Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение диссеминированных герминогенных опухолей мужчин

сл

Тюляндин Сергей Алексеевич

ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ГЕРЫИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МУЖЧИН.

14.00.14 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА

ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

ОД

, . •. На правах рукописи

і -----,

УДК-616. 681-006. 04-08

19 9 3

Работа выполнена в отделении клинической фармакологии (аав. отделением - проф. А. М. Гарин) Онкологического научного центра Российской Академии медицинских наук (директор - академик РАМН, проф. Н. Н. Трапезников).

Научный консультант - профессор А. М. Гарин

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Е И. Борисов

- доктор медицинских наук, профессор а Ф. Трапезникова

- доктор медицинских наук Д. Е Номов

Ведущее учреждение - НИИ экспериментальной диагностики и хирургии Минздрава России, г. Москва.

Защита диссертации состоится "/V” с 1д&3г. .на засе-

дании специализированного ученого совета по защите докторских диссертаций IЛ 001.17.01), при Онкологическом научном центре РАМН(115478, г. Москва, Каширское шоссе 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан "1 " 199£г.

Учений секретарь Специализированного совета

по защите докторских диссертаций й Е Цкшмлй

кандидат медицинских наук

і ГГЗЗГСіІІ

Герг.спгогэша’э опухоли яичка и внегонадноЛ локализации составляют огмло 27. зсох злокачественных новообразования у іуж^гт( !'!3рі:і:бах, 1972). Это наиболее частое злокачественное

позообразозагп'з у гуг^чип б гозрасте 20-35 лет, являющееся не СойГґс.І пр:;ч:::іоЯ с:.:зртИ от злокачественных опухолей у мухчни п зїс:? £озрпс?!!ог/‘группз(5опЬигіа, 1987). При анализе чапгспи С'ССОЛйВаЗІЗСТИ ОГГ'З'ЕОТСЯ ОО ГЗДЛЗІІПОЗ, но неуклонное увеличе пт:з в болыпнстгэ раззіліг: сїраКЗПуоґЬзгг, 1987).

Опухоли пірсп :гра:сгер::зуйгсл быстрым ростои и агрессии • пізі точеипг:'. Только сютло £02 Сольних гзгут бить нзлпчпни с по’п:“п ггггрурггпгзсіг:!;: гзтолоЗ' лзчз;п;гг. У -подавлявшего боль-ггпістгл пс.ц;:з;;?сп з гогэп? обпзруг'зпип' опухоли в яичке либо угэ !::.:зп?гсл ?мх.:''"з гзтастсз.ч з лп.,ч.'оузлы зсбрюалшного прост-рагсгпа, срзлсзт.?!::.,!', ппутрзпНпз органиС іслк правило, в лэг-кнэ) л^бэ с::и про.т'ллдт ссбл сскорэ после выполнения орхофуни-Поэте.:'/ лрогэдеппз спстемюй терапии при лечении зтогэ пгголзг?.:!::.! ~;г.ггузтся бг.ологичзеют’и свойства»!!! са>;оЯ опу::ог:г.

С 107Л гола откр’тга полол страница в лечении геріпшоген-::і" спуголзй, ; коггд г.сслз пкедрзния в іслиническую праїстику прзнзрата ц"сплтг::н и создания когбнпация на его базе удалось 0Изч:гг0ЛЫ!0 улучшить с^зістизнссть хишютерапшК ЕіпЬогп, 1077,10С9; РзскИагт, 1033). Результати «течения дпссе.'яшпровашшх гер’":!!оге::п:": спухолзЯ у 'г/глии зависит от степени распространения процесса. При пп^-зльпоП степени распространения соврз-і'зіп'гл гі::г:отзр2п;:а псзголгізт нзлэчивать оісоло 907. пациентов. Длл зтеп группп Сзлзпід актуальна является поиск новых ігакби-пацпЯ прзпгратез, сЗлатгаггсіх изкьсэО токсичностью без укэныз?-:;пл ^зкт::;:::ост:! терапии. У больных со значительной степенью распространения опухоли результати лечения остаются неудовлзт-псрптельпілл!, з этом случае оправдана попытка интенсификации Х!:!л:стергп;:и па этапе индукции или создание новых комбинаций на базе нозих противоопухолевых препаратов.

Трудиш вопросом остается тактика лечения после преіфапз-ння хигаотерапни. При несеьг/.ноіаіих опухолях яичка считается необходима.! оперативное удаление оставпихся опухолевых іасс(

- г -

Ропоте,*984; В4]ог»п. 1992). в связи с этим Сыяо актуальным проанализировать возможные показания и противопоказания к выполнению оперативного лечения, отдаленные результаты при выполнении радикальных и нерадикальных операций, а также сравнить их с результатами у неоперированных пациентов. У больных иешшомой вопрос, что делать с оставшимися после химиотерапии проявлениями болезни, является более ГРУДНЫМ. ГИЗТСДОГИЧеСКОР исследование удаленных опухолевых масс показывает, что в 90Х случаев оставшиеся очаги представляет собой фиброзно-некротические масса В этой связи более оправданным выглядит проведение лучевой терапии, однако остается нерешенным вопрос, всем ли больным диссеминированной семиномой с частичной регрессией опухоли необходимо дополнительное лечение.

Наименее изученной областью среди герминогекных опухолей являются внегонадные опухоли. В первую очередь, это объясняется редкостью этого заболевания, что не позволяет провести статистически достоверный анализ результатов лечения- Опубликованные в литературе данные свидетельствуют, что результаты лечения внегонадных опухолей яичка гораздо хуже, чем аналогичных по строению опухолей яичка(На1п5¥ог1Ь,}992). Поэтому целесообразно проанализировать данные о применении различных схем комбинированной химиотерапии у больных внегонадшдо опухолями для определения оптимального режима.

Цель исследован».

Целью настоящего исследования является совершенствование методов лечения(повышение эффективности ко цСиниро ванной химиотерапии, ее рациональное сочетание с лучевой терапией н хирургическим лечением) больных диссеминированными герминогенными опухолями для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Основные задачи мющоямм.

1. Оценить эффективность и токсичность различных комбинаций противоопухолевых препаратов при лечении больных несеми-но иными опухолями.

2. Проанализировать результаты хирургического лечения (циторедуктивные операции) больных несеминомными опухолями яичка с неполный эффектом после индукционной химиотерапии, сформулировав показания и противопоказания к его проведению в зависимости от различных характеристик опухоли.

- з -

3. Определить возыолюсти химиотерапии у больных диссони-ішровшшоЯ сеімноїдзЯ.

4. ІІзучить зффзістивность лекарственного лечения у больных вивгояадтия гермнюгеїшслі опухоляші.

Б. Оцзнить позгаяшсть использования гранулоцитарно-кгак-рофатального ішлспиз-стпмулируЕГГїго фаістора для повышения интенсивности проводимой индукционной химиотерапии у Сольних гер:.-:;};оге;;;;іг-; спунолпг.^».

6. І!з основании проведенных исследования определить оптн иаяьный выбор индукционной химиотерапии и дальнейпув тактику лечения у. больше: гзріяагогеннь'ми опухолями в зависимости от гистологического стрсешія новообразования. его происхождения и степени распространения.

Г’:"ггл гагг.т::*^

ІІа основании опита применения комбинации УАВ-б показана зависимость результатов лечения о? степени распространения бо-лез!!!!. Глучзпо влняннэ других прогностических фактороз па результаты тереп:::: и провзден анализ причин неудачного лечения.

Епервыз з рандомизированном исследовании показано, ’что комбинация цнеплатнн+зтопознд имеет преимущества пород коыби-пацнзЯ гсзрбоплзтин*-этопозид при лечении больных песеї.пяюгзпія опухолям яичка-с хороши прогнозом. Обе коїЯішацгпі бил:! з равной степени высо’созффективны и малотоксичнії у этой группы Сольных, однасо частота рецидивов была т.™; а группе, получаз-п?Я карбоплатин+зтопозид. : .

При использовании коійниации ВЕР била установлена зависимость непосредственных и отдаленных результатов лечения от интенсивности зподеш'л зтопозида, особен:» у больных с плохий прогнозом. •

Оценена роль хирургического лзчзпня на больсоЯ группе больных пзсег"!п0!ліи:.сі опухоляї"! с неполны:.: аффектом после индукционной химиотерапии. Проаналга:їропако влияние различных фактороз на радикальность выполнения оперативного лечения и на отдаленные результаты лечения. .

Проведено сравнительное ггзучзниэ гффэктивности двух ре~і-шв ісомЗинированпоЯ ::і”г.:атзрал:г:( УЛЗ-6 и СР) у больных диссоциированной сеыппоыай с учзтоц влияния различных фактороз прогноза на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Епервке на многочисленной группе больных с Еногонадніл.гл

гермзшогенншн опухолями проведена оценка вффзкгквности различных регзйт химиотерапии и шшяшіа Второв прогноза на рэ-вулътаты лечения.

Епэрвыэ щиашеш» граиулощггарао-їлкрофагазького шлоиа-естимулирувдэго фшягора(ГЫ*КС® у Солыок гергздогешам: опухолями позволило повысить дозу ісарбоялоіі^а а {аиЗ:пш-

рованкой химиотерапии и вффоктивность прозорішого лізчзша боз развития серьевгая геиатохогичзскизс ослотаошй.

£2 о с і їсу ісі ії.сі.

В результат© проведенной работи удахззь БІПЖГОЛЬЕО удуч-дать Еопоорэдстввнаш и оздзлоат» ревухьтаги давзкд бодыпз

ГеріШОГвШіЬЬШ ОПУХОЛЯІШ. ДООГОЕЗрііО усїспозхгио ПрЗІІМ/^СїгЗ

комбинаций протішоопухолзськ прапарагоо с скгз'ввсзи огопог:??.а у Сольних васвішошйпд! опузголлиїз. Ш:г^гліа срцццжгагйд важность выбора схеми коій;шкроі;а:а:о2 хі^юїоргакз хі оззхзп-изста от степедш распространения Сохззпи. Сэакэ. с іоді-іеяьной степенью распростраііоїшз богзвшг ожьеувпзЗ пвіготаз шідукцип комбинацией ■ І^Сзгопозвд+цглгігагпв), ь те срзцз і'--.’, длп Сольных о ушреїшш я вначигегмсл.» • рссаросгрзсзкізц • прэд* почтнтельнеа комбинация ВЕР. УСзд^тогапэ пз;сзо2а £з»:сгя> інтенсивності! индукционной яммтерсші £хл сэгкззшз сзсяЗ рогрессюї.

Доказана необходимость гпрургнчгсглго у£ог:із:л ссіс.іг.:;п:с»

' после индукционной хкиюторашш спуголзп^ очзгоз. Прл с*о^*, с случае их радикального удамниа больпзГ: :л.:со? гі2й:«г2 сзгз полного излечения. Да;.а при ссрадхгхзгйцзЗ сеоісіїш прогпзз оперированных больных дучгэ по срсЕі:зиі;і с тс;":, ;;зц/ и Щ5Л>* гическоы лечении било отказало. Црс&хсгангезсіаз халзхгерзшз посла радиального удалзнга азпсспогоЗігзі гср:.;-:згс^зЛ опухоли уменьшат возиошэсть рецидива еаЗолзЕашзі.

У больных диссеминированной сєікноізй устспозхзпа сигокзг эффективность комбинированной зигліотераппі: с екезчзипзм цйоп-латина(УАВ-6, СР). После окончания химиотерапии оправданий является наблюдение га динамикой размеров оставашза посла химиотерапии опухолевых образовании с послодук&аі назначенном дополнительного химиолучевого лечения диеть в случае прогресси-ования заболевания.

