Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лечение больных с метастазами рака почки в легких

На правах рукописи

Амиралиев Али Магомедович

4041747

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ РАКА ПОЧКИ В ЛЁГКИХ

14.01.12 - онкология 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 I (viАр ¿Uli

Москва - 2011

4841747

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательскнй онкологический институт имени II.A. Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные руководители: Доктор медицинских наук Пикин Олег Валентинович

Доктор медицинских наук, профессор Алексеев Борис Яковлевич

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Дарьялова Софья Львовна,

ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Доктор медицинских наук, профессор Винаров Андрей Зиновьевич,

кафедра урологии ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущее учреждение: ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «_»_2011 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З).

Автореферат разослан «_»__ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, Завалишина Лариса Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Метастазирование опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Лёгкие, как известно, являются наиболее частой локализацией отдаленных метастазов у больных раком почки, при этом изолированное их поражение выявляют у 15 — 20% [Чиссов В.И. с соавт., 2009].

Рак почки по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей, причём по темпу прироста заболеваемости опухоли почек уступают лишь раку предстательной железы и раку щитовидной железы. К моменту установления диагноза у 20% больных раком почки уже выявляются метастазы. Примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространённых форм почечно-клеточного рака [Чиссов В.И. с соавт., 2010].

Рак почки является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии. До недавнего времени стандартом лечения диссеминированного рака почки являлась иммунотерапия. Однако, по данным мировой литературы частота полных и частичных регрессий не превышает 15 - 30% со средней продолжительностью ремиссии не более 6-8 мес. [Мо1гег Ю, Шдоо Р., 2000].

При изолированных метастазах рака почки в лёгких оперативное вмешательство, по мнению некоторых исследователей, позволяет добиться 5-летней выживаемости у 32 - 48% больных. История хирургического лечения метастазов в легких насчитывает более ста лет, но до сих пор среди исследователей нет единого мнения в отношении лечебной тактики при метастазах в легких, особенно единичных и множественных. Несмотря на неугасающий интерес к проблеме использования хирургического метода в лечении больных с метастазами рака почки в легких, в большинстве исследований отсутствует научно-обоснованная стратегия лечения этого контингента больных [Нойпапп НБ с соавт, 2005; МиЛЬу 8С с соавт, 2005; АББоиас! .1, 2007].

Большие надежды на улучшение результатов лечения больных диссеминированными формами почечно-клеточного рака связаны с внедрением в клиническую практику таргетных препаратов (сунитиниб, сорафиниб, бевацизумаб), оказывающих действие на молекулярно-генетические механизмы, лежащих в основе развития данного заболевания. Таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза, оказывающими прямое и/или опосредованное влияние на различные звенья этой цепи является новым направлением в лечении метастатического почечно-клеточного рака [Motzer RJ, 2007; Mulders Р, 2008].

Таким образом, в настоящее время существует 3 варианта лечения больных с метастазами рака почки в лёгких:

1. иммунотерапия

2. терапия ингибиторами ангиогенеза

3. оперативное вмешательство

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвящённых сравнительной оценке эффективности иммунотерапии, таргетной терапии и хирургического метода лечения больных с внутрилёгочиыми метастазами рака почки. В связи с этим поиск наиболее эффективных методик, а также разработка алгоритма при выборе тактики лечения больных с метастазами рака почки в лёгких (с учётом совокупности прогностических факторов) является актуальной проблемой современной клинической онкологии.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения больных с метастазами рака почки в лёгких путём оптимизации использования хирургического и лекарственного методов.

Задачи исследования.

1) Изучить непосредственные и отдалённые результаты хирургического

метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.

2) Изучить объективный эффект и отделённые результаты лекарственного лечения (иммунотерапия, таргетная терапия) больных с изолированными внутрилёгочными метастазами рака почки.

3) Провести сравнительный анализ эффективности хирургического и лекарственного методов лечения у больных с метастазами рака почки в лёгких.

4) Провести комплексный анализ факторов прогноза, определяющих эффективность хирургического и лекарственного методов лечения.

5) Определить показания к выбору метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.

Научная новизна исследования

Впервые на репрезентативных группах больных изучена сравнительная эффективность таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб), иммунотерапии и хирургического метода в лечении больных раком почки с изолированным метастатическим поражением лёгких.

На основе анализа отдалённых результатов разработаны критерии отбора больных для лекарственного и хирургического методов лечения, а также выделены факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза.

На репрезентативном клиническом материале обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода у больных с единичными и множественными метастазами рака почки в легких с учетом основных факторов прогноза.

Обоснована целесообразность оперативных вмешательств при одновременном выявлении первичной опухоли почки и метастазов в легких, а также доказана эффективность повторных операций при возникновении «рецидивных» метастазов в легких. Практическая значимость

В результате проведенного исследования разработан алгоритм определения лечебной тактики у больных с метастазами рака почки в легких. Выработаны показания к хирургическому и лекарственному методам лечения.

3

Произведена оценка частоты и структуры послеоперационных осложнений, что позволяет прогнозировать последние и своевременно применять меры профилактики.

Реализация результатов исследования

Результаты настоящего исследования внедрены в практику 1-го хирургического (торакального) отделения и отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А.Герцена. Практические рекомендации применяются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии.

Апробация работы

Апробация работы проведена 28 декабря 2010 года на клинической конференции МНИОИ им. П.А. Герцена. Материалы работы доложены и обсуждены на XII Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии 24 апреля 2008 г; Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар, 29 мая 2008 г; Международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии», Санкт-Петербург, 20 июня 2009г; научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России, Москва, 29-30 октября 2009 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в центральной медицинской печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 20 рисунков. Список литературы включает 37 отечественных и 156 зарубежных публикаций.

