Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение диссеминированных герминогенных опухолей яичка с хорошим прогнозом

sr &

^ На правах рукописи

S

CD I

БУЛАНОВ АНАТОЛИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

лечение диссеминиропанных

герминогенных опухолей яичка с хорошим

прогнозом

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена d Онкояошчсском Научном Центр« РАМН (директор - академик РАМН H. Н. Трапезников).

Наутаый руковоаатедь*

Доктор медицинских наук С À. Тюлтамв .

Офшфалыш» ошюнеятъп

Доктор медицинских наук, профессор И. В. Подяубк&а Доктор медицинских наук, К. М. Фшургш

Ведущая орпшшаюои Наупно-исслсдоватсльсхнЙ институт диагностики и хирургии МЭ МП РФ

Защита диссертации состоится » uvouç,_1997 года

на заседании диссертационного Учозого Совета (К.001.17.01) ща ОНЦ РАМН (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в бяблкотске ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан " * t^A.9,_1997 года

Ученый секретарь диссертационного Ученого Совета, доктор медицинских наук, профессор B.C. Турусов

Актуальность проблемы

Химиотерапия опухолей яичка - важная проблема в лекарственном лечении онкологических больных.

Невелик процент пациентов для излечения которых достаточно было бы одной орхэкгомии или орхфуникулэктомии. Большинство к моменту своего обращения имеют диссеминированные, запущенные стадии болезни и нуждаются в химиотерапии или комбинированном лечении.

Герминогенные опухоли чувствительны к химиотерапии. Появление новых высокоэффективных препаратов - цисплатина, этопози-да, блеоцина, ифосфамида позволило добиться существенных успехов в лечении диссеминированных опухолей яичка.

Но, вместе с тем, программы на основе этих препаратов обладают рядом потенциально опасных осложнений - высокой гематоло-гической,'нейро- и легочной токсичностью.

Актуальной является проблема снижения токсичности химиотерапии. Решение проблемы токсичности проводимой химиотерапии возможно за счет снижения доз используемых препаратов, уменьшения количества препаратов в применяемых комбинациях и числа проводимых индукционных курсов. Однако, решение данных задач не должно быть использовано в ущерб проводимой химиотерапии.

Эффективность лечения диссеминированных опухолей яичка зависит от степени распространения основного заболевания. Логичным и оправданным стало определение контингента больных с хорошим прогнозом.

Важной проблемой в решении указанных задач является определение понятая "хороший прогноз", ибо в современной литературе существует ряд классификаций хорошего и плохого прогноза.

Цель не еде лова имя

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения у больных диссеминированными термине« енными опухолями яичка с хорошим прогнозом за счет проведения индукционной химиотерапии комбинацией цисплатин +этопоэид.

Задачи исследовании

1.Оценить эффективность лечения (количество индукционных курсов химиотерапии, частоту объективного эффекта, время наступления ремиссии, продолжительность жизни, частоту развития рецидивов) и токсичность комбинации цисплатии+этопозид при проведении индукционной химиотерапии у больных диссеминированными несеминомными опухолями яичка с хорошим прошозом.

2.0цеиить эффективность лечения (количество индукционных курсов химиотерапии, частоту объективного эффекта, время наступления ремиссии, продолжительность жизни, частоту развития рецидивов) и токсичность комбинации цисплатин -Итоиозид при проведении индукционной химиотерапии у больных диссеминированной се-миномой.

Научная новизна

Анализ результатов лечения убедительно показывает возможность исключения блеомицина из схемы индукционной химиотерапии у больных диссеминированными герминогенными опухолями яичка с хорошим прогнозом по классификации ЮСССО. 3-х лешяя выживаемость составила 92%.

Показана высокая эффективность комбинации цнсилатин+ этопозид в лечении больных диссеминированными семпномами. Показатель 3-х летней выживаемости составил 97%.

Сравнительный анализ результатов лечения больных диссеминированными семпномами демонстрирует преимущества комбинации

цисплатин+этопозид перед ранее использованными режимами СР и УАВ-6.

Научно-практическое значение Изученная комбинация цисплатин+этопозид может быть рекомендована для практического использования а лечении больных диссемниированиыми несеминомными опухолями яичка с хорошим прогнозом соответственно классификации ГСССХХЗ. Проведение 4-х индукционных курсов комбинацией цисплатин+этопозид позволяет излечить 88% больных при минимальной степени токсичности проводимой терапии.