Сравнение эффективности различных реншов химиотерапии у больных внегонадными опухолями показало преимущество комбина-

цш! ВЕР по сразивши с друпаа. Определены факторы, негативно вл!пкз:э па рззультатм лзчзии этой группы больных.

Взэдзшгз Г2.*-ЕС5> стзмулзфует пролиферация и диффереищфоз-клзтогг-прэгпзстазанззгоэ ‘^сро^агоз и иейтрофилоз. Пр::;.:зно-ппэ Г'-ЬПСЗ позлз хк.котерапин уганьпае? продолжительность пэйтрспэштп и дэлсз? г оголил) увэлнчзппе доз протизоопухоле-глх прэпзратсз. V болыпп горютогешпаа опухолаиа о плохим арзгпсзсм позвала 2сз“ог!;ость безопасного, с тощ® зрения Ш1-эликсеачвоетл, позгашя дозы трбоплатзша з схензх котйини-роааяпой п!:1":с?зг."и:п1, -по прпззло к увалявши частоты полных рэгргсспЗ 7 Сазмад гзсзыаношпаз! опухолям! и чзюла больных “;:ссз:"ПГ1розг";:о:"1 сс!'п:с!,:'э;1, ггшусгх без прогрэсопроазния за-Солзааа::з.

Лззгс0“зтгл роЗззд

Рззулатсти арозздзтаас исследований и аызоди долотани на

4 Гзоссппом сг.зз.гэ сзнсологозС Лзшазград, 1985), советс-ко-Спзеком кгяозку» "Пэвиз подходи в тератом опухолевых за-бэлзпсишл’Ч 1^с:га, 1037), соазтс!»-чзхословацко!1 си!,шоз;"о:з "ГЯякссояуякзпЛ ярзпарз? платидпаУЧ !Ъсква, 1087), сенина-рз спгалогсз Изролзззгаго гсмгсгап 1!эльбурна, О'элъбурн, Лвс-1СС?), с:::~::з;:у::з "Ерзтнгсопухолэзгз прэизрпти "Ер^гтоль-Найзрр Схгкбб" ( :.Ьскза, 1992), европейской пколэ по сгазурзхсг:::: (1Ьс:са, 1592), 4 згзгиунзродно» гонгрзссе '’Прзтл-гсспупохзггл хпз-аотзргпкя'Ч Парта, 1903), 18 Мэ.тдупародком кктрзвсз по х:зл:отсрап:п:( Стокгодам, 1533), конференции "Гср-!~":зг:г'"/з саухол::" (Лпдс, 1093).

' ’ Пгиргауг! Л!~сзр7ащп1 оСсулдепи па совнзстной научной :2::;:рол1г:п с'*т.зсзпг:Л хзазгатэрзаал, ютшгезской ^рмззюлогки л ^!3.::з:зрг.!7:лз, урэ;:зг;!:', ккйлзярозашшх методов лечения, лабо-рз?ср!П1 51г:ппг::с:к:л кл-тподопот 05 25 апреля 1993.

ЦгС~’ТЗ^?г.

Из с-эиэ дз:ссэр?сц:;п опублпсозано 25 .’ печ&Изых работ, пз Н1IX 7 в зсрубз.тай псчатй; ''•' ••• . • ' • • _

Е?есг~.с1п-Г3 !3 ПР?£Ы£ОГ. ' ' •

Гозугьгйгы агмояззго исследования и • осповшд - пологгнкя дассзртащи использованы в аракгической работе отделзний клк-пзгсгсзхзй ф1р:.:злзлсг:::1, гм-котерапии и урологии ОКЦ РА5-Н,' кафедре отологии >" 1Д ьл I111 Сеченова, Щ1УВ.

- 6 -

СЗъса и стругаура диссертаций

Диссертационная работа излокзка на________страницах шешю-

пнсного текста и состоит из введения, 6 глаз, заключения, сы-водов. Работа иллюстрирована 12 рисунками к 52 таблицами. Библиографический список содержит 36 отечественных и 162 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

ИЗТОрИаЛЫ п ШТОДЛ '

В диссертации представлены результаты лечения Оольньа гершшогенньш опухолями, НаОЛВД&БСПГСЯ в отделений клшичес-кой фармакологии с октября 1983 Года по сентябрь 1992 года( 370 Сольных несеминомаыи и 97 больных се^шо^а^:). Характеристика больных представлена в табл. 1.

При поступлении больного в отделении поело устаковлэши диагноза с его иорфологичасюи подтвергжанкоы до начала терапии определяли степень распространения болезни. Оцэкку степени распространения болезни производили по классификации, прэдло-хвнной Университетом Иидианы( США):

1. Минимальная:

1) только присутствие опухолевых иаркеров в крови;

2) поражение надключичных лимфоузлов ♦ непальпируешэ аабршинные лимфоузлы;

3) наличие непальпируешх забрзеттных лякфоуаловС юнее 10 си в наибольшем размере);

4) изтастазы в легких количеством цзнге 5 в какдои

легкой и размерами менее 2си в дшшатрэ + непальпируеше заб-ршинные лимфоузлы;

II. Умеренная:

Б) только пальпируемые аабршинные лимофузлы( более 10

см);

б) наличие метастазов в легких числом от Б до 10 в

каждой легком и размерами менее Зсм в диаметре или солитарный

метастаз в легком размером более 3 см в диаметре (♦ непальпи-

руемые аабршинные лимфоузлы);

III. Значительная:

- 7 -

Таблица 1. Обцзл характеристика больных.

Нэсемикоынкэ

опухоли

С0!ЯП!0!.1Ы

Число больных 370 (1СЮ%) 97 (100%)

Срэдшй гозрас? 20 (15-55) 33 (16-61)

7Ум^»э тттт »>тп*д СЛУИОЛГ^

. п!гасо £29 (Ш) 31 (84%)

шегопадк’::? 41 (117.) 16 (167.)

Гютолзпгсзсгссэ с?рсэн::э

СС!"КО!Л 6 ( 27.) 97 (100%)

о:^р:гопалы:1Г! рсм-!-сз!Г:”гс!п 110 (317.)

тератонз 28 ( 77.)

тера^огсаршгногз 85 (23%)

Г^ЭЛТОЧПЫЗ Г>"3^0*С^ 70 (19%)

эдк:опкаршщс:л+Е??ге? 23 (10%)

гор!г:::сг21П!йг. сг~~:с;л 17 ( 5%)

шпйетдафэрэпцпрогаяп? ргпСШИ1)’ 5(1%)

потзестка 3 ( 2%)

Стог.апь распроегрстз^г^

глзпгшьнся 124 (33%) 13 (13%)

умзрэ:::;ая 73 (217.) 52 ( 547.)

ргопроотрглгзптггг 170 (46%) . 32 ( 33%)

"*7Ч л *"■>*■> Л ПТ! Л

нэ прогсд^саэ 2£3 (79%) Б9 (61%)

:п"з:о?ор2л::п ■ 53 (15%) 23 (24%)

гиупо^эс-ая' парапет 24 ( б%) ■ 15 (15%)

Ьогэлэппоэ .г,эчзп::э

УАЗ- 3 229 ( 62%) 25 (26%)

ЕР ЕС 59 (16%) 3 ( 3%)

' ЕЕ? 45 (12%)

СЕЗ 24 ( 6%)

РУВ 13 ( 4%) 1 ( 1%)

. С? . . 53 (5б£)

С1 15 (15%)

- а -

7) наличие внегонадной опухоли средостения или метастазы в легких числом более 10 в каждом легком или множественные легочные метастазы размерами более Зсм;

8) пальпируемые (>10 см в диаметре) забрюшинные лимфоузлы и одновременно наличие метастазов выше диафрагмы;

9) мегастазы в печень, кости или центральную нервную

систему. ' ,

Для определения степени распространения болезни и контролем ва ходом лечения в комплекс обследования Сольного включались: намерение размеров опухоли, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковая и/или рентгеновская компьютерная томография органов брюшной полости, рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки(с 1988 года), аудиометрия(с 1089 года), общрклинические анализы - общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с обязательным определением активности ДДГ и концентрации креагннина, изучение огтхолевых маркеров в крови - А<Ш, ХГ(рутинно с 1989 года). Для оценки гематологической токсичности еженедельно производилось определение числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Оценка результатов лечения и токсичности проведена согласно рекомендации ВОЗ.

При исчезновении всех проявлений болезни лечение прекращали с дальнейшим наблюдением больного. При частичной регрес-1 сии или стабилизации с одновременной нормализацией уровня Игарке ров по возможности выполняли хирургическое удаление оставшихся опухолевых масс. Обнаружение в удаленном материале элементов зрелой тератомы или фиброзно-некротических масс расценивали как полную регрессию после химиотерапии и прекращали леченк . В случае радикальной операции и обнаружении элементов опухоли в удаленном материале дополнительно назначали 2 цикла УАВ-6. При нерадикальной операции с обнаружением элементов опухоли, а также в случае частичной регрессии или стабилизации после 3 циклов с наличием уровня маркеров в крови лечение продолжали до б циклов УАВ-6. При прогрессировании болезни переходили на другие схемы лечения.

Статистическая обработка полученыых данных проводилась с использованием критерия Хи-квадрат. Достоверными счиошись различия с вероятностью не менее 95Х (р. меньше 0.05). Кривые

продолжительности жизни были вычислены по методу Kaplan- Meier и для сравнения кривых выживаемости . пользовались log rank test.

. ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ НЕСЕЫИЮМНЫХ- ОПУХОЛЕЙ.

VAB-6.

229 больных получали лечение по этой программе sa период с сентября 83 по ишь 91 года Иы использовали как оригинальную программу VAB-б, предложенную Vugrin(1983), так и ее модификации. .

. Оригинальная комбинация VAB-б предполагает использование следующих препаратов в следуюадэм режиме: дактиноыицнн 1 мг/м2 в/в 1 д. циклофосфан 600 мг/м2 в/в 1 д. винбластин 4 мг/м2 в/в 1 д. блеошщин 20 иг в/м 1 д.

’ блеоювдш 30 иг постоянная в/в инфузия 1-3 дни цисплатин 120 мг/м2 в/в 4 д. .

Курс лечения составлял 3 цикла каддые 3 недели, последний 3 щпсл проводила без включения сдеоющина. В период 88-89 гг. в связи с отсутствием дактиномицина комбинация VAB-б проводилась без включения последнего.

Больным с минтальной и у>*эренной степенью распространения болззпи проводили 3 цикла химиотерапии, больным со значительный распространением сразу проводили б циклов VAB-6.