4

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы н методы исследования

В настоящей работе представлены непосредственные и отдаленные результаты лечения 152 больных с метастазами рака почки в легких, которые наблюдались в МНИОИ им. П.А. Герцена с июля 1980 по сентябрь 2010 г.г. и получали различные варианты специального противоопухолевого лечения. Все из них перенесли хирургическое лечение по поводу рака почки.

У 123 (81%) больных прогрессирование заболевания в виде метастазов в легких зарегистрировано в различные сроки после ранее выполненной нефрэктомии. Опухоль почки и метастазы в легких выявлены одновременно у 29 (19%) больных, т.е. диагностирована IV стадия опухолевого процесса. В зависимости от проведенного лечения по поводу метастазов в легких пациенты были разделены на 3 группы: I - хирургическое лечение - 90 (59,2%), II - иммунотерапия - 41 (27,0%) и III - таргетная терапия - 21 (13,8%) больных.

Мужчин было 104 (68,4%), женщин - 48 (31,6%) в возрасте от 20 до 78 лет (средний - 56,0 ±2,7 г).

Гистологическая структура первичной опухоли в исследуемых группах представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Гистологическая структура первичной опухоли в исследуемых группах

Гистологический вариант рака ПОЧКИ Число больных Итого Р

I группа II группа III группа

Абс. % Абс. % Абс. %

светлоклеточный 68 75,6 28 68,3 20 95,2 116 >0,1

веретеноклеточный 2 2,2 1 2,4 0 0,0 3 >0,1

зернистоклеточный 6 6,7 0 0,0 0 0,0 6 >0,05

смешанный 14 15,5 12 29,3 1 4,8 27 >0,1

Всего 90 59,2 41 27,0 21 13,8 152

Во всех группах преобладал светлоклеточный вариант рака почки

Статистически значимых различий по гистологической структуре опухоли почки, а также по полу, возрасту, стадии и длительности безрецидивного периода между группами больных не было.

Хирургическое лечение проведено 90 (59%) больным. При хирургическом лечении придерживались принципа щадящих оперативных вмешательств. Сублобарная резекция выполнена у 50 (55,6%) больных, лобзктомия - у 23 (25,6 %), билобэктомия - у 4 (4,4%) и пневмонэктомия - лишь у 11 (12,2%). Эксплоративная торакотомия выполнена у 2 больных. Операция в объеме полной циторедукции выполнена у 77 (85,6%) пациентов, у 11 (12,2%) вмешательство носило паллиативный характер и заключалось в удалении наибольших опухолевых очагов с целью повышения эффективности возможного дальнейшего лекарственного лечения. Симультанные оперативные вмешательства: нефрэктомия в комбинации с удалением внутрилегочных метастазов, выполнены у 2 (6,9%) больных с IV стадией опухолевого процесса; у одного из них обе операции произведены эндоскопически. Повторные операции по удалению новых метастазов выполнены у 12 больных, из них 1 больной был оперирован 3 раза. Интервал между оперативными вмешательствами варьировал от 1 до 48 месяцев. Средний срок наблюдения больных в хирургической группе составил 38,5 мес. (от 3 до 240 мес).

Иммунотерапия ИФН а по поводу метастазов рака почки в легких проведена 41 (27%) больному. При применении ИФН а в качестве терапии первой линии препарат назначали в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно. Проводимое лечение ИФН а для всех больных являлось терапией первой линии и продолжалось до регистрации прогрессирования основного заболевания. При развитии прогрессии использовали так называемую вторую линию иммунотерапии путем увеличения дозы ИФН а с добавлением к нему цитостатика или путем смены препарата на ИЛ-2 в комбинации с химиотерапевтическим агентом.

Вторую линию иммунотерапии получили 15 больных. Использованы следующие режимы терапии:

• ИФН а 6-9 млн МЕ/м2 подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю + 5-фторурацил 500 мг/м2 (или капецитабин 2,5 г/м2) в течение 5 дней на второй и третьей ИФН а, интервал между курсами 1 неделя;

• ИЛ-2 18 ME подкожно в течение 1 недели ежедневно, в течение 2 недели - 3 раза, в течение третьей недели - 2 раза + 5-фторурацил 500 мг/м2 (или капецитабин 2,5 г/м2) в течение 5 дней на второй и третьей неделе ИЛ-2, интервал между курсами 1 неделя

Средний срок наблюдения больных в группе иммунотерапии составил 18,8 мес. (от 7 до 49 мес).

Таргетиая терапия проведена 21 (13,8%) больному с метастазами почечноклеточного рака в легких.

Ингибиторы тирозинкиназ назначали по следующим схемам:

• Сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки перорально ежедневно

• Сунитиниб в дозе 50 мг 1 раз в сутки перорально ежедневно в течение 4 недель с последующим 2-недельным перерывом

• Бевацизумаб + Интерферон (ИФН а) по схеме:

п/к ИФН а 3 млн. ME - на первой неделе лечения, б млн. ME - на второй неделе лечения, 9 млн. ME - на третьей неделе лечения и впоследствии в одно и тоже время + в/в Бевацизумаб 10мг/кг.

Средний срок наблюдения больных в группе таргетной терапии составил 17 мес. (от 3 до 34 мес).

С целью оценки результатов лекарственной терапии, характеристики токсичности и нежелательных явлений, возникших в процессе лекарственного лечения, были использованы рекомендации ВОЗ.

Различия данных оценивали по стандартной ошибке средней величины с использованием коэффициента Стьюдента (t). Статистически значимыми с достоверностью 95% считали различия при величине t>=2 и р<0,05. Оценку результатов лечения проводили с использованием пакета программ Microsoft Office, Statistica 7.0.

Непосредственные результаты хирургического лечения.