Апробации диссертации Диссертация апробирована 11 марта 1997 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения комбинированных методов лечения, отделения урологии, отделения диагностики и лаборатории клинической радиоиммунологии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы. Результаты доложены на 4 Всероссийском съезде онкологов, 1 Съезде онкологов стран СНГ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 77 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 2 рисунка. Состоит из введения, главы "Обзор литературы", главы "Материалы и методы", 2-х глав с изложением непосредственных результатов, обобщающей главы "Обсуждение" и выводов.

Список литературы включает 98 источников, в том числе 11 отечественных и 87 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ

Проведено клиническое изучение эффективности лечения 122 больных диссеминированными герминогенными опухолями, которые получали лечение с ноября 1987 года по март 1996 года (86 больных несеминомньши опухолями с хорошим прогнозом, согласно классификации Университета Индианы, которые получали лечение с ноября 1987 года по март 1996 года и 36 больных семиномами, которые получали лечение с декабря 1992 года по ноябрь 1995 года). 6 настоя* щее исследование были включены 2 больных внсгонадными сеин-иомными герминогенными опухолями. Характеристики больных подробно представлены в соответствующих разделах автореферата.

Критерии включения основывались на положениях классификации Университета Индианы.

Оценка степени распространения болезни производилась соответственно классификации, предложенной Университетом Индианы (США):

I. Минимальная степень распространения болезни:

1) только присутствие опухолевых маркеров в крови;

2) поражение надключичных лимфоузлов 4- непальпируемыс забрюшинные лимфоузлы;

3) наличие непальпируёмых забрюшинных лимфоузлов (менее 10 см. в наибольшем размере);

4) метастазы в легкие количеством менее 5 в каждом легком и размерами менее 2 см. в диаметре + непальпируемые забрюшинные лимфоузлы;

II. Умеренная степень распространения болезни:

5) только пальпируемые забрюшинные лимфоузлы (более 10 см. в наибольшем размере):

6) наличие метастазов в легкие числом от 5 до 10 в каждом легком и размерами менее 3 см. в диаметре или солитарный метастаз в легком размером более 3 см. в диаметре (+ непальпируемые забрю-шинные лимфоузлы);

III. Значительная степень распространения болезни:

7) наличие внегонадной опухоли средостения или метастазы в легкие числом более 10 в каждом легком или множественные легочные метастазы размерами бол» 3 см.;

8) пальпируемые (> !0 си. в диаметре) забрюшинные лимфоузлы и одновременно наличие метастазов выше диафрагмы;

9) метастазы в печень, кости или центральную нервную систему;

В 1995 году была предложена новая классификация прогностических групп, классификация International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IQCCCG), которая была признана основными центрами, занимающимися лечением диссеминированных опухолей яичка.

Данная классификация, основанная на большом количестве наблюдений, разделяет диссемшшрованные гершшогенные опухоли па нссеминомные опухоли яичка и семиномы.

Несеминомные герминогенные опухоли.

I. Хороший прогноз:

1) уровень АФП я сыворотке крови составляет < 1 ООО нг/мл; уровень ХГ в сыворотке крови составляет < 5000 ыМе/мл; уровень ЛДГ в сыворотке крови составляет < 675 Ед/л;

2 ) отсутствие внегонадной опухоли средостения;

3 ) отсутствие метастазов в печень, кости, головной мозг;

II.-Умеренный прогноз:

)) уровень АФГ1 а сыворотке крови составляет от 1000 до 10000 нг/мл

или;

уровень ХГ в сыворотке крови составляет от 5000 до 50000 мМе/мл или;

уровень ЛДГ в сыворотке крови составляет от 675 до 4500 Ед/л;

2 ) отсутствие внегонаднойопухоли средостения;

3 ) отсутствие метастазов в печень, кости, головной мозг;

Ш. Плохой прогноз: 1) уровень АФП в сыворотке крови составляет > 10000 нг/мл; уровень ХГ в сывбротке крови составляет > 50000 ыМс/мл; уровень ЛДГ в сыворотке крови составляет > 4500 Ед/л;

2 ) наличие внегонадной опухоли средостения;

3 ) наличие метастазов в печень, кости, головной мозг.

