинский // Врач,- 2006.- №2. - С. 1-4.

4. Использование простагландинов El в лечении трофических расстройств при хронической лимфовенозной недостаточности / Д.И.Алехин, О.А. Михайлова, А.А Фокин // 12 Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: тезисы докладов,- М., 2006. - С. 116.

5. Иммунный статус у больных с длительно незаживающими трофическими язвами различной этиологии / Д.И. Алехин, Д.Б.Сумная, О.А.Михайлова, А.А. Фокин // V конференция иммунологов Урала: тезисы докладов // Иммунология Урала.- Оренбург, 2006. - №1 (5).- С. 38-39.

6. Простагландины El и иммунокоррекция в комплексной терапии трофических язв различного генеза / Д.И.Алехин, О.А.Михайлова, Д.Б.Сумная // VI съезд аллергологов и иммунологов СНГ: тезисы докладов // Аллергология и иммунология,- М., 2006,- №3(7).- с. 370.

7. Оценка эффективности применения препаратов Простагландинов El в комплексной терапии трофических расстройств при хронической лимфовенозной недостаточности в отдаленном периоде / Д.И.Алехин, О.А.Мнхайлова // 13 Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: тезисы докладов,- М,- 2007.- С. 108.

*8. Применение простагландинов El и иммунотерапии в лечении трофических язв различного генеза / Д.И. Алехин, А.А. Фокин, О.А.Михайлова, Д.Б. Сумная, Ж.А. Голощапова // Ангиология и сосудистая хирургия,- 2007,- 13(3).-С. 27-33.

9. Лечение венозных трофических язв: патогенетическое обоснование и практическое применение. Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных / Д.И. Алехин, А.А. Фокин, О.А.Михайлова, Д.Б.

Сумная, Б.Г. Яровинский // XII межрегиональная научно-практическая конференция ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: тезисы докладов,- Пенза, 2006,- С.11-13.

*10. Аспекты этапной реабилитации пациентов с венозными трофическими язвами / Д.И.Алехин, О.А.Михайлова, Д.Б.Сумная, Ж.А.Голощапова // Уральский медицинский журнал. Хирургия,- 2007.- 10(38). -С. 23-28.

11. Изменения в иммунном статусе у больных с длительно незаживающими трофическими язвами различной этиологии / Алехин, Д.Б. Сумная, О.А.Михайлова, Ж.А. Голощапова // «Лазерные технологии в медицине». - 2006.- Вып. 5.- С. 72-74.

12. Этапная реабилитация пациентов с декомпенсированными формами хронической венозной недостаточности / О.А.Мнхайлова, Д.И.Алехин, Д.Б.Сумная // Вестник Южно-Уральского государственного университета.-2008.-вып.14.-№4(104).-С.64-65.

13. Отдаленные результаты применения препаратов простагландина Е1 при трофических язвах на фоне хронической венозной недостаточности / Д.И.Алехин, О.А.Михайлова - Материалы 19-й (XXIII) международной конференции. Краснодар, 2008 // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2008,- 15 (2).- С. 10-11.

14. Отдаленные результаты применения простагландина Е1 и иммунотерапии в комплексной терапии трофических расстройств различного генеза / Д.И. Алехин, О.А. Михайлова, Д.Б. Сумная, Н.П.Додонов // 14 Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: тезисы докладов,- М.-2008.-С. 125.

15. Способ комплексной терапии длительно не заживающих трофических язв различного генеза с применением препаратов простагландина Е1 и иммунокоррекции / Д.И. Алехин, О.А. Михайлова, Д.Б. Сумная, Н.П.Додонов // Всероссийская научно-практическая конференция «Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы развития»: тезисы докладов.-Кемерово,-2009,-С. 112-113.

* отмечены статьи, опубликованные в перечне изданий, рекомендованном ВАК для публикаций научных работ.