Послеоперационные осложнения констатированы у 6 (6,7%) больных. Оказалось, что количество послеоперационных осложнений прямо пропорционально объему оперативного вмешательства (таблица 2).

Таблица 2.

Частота развития послеоперационных осложнений в зависимости от объема оперативного вмешательства

Операция Число больных Количество осложнений

Абс. %

Сублобарная резекция 50 0 0,0

Эксплоративная 2 0 0,0

Лобэктомия/ билобзктомия 27 3 11,1±6,2

Пневмонэктомия И 3 27,3±14,1

р>0,05

Чаще диагностировали осложнения после повторных (20,7%), операций, однако при статистическом анализе не выявлено достоверных различий по сравнению с группой больных оперированных однократно (р>0,05).

Основные «хирургические» осложнения относились к разряду гнойно-воспалительных (нагноение раны). Они констатированы у 2 (33,3%) больных. Другие осложнения (негерметичность швов легочной ткани, гиповентиляция оставшейся доли) встретились по 1 (16,7%) случаю. Из 2 «нехирургических» осложнений у 1 (16,7%) больного развилась пневмония, и у 1(16,7%) -нарушение сердечного ритма. Все осложнения были успешно ликвидированы консервативными мероприятиями и не потребовали выполнения повторных оперативных вмешательств.

Летальных исходов не было.

Отдаленные результаты хирургического лечения.

5-летняя выживаемость в группе всех больных, оперированных по поводу метастазов рака почки в легких, составила 40,0%, медиана выживаемости - 36,3 мес. После удаления солитарного метастаза 5-летняя выживаемость составила 44,9±7,1%, а 10-летняя - 24,5±6,1%, (медиана - 52,7 мес.) выживаемость без прогрессирования - 34,7±6,8% и 20,4±5,8%. Кривые общей выживаемости в зависимости от количества метастазов представлены на рис. 1.

0123456789 10

годы

—•—-солитарныи —■—единичные —*—множественные

Рис. 1. Общая выживаемость после удаления метастазов рака почки из легких в зависимости от их количества.

Удовлетворительные результаты достигнуты и при хирургическом лечении больных с единичными метастазами: 5 и 10-летняя выживаемость составила 38,9±11,5% и 22,2±10,1.%, соответственно (без рецидива болезни -27,8±10,9% и 11,1±7,6%), что не отличается от таковых при солитарном метастазе. Медиана общей выживаемости составила 34,0 мес. Несколько хуже отдаленные результаты лечения больных с множественными метастазами: 5-летняя выживаемость составила 17,4±8,1%, а 10 летняя - 4,3±4,3% (медиана -25,0 мес.), выживаемость без прогрессирования - 8,7±6,0% и 4,3±4,3% больных (р<0,05, log-rank). Различия выживаемости у больных солитарным и множественными метастазами статистически значимы. Отдаленные результаты

после удаления единичных метастазов превосходят таковые в группе больных оперированных по поводу множественных метастазов (р<0,05, log-rank).

Анализ прогностических факторов показал, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) после нефрэктомии является значимьм параметром только в однородной группе больных. При расчете выживаемости без учета других прогностических факторов длительность безметастатического периода не оказывала существенного влияния на прогноз: при ВБП>36 мес. 5 лет пережили 44,6±6,3%, а при ВБП<36 мес. - 38,8±5,2% больных (р>0,05). Сравнив однородные группы больных (солитарный метастаз, отсутствие метастазов во внутригрудных лимфатических узлах, радикальная операция) и отличающихся только по величине ВБП, мы получили интересные данные. Статистический анализ показал, что, дискриминационным уровнем ВБП является 36 мес. Так при ВБП<36 мес. 5-летняя выживаемость оказалась в 2 раза хуже, чем при ВБП>36 мес. (р=0,01, табл. 3). При сравнении выживаемости больных в подгруппах с ВБП: 0-12 мес, 13-24 мес, 25-36 мес. статистически значимых различий не было отмечено. У 15 больных метастазы в легких были выявлены одновременно с первичной опухолью (ВБП=0). Несмотря на крайне неблагоприятное сочетание прогностических факторов, результаты лечения оказались удовлетворительными: 5 лет пережили 20,9±8,8% больных.

Нами не отмечено статистически значимых различий в результатах лечения в зависимости от размера метастазов, равно как и от объема оперативного вмешательства. Тенденция к увеличению продолжительности жизни после лобэктомии (5 лет пережили 41,7±9,6% больных) по сравнению с атипичной резекцией (39,0±6,9% больных) недостоверна (р>0,05). Даже после пневмонэктомии 3 (27,3 %) из 11 больных прожили более 5 лет (62, 79 и 240 мес.).

Результаты хирургического лечения в зависимости от различных прогностических факторов представлены в таблице 3.

Прогностическим фактор 5-летпяя выживаемость (%) Р

ВБП**

<36 мес. (п=27) 28,9±6,5 0,01

>36 мес. (п=22) 52,5±5,5

Характер операции

«радикальная»(п=77) 42,9±5,6 0,0228

паллиативная(п=11) 0,0

Состояние внутригрудных л/у

N+(11=17) 0,0 0,0264

Ы- (п=73) 45,2±5,8

Количество метастазов

солитарный (п=49) 44,9±7,1 0,0479

единичные (п=18) 38,9±11,5

множественные (п=23) 17,4±8,1

Объем операции

атипичная резекция (п=50) 39,0±6,9 0,0844*

лобэктомия (п=27) 41,7±9,6

пневмонэктомия (п=11) 27,3±14,1

эксплоративная (п=2) 0,0

Локализация***

односторонняя (п=32) 28,1±7,9 0,065*

двусторонняя (п=9) 22,2±14,7

Гистологический тип рака почки

светлоклеточный (п=68) 39,7±5,9 >0,1

зернистоклеточный (п=6) 33,3±21,1

веретеиоклеточный (п=2) 0,0

смешанный (п=14) 28,б±12,5

Размер метастазов

< 3 см (п=57) 40,4±б,5 >0,1

> 3 см (п=33) 39,4±8,5

* различия статистически недостоверны (р>0,05)

** для солитарного метастаза

***для единичных и множественных метастазов

Проведенный анализ позволил выделить наиболее значимые прогностические факторы: величина ВБП для солитарного метастаза, количество метастазов, состояние внутригрудных лимфатических узлов и характер выполненной операции.