Семиномы. I. Хороший прогноз: ] ) отсутствие метастазов в печень, кости, головной мозг;

И. Умеренный прогноз: ! ) наличие метастазов в печень, кости, головной мозг.

Программа индукционной химиотерапии и коррекция доз хн-миопрепаратов в связи с гематологической и нефротоксичностью для диссеминированных несеминомных опухолей и семином были одинаковыми.

Индукционная химиотерапия проводилась по следующей программе:

Црсшш 120 мг1м2 мопрваи» ипелию 1 день. Этоио-шд 100 ш7м2 внутривенно каоелыю 1-5 дай.

У ряда пациентов введение цисплатина проводилось дробно, в данных случаях режим индукционной химиотерапии выглядел следующим образом:

Цпотлаткя 20 кхЛя2 ваутрязетио ешшлшо I - 5 дш. Этоткшад 100 mkü шутркзсино капелызо 1-5 двл. Интервал иекду курсами составил 21 день от 1 дня лечения. Коррекция доз хиииопрепаратов соответственно гематологической токсичности проводилась согласно следующей схеме. Таблица JGr 1. Коррекция доз xmaionpeaapamoa (DDP и VP-16)

соотвешетзегто гсхижологаческой токсичности.

Химнопрепараты DDP 1 VP-16 DDP | VP-16 DDP 1 VP-16

Тромбоциты в 1 ммЗ > 100 000 99 000 -75 000 < 75 000

Нейтрофилы п 1 мнЗ

>2000 100% 100% 100% 50% 0 0

1500-2000 100% 75% 100% 50% 0 0

1000-1499 100% 50% 75% 50% 0 0

< 1000 0 0 0 0 0 0

Коррекция доз химиопрепаратоп при нефротоксичности про-

водилась согласно следующей схеме. Степень нефротоксичност оценивалась по уровню креатинина а крови на 22 пли на 29 день лечения.

Табляка Ш 2. Коррекция доз хшшопрепаротоа (DDP)

стшештваиш пефрогг.оксичпости.

Уровень креатинина (мкмоль/л) Доза DDP

<115 120 мг/м2

116-140 100мг/м2

140-180 60 мг/м2

> 180 отмена

Повышение уровня креатинина до начала лечения не являлось

основанием для коррекции дозы цисплатана.

Оценка результатов лечения и токсичность проводилась согласно рекомендациям ВОЗ.

Продолжительность жизни оценивали с первого дам лечения до последнего дня наблюдения или смерти. Продолжительность ремиссии заболевания оценивали с даты достижения ремиссии до даты рецидива или прогрессирования заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С

ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ НЕСЕМИНОМНЫМИ

ОПУХОЛЯМИ ЯИЧКА С ХОРОШИМ ПРОГНОЗОМ

С ноября 1987 года по март 1996 года 86 больных диссемини-рованными несеминомными опухолями яичка с хорошим прогнозом получили химиотерапию по программе ЕР (1 вариант - цисплатин 20 мг/м2 в/в 1-5 дни, этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни; II вариант - цисплатин 120 мг/м2 в/в 1 день, этопозид 100 мг/м2 1-5 дни; 4 курса лечения каждые 3 недели). Характеристика больных до начала лечения представлена в таблице № 3. Средний возраст больных составил 28 (15-63) лет. Первичная опухоль располагалась в яичке у всех 86 пациентов. По гистологическому строению опухоли наиболее часто встречался эмбриональный рак (33%) и опухоль желточного мешка (37%). У одного пациента первичная опухоль была представлена семиномой, но повышенный уровень АФП позволил отнести данный клинический случай к группе несемином. Средняя концентрация АФП составила 330 нг/мл (0-7750), количество больных с повышенным уровнем данного маркера - 45 (52%). Средняя концентрация ХГ составила 3210 ыМЕ/л (0-200000), количество больных с повышенным уровнем данного маркера - 35 (41%). Количество больных с повышенным уровнен АФП и ХГ - 23 (27%). Средняя концентрация ЛДГ составила 648 ЕДЛ (0-3265), количество больных с повышенным уровнем ЛДГ - 40 (47%) Соответственно классификации Университета Индианы мшшмаль ную степень распространения болезни имели 80 (93%) пациентов, умеренную - 6 (7%). Соответственно классификации ЮСССО мини маш-ную степень распространения болезни имени 59 (69%), умерен ную - 26 (30%), значительную - 1 (1%).