‘ Всего было проведено 962 цикла хишютерапии, в среднем 4,2(1-9) цикла у югкого болыюго( табл. 8). Пэлная регрессия посла хгапотерашш была откачена у 76(33%) больных, er« 18(8Z) пациентов достигли полной регрессии после радикального хирургического удаления оставсихся после индукционной химиотерапии опухолевых tscc. Частичная регрессия опухоли и ее стабилизация наблюдались у 50(22%) и 28(12Х) больных соответственно. Прогрессировала болезни .'на фоне проведения VAB-б отмечалось у 56(25%) пациентов. У лиц с частичкой регрессий и отсутсвием эффекта проведение хгааютерапии второй лишш(ВЕР или РЕ) позволило достигнуть исчезновения признаков болезни еце в б' случаях. Рецидив еабодевания отечен у 30(32Х) из 94 больных с полной регрессий,в средйие сроки 4,5 (2-56) ыесяцев после

прекраодэния лечения. Ни у одного больного с рецидивом ваболо-вания не была получена полная регрессия при проведении химиотерапии второй лиана В настоящэо врзья при срзднем сроке наблюдения 42(18-108) кзсяцзв ншы бза признаков болзаии . 63(30%) больных, признаки болэгни шзются у 16(7%) чзлове:;, укзрлп от прогрессировала 142(61%) пациента, 1 бойкой укзр с послзопз-ращганном периода от осложнений провздэпхой еебрзшпкой лшфз-дензктоюш и 1 больной с полкой рзгрзсскзй поглб В аВТОКЗбПЛЬ-кой катастрофе. Мздиана вышшаэшоти составила 18 ьяспцзв, 3 и болэе лзт прогзш» 39% больных. • ; ■

Цри анализе влияния различал факторов прогноза па езпос-рздствзнныо( частота полного Бффэета) г: отдалзншэ ’ розультаги ХЭЧ9ШШ( число больных, КЕВуЩ2(б2а щвзв&гог бОЛЗЗШ! болзо 3 лзт) показано, что вааиоПаиш фактора^:, рзгегизно вллянзпп на результаты лечзщш, являются: ркачнте^ыхая степень распространения болезни, коицэитрацня ДСП болзо 1000 нг/ы" до начала лзчешга, _ ХГ болзэ 16 гЛЯУл, ДЦГ болзо 4.50 Е/л, вкзгонад-ноз происхождение опухоли,'уезличзсниэ 1шторвалов излду купса-ш лечения блоее 26 дней и отсутствия да]лш:о1сягшг при провз-дешш индукции. На рис. 1 показаны криньз еыеншпжги 'Зольных, подучивших лечзнкэ комЗдоадазй УАЗ-8, в вавкмаязсти от степени распространения болезни. ' •

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭШ21ЩШЕ0СТН ЙХЕШМЩЯ ЦПСПЯЛ-тш+этопозад и карбопелтш+этопоэвд у больных ГЕРШЕОГЕЕ-ШМИ ОПУХОЛЯМИ С Х0Р0ПЩЫ ПРОГНОЗОВ

ЛСПОДЬЗОВаНШ совреызкньш КО{^3*ШйЩй протшоопухолзьш препаратов позволяет излечивать 85-95% пахс-онтоа с хороЕМ прогнозом. Значительная токсичность соврзьзнных ко^инаций стимулирует поиск мзнее токсичных, но столь сэ эффективных режимов для этой группа За период с декабря 87 года по ноябрь 01 года в исследование Сыпи включены 62 больных гершшогенньии .опухолями’ с хорошим прогнозом ранее не получавших химиотерапию. До июля 00 года 45 больных с помощью рандомизации были разделены на две группы и получали лечение либо комбинацией цисплатин+этопозид либо карбоплатин+этопозид, после иг^ 90 года 17 больных получили лечение только комбинацией цисплатин+этопозид. Критериями хорошего прогноза в нашем исследова-

месяцы

Рис.1. Кривь» выживаемости вольных, получавших лечение.

по схеме УАВ-б, в зависимости от степени распространения болезни.

ти были: разора іізтастазов в авбрксяннь» лго4»узлы (.сэнее чем 10 см а накболъпэм размере, число їйтастазов в легких не более

5 ка одно лего'шоэ поле с максимальный разгром ьэнее 2 см, размеры метастазов в средостении менее 5 см. 3 больных с вне-гонадноЯ семішомоа средостения были такта вклэтэны в исследования. . . •

КоїЯшіацім ЕР вкяочала о себя цисплаткн в дозе 20 иг/\£ в/в Капэльпо з 1-5 дші лечэння и этопозид в дозе 100 :.т/и2 п/а капелью в 1-5 дни лечения. На этапе индукции проводила 4 курса химиотерапии каядь» 3 недели.

В состав комбинации ЕС входили карбоплатин з дозе 350 ит/іЗ п/а капэлано в 1 день лечения и этопозид в дозе 100 иг/1.2 в/в капелько з 1-5 дни лечения. Проводили 4 курса лечения каядыэ 4 недели. .

В иасем наследовании обе комбинации показали одинаковую частоту полных регрессиЖтабл. 2)-87%. Однако у больных, дос-тигеіх полной регрессии на фоне ЕС, чата возникали рецидивы заболев&чия(р.-0.052). Следствием этого является тот факт, что число больных гивугщ.. без признаков болезни достоверно больше

в группе Щ94Х и 7АХ соответственно, р.-0.03). Такгэ число умерших больных больше в группе ЕС, чей ЕР(4 и 1 больной, р. -0.059). Ш отмечено различия в продолжительности жизни для больных обеих групп, что объясняется коротким'временем наблюдения и небольшим числом пациентов. Токсичность обеих схем лечения была очень умеренной. Единственным различием. зарзгкст-рированным в побочных проявления:: двух комбинаций, была более частая ототоксичность при использовании ЕР.

Таблица 2. Комбинации ЕР и ЕС: результаты лечения.

, ЕРСХ) ЕС(Х) Р

ПР 34 ( 87) 20 ( 87)

после химиотерапии только 26 (67) 16 (65)

химиотерапии+операции 8 (20) б (22)

ЧР 4 (10) -

Прогрессирование 1 (3) 3 (13)

Рецидивы у больных с ПР 3 (в) в (30) 0.052

Длительные ПР 31 (79) 14 (61) 0.09

Ср. срок наблпденияС мео.) . 28 (12-Б8) 37 (18-57)

В настоящее время:

живы без признаков болезни 37 (94) 17 (74) 0.03

живы с признаками болезни - 2 (9)

живы с прогрессированием 1 (3) -

умерли 1 (3) 4 (17) а 059

Прогностически обе группы били идентичны, о чем свидетельствует одинаковая вероятность достижения полной регрессии. Большая частота рецидивов и меньшее число больных, живущих Сов признаков болеани, в группе ЕС свидетельствует о преимуврствв . комбинации ЕР перед ЕС у больных герминогенньш опухолям» с хорошим прогнозом.

КОЫЕШАЦИЯ Щ1СПЛАТ1Ш. ЭТОПООИД И БЛЕШЩЩВЕР) ПРИ ЛЕЧЕ-НШ! БОЛЬНЫХ ГЕРШЮГЕННЬШ ОПШЛШ1.

Комбинация ВЕР(цксплатии, этопознд, блеошщш) считается ншйолэе эффективной химготерапией первой линия у больных не-ceisffioiaibKi опухотт. В пасем отдалении комбинация ВЕР используется с дегсуЗря 87 года В работе представлены результаты лэчэшет 45 Сольных оа период о декабря 1987 по сентябрь 1892 года.

В 1987-1983 юиЯияация ВЕР (БЕР-88) гклкгчала в себя цпсп-латип а дозе 1Б0 \s/vZ з/в а течение 46 кинут день 1. этопознд 120 t.T/t.2 d/b з 1,3,6 дни и блзокздш 30 st в/ы з 1,3,5 дни. Начиная с 3 курса, или ранее, з случая появления признаков 1:гС.ротс.чс1Ппюстп( повь^зпиэ уровня крзатинина в крови болэе 120 глгзэлъ/д), дога цпсплатина угеньсалась до 120 \т/\&. На этапе тдугасзг про2од!13! 4 icypca т.2!отерашга каядьй 21 день.

, В 1S90-1S32 !к:.й:п?гц::я ЕЕР (ВЕР-90) включала цисплатнн з доза 120 !T/t2 з/з 1 день, этопознд 100 иг/м2 з/в ежедневно в

1-Б дна и блзс!~гцнн 30 it в/м в 1,3,5 дни. Индукционный этап состоял г:з 4 курсов лзчзния каждый 21 день. Интервал иоцду i:ypccici • л:э»!3!!:я угзлпч^лзалсл па одну недели в случае лзйкот-ро:.йопэ;:;з!. .

ЕЕР-83 бул пспользспзл при лечении 19 больных. Полныз рэгроскз Сглн получзни у 5(262) пациентов. При срздкем сроке п^гздзпия 05(49-60) г^спцэз 4(21%) больных нивы без признаков Сохэзп::, 14 у^рлп от прогрессирования заболевания, и 1 паци-о;гг'уг-Р кзпосрэдстпзнпо после начала лечения и не был оценен. 23 Содыап полугг’-п лзчоппз комбинацией БЕР-SO. Обсяч частота поггл: Э'х^з!стоз состезплз б9%(у 18 из 25). При средне» срокз набдадэ;:гл 22(0-31) ггзсяцэз 17(65%) больных енвы без признаков болззш:, деоз пен с прогрзеекрозаакэи заболевания, ц 7 уызр-ло. Сг:зрть одного больного была обусловлена пневмонией и дыхательной недостаточностью на фоке блеоиэдшогсго пулькошгга посла 4 курса-лечения по схе}.:э ВЕР( сухарная доза блеошщина составила 330 s.t).

В табл. 3 прздотаг-лопы результаты лечения з двух группах з аао;:егс.зсти от степени распространения Создали. При иани-ИЕиьной и у:«репной степени распространила кз 13 больных в обеих группах полная регрессия получена у 12(92£) и 11(85Z)

' и~

хивы без признаков болезни. При значительном распространении болезни непосредственные и отдаленные результаты значительно хуже. При этом статистически достоверно установлено, что Сольные со значительной степень» распространения болеани, получавшие ВЕР-90, в три раза чаще достигали полной регрессии(18Х и БЗХ соответственно) и вследствие этого имели лучшие отдаленные результаты. Нам представлялось интересным понять причину этого факта Для этого мы рассчитали интенсивность введения циспла-тнна, блеомицина и этопознда в двух группах, выраженную в цг/ы2/нед. Существенное различие было получено лишь для этопо-овда(131 и 196 ыг/м2/нед соответственно в схемах ВЕР-68 к ВЕР-90). что, по-видимому и повлияло на эффективность лечения.

Таблица 3. Результаты лечения в зависимости от степени распространения и модификации ВЕР.

Степень распространения ВЕР 88 ВЕР 90 Р

Шнималъная;

полная регрессия - 3/4(75) HS

без признаков болезни - 3/4(75) NS

Умеренная:

полная регрессия 2/2(100) 7/7(100) N5

без признаков болезни 1/2 (50) 7/7(100) N5

Значительная:

полная регрессия 3/17(18) 8/15(63) 0.03

без признаков болезни 3/17(18) 7/15(47) 0.08

TaicHM образом, полученные результаты четко указывают на принципиальную важность интенсивности введения этопоаида в комбинации ВЕР.

ЦНТОРЕДУКТИВШЕ ОПЕРАЦИИ ПРИ ЫЕТАСТАЗАХ НЕСЕМИ-. НОЫШХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА.

Иа 355 больных несеминомньши опухолями 128 било проведено хирургическое лечение по поводу оставшихся после химиотеГМии метастазов. Оперативные вмешательства выполнялись сотрудниками отделений урологии( руководитель-профессор Матвеев Б. П.), хи-

рургин яэлчных путей и печени(руководитель-профессор Патютко II11), абдошшальной онколопш( руководите ль-профессор Клишн-ков А.Л.) и торакальной онкологии(руководитель-профессор Давыдов ЕЯ). Все больные получали индукционную химиотерапия по .программам УАВ-б, ВЕР, ЕР, ЕС, СЕВ. Результаты оперативного лечения проанализированы в завг.сктстп от характера оперативного вмесательства. .

Удаление иэтастазов забранного пространства.