Результаты иммунотерапии

При лечении 41 больного раком почки с метастазами в легких ИФНа нам удалось добиться следующих результатов: полная регрессия зарегистрирована у 1 (2,4±2,4%) больного, частичная регрессия - у 6 (14,6±5,5%) больных. Стабилизация опухолевого процесса в течение 3 или более месяцев была достигнута у 13 (31,7±7,3%) больных. В итоге, объективный ответ при иммунотерапии зарегистрирован у 17,1±5,9% больных. Общая эффективность для всей группы больных составила 48,8±7,8% при среднем времени до реализации эффекта 4,3 мес. (2-6). Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Непосредственные результаты иммунотерапии ИФНа больных с метастазами РП в легких

Ответ Число больных

абс %

Полная регрессия 1 2,4±2,4

Частичная регрессия 6 14,6±5,5

Стабилизация 13 31,7±7,3

Прогрессирование 21 51,2±7,8

Итого 41 100%

Медиана общей выживаемости составила 18 мес. (рис. 2). Больной с полной регрессией заболевания прожил 49 мес. В группе частичной регрессии медиана выживаемости составила 28 мес. Больные со стабилизацией опухолевого процесса в течение 6 мес. и более прожили от 14 до 29 мес. (медиана - 21). Тот факт, что медиана выживаемости в последней группе больных превышает таковую в популяции в целом, является свидетельством

Функция выживания о Зав ерш • Цензур

Время жизни (мес)

Рис. 2. Выживаемость больных с метастазами РП в легких в группе иммунотерапии

Показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости, рассчитанные с учетом действительных сроков наблюдения, составили 56,1±7,8%, 24,4±6,7%, 4,9±3,4% соответственно, 1 больной пережил 4 года. Полученные нами непосредственные и отдаленные результаты лечения для всей группы больных, в целом соответствуют данньм литературы об эффективности ИФНа при диссеминированном раке почки.

Результаты иммунотерапии в зависимости от различных прогностических факторов представлены в таблице 5.

Прогностический фактор Медиана выживаемости (мес) Р

ВБП

<36 мес. (п=23) 12,9 <0,05

>36 мес. (п=18) 32,4

Количество метастазов

солитарный (п=1) 31,0 <0,05

единичные (п=14) 22,4

множественные (п=26) 15,5

Размер метастазов

< 3 см (п=28) 21,6 >0,05

> 3 см (п=13) 16,7

Локализация**

односторонняя (п=9) 19,1 >0,1*

двусторонняя (п=31) 14,7

Гистологический тип рака почки

светлоклеточный (п=28) 19,3 >0,1

веретеноклеточный (п=1) 16

смешанный (п=12) 17,5

* различия статистически недостоверны (р>0,05)

**для единичных и множественных метастазов

Таким образом, наиболее значимыми факторами прогноза эффективности иммунотерапии у больных с метастазами рака почки в легких являются ВВП и количество метастазов (р<0,05). Статистически значимых различий в выживаемости больных в зависимости от размера, локализации и гистологической структуры рака почки не выявлено.

Побочные эффекты иммунотерапии.

Наиболее частым побочным эффектом, проявляющимся на фоне иммунотерапии как 1, так и 2 линии, являлась гипертермия. Максимальное

14

повышение температуры тела отмечалось через 5-6 часов после введения цитокинов. У 24 больных (58,5±7,7%) регистрировали фебрильную лихорадку с максимальным повышением температуры тела до 39,4°С. На этом фоне у 9 больных развился различной степени выраженности гриппоподобный синдром, основными проявлениями которого были артралгии, миалгии, озноб. Явления были купированы препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, аспирин, парацетамол). Кроме того, явления общей слабости, соответствующие 1-2 степеням токсичности зарегистрированы у 15 больных, которые только в 2 случаях привели к временной утрате трудоспособности. Лекарственной коррекции не потребовалось.

В процессе лечения у 3 (7,3±4,1%) больных была выявлена нейтропения 12 степени токсичности, в 2 (4,9±3,4%) наблюдениях тромбоцитопения 1 степени токсичности. У 1 (2,4±2,4%) больного было отмечено проявление кожной реакции аллергического характера, сопровождающейся кожным зудом, что потребовало применения антигистаминных средств, на фоне которых явления успешно купировались (табл. 6). В случае инъекций ИЛ-2 у двоих больных отмечено снижение артериального давления, явления общей слабости, приведшие к утрате трудоспособности в день введения.

Таблица 6.

Побочные эффекты иммунотерапии

Побочные эффекты Степень токсичности по ВОЗ

1-2 ст. число больных 3-4 ст. число больных

Гипертермия 8 16

Артралгия, миалгия 9 -

Слабость 14 1

Кожный зуд 1 -

Реакция в месте введения 1 -

Нейтропения 3 -

Тромбоцитопения 2

Диарея 1

Ладонно-подошвенный синдром 4 -

Гипотензия 2

Ни в одном случае токсические проявления не привели к отмене препаратов, снижению дозировки или отсрочке лечения.

Результаты таргетной терапии.