Таблица № 3. Общая характеристика больных.

Число больных 86(100%)

Средний возраст 28(15-63)

Гистологическая верификация

ссминома 1 0%)

эмбриональный рак+сештоыа 28 (33%)

тератома 3(3%)

тератокврщшома 17(20%)

желточный мешок+другае 32 (37%)

хорнотсарщшома+другпе 5(6%)

Средняя концентрация АФП (иг/мл) 330(0-7750)

Количество больных с повышенным уровней маркера 45(52%)

Средняя концентрация ХГ (мМЕ/ил) 3210(0-200000)

Количество больных с повытгппым уровнем маркера 35(41%)

Количество больных с повышенным уровней АФП и ХГ 23(27%)

Средняя концентрация ЛДГ (ЕД/л) 648 (р-3265)

Количество больных с повышенным уровнем ЛДГ 40(47%)

Степень распространения •

Классификация Унпвсрмггета Индианы

шгопмальпая 80(93%)

умеренная 6.(7%)

Классификация ГСССШ

шшпмаяьпая 59(69%)

умеренная 26(30%)

значительная • 1 (1%)

Непосредственные результаты лечения В данной группе 86 больным было проведено 347 курсов химиотерапии (в среднем 3,9 (1 -5 )).

Полное исчезновение всех признаков болезни непосредственно после окончания химиотерапии было зарегистрировано у 45 (52%) больных.'31 (36%) пациенту с неполным эффектом выполнено оперативное удаление оставшихся масс в объеме забргошинной лимфаден-

экгомии (29 (34%) пациентов) и резекция легких (2 (2%) пациента). При гистологической исследовании удаленных образований фиб-розно-некротические массы обнаружены у 7 (8%) и зрелая тератома у 1! (13%), что расценивается как полная ремиссия опухоли вследствие проведенной химиотерапии. Таким образом, полная регрессия опухоли после химиотерапии зарегистрирована у 63 (73%) больных. Еще у 13 (15%) проведенное радикальное оперативное вмешательство привело к полной регрессии. Всего 76 (88%) пациентов достигли полной

Тв&.^ца № 4. Эффгктигяость лечения.

Число курсов химиотерапии среднее границы 347 3,9 1-5

Эффект лечения оценен полная регрессия после химиотерапии после химиотерапии и операции частичная регрессия 86 (100%) 76 (88%) 63 (73%) 13(15%) 10(12%)

Рецидив у больных с полной регрессией после химиотерапии после химиотерапии и операции 7(9%) 5(6%) 2(3%)

Средний срок наблюдения (месяцы) 38(4-96)

В настоящее время живы без признаков болезни живы с признаками болезни умерли 75(87%) 3 (4%) 8(9%)

регрессии опухоли в результате только химиотерапии или в сочета-

нии с оперативным лечением. Частичная регрессия опухоли отмечена у 10 (12%) больных.

При среднем сроке наблюдения 38 (11-76) месяцев рецидив заболевания отмечен у 7 (9%) больных из 76 достигших полной регрессии в средние сроки 5 (1-8) месяцев. Четырем больным по поводу рецидива проведена химиотерапия второй линии с последующим оп» ративным вмешательством (трем - забркшжнная лимфаденэктомия I

одному - лобэктомия); трое пациентов с рецидивом получили только химиотерапию второй линии.

Таким образом, в настоящее время 75 (87%) больных наблюдаются без признаков болезни, 3 (4%) больных живы с признаками болезни й 8 (9%) умерли от прогрессированйя. 3-х и 5-ти летняя вы-ттваемость для всей группы составила 89%.

Результаты лечения были также проанализированы в зависимости от принадлежности больного к той или иной прогностической группе согласно повой классификации ЮСССО (таблица № 5). Из данного анализа исключен один больной, принадлежащий к группе с плохим прогнозом, я связи с высокий уровнем маркеров.