Попытка выполнена вгбрвзинной лкь'фоадензктоитС ЗЛЭ) после проведенной индукционной хгМотерапгш произведена у 93 больше. Радисалькал операция сшйк’йпогнена у 68(73%) больных, частичная рэзе:-щ::л опухоли - у 154- бййпбйй1 - у б и' пробная ла-паратогяя - у Б пацггэнтов. Прй? г1!г 1№йсйЬЬлГддаайя* уяалэипых опухогм:^? образойсШ? с^'гброз' и* ййй$56' й^йЁЭйи* а 22(24%) случаях, ТСрат'сй'- в 27( 29%) Ц сп^ой) - в

39(42%). У Е(Б%) СолзпЬХ б&га'выполнена только пробная лапаро-то:^п, и еводешп о гистологическом строении неудалениых кэ-тсстссоа отсутствует.' Обращает внимание высокая частота обна-ругзпгз. опу::о"! з сстазшхся после химиотерапии образованиях. Больс^пстго па";:: больных шали ыасскзнкэ ютастгзы в забро-епшом пространства до начала лечения и, несмотря на хгакоте-рапгпэ, у подазллЕГ,зго Сольгагстза из них(76%) раз?.:?ры остаточной ОПУХОП бУ”1 болзэ 3 С!1 . .

!!и проаг,аг!з:ф02аля вшзтгэгэсть больных в завксгалсти от оСгз:п вияолпэппоа ЗГЭ. 1!а рке. 2 кривая выгзгагэ«ости больных, у которых ЗЛЭ С".~2 р2Д!Псалы:ой(68 больных), сравнена с группой :пз 20 чэлопз::, у гсоторьк операция окончилась частичной резек-щ:зй ::лл С::опс!:эй. Контролен слугилп 5 больных с пробной лапа-ра?с:,с:зй и 13 Солып.гг с частичной регрессной пли стабилизацией болезни при вдаалыаа показателях кгркаров, - которым хирурги-чзс:хе лечзп::з не проводилось. Еолъныз, радикально оперированные, п.'зот достоверно больйую продолжительность .'СТЗНН по сраз-ненкз с больп12£1, оперированными нерадккально или кооперированным:! Есобгуз. Игобходтя стремиться радикально удалить опухоль, так как это значительно улучпае? прогноз больных. ' При нерадикальной опера! /м прогноз значительно ху^э, однако 477. больных ливут 3 и более'лет. Полученные данные, с напей точки

месяцы

Рис . 2. Влияние радикальности выполнения ЗЛЭ на продолжительность жизни больных с несеминомными опухолями.

зрения, оправдывают целесообразность дата нерадикальных резекций аабршинных димфоуалов.

Считается, что одним из противопоказаний для выполнения оперативного лечения является наличие в крови опухолевых кернеров. Ш проанализировали всю группу больных(355 человек) и выделили тех пациентов, у которых после индукционной хшл:ото-рапии по поводу метастазов в забршинныа дшфэузды была от сочена частичная регрессия иди стабилизация, ко при атоы сохранялись маркеры в крови, и им было отказано в хирургической лечении. Так~х больных было 22 и все они погибли в сроки от 2 до 16 месяцев, несмотря на продолжение химиотерапии. У 12 <кш>ных с-наличием маркеров в крови после химиотерапии была произведена попытка удаления забршинных лимфоузлов, при этом у Б была выполнена радикальная операция, и 3 из них живы без признаков болезни 29, 85 и 87 месяцев. Наличие маркеров в крови свиде-

тельствует о наличии жизнеспособной опухоли и трудности выполнения радикальной операции. Отсутствие аффективных комбинации химиотерапии второй линии, а также возможность проведения т ' сокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга дела-

ют обоснованной попытку хирургичекого лечения у части больных без явных признаков прогрессирования при наличии опухолевых «эркеров в крови.

ЭДроведен анализ влияния полноты эффекта индукционной химиотерапии на возмошюсть выполнения радикальных операций (табл. 4). Из-за технических сложностей, обусловленных массивным пе1срозом и склерозом тканей после эффективной химиотера-шга, извлечь полностью остатки опухолевых масс оказалось труднее, чей у тех больных , у которых эффект химиотерапии был не тек выразителен. Отдаленные результаты у обеих групп больных были ояингтов12.а после радикальной операции. На основании по-лучэшгых данных могло сделать вывод, что после проведения индукционной х!Э":отергшп!(3-4 цикла лечения), несмотря дагв на вид!пяэ отсутствие аффекта и при нормализации маркеров целесообразнее выполнить попытку хирургического удаления оставшихся опухолевых 1Г£С, чем продолжать ХИМИОТераПИП с целью достииэ-пня частичной !!л:з полной регрессии.

Табгяхз 4 . Влияние эффекта от индукционной химиотерапии

па радиальность операции и отдаленные результаты лече-

ПИЯ.

ЭКзгс? от Члсло больных(Х)

жпг:оторпл:п1 всего радикально ягаусих без приз-

опер:1роваяных ншазв болезни

Б? 2

53 33 ( 68)

ч? м ■

•.............-...........................р.-0.07

ЕЭ 33

37 £0 (81)

Прогр. 4 .

Ш проанализировали злглкио размеров оставшихся после химиотерапии мэтастазов з забряпинном пространстве по данным рентгеновской или ультразвуковой компьютерной томографии на их резектабельность и отда^йннкэ результата По нагим данным, не-

31 (81)

......р. =0.16—

24 (80)

' 1 месяцы

Рис. 3. Влияние морфологического строения удаленных забокхииннмх лимфоузлов на продолжительность ЖИЗНИ.

зависимо от размеров опухоли( менее б см, 5-10 см, более 10 см) в 72-742 случаев удавалось выполнить радикальную операцгао. причем в случае ее выполнения процент Сольных, живущих без признаков болезни, составил от 72Х до 88Х. Максимальный раадар опухоли, которую удалось радикально удалить, был 22 см. Таким образом, размеры метастазов в аабршинном пространстве не ю-гут быть самостоятельным фактором, лимитирупщш выполнение ЗЛЭ. Вероятно локализация метастазов и их взаимосвязь с соседними органами, сосудами и другими анатомическими структурами в большей степени определяет возможность выполнения радикальной операции, однако рассмотрение этих вопросов не входит в задачу этой работы. ’

• Известно, что прогноз оперированных больных и их последующе лечение во многом определяются гистологическим строением удаленных опухолевых образований. Мы проанализировали кривые выживаемости в зависимости от гистологического строения удаленных аабршинных лимфоузлов( рис. 3). И в этом случае, но однако не достоверно, у Сольных с фиброзно-некротическими изменениями и зрелой тератомой продолжительность жизни больше, чем у больных с наличием опухоли в удаленных узлах.

Удалэннэ штастазов органов грудной клетки.

Операции различных объе'лэз на легких отдельно или в сйче-тсшпі я операция^! на других органах выполнены у 29 Сольных. Пек правило, перечислении нигз операции выполнялись при наличии опухолевых образований одного или нескольких, но не более

4) а одном из лэгких, которые ка фоне индукции были стабильны или угэньгплись а раз;:зрах, но продолгали определяться, а так-гэ нормализация опухолевых ізркеров. Крс!.:з того, у части боль-:г_гх гаялись !.:зтастазы за предела.1':! одного легочного подл: в

другое лзган, з ли:,'іоузлах срздсстенпл или забрзгпшного пространства. Та: сим образом всех больных гзгпо условно раздень па дзз группы: тэ, у кого в случае радикальности операции С’л'о Есзгэ~:о достиггнпгз полной регрессии и те, у кого, несмотря на рэг.пгз.’гьпость операции, оставались проявлення болезни.

Пробная тора;юїс:сіл, выявившая огроииуа опухоль, аапол-нлггг/э г-сп плэгралзнуа полость, била выполнена у одного пациента, готсріЗ угзр чзрзз 2 кзелца после операции. Резекция і.:е-тастазоз 3 л?г:с:::(ст одного до 4 очагов) била выполнена у 16 пацпзятоэ. з результате этой операции 11 больных достигли полной рзгрзсс:::! опухоли и гнзи без признаков болззпи при сроках паЗпдзннл 11-02 : :с. "э 5 больных, у которых оставались признал Оолзспи, у 3 от^зчзко прогрессирование процэсса ’сак з лзг!~:н, та:: :: зг5р~~п:::с:< пространстве, и в дальнейшем они у«р.тя о? прогрзееггрогзяня Солззни. іЬбзетоміл была выполнена у 5 Солі!:!.'::. Пэ 3 Сольны: с полной рзгрзссизй у 1 развился рецидив заЗолзгснпя з лзпеп: чзрзз 5 пзепцэз после операции, и у

1 гацнзігга с і:зпод:гі:і с5£зктог! отызчеио прогрессирование процесса'з лзгіпп п саЗрг~::п:ом пространстве. Рассирэнкыэ операции, з той ч::с~з од"о:г::з’;ті;ь:з на бркзюй и грудной полостях, с цзлъэ удаления зсох проявлений болезни были выполнены у 7 больных. При зтон у гсех, кро!.:э одного, произведено удаление остаз^гаея гдтеетезоз. У одного больного после удаления всех і'зтсстазоз з лзгіспі, где при срочной исследовании определялся фиброз и некроз, удаление забрггинных лимфоузлов представлялось техшгчзскн крайне,, сложным. После получения данных биоп-

сіш(фиброз, некроз) ресено ие произведить удаление агбрезинных

лимфоувлов.

При изучении гистологического строения удаленных очагов в легких было обнаружено, что из 29 оперированныых Сольных фиброз и некроз встречался в 15(522) случаях, аре лая .тератома всего лишь в 2(72) и опухоль в 12(412) случаях. Из 7 больных, который произведено удаление метастазов в разных органах, у б результаты гистологического исследования были идентичны. У одного больного в лимфоузлах вабрюшнного пространства была обнаружена в ре лая тератома, тогда как в лимфоузлах средостения и очагах в легких - незрелая тератома. У всех больных оперативное вмешательство выполнялось на' фоне нормального уровня маркеров в крови. ‘

Пэдводя итоги лечения, можно сказать, что таи, где выполнялось оперативное лечение в объеме, достаточном для достижения полного эффекта, то частота рецидивов составила только 102(у 2 из 21), а 902 Сольных «ивы без признаков болезни. В случае, когда после выполнения радикальной операции на грудной полости остаются проявления болезни, прогноз был хука плохой, даже если удаленные узлы представляли собой фиОрозно-некроти-ческие массы(из 8 Сольных рецидив отмечен у 5). Все больные о рецидивом или прогрессированием болезни погибли, несмотря на наш попытки продолжения лечения.

ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ СОРИ СЕШШІ

В настоящее исследование вклшено 78 больных с диссеминированной семиномой, которые получали лечение в отделении клинической фармакологии ОНЦ РАШ 8а период с 1983 года по 19ЙЇ год комбинациями YAB-6 и СР(цисплатин+циклофосфан).

Дозы препаратов и режим введения комбинации VAB-6 бьи следующими: ■ -• ■

дактиномицин 1 мг/м2 в/в 1 д. циклофосфан 600 мг/м2 в/в 1 д. винбластин 4 мг/м2 в/в 1 д. блеомицин 20 мг в/м 1 д.

блеомицин 30 мг постоянная в/в инфузия 1-3 дни цисплатин 12Q мг/м2 в/в 4 д.

Курс лечения составлял 3 цикла каждые 3 недели, после дни;

- 21 -

3 цикл проводили без включения блеомицина.

Комбинации СР предусматривала следующие дозы и режим введения препаратов:

щвслофос£ая 1000 мг/м2 в/в 1 день цисплатил 100 мг/м2 в/в 2,8 дни

Всей Сольным проводилось 2"курса химиотерапии с интерва-лоы в 3 издали. '

При дсстигэнии полной регрессии опухоли после индукции лечение пре::ра:2лн. При частичной регрессии опухоли и нормализации маркеров, у Сольных, ранее не получавпих лучевую терапия, проводили облучение остаточных опухолевых узлов в средостенном или забрюпинком пространстве разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы £0 Гр. У Сольных с частичной регрессией, ранее по-лучавгшз лучезуп терапия, лечение прекракзли и возобновляли епозь в елучгэ признаков прогрессирования. Больных с наличием 1!2р!сзроз послэ индукционной химиотерапии или прогрессированием ваболзвангл перэзод:1лп ка химиотерапия второй линии.