При лечении 21 больного с метастазами почечноклеточного рака в легких частичная регрессия зарегистрирована у 5 (23,8±9,5%), стабилизация — у 11 (52,4±11,2%), прогрессирование - у 5 (23,8±9,5%) больных. Полная регрессия не была достигнута ни у одного больного. Таким образом, объективный ответ зарегистрирован у 23,8±9,5% больных. Общая эффективность терапии ингибиторами ангиогенеза составила 76,2±9,5%. Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Непосредственные результаты таргетной терапии больных с метастазами рака почки в легких.

Ответ Число больных

абс %

Полная регрессия 0 0,0%

Частичная регрессия 5 23,8±9,5%

Стабилизация 11 52,4±11,2%

Прогрессирование 5 23,8±9,5%

Итого 21 100%

Медиана общей выживаемости составила 30,4 месяца. В группе частичной

регрессии медиана общей выживаемости не была достигнута. Следует отметить,

что один из 5 больных с частичной регрессией выбыл из исследования на 25

16

месяце терапии сорафенибом по причине, не связанной с прогрессированием опухолевого процесса (острое нарушение мозгового кровообращения). 3 больных из этой группы продолжают получать лечение ингибиторами ангиогенеза с длительностью терапии от 4 до 32 мес. В группе больных со стабилизацией опухолевого процесса медиана общей выживаемости составила 28,0 мес. Отдаленные результаты лечения больных ингибиторами ангиогенеза представлены на рис. 3.

'.2 1.1 1.0 0,9

3 0.8

I °'7

I °'6

| 0.5

| 0,4

Г о.з 0.2 0,1 0,0 -0,1 -0,2

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Время жизни

Рис.3. Общая выживаемость больных с метастазами рака почки в легких в группе терапии ингибиторами ангиогенеза.

Нами также была проанализирована зависимость общей выживаемости больных в ■ группе таргетной терапии в соответствии с факторами, использованными при оценке прогноза эффективности хирургического лечения и терапии ИФНа (табл.8).

функция Выживаемости о зав ерш. + Цензурир.

................•----!

С-1--1—1- 1

.... 1 ...

ц ................Ог

Прогностический фактор Медиана выживаемости (мес) Р

ВБП

<36 мес. (п=16) 27,9 >0,05

>36 мес. (п=5) 30,2

Количество метастазов

единичные (п=2) 31,0 >0,05

множественные (п=19) 29,8

Размер метастазов

<3 см (п=16) 28,1

> 3 см (п=5) 31,2 >0,1

Локализация

односторонняя(п=2) 19,1

двусторонняя (п=19) 14,7 >0,1

Проведенный анализ не выявил статистически значимых факторов прогноза эффективности таргетной терапии больных с метастазами РП в легких. У данной группы в структуре оцениваемых прогностических факторов отсутствует гистологический тип опухоли почки, так как почти все они были представлены светлоклеточиым вариантом (95,2%).

Побочные эффекты таргетной терапии.

Побочные эффекты, включая как гематологические, так и негематологические, отмечены у 4 (19,1±8,8%) больных, при этом степень их выраженности была невысокой и заключалась в пределах 1 -3 уровня. Побочных эффектов 4 степени тяжести не зарегистрировано ни у одного больного. Также не отмечено случаев прекращения лечения в связи с возникновением побочных эффектов. Наиболее часто встречаемые негематологические побочные эффекты всех степеней при терапии ингибиторами тирозинкиназ включали ладонно-подошвенный синдром - у 3 (14,3±7,8%) больных, кожный зуд - у 2 (9,5±6,6%), утомляемость - у 1 (4,8±4,8%) и изменения ротовой полости в виде стоматита -

18

у 1 (4,8±4,8%) больного. Из гематологических побочных эффектов лейкопения и анемия 3 степени тяжести имели место у 1 (4,8±4,8%) больного, получавшего сунитиниб, что потребовало снюкения дозы препарата и назначения симптоматической терапии. Проведенные мероприятия привели к уменьшению выраженности побочных эффектов до 1 степени и позволили продолжить таргетную терапию сунитинибом без увеличения длительности перерыва, предусмотренного стандартной схемой (2 недели после 4-недельного курса перорального приема препарата).

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДИК ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ РАКА ПОЧКИ В ЛЕГКИХ.

Медиана общей выживаемости больных с метастазами РП в легких в группах хирургического лечения, иммунотерапии и таргетной терапии составила 36,3, 18,0 и 30,4 мес., соответственно (р<0,05 log-rank). Кривые общей выживаемости представлены на рис. 4.

Функция Выживаемости о Заверш. Цвнзурир.

Время жизни (мес) '

----хирургическое лечение ......... иммунотерапия - таргетная терапия

Рис. 4. Общая выживаемость больных с метастазами рака почки в легких в зависимости от метода лечения.

Необходимо отметить, что полученные результаты не являются статистически достоверными в связи с неоднородностью групп по существенному прогностическому фактору - количеству метастазов. Так в группе хирургического лечения (I), преобладали больные с солитарным и единичными метастазами (74,4%), в то время, как в группах лекарственной терапии (II и III) большинство больных получали лечение по поводу множественных метастазов — 63,4 и 90,5%, соответственно.

С целью получения статистически достоверных результатов сравнения различных методик лечения были проанализированы различия в выживаемости больных в зависимости от ключевых факторов прогноза: количество, резектабельность метастазов, длительность безрецидивного периода после нефрэктомии.

Количество метастазов. Для сравнения эффективности различных методик в однородных группах больных выполнена оценка медиан выживаемости у больных только с множественным метастатическим поражением легких (рис. 5). Их число оказалось сопоставимо: 23,26 и 19 - для I, II и III групп, соответственно, что является не случайностью, а результатом статистического планирования на этапе подготовки дизайна исследования.