Частота полных регрессий в группе с хорошим прогнозом достовернее выше, чем в группе с умеренным прогнозом (93% и 77%, р.-0.04). Частота рецидивов и число умерших была меньшей в группе с хорошим прогнозом и, соответственно, число больных живущих без признаков болезни выше, чем в группе с умеренным прогнозом, однако эта разница не достигает статистической достоверности. Кривые выживаемости, составленные для каждой группы в отдельности, показали З-легопого выживаемость для группы с хорошим и умеренным прогнозом 91% и 88% соответственно (разница статистически не достоверна).

Таблица № 5. Результаты лечения в зависимости от прогпаспигческсй группы (классификация ЮСССО).

Хороший прогноз Умеренный прогноз Всего

Число больных 59(100%) 26 (100%) 85(100%)

Полная регрессия 55 (93%) 20 (77%) 75 (88%)

Рецидив 4/55 (7%) 2/20 (10%) 6/75(8%)

Живы без признаков болезни 54(92%) 2! (80%) 75 (88%)

Умерли 5 (8%) 2(10%) 7 (8%)

Анализ результатов лечения в зависимости от степени распространения болезни по классификации Индиана не проводился в связи

с малым числом больных в группе с умеренным распространением болезни (б больных) в сравнении с минимальным (80 больных).

Токсичность

Проявления токсичности в данной группе больных были минимальными. Угнетение кроветворения имело относительно умеренный характер. В картине гематотоксичности превалировала частота 'нейтропении различной степени. Частота нейтропении 1-2 степени составила 29%, 3-4 степени - 39%. Тромбоцитопению 1-2 степени отмечали в 7% случаев, тромбоцитопению 3-4 степени - в 1,5% случаев. Нефротоксичностъ наблюдалась почти в 14% случаев. Повышение Таблица № 6. Токсичность про*сдсшшй химиотершши.

Нейтропения

I-II степени 29%

III-IV степени 39%

Тромбоцитопення

I-II степени 7%

III-IV степени 1.5%

Повышение креатинина •

116-140 мкмоль/л 9%

140-180 мкмоль/л 2,6%

>180 мкмоль/л 1,2%

Примечание: расчет показателей производился от общего числа проведенных курсов лечения.

креатинина до 116-140 мкмоль/л зафиксировано в 9% случаев, до 140180 мкмоль/л - в 2,6% и свыше 180 мкмоль/л - в 1,2%. Повышение уровня креатинина носило преходящий характер, но, вместе с тем, требовало внесения корректив при назначении дозы цисплатина.

ШУЛЬТАТИ ЛЕЧЕНИЯ КОДЬЩЛХ£

жетшниЕдвАниышитшюмАми

С октября 1992 года по февраль 1996 года 36 больных диссеми-иированными семиномными опухолями яичка получили химиотера-

пню по программе EP (I вариант - цнешишш 20 т/и2 в/в 1-5 дни, этопознд 100 мг/м2 в/в 1-5 дни; II вариант - цнеппатиы 120 мг/м2 в/в 1

Табишцз № 7. Общая харшиящвемша бомшлх.

Число больных 36(100%)

Средний возраст 36 ( 23-64)

Локализация нервячаой опухоли

яичко 34(94%)

свегопадпыа 2(6%)

Средняя концентрация ХГ ( мМЕ/ил ) 97(0-1218)

Количество больных с повышенным уровней маркера 13(36%)

Средняя коппегпрапдя ЛДГ (ЁД/л) 352 ( 0-1080)

Количество больных с повышенным уровнем ЛДГ 27(75%)

Стадия заболевания ( локализация первичной опухоли -

яичко)

IIB 8(23%)

НС 23(68%)

Ш 3(9%)

Степень распространения

Классификация Университета Индианы

минимальная 23(64%)

умеренная 10(28%)

значительная 3(8%)

Классификация IGCCCG

шшжшишаа 35 ( 97%)

умеренная 1(3%)

день, зтопозид 100 ыг/ы2 1-5 дни; 4 курса лечения кавдюые 3 недели). Характеристика больных до начала печения представлена в таблице М> 7. Средний возраст больных составил 36 (23-64) лет. Первична« опухоль располагалась в яичке у 34 пациентов и у 2 нацистов была внегонадная локализация опухоли (средостение и забрюшинное пространство). По стадии заболевания 8 пациентов имели 1Ш а алию, 23

ИС стадию и 3 - III стадию. Средняя концентрация ХГ составила 97 мМЕ/л (0-1218), количество больных с повышенным уровнем данного маркера - 13 (36 %). Средняя концентрация ЛДГ составила 352 ЕД/л ( 0-1080), количество больных с повышенным уровнем ЛДГ - 27 (75 %). Соответственно классификации Университета Индианы минимальную степень распространения болезни имели 23 (64%) пациента, умеренную - 10 (28%), значительную - 3 (8%). Соответственно классификации IGCCCG минимальную степень распространения болезни имели 35 (97%) пациентов, умеренную -1 (3%).