УЛВ-б.

Лечение проведено 25 Сольным, которые получили 90 курсов зсЕ-гпотерашш, в.средней 3.5 (1-5). Полная регрессия после про-гэдэнпого лечения достигнута у 15 (60. ОХ) пациентов. Частичная регрессия отменена у 9 Сольных. 5 пациентам с частичной регрессией и размерами остаточной опухоли Солее 3 си проводилась ДУЧЭЕ2Л терапия в качестве второй линии лечения, при этом полный сйзгсг достигнут у 3. 1 Сольному с частичной регресси-

ей и размер*?.:! остаточной опухоли менее 3 см проводилась химиотерапия по сяемэ РУЗ (платндиам+викблгстнп+блэощш), на фоне которой грстигнута полная регрессия. Тают.! образом, из 25 больных полпал регрессия отмечена у 19 (73.0%) Сольных. Рецидив заболэггн:п наблэдался у б пациентов через 1,3,6,11, 19 и

26 месяцев после окончания- лечения. Рецидив отмечался у больных с умеренной н значительной СРВ. При средней сроке наблюдения 55 (12-1^3) месяцев 12 (427.) Сольных дивы без признаков болезни, 3 г:;зу? с признаками болезни з течение 15, 25 и 60

месяцев и 10 пациентов умерло.

, СР

.. В данной группе больных проведено 95 курсов лечения, в среднем 1.75 (1-3) курса. Полная регрессия заболевания после химиотерапии зарегистрирорвана у 33 (62.3%) пациентов, частич-

Таблица 5. Результаты лечения больных семиномой.

УАВ-б СР Всего

IX) (X) • (X)

Всего больных • 25(100) 53(100) 78(100)

Полная регрессия

после ХГ 15( 60) 33(62) 48(62)

после ХГ + ЛГ 3(12) 9(17) 12(16)

после ХТ второй линии 1( 4) - К 1)

всего 19(76) 42(79) •61(78)

Частичная регрессия ' 5(20) 5(10) 10(13)

Стабилизация ‘ 1( 4) 4( 7) б( б)

Прогрессирование - 2( 4) 2( 3)

Рецидивы у больных с ПР 6(32) 10(24) . 16^)

В настоящее вреда: '

живы без признаков болезни 12(48) 33(68) 47(61)

живы с признаками болезни 3(12) 4( 8) 7( 0)

умерли 10(40) 13(24) 23(30)

ная регрессия у 14. И Сольный с частичной рэгросскзА проводилась лучевая терапия, при этой полная регрессия Сила достигнута у 9 больных, м у 2 отючено дальнего ушиьЕэцка рсаьзроа опухоли. Ещз 3 больны» продолжали излоторалга цаьсэ^зеСаяоц, и у всех отмечена стабилизация процэсса №гголы:остьо 16, 1В и 35 месяцев. Та;оа! образом, обгзя полная регрессия 61^ получз-на у 42 /79.2Х/ пациентов. Рецвдт вабохэвслил кеДс&алса у 10 пациентов через 2-35 иесяцэв поело окончания лэчзния. у 1 пациента с рецидивом была шшшальиая СРВ, в остальных случаях наблюдалась умеренная и значительная СРВ. При средней срока наблвдения 31 /5-72/ месяц сивы без признаков болэшш - 38 /68Х/ больных, 4 больных живут с признаками болезни 18, 36, 42 , 54 месяцев И 13 больных умерли. '

На рис. 4 представлены кривые вьишваешети для больных, леченных УАВ-б и СР. Не отшчено статистически достоверной разницы между двумя кривыыи( р. -О. 39).

Известно, что семинома-высокочувствительная к хишлера-

месяцы

Рис. 4. Кривьв выживаемости Сольных диссеминированной семиномой, получивших лечение по схемам УАВ-6 и СР.

піпі її потоищ:алыю ісурсбзльиал опухоль. Результати, получонныз пэ отличатся от тех, что сообсэны в літературо. Средний срок кйОгзкэшм га болыплг!, получіївпасі УАВ- 6, составил 55 >-*э-слцзз,' а СР - £3 шсяцз. П^п этой 612 больных г:іви боз признаков болээиа. Ег.э 7 больных яшут с остаточнім! образованиями пссгэ прогэдзнноЗ хі^мторипіпі и лучевой терапии, при этой 5 ш «их болзэ 3 лот. 15эпо прэдполопггь, что у зтих пациентов остаточно обргзогаш:я в оабрггппшоц пространстве представляют £:броз и ::зісроз. Тсіс^і сбразсы, с учзтоы этоЯ группы, 70Х Сольних і:ізот піхоїсЛ гз::о полного излзчзшш. Результаты ком-•і'—'чг’ч СР. іхіторуп *_гі гспольоуеи в последние годы, дагэ вьпэ. ЄЗХ больних гпіви бзз прігзнгіазв болззни и епр 8Х гявут длительна срои. 2а прзіз пгбгадешія уізрло от прогрессирования заболевать ЗОХ больных. Счіітези, что коїйинация СР является вксо-ГОС^ЗКТИЗНІЛІ рэпаази при ЛЭЧЗШ!!! ДКССвЮШИрОЕШШОЙ сеызшоми. Всего два курса лэчэнкя( 4 реэдэикд цксплатина) достаточно для иодучэнип С'М^зета. Токсичность этоЯ комбинации минимально.

1>—| 1.*ССЛ9Л0ЕаН!!Я не выявили достоверных критериев, поз-поллЕГга предсказать прогноз больного с диссешшированноя сэ-ютоиоП. Дагэ степень распространения болезни не оказала су-

адэственного влияния на результаты терапии. Создается впечатление, что ко всем больным диссеминированной семиномой правомочен единообразный подход в выборе терапииСрегаш, интенсивность терапии, необходимость прс-едения дополнительной лучевой тера-пни). Хотелось бы предостеречь от таких заключений. Во первых, в группе с минимальным распространением болэани всего лиш» 13 больных, что требует осторожности в решении вопроса о статистической достоверности полученных результатов. Следующш настораживающим фактом является то, что из 16 больных с рэцвдкБоа заболевания у 15 пациентов была умеренная и значительная степени распространения болезни на момент начала терапии. Эго наводит на мысль, что несмотря на кажущуюся легкость достижения полного эффекта у всех больных семиномой, пр:; уьзреинои к (значительном распространении проведенная терапия недостаточна для уничтожения всех опухолевых клеток, ответственных впоследствии за развитие рецидива Его частота по наши данным , составила 261.

Сложным для клинициста остается вопрос, что предпринять в случае достижения только частичкой регрессии после хізлютсра-пии. Наше исследование не дает ответ на этот вопрос, тек как всем больным с наличием остаточной опухоли в вабрашшиоы пространстве мы старались провести и проводили, лучэвув терапию. Из 25 больных с наличием остаточіюй опухоли в еабршкиноы пространстве только у 2 размеры были менее 3 си Дучэваа терапия проведена 16 Сольным, у 10 достигнута поліш регрессия опухоли. Впоследствии у 3 отмечено прогрессировать процесса. Из 6 больных с признаками болезни и посла лучевой терапии 3 умерли от прогрессирования процесса и 3 зг-іеьі болэо 2 лет. У 9 пациентов лучевую терапии не проводили вследствие того, что они получали ее до начала химиотерапий. Лэ п*п: 3 Сольных умерли от прогрессирования, - 6 пациентов живи белое 2 лет без признаков опухоли. Таким образом, не удалось доказать необходимость или нецелесообразность дополнительной лучавой терапии без знания морфологического стооения остаточной опухоли. Вая-наг информация может быть получена при тщательном наблюдении за больными с частичной ремиссией, чмея в виду, что дополнительная лучевая терапия будет начата немедленно при появлении признаков роста опухоли. '

- 25 -

ЛЕЧЕНИЕ ВНЕГОНАДНЫХ ГЕРШОЮГЕНШХ ОПУХОЛЕЛ.

В настоящее исследование вклшены 56 борных, находившася на .сечении в отделении клинической фармакологии онкологического научного центра РАШ с 1979 по 1991 год.

Ш основным морфологическим и маркерный признакам Сольные были разделены на 2 группы: внегонадные семино*-ы( ВС) и несеми-номы(ЕНС). Ка первом этапе лечения всем больным проводилась индукционная химиотерапия. 3 группе БКС в качестве индукционной химиотерапии использовали комбинации УАВ-6, РУВ, ВЕР, для лечения ВС комбинации УАВ-6 и СР. Описание этих релимов и тактика лечения были представлены ранее.

В группе ВС из 16 больных у 13 (812) отмечена полная регрессия опухоли после химиотерапии, ес,э 2 больных достигли полной регрессии после дополнительной лучевой терапии на оставшуюся опухоль. Всего в результате лечения у 15 (932) пациентов достигнута полная регрессия опухоли. Рецидив заболевания отме-чэи у б пациентов з течение от 1 до 18 месяцев (средний интервал 8 месяцев). При средней сроке наблюдения 38 ( 5-103) меея-цзв 11 пациентов гивы и У 10 (622) нет признаков болезни. Пять пациентов умерли от прогрессирования заболевания.

Из 4.0 болышхс ЕНС полная регрессия после химиотерапии отвечена у 10 (252) пациентов( у 3 подтверддено гистологичвс-гаш исследованием удаленной остаточной опухоли). Ег,? з достигли полной регрессии погіа хирургического удаления остаточнім опухолевых мгсс. 2 больных с■ частичной регрессией достигли полной после проведения химиотерапии второй линии(ЕЕР). Таким образом , частота полной регрессии, составила 382. Рецидив отмечен у 3 больных, через 2, 2 н 4 месяца соответственно после достигання полной регрессии. Средннй срок наблюдения больных с ВВС составил 28 (8-114) месяцев. Из обцэго количества Сольних 14 (352) пациентов гявы без признаков болезни. 26 Сольных умерли от прогрессирования заболевания. Лечение больных ВНС в Г'дню индукционной химиотерапии по схеме "ВЕР" показало луч-сно результаты, чем использования схемы "УАВ-В" для достигання полной регрессии И продолйн ,‘ЛЬНОСТИ ЛІЗШІ (602 УЗ 162, Р“

0. 02), при этом сравниваемые группы были равноценны, так как средняя вероятность достижения полной регрессии, рассчитанная по формуле КЄКСС, была одинаковой(0,62 для ВЕР и 0.52 для

УАВ-б, р.-О. 19).

_ Из полученных данных видно, что результаты индукционной химиотерапии лучта при ВС, чем при ВІЮ, однако при ЕС часр отвечается развитие рецидива заболевания, что уіяньсаат продол-жительнбсть хзшни этих больных.

За последние 10 лет индукционная хіплштерап'.ія с еклвчзни-еы производных платины значительно улучшила результати лзчзшіл Сольных ЕГО. Частота полных регрессия при ЕС составляет от 752 до 942. что очень близко к результатам, получзишез у Сольных с семиномой яичка. ГІри ВНС результаты лечения значительно хугз: частота полных регрессия составляет, по данный различных елто-ров, от 372 до 502. Этот га показатель при лэчешш кссеїсшои* них опухолей яичка составляет 70-602 ( 31,101). Та;:::э резлпч;:.: в результатах химиотерапии больных кзеейпюхзйгд опухолдісі тестикулярного и внегонадного происхождения иогут быть следствием двух причин. Плохие результаты лзчзшіл ЕГО объясняется поздней диагностикой этого ваболзвашіл, гогда у Сольных уо го.;зется значительное распространенно болззш: и, ,р:-ш относится к группе с плохим прогнозов Другны Еозізтаї^ обглсненпзи этого феномена иоаэт служать предполохэшю. что ЕГО оОлздазт осо-, бьили биологическими своГ.ства^і, отличим от тести: суллрпыз опухолей, и обуславливахсп-п! Сохо о нпэкув чуЕСТв;гголы:осгь опухоли к проводимой химиотерапия. Отезт па ото? вопрос г»? ос своего ресения.