1,2 1,1

1,0

I 0.9

*

а 0,в

I

5 о.е

Е 0,5

I 0,4

к

0,3 0.2 0,1 0.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Врвия жизни (м#с)

----хирургическое лечение ......... иммунотерапия - таргетная терапия

Рис. 5. Общая выживаемость больных с множественными метастазами рака почки в легких в зависимости от метода лечения.

Медиана общей выживаемости больных с множественными метастазами РП в легких оказалась наиболее продолжительной в группе лечения ингибиторами ангиогенеза и составила 25,0, 15,5 и 29,8 мес. для группы хирургического лечения, иммунотерапии и таргетной терапии, соответственного,05 log-rank).

При анализе выживаемости без прогрессирования больных с множественными метастазами РП в легких наиболее длительной медиана оказалась в группе хирургического лечения - 19,1, при иммунотерапии она составила 10,4, а при терапии ингибиторами тирозинкиназ -11,9 мес. (рис 6).

Функцм*.ныжи»авмости ° Зааерш. Ф Цои]урир.

Функция Выживаемости о Заверш. + Цензурир.

О 20 40 60 80 100 120

Время жизни (мес)

----хирургическое лечение ......... иммунотерапия - таргетная терапия

Рис. 6. Выживаемость без прогрессировать больных с множественными метастазами рака почки в легких в зависимости от метода лечения.

Таким образом, при сравнительном анализе общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных РП с множественным метастатическим поражением легких выявлена тенденция к более раннему прогрессированию опухолевого процесса на фоне проведения лекарственной терапии по сравнению с хирургическим лечением (рис. 7).

ВБП

о иммунотерапия □ тагретная терапия ■ хирургическое лечение

Рис.7. Медиана общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных с множественными метастазами рака почки в легких в зависимости от метода лечения.

Тем не менее, как наглядно представлено в диаграмме, терапия ингибиторами тирозинкиназ увеличивает продолжительность жизни больных в случае дальнейшего прогрессирования по сравнению с хирургической и иммунотерапевтической группами. Кроме того, различия в безрецидивной выживаемости не являются статистически значимыми и могут быть проявлением так называемых «капризов малых выборок».

В случае обнаружения по данным предоперационного обследования 4-5 метастазов медиана общей выживаемости оперированных больных (п=14) превышала таковую по сравнению с больными, получавшими иммунотерапию и

е иммунотерапия □ тагретная терапия ■ хирургическое лечение

Рис. 8. Медиана общей выживаемости (ОВ) больных с множественными метастазалш рака почки в легких в зависимости от количества очагов.

При выявлении 6 и более метастазов, существенно возрастала частота выполнения паллиативного оперативного вмешательства, а медиана общей выживаемости больных в хирургической группе уступала таковой у больных в группах лекарственного лечения и составила 12,3, 16,7 и 27,9 мес., соответственно (р<0,05 log-rank).

Последующая оценка влияния прогностических факторов на результаты лечения больных также проводилась внутри групп с множественными метастазами.

Резектабелыюсть метастазов.

Как было отмечено выше, число метастазов, коррелирует с их резектабельностью, а последняя оказалась наиболее мощным фактором, влияющим на отдаленные результаты хирургического метода лечения. После паллиативной операции пять лет не пережил ни один больной, а медиана выживаемости составила 11,3 мес., что существенно ниже результатов иммунотерапии и таргетной терапии - 15,5 и 29,8 мес., соответственно (р<0,05 log-rank) (рис. 9).

□ иммунотерапия

□ тагретная терапия

■ хирургическое лечение

радикальная операция

паллиативная операция

Рис. 9 Медиана общей выживаемости (ОБ) больных с множественными метастазами рака почки в легких в зависимости от возможности их полного удаления.

Исходя из полученных данных, в случае низкой вероятности полного удаления всех определяемых метастазов в легких, оперативное вмешательство не имеет преимущества перед консервативным методом лечения.

Длительность безрецидивного периода после нефрэктомии.

При анализе влияния длительности безрецидивного периода или выживаемости без прогрессирования (ВБП) после нефрэктомии на показатели общей выживаемости больных с множественными метастазами РП в легких выявлена прямая пропорциональная зависимость, в равной степени проявляющаяся во всех 3 группах больных (табл. 9).

Таблица 9.

Результаты лечения больных с множественными метастазами в

зависимости от длительности безрецидивного периода после иефрэктомии

ВБП Медиана общей выживаемости (мес)

(мес) I группа II группа III группа

0 24 15 27

0<ВБП<36 26 14 28

>36 29 17 - 30

Р >0,05 >0,1 >0,05

При увеличении длительности безрецидивного периода после нефрэктомии отмечено увеличение медианы выживаемости. Однако, разница оказалась статистически недостоверной во всех 3 группах (р>0,1 log-rank).

Локализация метастазов.

Одностороннее метастатическое поражение легкого также благоприятно сказывалось на результатах лечения больных во всех 3 группах по сравнению с двусторонним. Но различия медиан общей выживаемости также оказались статистически недостоверными (р>0,05 log-rank). Результаты лечения больных в группах хирургического лечения, иммунотерапии и таргетной терапии представлены в таблице 10.

Локализация метастазов Медиана общей выживаемости (мес)

I группа II группа III группа

односторонние 26 16 30

двусторонние 23 14 28

Р >0,05 >0,05 >0,05

При анализе лекарственного метода лечения вне зависимости от сочетания прогностических факторов выявлено преимущество таргетной терапии перед иммунотерапией (табл. 11).

Таблица 11.

Сравнение показателей эффективности таргетной и иммунотерапии больных с метастазами рака почки в легких.