Используемые сокращения:

БГТВ - большая подкожная вена

ДНТЯ - длительно не заживающая трофическая язва

ЛОНПВ - лазерная облитерация несостоятельных перфорантных вен

ПГ Е1 - простагландины Е1

ПМ - показатель микроциркуляции

ТЯ-трофическая язва

ХВН - хроническая венозная недостаточность А, М, в — иммуноглобулины А, М, в

На правах рукописи

Михайлова Ольга Анатольевна

Лечение длительно не заживающих трофических язв различного генеза с применением простагландинов Е1 и иммунотерапии

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2009

Подписано в печать 16.09.2009 г., Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл.печ.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 01209

Отпечатано в типографии ООО «Фотохудожник» 454091, г. Челябинск, ул. Свободы, 155/1, тел. (351) 237-17-43

Актуальность проблемы

Трофические язвы (ТЯ) нижних конечностей стали объектом внимания врачей еще во времена существования древнейших цивилизаций. Принципы лечения венозных ТЯ восходят к Гиппократу [Савельев B.C., 2001, Шевченко Ю.Л., 2005].

Много лет ТЯ нижних конечностей являются серьезной проблемой в медицинской практике. Появление высокотехнологических методов обследования, терапевтических и хирургических способов лечения, позволяет глубже понять этиопатогенез возникновения трофических язв, улучшить результаты лечения, добиться стойкой эпителизации ТЯ. Однако у части пациентов, несмотря на проводимые диагностические и лечебные мероприятия, не удается достичь ожидаемого заживления ТЯ или эффект оказывается нестойким. Такие пациенты присоединяются к группе больных с так называемыми длительно не заживающими трофическими язвами (ДНТЯ).

В 86% случаев патогенетически обусловленной причиной трофических язв нижних конечностей являются посттромбофлебитическая (ПТФБ) и варикозная (ВБ) болезни [Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., 2003].

В современной литературе уделяется большое внимание изучению патогенеза ТЯ венозной этиологии. Обсуждаются вопросы микроциркуляции и проявления «локальной ишемии» [Dormandy J.A. 1997, Иванов Е.В., 2005, Лосев Р.З., Буров Ю.А.,2005]. Исследуются изменения иммунного статуса у пациентов с венозными ТЯ. Однако в этих работах мало данных, касающихся изучения длительно существующих ТЯ, либо они противоречивы у различных авторов [Манасян Л.С., 1996, Грибанова Е.В., 2000, Журавлева О.В., 2004], что подтверждает необходимость дальнейшего, изучения иммунного статуса у пациентов с ДНТЯ.

Современной медицине известно более 100 консервативных и хирургических методов лечения пациентов с венозными ТЯ [Ханевич М.Д.,

Хрупкин В.И., 2003]. Но лишь комплексное воздействие позволяет добиться не только заживления язвенного дефекта, но и длительного безрецидивного периода [Бутыло И.И., 2003, Шевченко Ю.Л., 2005, Магомедов М.Г., 2005]. Основной задачей лечения хронической венозной недостаточности является ликвидация вено-венозных рефлюксов [Кириенко А.И., 2000], однако применение даже современных миниинвазивных хирургических методик ограничено у пациентов с выраженным нарушением трофики тканей [Савельев B.C., 2000, Кириенко А.И., 2007, Jutley R.S., 2001, Pietravallo А., 2003, Bianchi С., 2003].

Другой частой причиной ТЯ нижних конечностей являются ангииты кожи (АК). Частота встречаемости АК составляет от 10,5 до 37% среди всех дерматозов [Иванов O.JL, 1998, Солнцев В.В., 2004]. Авторы соглашаются с многообразием патогенетических механизмов АК, среди которых помимо аутоиммунных процессов значительную роль отводят изменениям гемореологии, системы гемостаза, а также функциональным нарушениям кровотока [Sams Н.Н., Sams W.M., 2002, Ball G.V., 2002]. Остаются недостаточно освещенными способы коррекции микроциркуляции при ангиитах кожи [Новикова JI.A., 1995, Заборов В.А., 2005, Киани А., 2005].

Терапия АК многопланова и многокомпонентна [Солнцев В.В., 2004], что повышает риск побочных эффектов каждого из препаратов. Но все существующие методики не гарантируют пациенту излечение. Так, по данным Новиковой JI.A. и соавт. (1995), лишь в 45% лечение ангиита кожи приводит к выздоровлению, в 23% случаев динамики от лечения нет, в 35% -возникают рецидивы.

Вместе с тем, в последние годы системные васкулиты и васкулопатии имеют тенденцию к большему распространению среди населения, что связано с развитием иммунологических и цитогенетических нарушений в популяции, обусловленных воздействием различных неблагоприятных факторов окружающей среды. Продолжается дискуссия о необходимости и вариантах иммунокоррекции у больных как с васкулитами, так и с васкулопатиями [Андриевских И.А., 2007].