опыт использования ішже-сті:^і::руец:іх сдкгороз £?д

ПОВШЕНИЯ ИНТЕНСИВНОСТИ ШЗОТЕЭДШ:! У БОШПХ ГЕ?^1-

НОГЕННЫМИ 0ПУХ0ЛЯ1П1 С 13X0X121 ПРОПЮЗОИ ■

Несмотря на достигнуть» успехи хк^оторош у болыал: со значительной степенью распространения процэсса, рза,льтети ло-чения все еп^з остаются неудовлетЕорителынгл:. Одпка кз еозїй~-ных путей повышения эффективности хюиатерашз: является интенсификация лечения, подразумевавшая введение,больших доз препаратов за более коу->ткий промежуток времени. Препятствие:.! подобной интенсификации является гематологическая токсичность цитостатиков. Применение КСФ позволяет умзиьепть гематологи-ческу. токсичность современных цитостатиков. Шзтоыу ш регалії изучить эффективность комбинации карбопл£Ыш, зтопоаед, блео-

мицин(СЕВ) совместно с ГЦ-КСФ у Сольных несеминомными опухолями яичка с плохим прогнозом. '

Планировалось проведение 4 курсов ХГ в следующем режиме и дозах:

карбоплатин (СВЕХ}А) 400 мг/м2 в/в в 1 день, этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5 дни. блеомицин по 30 ЫГ В/М В 1,3.5 дни.

Пэвторный курс лечения проводится на 22 день(1 день пре-дыдусрго курса химиотерапии-1 день).

У первых б больных доза карбоплатина составляла 400 мг/ы2 в 1 день без введеній Ш-НСФ. У следугалх б пациентов эта *з химиотерапия сопровождалось введением ГЦ-КСФ в дозе 5 мкг/кг п/к с б по 15 дни лечения. В дальнейсем доза карбоплатина повышалась до 500 ст/гЯ и затем 600 мг/м2 в 1 день в случае от-сутсвия дозу-лимитируюс^П токсичности .

В исследование бшш включены 24 больных. При этом мы разделили больных на два группы: тех, кто получил карбоплаткн в

дозе 400 1я7и2 и тех, кто получил карбоплатин в дозе 500 и 600 мг/м2( тгбл: 6). Пэлныэ регрессии после хишютерапии были полу-ЧЄІЩ у 4 больных в первой группе и 9 во второй. У И больных из 12 полная регрессия была подтверждена при хирургическом удалопіпі оставайся после хиниотерапіпі очагов( гистологически (^Лроз-некроз или зрелая тератома). 4 больных достигли

полной регрессии после хирургического удаления оставсейся опухоли. Таким образом, частота полных регрессиЛ для больных первой группы составила 502 и для второй - 922.

Рецидив заболевания наблюдали у 1 больного в первой группе и у двух во второй. Таким образом, при сроке наблюдения 5-24 месяца без признаков болезни в настоящее время живы 7(582) больных в группе, получавших карбоплатин в дозе 400 Ш7м2, и 9(752) в группе с дозой карбоплатина 500 и 600 мг/м2.

В контрольной группе, получавсей только химиотерапию, частота нейтропении 3+4 степени составила 352 и тромбоцитопения - 42. Вместе с тем, в И случаев из 17 мы были вынулдены удлинять интервалы лечения до 28 дней( средний интервал меяду курсами лечения составил 3.6 недель) в связи с нейтропенией менее 2.0 х 10 /л на 22 день лечения.

- 28 -

Таблица 6. Эффективность химиотерапии.

Карбоплатин 400 мг/м2 Карбоплатин 500-600ыг/ы2 Всего

Всего больных 12 12 24

Эффект лечения:

ПР б . 11 . 17

после химиотерапии только 4 9 13

химиотерапии+операции 2 г ■ 4

ЧР 4 - 4

Прогрессирование 2 1 3

Рецидивы у больных с ПР 1 2 3

В настоящее время: . ’

живы без признаков болезни 7 9 16

живы с признаками болезни . 1 1 г

живы с прогрессированием 4 2 ■ б

Поэтому выглядело оправданным назначения ГЫ-КСО посла проведения химиотерапия с цэлью сокрасрния интервалов ьэяду курсами лечения. Однако, назначение ГЬЬКС© по привело к значительному сократили среднего интервала кэжду курсам лочэ-ния(он составил 3,4 недели) и умзньиешш частоты глубокой нейтропении'(75Х) и троыбоцитопении(38Х). Е:зстс с тем, продол-етгельность глубокой нейтропашш и трокЗощггопзкізі не прзвыгг-ла 7 дней и не приводила к развития сорьозни;: ослопмкіїЗ. Это позволило увеличит дозу карбоплатина до БОО у слздуїс^к 6 больных, у которых наи удалось провести вса курси хііпютзра-пии в сочетании с ГіЬКСО каядыэ 3 недоли, при ьтої: частота гематологических ■ осложнений и их продолжительность не увеличилась. У следующих 6 Сольных доза к .рбоплатика в коьЛшгщш СЕВ составила 600 мг/ы2 в сочетании с ГІЬКСО, что обусловило развитие глубокой кейтропэшш при проведеній всех циклов лечения и 1'роыбоцитопении в 59% случаев. Продолжительность глубокой нейтропении и тре ‘ібоцитопении составила при проведении последнего курса 8,4 и 9 дней соответственно. У 3 больных нейтропе-ния сопровождалась лихорадкой. В связи с этим очэвидко, что максимально переносимой дозой карбоплатина в комбинации СЕВ

совестно с Г11-КСФ является доза 500 иг/и2. Повышение дозы до 600 иг/иг приводит к резкому угнетению кроветворения, что обуславливает возникновение инфекции. ;

• Введение Ш-КСФ сопровоадалось целым рядом побочных з£г фектов, частот^ и выраженность которых представлена в табл. 7. В подавляющи больпшстве случае отмеченные побочные реакции нос1Ш1 слабый м умеренный характер, не влияли ..а ход лечения и позволяли осуществлять введение ГУ-КСФ в а>йулаторных условиях.

ТаОлица 7. Токсичность, обусловленная введением Ш-ЙСФ.

Число

циклов больных

72 18

11н£*лльтрацпя и гітере(лія

КОП! В 1.!ЗСТ0 введения ГЦ-КСФ 32 (441) 14 (782)

Дкссешширов&нная. когнал сыпь 2 ( 37.) 2 (112)

Лихорадка ст. 1 24 (332)

СТ. 2 12 (172) 16 (892)

СТ. 3 2 ( 32)

Снигэииэ ЛД ы одызса 4 ( 62) 4 (222)

Бод> В КОСТЯХ 9 (132) 3 (172)

Боли в иісцах 6 ( 82) 3 (172)

Добавление DJ-KCS к проводиноЛ хт-шотерални позволило увеличить интенсивность введения карбоплатина с 111-117 иг/!.2/иод до 167 1£г7«2/нед. , т. е. на 50%, и дозу этопозида с 139-147 цг/ьй/нод до 167 мг/иЗ/нед(142). Это произопло как за счет повышения дозы карбоплатина с 400 до 600 мг/м2, так и сокрасзнкя интервалов мэдду курсами лечения до 3 недель. Дальнейшее повышение дозы карбоплатина до 600 иг/м2 не привело к увеличение интенсивности вследствие удлинения интервалов меяду курсани лечения, но значительно усилило миелотоксичность проводимой терапии. Очевидно, что повыивние дозы карбоплатина выше 500 мг/м2 не имеет смысла Полные регрессии зафиксированы у

' зо -

6 Сольных, подучавших карбоплатин в дозе 400 мг/ы2 и у 11, получавших дозу 500 и 600 иг/м2(разница статистически достоверна р. -0.03). Между тем, число Сольных, живущих Сев признаков болезни, достоверно не отличается в двух группах.

При изучении комбинаций VAB-б и СР у больных диссеминированной семиномой, частота рецидивов у больных, достигших полной регрессии, составила 26Х. У 15(94Х) из 16 больных с рецидивом была умеренная или значительная степени распространения болезни на момент начала терапии. Можно предположить, что проведение стандартной химиотерапии, несмотря на исчезновение всех видимых признаков болезни* недостаточно для полного уничтожения всех опухолевых клеток, и эти Сольные изначально нуждаются в более интенсивном лечении.

Б связи с этим было'расано изучить эффективность комбинации карбоплатин+ифосфамид у больных сешшоиэй с уморейыа и значительным распространение». Для уменьшения гематологической токсичности этой комбинации мы предполагали использовать ГМ-КСФ. Такге планировалось увеличить дозу карбсплатина в случае отсутствия лимитирующей токсичности.

Планировалось проведение 4 курсов химиотерапии с интервалом в 3 недели в следуюцоы режиме и дозе: .

* карбоплатин - вводился в дозе 400 мг/м2 в 1 день.

ифосфамид - вводился в дозе 3 гр/ы2 в. 2-3 дни. '

месна'- вводилась d дозе 600 мг/ы2 внутривенно, струйно одновременно с началом введения пфосфшг&а, затем через 4 и Q часов после каждого веєдзшія ніїосі£амида. .

ГЫ-КСФ - вводился в дозе 5 кг/кг подкохшо, начиная с 4 дня лечения езюдневно н по 14 день включительно;

У первых 5 больных' доза карбоплатіша составляла 400 мг/ы2. у последующих 5 пациентов доза карбоплатина была повышена до 500МГ/М2 и еще у 5 лоза карбоплатин..' составила Б00мг/м2. .

Кз 15 пациентов объективный эффект отмечен у 14, причем полная регрессия после химиотерапии достигнута у 6 больных, частичная-у 8 патентов и прогрессированпе-у 1. У Сольного с прогрессированием процесса в легких и ростом маркеров дальнейшее проведение химиотерапии комбинацией VAB-б не дало эффекта, и ок умер через 13 месяцев от начала лечения. В этом исследо-

. * 31 -вании у Сольных о частичной регрессией и норьгигизвдаей !'лр|зд-

ров ш отказались от дальнейшего лечения. Пациенты проходили обследование калдые б недель, и при первых признаках прогрессирования ш проводили лучевую терапии. При сродней сроке наблюдения 19(13-2.:) иесяцев, у 2 больных исчезли остававшиеся проявления болезни в аабршщшом пространстве, у б размеры образования остаются стабильными, и у одного борного с внего-надной сеынномой через 15 цесяцев откачено увеличение опухоли в аабршиннои пространстве. После проведенной лучевой терапии он нив без признаков прогрессирования. Тагам образом, 8 боль-иьа гшвы без признаков болезни, 6 с признаками болезни и один У1*ер. Ш считаец оправданной выжидательную тактику у больных сешшсиой с частичной регрессией после индукционной химиотерапии и немедленное возобновление лечение при появлении признаков прогрессирования.