Непосредственные результаты лечения В данной группе 36 больным было проведено 139 курсов химиотерапии (в среднем 4 (2-5)). Полная регрессия после проведения химиотерапии зарегистрирована у 16 (44%) больных. У 20 (56%) больных результат индукционной химиотерапии был расценен как

Таблица № 8. Эффективность лечешш.

Число курсов химиотерапии 139

среднее 4

границы 2-5

Эффект лечения

. оценен 36(100%)

полная регрессия 16 (44%)

частичная регрессия 20(56%)

Рецидив у больных с полной регрессией 1 (3%)

Средний срок наблюдения ( месяцы") " 22 (3-38)

В настоящее время

живы без признаков болезни 20(56%)

живы с признаками болезни 15(41%)

умерли 1 (3%)

частичная регрессия. Из числа больных с частичной регрессией 2

больных (6%) получили вторым этапом лучевую терапию на остаточные проявления болезни в забрюшинном пространстве.

При этом у одного пациента полная регрессия опухоли не зафиксирована. В настоящее время пациент жив с признаками болезни, без прогрессировавши

и

Всей оспщьньш больным с частичной регрессией а дальнейшем осуществлялось только наблюдение.

Сапой важной закономерностью, которую мы отметили, является относительная благополучность ситуация при достижении частичной регрессии у больных семиномаыи. Вероятно, у большинства пациентов остаточные опухолевые образования в забрю-шиниои пространстве по данным ультразвуковой м компьютерной томографии, на самом деле являются фнброзно-некротичсскинн массами, каа следствие успешно проведенной индукционной химиотерапии. Рассуждая иначе, сложно объяснить высокий уровень 3-х летней выживаемости данного контингента больных. Соответственно и так тическое решение - не стремиться к полной и "окончательной" ремиссии у этой группы больных, применяя дополнительное пособие в виде лучевой терапии или химиотерапии других режимов.

Рецидив заболевания отмечен у I (3%) больного с полной регрессией.

При средней сроке наблюдения 22 (3-38) месяцев 20 (56%) больных живы без признаков болезни, 15 (41%) живы с признаками болезни, и 1 (3%) умер. 3-летняя выживаемость для всей группы больных составила 97%.

Уо^суджхт.

Проявления токсичности в данной группе больных были умеренными. Отмечалось интенсивное угнетение кроветворения, наиболее ярким проявлением этого являлась достаточно высокая частота нейтропении различной степени, причем частота нейтропении 3-4 степени более чем в два раза превысила частоту нейтропении 12 степени.

Частота нейтропении 1-2 степени составила 22%, 3-4 степени 48%. Тромбоцитолению 1-2 степени отмечали в 9% случае», тром<н> цитопению 3-4 степени - в 1,5% случаев. Нефротокснчноеп. ошечалн

Тяблгар № 9. Токсичность лроведсяиой химиотерапии.

Нейтропения

1-Н степени 22%

ПМУ степени 48%

Тромбоцитопения

1-Н степени 9%

Ш-1У степени 1,5%

Повышение креатинина

116-140 мкмоль/л ! 16%

140-180 мкмоль/л 9%

>180 мкмоль/л 1,4%

Примечание: расчет показателей производился от общего числа проведенных курсов лечения.

в более чем 26% случаев. Повышение креатинина до 116-140 мкмоль/л зафиксировано в 16% случаев, до 140-180 мкмоль/л - в 9% и свыше 180 мкмоль/л - в 1,4%. Повышение уровня креатинина носило преходящий характер, но вместе с тем, требовало внесения корректив при назначении следующих доз цисплатина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ниже приведены результаты эффективности комбинаций ВЕР, ЕР и УАВ-6 при лечении больных диссеминированными несеминомными опухолями в разных кооперированных международных исследовательских группах и ОНЦ РАМН. Проведенные исследования показали, что для больных с хорошим прогнозом сегодня возможно проведение двух равноценных вариантов индукционной химиотерапии: 3-4 курса комбинации ВЕР или 4 курса комбинации ЕР.