Таким образом, остается актуальным дальнейшее .изучение патогенеза длительно не заживающих ТЯ, в частности изменений микроциркуляции и иммунного статуса у больных с хронической венозной недостаточностью и с ангиитами кожи, разработка новых эффективных схем лечения, учитывающих патогенетические механизмы и оказывающих минимальное побочное действие на организм.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов с длительно не заживающими трофическими язвами различного генеза (индуцированными венозной недостаточностью и ангиитом кожи).

Задачи исследования

1. Исследовать показатели микроциркуляции в зоне трофических язв и иммунный статус у пациентов с длительно существующими трофическими язвами различного генеза.

2. Оценить эффективность применения сочетания простагландинов Е1, глюкокортикостероидных гормонов и аминохинолиновых препаратов в лечении венозных трофических язв и ангиитов кожи.

3. Оценить эффективность использования простагландинов Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами' для подготовки пациентов- с венозными трофическими язвами к хирургическому лечению.

4. Оценить отдаленные результаты применения простагландинов Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами в лечении венозных трофических язв и ангиитов кожи.

Научная новизна

Разработана и обоснована новая схема консервативной терапии длительно не заживающих трофических язв нижних конечностей, толерантных к известным методам лечения, при сохраненном артериальном кровотоке.

На клиническом материале (175 пациентов) изучены ближайшие и отдаленные результаты лечения пациентов с ТЯ по предложенной схеме. На основании этих данных подтверждена эффективность предложенной схемы лечения как для подготовки пациентов с длительно существующими венозными ТЯ к хирургическому лечению, так и для достижения эпнтелизации ТЯ при . невозможности хирургического лечения (посттромбофлебитическая болезнь, ангииты кожи) и профилактики рецидивов трофических язв.

По результатам проведенных исследований получен патент РФ на изобретение: «Способ комплексной терапии хронических длительно не заживающих трофических язв различного генеза» (Патент РФ на изобретение № 2344856 по заявке № 2006116129 от 10 мая 2006 г.). Опубликован в Официальный бюллетене Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели».- 2009.- №3, Ч.4.- С. 1109.

Теоретическая и практическая значимость

Разработана эффективная схема консервативного лечения длительно не заживающих трофических язв при хронической венозной недостаточности и ангиитах кожи с использованием препаратов простагландинов • Е1, глюкокортикостероидных гормонов и аминохинолиновых препаратов. Выявлено достоверные изменения микроциркуляции и иммунного статуса при декомпенсированных формах венозной патологии, ангиитах кожи.

Предложенный метод лечения внедрен в клиническую практику и широко используется для лечения венозной и иммунной патологии нижних конечностей.

Разработанная схема лечения значительно расширяет арсенал препаратов, позволяющих подготовить пациента с открытой и длительно не заживающей трофической язвой голени к хирургическим методам коррекции патологических венозных рефлюксов. Предложенное сочетание препаратов может быть широко применено как в стационарных, так и амбулаторных условиях при лечении трофических язв у пациентов с некротическими формами ангиитов кожи, и в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидивов ТЯ. Способ терапии рекомендован к использованию как метод выбора при лечении трофических язв венозного генеза.

Реализация и внедрение результатов исследования

Предложенные способы консервативного лечения внедрены в практику работы муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №3», в амбулаторной практике хирургов городских поликлиник № 4, 5, 6 г. Челябинска, в амбулаторнрй и хирургической практике медицинского центра «Лотос».

Апробация

VI научно-практическая конференции ассоциации флебологов России (г. Москва, 2006), XXIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва, 2007), межрегиональная научно-практическая конференция «Перспективные направления в ангиологии и сосудистой хирургии (г.Челябинск, 2008).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из оглавления, списка использованных сокращений, введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Объем диссертации -148 страниц печатного текста, иллюстрированных 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы содержит 235 публикаций, из них 131 отечественных и 104 зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комплексное применение простагландина Е1, глюкокортикостероидов и аминохинолиновых препаратов позволяет значительно улучшить микроциркуляцию в зоне трофических язв у пациентов с длительно не заживающими венозными трофическими язвами и ангиитами кожи, добиться значимого снижения болевого синдрома и эпителизации трофических язв.