Благодаря ГИ-КСФ, токсичность данного режима была уморенной, и паи удалось повысить дозу карбоплатина с 4001Т/х2 до 600иг/и2. В таблицах 47,48 представлены данные о гематологической токсичности проведенной химиотерапии в зависимости от дозы карбоплатина. Шрагзнность нейтропении и тромбоцитопении увеличивается по изра увеличения дозы карбоплатина. Частота нейтропении 3-4 возрастала с 562 при дозе карбоплатина 400 иг/и2 до 892 при дозе 600 иг/к2, частота тромбошпопенни 3-4 степени с 62 до 442. ’

Нэсиотрл на ЦНОГ0Ч1!С-еННОСТЬ побочных осложнений при введении Г11-КСФ, все они носили умеренный характер, и введение препарата проводилось в амбулаторных условиях. Вгесте с теи, мадо ответить. что у больных сешшочой ни чацэ наблюдали осложнения со стороны сердечно-сосудистой систешД падение артериального давления, одышка, мерцательная аритмия, инфаркт кио-карда), чей у больных несеминомными опухолями яичка. Одним из возможных обгяснений этого цогвт быть разница в возрасте. Больные семиномой в среднем были старее и, вероятно, гснягенса-торные возможности их сердечно-сосудистой системы на фоне интенсивной хшсютерашш и введения Ш-КСФ были ограничены. Эго наблюдение заставляет с осторожностью рекомендовать ГЫ-КСФ после интенсивной химиотерапии у больных пожилого возраста.

Таким образом, применение ГУ-КСФ позволило безопасно, без проявлений серьезной гематологической токсичности, увеличить

- 32 - -

дозу карбоплатина в комбинации CI с 400 мг/м2 до 600 ur/u2, т. е. на 50Z. Комбинация была эффективна при лечении распространенной семиномы. .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. .

Успехи в лечении диссеминированных герминогенных опухолей во многом обусловлены достиганнями химиотерапии. Какой еэ должна быть индукционная химиотерапия у больных гершногеннъш опухолями яичка? .

В первую очередь- интенсивной. Под этим подразумевается что необходимо использовать все препараты, которые предусют-рены выбранной комбинацией, так как ксклхменке того іші іпюго цитостатика может привести к существенной потере эффоютнвнос-ти. Это мы наглядно продемонстрировали на прииеро исключением дактиномицина из комбинации VAB-6. ' *’■

Интенсивность терапии подразумевает таккэ і:сп0ЛЬ202еііг.з противоопухолевых препаратов в полньк дозах, предусмотренных избранным режимом. Недопустимо произвольноа уйэньсениз соаи препарата, ибо это ведет к сштазмш интенсивности терслиі. Укэньсэние курсовой дозы зтопозида с 500 иг/12 до 330 vr/u2 привело к значительной потере эффективности ісоиЗішоціш ВЕР у больных со значительной степенью распространении болезни.

И ецэ один вачшейгий признак гштенсізкості: ;;;ідуізд:ок;:ой терапии - о'е проведение кагдые 3 недели. Зго означает, что на 22 день от начала первого курса лечешія необходим начать второй цикл хшяіотератіи. .

Нетрудно заметить, что сшшгнке доз препаратов, у^эллче-ниэ интервалом ііояау курсами лечения, исключение пз первоначального роккма того или иного препарата приводит к сі;;і.~;:::^о интенсивности химиотерапии. Вероятно именно гтот фактор наряду со степенью распространения опухолевого процесса во ішогои определяет прогноз больного. Кйгаго надеяться ка sopossse .результаты при лечении больных гермниогенш^п ОПУХОЛЛЇГ! яичіса ТОЛЬ!» в том случае, когда на этапе индукции проводіп.£Я Еоїлі хі::ї!отє-ралия является иууенсивной. . .

Во вторых, индукционная химиотерапия должна быть дифференцированной в зависимости от степени распространения болезни. ^Больным с «ишызльным распространением болезни в связи с

иеболызш объемом опухолевой юссы ногат быть проведено 3 курса по схеїгз ВЕР каадыэ 3 недели вместо 4 курсов(79), необходи-шх при больсеы опухолевой распространении. В нашем исследова-нш! -їм поназаян возиолюсть в качестве индукции использовать комбинацию ЕР( 4' курса каддыэ 3 недели), исключив препарат бле-ошцил, ответственный за развитие такого опасного осложнения как £:броэ легких, фи этом полученные результаты указывают на то, что исклачзниэ блэоиицина не ведет к скитанию результативности терапій у этой группы пацкзнтоз. У больных геркиногешш-1"! опухоляші со значительный распространением болезни, где результаты лечения остаются неудовлетворительными, необходимо использовать весь спектр активных при этом заболевании препаратов.

Еагна/ является вывод о то и, какой «э релзш следует реко-іандовать в качество индукции у больных герштаогенными опухолям. Дея больных иесеминонньыа опухоляші яичка ответ присел кз сравнительного анализа результатов лечения коиОииацияки УЛВ-0 н содзргапа в сЕоеи составе зтопозид(ВЕР, ЕР, ЕС. СЕВ).

Таблица 8. Результаты лечения больных комбинацией УАВ-6 и этопозил-содеркагця коибинаций у больных несеыиномнши опу-

Х0ЛЯ1С1.

РЕПИН СТЕПЕНЬ РАСПРОСТРАНЕНИЯ

МИНИМАЛЬНАЯ ЗНАЧИТЕЛЬНАЯ +УУЕРЕННАЯ

т.АВ-6( 1983-1989):

полная рэгрСССКЯ 73/118 (622) 22/111 (202)

без признаков болезни> 2 лет 51/118 (432) 18/111 (162)

ЕЕР+ЕР+ЕС+СЕВ(1988-1992):

полная регрессия 68/79 (892) 24/62 (462)

без признаков болэзшР 12 иэс. 64/79 ( 812) 23/52 (442)

ВСЕГО:

полная регрессия без признаков болезни

141/197 (712) 115/197 (582)

46/163 (282) 41/163 (252)

- месяцы

Рис. 5. Кривые выживаемости больных несеминомными опухолями,

о

получавших печение комбинациями с включением эюпозида в зависимости от степени распространения болезни.

Совершенно очевидно, что за последние 5 лет’При использовании комбинаций с включением этопозида'наы удалось примерно в

2 раза улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения больных несеминомными опухолями при всех степенях распространения болезни(р<0.01 при сравнении всех величин). Ш построили кривые выживаемости для больных, получиввих лечение комбинациями с включением этопозвда(рис. б). Показатель 3-х летней выживаемости для больных с минимальной л умеренной степенью распространения болезни составил 88% и со значительной -47Х. Эти цифры не уступают опубликованным в шровой литературе результатам лечения несешномных опухолей и свидетельствуют о значительном .прогрессе в лечении этой группы больных ва последние 5 лет в ОНИ

Исходя из полученных данныу юяно рекомендовать'в качестве индукционной химиотерапии у больных несеминомными опухолями с минимальным распространением комбинацию ЕР(4 курса каждые 3 недели), а для больных с умеренным и значительным распространением,г комбинацию ВЕР(4 курса каждые 3 недели).

Улучшение результатов лечения больных несеминомными опухолями за последние годы было получено и за счет более частого

выполнении циторедукцгшшых операция. Так из 131 больного, по-лучадпзго химиотерапия с включением этопозида, циторедуктивная операцій была выполнена у 61(472) больного, в то время как среди больных, получавши УАВ-б - только у 70(312). Эго под-чзрісивает всо возрастаете роль хирургического лечения у больных пзсэ.,г:.,10!.”11-'п опухолями яичка Особенно эг касается боль-пнх со значительным распространением процесса Существенное

улу4л!!3ІІПЗ рОЗуЛЬТаТСЗ ЛЗЧ0ЇЇИЛ ЗТОЛ группы СОЛЬНЫХ ВО МПСГСМ

будз? определяться сктивнму хирургический подходом. Трудно прздстсл’ггь, что за *1 курса химиотерапии произойдет полное исчез;: оеэш:э псох проявления болезни, если до начала лечения Сольного гпсса опухоп составляла килограммы. Ео и дальнейшее прог.олгэвпэ хгпготзраппи бесперспективно, так как 4 курса столь іпггзпсіпзпсго лечения, каким является комбинация ВЕР, достаточны, чтобы уЗ:ггь гее чувствительные к химиотерапии опу-холзгыэ илзт!”!. Оставшиеся опухолевые клетки представляют со-СоЗ спухо’эг^ к„”оп, устойчивый к цитостатикам, и продолгэние х:п.':стерзп:"! сглрзэ приедет к везшааювенкз ослогяіенійі, чем к перглткпгэ противоопухолевого эффекта Тем более, что в полоске случаев ос?азг:зса опухолевые массы представляют собой С"брозі:о-і:еіфот!г-:зс!с!з пзмзнения или зрелую тератому, при которых продолжение химиотерапии Еообще не имеет смысла Оптимальним выходом из зтого положения является хирургическое удаление остазпіхсл после. к іукции опухолевых масс. ІЬрфологичес-коэ исследование удаленных образований позволяет правильно определить дальнейшую таїттшу течения оперированных больных.

На рис. 3,7 схематично представлена тактика лечения больных диссеминированные несеммномным:! и семиномными опухолями.

- 36 -

ынлуяцщжля ХИМИОТЕРАПИЯ ВЕР ж 4 ЕР ж 4

св. ■ явг*-; бпы-) РЖИь), яцы*). рвсаа

І I

НАБЯЩННВ ЦИТОРБЛУКТИВНАЯ ХЫШЮТКРАШЯ ВТОРОЙ

ОПЕРАЦИЯ ШШ

У X

ШБРОЗ ОПУХОЛЬ

№ЯРОЭ |

ЗР. ТЕРАТОМА 2 КУРСА хт

ІІАБЩЩШ

I

РЕЦЦЩЗ

ХНШЮГЕРАІШ ВТОРОа ШШ

НОШШНС ОВСЛБДШШШ Ш ншштеш:

РЕНТГЕН ҐРУЯЮа НШІШ УЗЯ БРЯ&ЧОП ШЕХГГи ПАРКЕРЫ

ЧАСТОТА 1-Й ГОД - КАЩЗ б НЕДЕЛЬ

2-й ГОД - ЙЛДДШ З УЕСЩА

3-й ТОЛ - КАЯШ В ИЕСЯЦЕВ

Рис. 11. Тактика лечения диссеминированных несеминомных опухолей.

-■27 -

ШШЩЮННЛЯ ХШИЮТЕРМЖ СР х 2 ВЕР х 3

ск гать-; яга*-) иага+>. зтсьо. рвовв

Р81ЩЦВ 1Ш1 ПРОГРПССШХЯШИЗ

ЛУЧШАЯ ТЕРШШ

пгедсзж оссгэдтаа ш и/яа&кз:

ПЗГТПИ1 ГРУДЮЛ ПЛЗТПИ

УС11 ЕРГШ? полхтп

ШРХЕРИ

ЧАСТОТА: 1-0 ГОД - ДАДШ В 1ЩШ>

2-Я год - Я/ДКЗ 3 /^зседл

3-1! ГОД - /иэдз б ШЭДЕВ

Рис. 12. Тактика лечения диссеминированных семином.

выводы.

1. Больные диссеминированными герминогенныш опухоляш нуждается в проведении интенсивной индукционная хишотерашш, . вьйор которой определяется гистологическим строение^ сеыинога, несеминома) и степенью распространения болезни. Еазиачзниз комбинированной химиотерапии с обязательная включением производных платины в качестве первой линии показано при любых вариантах диссеминации. Противопоказанием шгігг быть лишь тягэ-лыз форш почечной и печеночной недостаточности.

2. У больных несеминоыными опухолями с минимальным распространением болезни показано проведение кагядыэ 3 кздоди '&

курсов лечения комбинацией циспгатина и этопозида» обгада^гдй ВЫСОКОЙ эффективностью И умеренной ТОКСИЧВОСТЫХ 3-2 ЛЗТШІЯ продолжительность жизни при еа применении у этой группы вольных составила 91%. , ' . . '

3. У больных иесеыиноыныш! опухолями с уыэрзнши п владе-

тельным распространением болззнн на этапе индукщш продпочти-тельнее использовать комбинации БЕР: циеплаиш, стопоэпд, бдзо-мицин. Частота полных регрессий составила 100% п Б3% соотаотс-твенно, число живущих без признаков болезни болеэ 2 лаї 1002 к 47%. , .