Ответ Число больных Всего Р

Таргетная терапия Иммунотерапия

абс % абс %

Полная регрессия 0 0,0% 1 2,4±2,4 1 >0,05

Частичная регрессия 5 23,8±9,5% 6 14,6±5,5 11 >0,05

Стабилизация 11 52,4±11,2% 13 31,7±7,3 24 <0,05

Прогрессирование 5 23,8±9,5% 21 51,2±7,8 26 <0,01

Итого 21 100% 41 100% 62

Медиана безрецидивной выживаемости (мес) 12,4 10,6 >0,05

Медиана общей выживаемости (мес) 30,4 18,0 <0,001

Медиана общей выживаемости составила 30,4 и 18,0 мес. (р<0,001), а безрецидивной выживаемости - 12,4 и 10,6 мес. (р>0,05), соответственно.

Таким образом, в результате многофакторного сравнительного анализа лечения больных с метастазами рака почки в легких выявлено преимущество хирургического метода лечения перед иммунотерапией и таргетной терапией. Медиана общей выживаемости составила 36,3, 18,0 и 30,4 мес., соответственно (р<0,05). Установлено, что указанное преимущество обусловлено лучшими результатами хирургии при солитарном и единичных очагах. В случае множественного метастатического поражения легких наиболее эффективной методикой лечения больных оказалась таргетная терапия. При более глубоком анализе подгрупп больных с множественными метастазами установлено, что увеличение числа метастатических очагов (>6) существеннее всего отражается на медиане выживаемости оперированных больных, что связано с выраженным повышением частоты паллиативных операций. Последние, в свою очередь, приводят к неудовлетворительным отдаленным результатам хирургического лечения. Поэтому при выборе лечебной тактики у больных с множественными метастазами РП в легких необходимо в первую очередь оценить вероятность их полного удаления. В случае сомнительной резектабельности следует отказаться от хирургического метода лечения в пользу лекарственного.

Короткий безрецидивный период после нефрэктомии, двустороннее метастатическое поражение легких ухудшают прогноз при всех исследуемых методиках лечения. Сочетание нескольких неблагоприятных факторов в большей степени свидетельствует против выбора хирургической тактики.

Размер метастатических очагов влиял на выживаемость в обратной пропорциональной зависимости в хирургической группе и в группе больных, получавших иммунотерапию, но без статистической значимости (р>0,05 logrank). А среди пациентов, получавших терапию ингибиторами ангиогенеза, медиана выживаемости у больных с размерами метастазов >3 см оказалась выше, чем при размерах очагов <3 см - 28 и 30 мес., соответственно; различия также статистически незначимы (р>0,1).

Рис. 10. Алгоритм выработки лечебной тактики для лечения больных с метастазами рака почки в легких

ВЫВОДЫ.

1. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с солитарным и единичными метастазами рака * почки в легких сопоставимы: 5-летняя выживаемость составляет 45,0% и 38,9%, соответственно (р>0,05). При множественных метастазах 5-летняя выживаемость статистически значимо ниже-17,4% (р<0,05).

2. Оперативные вмешательства при' метастазах рака почки в легких сопровождаются низкой частотой осложнений (6,7 %). Летальности в исследовании не отмечено (0%). Однако после пневмонэктомии отмечено недостоверное увеличение частоты послеоперационных осложнений до 27,3%, в связи с чем показания к данной операции должны быть строго аргументированы.

3. При множественных метастазах рака почки в лёгких отдаленные результаты лечения зависят от количества метастазов и «радикальности» операции. При наличии <6 метастазов медиана выживаемости после хирургического лечения превышает таковую по сравнению с больными, получавшими иммунотерапию и таргетную терапию (34,0,23,0 и 30,4 мес., соответственно (р<0,05)).

4. При количестве метастазов >6 отдаленные результаты таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза существенно выше по сравнению с группой больных, получавших иммунотерапию и хирургическое лечение (медиана общей выживаемости составила 27,9, 16,7 и 12,3 мес., соответственно, (р<0,05)).

5. Наиболее значимыми прогностическими факторами выживаемости являются количество метастазов, радикальность выполненной операции, и выживаемость без прогрессирования после нефрэктомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При количестве метастазов <6 следует отдать предпочтение хирургическому методу лечения.

2. При наличии >6 метастазов рака почки в легких и/или сомнительной резектабельности таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза является методом выбора.

3. При солитарном поражении стенки главного бронха показано выполнение пневмонэктомии.

4. При одновременном выявлении первичной опухоли и метастаза в легком и удовлетворительном функциональном состоянии больного показаны одномоментные или последовательные операции на первичном очаге и легком.

5. При сочетании неблагоприятных факторов прогноза (множественные метастазы, двустороннее поражение легких, короткий ВБП) следует отдать предпочтение лекарственному методу лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Амиралиев A.M. Повторные оперативные вмешательства при метастазах в легких / А.Х. Трахтенберг, В.Д. Паршин, О.В. Пикин, Д.А. Вурсол, A.M. Амиралиев - Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии и онкологической помощи в системе ФМБА России», Москва, 2006г., стр. 69-70

2. Амиралиев A.M. Возможности видеоторакоскопии в онкологической клинике/ А.Х. Трахтенберг, В.В. Соколов, О.В. Пикин, Е.В. Филоненко, H.A. Гришин, К.И. Колбанов, Д.А. Вурсол, A.M. Амиралиев - Российский онкологический журнал, 2007г., №4, стр. 7-13

3. Амиралиев A.M. Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в легких/ А.Х. Трахтенберг, В.В. Соколов, О.В. Пикин, Е.В. Филоненко, H.A. Гришин, К.И. Колбанов, Д.А. Вурсол, A.M. Амиралиев -Материалы XII Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии. Москва, 2008г., стр. 419-421