В нашем исследовании полная реййсеия отмечалась в 88% случаев, что несколько Нике,чем в йсследованных режимах ВЕР и УАВ-б (96%-98%). Вместе с тем, полуденные нами результаты сопоставимы с

результатами других исследователей программы ЕР (87% 93%). Частота рецидивов в группе леченых нами пациентов составила 9%, что Таблица № 10. Результаты химиотерапия больных е

диссемшигроваяпыми иесемияомяими опухолями с хорошим прогшпом.

Мг Режим Число Полная Рецидив Без

ссылки лечения больных ремиссия № признаков

(%) болезни

(%)

БЕСЮ ВЕРх4 96 97 5 92

ВЕРхЗ 88 98 6 92

МБКСС УАВ-6 х 3 82 96 11 МА

ЕРх 4 82 93 12 87

ЕОИТС ВЕРх4 160 96 5 ИА

ЕРх 4 153 91 6 ЫА

ЕСОО ЕРх 3 83 90 ЫА 70

ВЕРхЗ 83 95 ИА 86

МБКСС ЕРх 4 134 90 3 90

ЕСх 4 131 88 И 81

ОНЦ ЕРх 4 86 88 9 87

Москва

несколько выше в сравнении с комбинацией ВЕР (5-6%). Отдаленные результаты, полученные дои комбинации ВЕР и ЕР в объеме 4 курсор (86-92%) аналогичны данным нашего иследования, где 3-х летняя выживаемость составила 89°/».

На результаты лечения больных, включенных в наше исследование, заметное влияние оказала принадлежность пациентов к хорошей или умеренной прогностической группе, согласно классификации ЮСССО. Частота полных регрессий в группе с хорошим прогнозом достоверно выше, чем в группе с умеренным прогнозом (93% и 77%, р.=0,04). Частота рецидивов и число умерших были меньшими в группе с хорошим прогнозом и, соотвекавздио, число больных живущих без признаков болезни выше, чед « Iруине с умеренным прогнозом, однако эта разница не доспииа и<ш«:ш-ческой достоверности. Кривые вышшаемосш, ан-.кишышис щш

каждой группы в отдельное™, показали 3-летнюю выживаемость для группы с хорошим и умеренным прогнозом 91% и 88% соответственно (разница статистически не достоверна).

Таблица № 11 иллюстрирует сопоставленные результаты 3-летней общей выживаемости наших больных и больных, включенных в анализ IGCCCG и получавшие различные цисплатин-содержащие комбинации. Приведенные цифры свидетельствуют, что больные, получавшие индукцию комбинацией ЕР в нашем исследовании имеют аналогичные цифры 3-летней выживаемости.

Таблица № 11. Результаты лечепия в зависимости от прргвостиеской группы (классификация IGCCCG),

Прогностическая группа 3-летняя выживаемость

IGCCCG ОНЦРАМН

Хороший прогноз. 92% 91%

Умеренный прогноз 81% 88%

Вместе с тем, следует проявить осторожность с окончательными выводами для больных с умеренным прогнозом. Малое число больных - 26, низкая частота полных регрессий (77%), относительно высокая частота рецидивов (10%) и короткое вреш наблюдения (39 месяцев) не позволяют утверждать, что комбинация ЕР обладает такой же эффективностью как и комбинат« ВЕР в качестве индукционной химиотерапии у больных с умеренным прогнозом.

Таким образом, на основании проведенного исследования, можно рекомендовать для больных с хорошим прогнозом по классификации ЮСССО в качестве индукционной химиотерапии проведение 4 курсов лечения комбинацией ЕР.

В лечении больных диссеминированными ссшшомами в отделении клинической фармакологии и химиотерапии были использованы различные режимы индукционной химиотерапии: УАВ-б

(онибластнн+щашофосфан+дакпшомищш+блеошшепш ндосплатмн ), СР (циклофосфан+цисплатин) и ЕР (цнсплатин+этопозид).

Таблица № 12 демонстрирует сравнительные данные результатов лечения диссеминированных семином комбинациями ЕР, УАВ-6 и СР в отделении клинической фармакологии и химиотерапии.