4. Уменьшение доз вводимых 'препаратов, ксюшчэшв отдоль-ных цитостатиков из схем хэчэшга, уводичзниэ интервалов изпду курсами вед'ет к сшвкэншз интенсивности индукционной їоратш и достоверно ухудшает непосродстЕаквыз и отдаьэшшо результаты.

5. Выполнение радикальних цитородуктнншя сшрадк£(Б£Зр:з-

пшкная лимфоадензктоыия, удаление штастгзоа ь лоncs и ерэ-достенных лимфоузлах и их сочетание) поело индукционной xklsio-терапии позволило еш-з у 10% больных достигнуть полной рзгрзс-сии опухолг. Проведение дополнительных 2 курсов химиотерапии после оперативного лэчзния у больно с жизнеспособной опухолью значительно улучшило отдаленные результаты лечешш(3-лзтіш выживаемость составила 63%). . ,

6. При наличии метастазов в разных органах удаление одни и оставление др'.’гих не улучшает прогноз больных. В связг: с этим возрастает.роль одномоментного или поочередного радгашль-кого удаления к-етастазов ‘в еабршинном пространстве и грудной

клетке, поело которых не опэчено возникновения рецидивов 8а-болевания.

7. У больных с диссеминированной сеышюыоа химиотерапия цисплатгшоы и ц!«лофосфаяом обладает высокой эффективность^ частота полтд рэгрессий 622) И умеренной ТОКСИЧНОСТЬй Проведенная дополнительная лучевая терапия на оставшиеся опу-холевш образования в забретшном пространстве увеличили число пациентов без признаков болезни до 79X. й-эсто с теп, у больных с уьггрэнньи и значительные распространенней болевни оточена вькокая частота роцлдивирования 8аболевания(242). Показатель 3-х лэтней ЕЫ~:!заз!.юст11 составил 762, У больных с частичной рогрессией после индукционной химиотерапии считаем оправданной выпшательпуп тактику, когда дополнительная лучевая терапия или 21:^;отерал5!Я второй линии назначается при появлении признаков прогрессирования заболевания.

8. 1*зтодои вьзбора при лечении больных внегонаднься! сеим-но1‘2>,л является зпт'Г'отэрапня с включением цисплатина и лучевая терапия в случае частичной регрессий опухоли. При такой тактике лечения 3-х летняя вшшваеиость составила 651. При прочих внегонадных гершшогенных опухолях достоверно выявлена более высокая эффективность комСинацни ВЕР по сравнении с УАВ-б (частота полнпз рзгрссспй 602 и 162 соответственно). Показано хирургическое удаление оставайся после индукционной хишгате-ралки ^тастазов.

9. ГУ-КСО, благодар. способности стииулировать пролиферации клеток предсественниц гранулоцитов и макрофагов в костном (наго, позволил увеличить дозу карбоплатина в комбинациях у

иьних несеминомньши и сеииноиными опухолями на 601. При ис-мпльзовшши комбинации карбоплатин( 500-600 мг/и2)+этопо-;л^олеоиицнн у больных несеинноиами с плохим прогнозом частота полных регрессий составила 922, а у больных семиномаыи с плохим прогноэои коибинация карбоплатин и ифосфаыид частота полных (агрессий составила 532 и ещг 402 живы без признаков к.югресоирования.

- 40 -

Список опубликованных работ по теыэ диссертаций

1. Личинкцер IL Р.. Тюдяндин С. А. Пршжгнкэ блеоглщзткла при злокачественных опухолях яичга и прсблзш изучения апологов блеоиицина.// Антибиотики. - 1984. - .11 S. - с. 453-473.

2. Гарин A. II , Личишщер 11 Р., Хьзбпов L В., Ъюгттт С. А. Опыт ведения и лекарственная терапия больных с дкссеипш-рованныш тестикулярные: опухолями. // Еопр. онголэпв:- 1C3G. -N10 -с. 71-78.

3. Тюдяндин С. А.. Абдылдазв Т. А., /.сса;ф;."сг2 IL £ Результаты и принципы проведения коыЗзикрогзгжой агкотсрспаз больных злокачественньгл! ОПУХОЛЛШ ЯИЩСЗ. //4 E0GC023L’iSl сгс-зд опкологов(тезисы докладоз).- Лзшшград.- 1СВЗ.- с.370.

4. Garin А. М , Llohinitsar MR., Khlobnov A.Y., Tlulrndln S. A. Efficacy of co^inatlcn chorrothorapy including Platldtm in tha troatrront of malignant tcsticular turgors. //NooplcSira-1987.- v. 34. - pp. 85-88.

5. Тюдяндин С. A.. Абдшщаев Т. A., Еатоз С. В., So6::od А. В. Четырсхнедельная хизютераппя больных тсгми^глрк^ опухолями по схеыз ШБт. //Сборник трудов "Ецагнссткса л хочзппэ онкоурологических заболеванлй’Ч вш. 1).- IL - 1CS7 - с. 143-145.

6. Купчан Д. 3., Хгебнов А. В. , Твлян?та С. А. Ошя пр..гэ::о-вдя пепломицина в коыЗкаироваикоа хзташз диссг^апфэвзикиг Форм paica яичка //Сборник трудов "Диагкоо'лпк, г;чо;::;э ошэу-рологических саболеваний'Чвып. 1).- М. - 1237 - с. 145-140.

7. Гарин A. IL , Личинкцзр 51 Р., Таллкт; с. А., лЛ‘0;:оз А. Е Езпезид в лечении бодышх с дамеыгакроЕЗЯ2£«л схэ;а*:зо?-воеиши опухоляыи яичка. //Уатернали сикзозауьа "Езвиз подходы в терапии опухолевых заболеваний" - li - 1SS7. - о. 12-10.

8. Абдилдаев Т. А., Тюлпндии С. А. йшг.э'горшил д::есе!:;шпро-вашшх опухолей яичка. //В книге: "Эпидокзалсгкя, даагноетша к лечение злокачественных новообразований" (труды ‘иргизского НИИ онкологии и радиологии). - Срунзе. - 1037. - е. 7S-S3. •

9. Тюдяндин С. А. Химиотерапия диссеминированных Topisiso-

гениых опухолей яичка.// Соьетогсгп медицина.-1CS7. - П 11. -с. 78-81. , . ' , :: .

10. Гарин А. П., Тюдяндин С. А. . Абдиддаоз Т. А..; И др. Результаты применения блеошцина и его аналогов в ко:/Зж-:£Цш: VAB-6 при лечении опухолей. яичка. //Антибиотики. - 1983. - Н 11.-

С. Е55-059.

И. Гарил А.!!., Тмяндин С. А.. Абдыддаев Т. А., Романова Л. О. Созренэннкэ пргазщшц лзчзния больных с тестикулярными опухолями.// Тезмси 2 Республиканского съезда онкологов, рент-гег.ологоо а рад.юхогоа Казахстана. - Ал!*а-Ата.- 1983.- с. 34-35.

12. Лбдылдаэв Т. А., Роианоса Л.0., Соколов А. В., Тюдяндин С. А. Д::гг::остатаскоэ и прогностическое а паче ни нар:-соров (АФП, ХГ) пр:т нзоо*сп:о!.с!12 опухолях яичка //Доклады итоговой конфэ-

Е01Щ Л?21 СССР "Диагностик! злокачественных носсобразо-пол::.Г.- И. - 1983.- с. 70-73.

!& ?п.тппп1п! С. А.. Гори! А. !1 Кашичэскоэ пр:г)'эл0ш:э ico.ro-п::^ст;!'гул:ру::~12 ^сотороз. // Езстпик Д121 СССР. - 1690. - N 2. -С.1И-БЗ.

1-1. Т. А., Тшянгпя! С. А., Еатоз С. R Результаты

т'лторзша Оолыпп дгжсошпшровшгаил» onyxoxmei asnnca. //Вопроси с::: гогот: •. - 1020. - JJ. 1. - с. 85-89.

10. Тгг-гт-п; С. А. Ппфушгл высоких доз платидкз!» при лв-бо.*гяг-з гзргтасгозпкл! опухоля'зд яичка. //Вопроси ОНКОЛОГА!. - 1СС0.- II. 1,- О. G9-G2.

10. Гер:::! Д. JL , Таг-Яйлин С. А.. Хлгбноз А. Е , Еасирова Р. й Пэ!.Д:::!:фог;';.1гп жз^огорапш icat первая лзпикх лэченкя диссемл-!!”ро:г’::пс: c2:r.n:c:i. //Еэстшп? ЕОЩ ЛШ СССР. - 1SS0.N 1.-С. 57-са.

17. Тпгте.та С. А., Дбдылдмв Т. Д. . Спиридонова Т. А. Прог-ксст:кзс!*э г::гху,'".з сто. ни распространен^! болезни у больных гер.*^:огок::^С1 спухо.гл).и яичка. //Сборни? трудов "Диагностика и лэчзкнэ огптаурологкчзских зсболеЕаннЛ’Чвш. 2).- !L - 1991 -. 14.9-151.

*8. Tlulrndln S^, Pavlova E., Garin ot al. A randomised corpariccn of Etopusldo(VP16) + clsplatln(DDP) and VP16<Carbcplatln(CEDCA) in relatively д-ood risk stajje I I/I 11 Sam coll с me or patients.// Proc. ASCO. - v. 10.- abstr. Б53.

13. Ttulandin S. A.. Khlebnov A. V., Nasirova R. J. ot al. \.iQ-5 end clsplatln-cyclophospharaido combinations in the traatrsnt of ratastatlc seminoma patients: USSR experience. //Annals of Oncolojy. - 1991. - v. 2. - pp. 667-672.

20. Гутьеррес О. , Тюдяндин С. A., Гарин A. IL Диагностика внегонадных герминогенныз опухолей. // Взстник ОНЦ. - 1992. - N

4. с. 36-40.

21. Тюдяндин С. А.. Насырова P.Ю., Стенина НЕ н др. Гра-

нулоцитарноыакрофагальный колониестиыулируквдй фаотор при совестном применении с комбинированной ишнотерапиай карбоп-патн-нои и ифосфамидои у Со ъных диссешишроваиной .-сешшо-i»fl. //Вестник ОНИ - 1092. - N 2. - с. 35-45. '

22. Вшинская Г. Е, Тюдяндин С. А., Сиргаш А. Е Совроизнныэ схеш комбинированной лекарственной терапии наиболее распространенных злокачественных опухолей. // Обзор B200&3L - 11 - 1002. -56 с.

23. Gutierrez Do 1 gad о F.. Tjulandln S. A.. Garin A. Li Lonj term results of treatment in patients with extrajonadal germ cell tumours.//Europ. J. Cancer.- 1992.- v. 29А,-pp. 1102-1005.

24. S. A. Tlulandin. A. M. Garin, A. A. htosharjakov et al. Clsplatln-etoposide and carboplatin-etcposida induction chemotherapy for good risk patients with germ coll tumors. //Annals of Oncology. - 1993( in press)

25. F.Gutlorrez Delgado, A. LI Garin, S. A. Tlulandin ot al. The prediction of treatment outcomes in nonsominomatous germ coll tumors by using different criteria of poor and pood risk. //Abstracts of the Fourth International Congress on Anti-Cancer Chemotherapy.- Paris. - 1993.- abstr. 184.

• 26. S.Tjulandln. A. Garin, listening et al.

Carboplatln(CBDCA), etoposlde(VP-16), bleomycin(B) and dM-CSF in patients with poor-nsk nonsemlnomatous germ cell tunors( NSGCT). // Proo. ASCO. - 1993.- v. 12. - abstr. 776.