2'. Применение простагландина Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и аминохинолиновыми препаратами позволяет выполнять хирургическое лечение пациентам, которые в связи с наличием длительно не заживающих венозных трофических язв, ранее считались неоперабельными.

3. Предложенное сочетание препаратов простагландина Е1, глюкокортикостероидов и аминохинолиновых препаратов может использоваться для курсового лечения пациентов с целью улучшения качества жизни, предупреждения и лечения рецидивов трофических язв.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе получен 1 патент на изобретение.

Выводы

1. У пациентов с длительно существующими ТЯ (более 3 лет) не зависимо от их генеза выявлены тканевая гипоксия в области трофических язв нижних конечностей (снижение показателя микроциркуляции в области ТЯ в среднем на 19,5±1,8% у пациентов с ХВН и на 23,5±2,32% у пациентов с АК) и иммунологический дисбаланс (снижение числа Т-хелперов и Т-супрессоров, дисбаланс соотношения CD4/CD8 в сторону дефицита CD8, повышение уровня Ig А и М, изменение числа В-лимфоцитов, увеличение НСТ индуцированного).

2. Терапия простагландинами Е1 в сочетании с глюкокортикостероидами и делагилом позволила в течение 30 суток от начала лечения достоверно улучшить показатели микроциркуляции в зоне ТЯ (прирост показателей тканевой перфузии у пациентов в обеих группах исследования (IA и 1Б) на 14,8%±1,8 и 11,4%±0,9 соответственно), снизить выраженность болевого синдрома (купирование болей в 50,7% случаев венозных ТЯ и в 32,3% случаев ангиита кожи и стимулировать эпителизацию ТЯ (100% случаев эпителизации венозных ТЯ и 91,2% случаев эпителизации ТЯ при АК за период 6 месяцев).

3. Использование сочетания простагландинов Е1, глюкокортикостероидов и делагила у пациентов' с длительно не заживающими трофическими язвами при ХВН, ранее считавшихся неоперабельными, позволяет эффективно и в короткий срок подготовить их к хирургическому лечению. Послеоперационные осложнения у таких больных не превышали стандартные показатели хирургического лечения пациентов с ХВН.

4. Применение сочетания простагландинов Е1, глюкокортикостероидов и делагила у пациентов с длительно не заживающими ТЯ позволяет снизить число рецидивов в отдаленном периоде (до 3 лет) у пациентов с венозными ТЯ в 3,08 раза, а также увеличить показатель стойкой эпителизации ТЯ у пациентов с ХВН в 1,96 раз, а у пациентов с ангиитом кожи в 3,1 раза.

119

Практические рекомендации

1. В лечении пациентов с длительно не заживающими венозными ТЯ для индукции репаративных процессов в зоне трофической язвы и подготовки пациента в короткие сроки к хирургическому лечению без увеличения риска осложнений целесообразно использовать вазапростан в дозе 40 мкг/сутки длительностью 15 дней и глюкокортикостероиды в дозе 5 мг/сутки - 2 недели.

2. В курс лечения пациентов с некротическими формами ангиита кожи целесообразно включать вазапростан в дозе 40 мкг/сутки длительностью 15 дней. Дозу преднизолона при этом можно снижать до 10-15 мг/сутки.

3. У всех пациентов с хронической венозной недостаточностью, ангиитами кожи, васкулопатиями при наличии длительно не заживающих ТЯ, необходимо проводить развернутое исследование иммунного статуса, и дальнейшее лечение осуществлять совместно с иммунологом.

4. Проведение малоинвазивных методов хирургического лечения (ЛОНПВ) возможно уже через 3 дня комплексной терапии простагландинами л

Е1 и иммунокорректирующими препаратами при площади ТЯ менее 10 см и через'5-7 дней терапии при большей площади трофической язвы.

5. Хирургическое лечение открытым доступом рекомендуем проводить после 10 дневного курса ПГ Е1 (после появления краевой эпителизации язвы).

6.Для профилактики и лечения рецидивов посттромбофлебитической болезни целесообразно назначение ПГ Е1 в дозе 20-40 мкг/сутки в течение 10-15 дней без сопутствующей гормонотерапии.