Резни ЕР уступает УАВ-6 и СР в достижении полных регрессий, но вместе с тем, при его применении нет эпизодов стабилизации и прогрессировали^. Рецидивы при использовании ЕР о 6-8 раз более редгсн, а процент шшущня как с признакам!« болезни, так и без них существенно выше, что лишний раз подтверждает правильность Теблпцз Лз 12. Разулнвавш химиотерапии бамеиис

диештгшрозштыш еетшашт.

УАВ-6 СР ЕР

Сроки лечения 1983-1989 1987-1992 1992-1995

Число больных 25 53 36

Результаты химиотерапии: полная регрессия частичная регрессия стабилизация прогрессировать! 15(60%) 9 (36%) 1 (4%) 35(66%) 16(30%) 2(4%) 16(44%) 20(56%)

Средний срок наблюдения 55 мес. 31 мес. 22 мес.

Рецидив 6 (24%) 10(19%) 1 (3%)

В настоящее время: пины без признаков болезни живы с признаками болезни ( забрюшинные лимфоузлы ) умерли 12(48%) 3(12%) 10 (40%) 36(68%) 4(7%) 13(25%) 20 (56%) 15(41%) 1 (3%)

тактики "выжидания" у больных с частичной регрессией. И, наконец

в группе ЕР умерло 3% больных, что в 8-13 раз меньше аналогичною показателя в сравниваемых группах. Таким образом, для боньних днссеыинированной семнномой, наиболее предпочтительна ироведс ние индукционной химиотерапии по программе цисплапш I »ншошд

22

ВЫВОДЫ

1 .Комбинация цисплатин+этопоэид является высокоэффективным индукционным режимом лечения больных диссеминировай-ными несеминомными герминогенными опухолями яичка с хорошим прогнозом. 3-х летняя выживаемость 86 больных составила 89%.

2.Новая классификация прогностических факторов (классификация ККХХХЗ) с большей достоверностью позволяет выявить больных диссеминированными несеминомными опухолями яичка с хорошим прогнозом.

3.Исключение Блеомицина из схемы индукционной химиотерапии при лечении больных диссеминированными несеминомными опухолями яичка с хорошим прогнозом соответственно классификации ЮСССО снижает токсичность без потери эффективности. 3-х летняя выживаемость данного контингента больных составляет 92%.

4.Комбинация Цисплатин+Эгопозид является высокоэффективным индукционным режимом при лечении больных диссеминиро-ванной семиномой. Применение комбинации Цисплатин+Эгопозид при лечении больных диссеминированной семиномой яичка позволило достигнуть 3-х летней выживаемости в 97%.

5.Часгичные ремиссии у больных диссеминированной семиномой не требуют дополнительной терапии до признаков прогрессиро-вания болезни. 97% больных живы в среднем 22 месяца без роста маркеров, появления новых метастазов,.увеличения остаточной опухоли в забрюшинном пространстве,

¿.Комбинация Цисплатин+Эгопозид обладает умеренной ток; сичносгыо, главным Проявлением которой является нейтропсния.

СПИСОК НАУЧНЫХ трудов

1. Химиотерапия несеминомных опухолей яичка. Тезисы докладов 4 Всероссийского съезда онкологов. 1995, с. 408-409. (в со авт. с Тхоляндшши С. А., Титовым Д. А., Соколовым А. В., Шолоховым В, Н., Карповым С. А., Гариным А. М.).

2. Химиотерапия несеышюшшх опухолей яичка: от VAB-6 к этопозвдеодерзцнщш комбинациям. Урология я нефрология. 1996, Кэ 2, с. 25-29. (а соалт. сТкшшдгшыа С. А., Тнтовыи Д. А., Соколовым А. В., Шолоховым В. Н., Гариным А. М.).

3. Etoporidc plus cisplatin аз induction chemotherapy fos advanced seminoma. Abstracts of the 21 Congress of ESMO. Ann. Oncol. 1996, v. 7., p. 57 (abstr. 268P). (в соавт. с Ъолзндиным С. А., Гариным А. М.).

4. Ходтотерслия диссешшнроважшх семином. Мятсри-иты ! Съезда ошсояогов стран СНГ. Москва. 1996, с. 442. (в соавт. с Тюляи-докшм С. А.).