4. Амиралиев A.M. Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в легких/ О.В. Пикин, Д.А. Вурсол, A.M. Амиралиев - Материалы XII Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии. Москва, 2008г., стр. 65

5. Амиралиев A.M. Видеоторакоскопические и видеоассистированные операции при метастазах в легких/ О.В. Пикин, А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, В.А. Глушко, A.M. Амиралиев, Д.А. Вурсол, Д.Е. Мироненко -Материалы международного конгресса «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии», Санкт-Петербург, 2009г., стр. 77

6. Амиралиев A.M. Хирургическое' лечение больных с метастазами рака почки в легких/ О.В. Пикин, Д1А. Вурсол, A.M. Амиралиев - Материалы научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических

31

7. Амиралиев A.M. Торакоскопические и видеоассистированные операции при метастазах в легких/ О.В. Пикин, К.И. Колбанов, В.А. Глушко, Д.А. Вурсол, A.M. Амиралиев, Мироненко Д.Е. - Материалы XIII онкологического конгресса, Москва, 2009г., стр. 192-199

8. Амиралиев A.M. Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в легких/ О.В. Пикин, А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, В.А. Глушко, A.M. Амиралиев - Онкохирургия, том 1 1/2009г., стр. 16-18

9. Амиралиев A.M. Видеоторакоскопические и видеоассистирвоанные операции при метастазах в легких/ О.В. Пикин, К.И. Колбанов, В.А. Глушко, Д.А. Вурсол, A.M. Амиралиев, Д.Е. Мироненко - Российский онкологический журнал, 2010г., №2, стр. 16-20

Подписано в печать:

16.03.2011

Заказ №5140 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autorcferat.ru

Метастазирование опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Основным путём метастазирования в лёгкие является гематогенный, реже - лимфогенный, аэрогенный и через диафрагму (их частота не превышает 2 — 5 %). Наличие в лёгких большого количества кровеносных сосудов, густая капиллярная сеть, артериовенозные соустья, развитая лимфатическая система, - все это создает предпосылки для частого развития метастазов в системе органов дыхания. [31,35,83].

Метастазы в лёгких выявляют при первичном обследовании или в различные сроки после лечения злокачественных новообразований у 6 - 30% больных с опухолями любой локализации. Лёгкие, как известно, являются наиболее частой локализацией отдаленных метастазов у больных раком почки, при этом изолированное их поражение составляет у 15 — 20% [35].

Рак почки по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей, причём по темпу прироста заболеваемости опухоли почек уступают лишь раку предстательной железы и раку щитовидной железы. К моменту установления диагноза у 20% больных раком почки уже выявляются метастазы. Примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространённых форм почечно-клеточного рака [33,34].

Рак почки является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии образованием. Цитотоксические и гормональные препараты как в монорежиме, так и в различных комбинациях малоэффективны. В основе резистентности опухолей почки к химиотерапии лежит наличие в них максимальных концентраций Р-гликопротеина. Наилучшие результаты лечения были получены при использовании 5-фторурацила, однако его эффективность в режиме монотерапии не превышает 5-10% [8,15,17,37,54,63].

Некоторое улучшение результатов лечения больных с диссеминированными формами связано с внедрением в клиническую практику таких иммуномодуляторов, как интерфероны (ИФН) и интерлейкины (ИЛ), которые обладают антивирусным, антипролиферативным эффектом, возможность регулировать дифференцировку клеток, тормозить ангиогенез, усиливать макрофагальную, микроцитарную активность и цитотоксичность NK-клеток [7-8, 10, 37, 58]. До недавнего времени иммунотерапия являлась стандартом лечения диссеминированного рака почки. Однако, по данным мировой литературы частота полных и частичных регрессий не превышает 15 — 30% со средней продолжительностью ремиссии не более 6-8 мес. [37,42-44, 60-64,109,112, 139,140]. Приводимые в публикациях данные об эффективности иммунотерапии в подавляющем большинстве касаются результатов лечения больных диссеминированными формами рака почки в целом. И, несмотря на то, что ряд авторов отмечает тенденцию к улучшению результатов лечения больных с локализацией метастазов почечноклеточного рака в легких, отдельных исследований, посвященных выработке тактики у данного контингента больных, нет.

При изолированном поражении лёгких метастазами рака почки оперативное вмешательство, по мнению некоторых исследователей, позволяет добиться 5-летней выживаемости у 32 - 48% больных [9,14,26, 73,160,179]. История хирургического лечения метастазов в легких насчитывает более ста лет. Первые попытки удаления метастаза из легкого были предприняты Kronlein и Gross еще в конце XIX века. Тем не менее, до сих пор среди исследователей нет единого мнения в отношении лечебной тактики при метастазах в легких, особенно единичных и множественных [75,76, 95, 102, 146, 161,178]. Несмотря на неугасающий интерес к проблеме использования хирургического метода в лечении больных с метастазами рака почки в легких, в большинстве исследований отсутствует научно-обоснованная стратегия лечения этого контингента больных.

Существенное улучшение результатов лечения пациентов диссеминированными формами почечно-клеточного рака (ПКР) связано с внедрением в клиническую практику таргетных препаратов (сунитиниб, сорафиниб, бевацизумаб), оказывающих действие на молекулярно-генетические механизмы, которые лежат в основе развития данного заболевания [4,30, 70,144,190,191]. Одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе при светлоклеточном варианте ПКР считается инактивация УНЬ-гена и/или наличие нарушений, которые связаны с другими элементами сигнального пути, регулирующего процессы пролиферации и неоангиогенеза в опухолевой ткани (ИР - индуцируемый гипоксией фактор, тТСЖ -мишень рапамицина в клетках млекопитающих, УЕОР/УЕОРЯ - сосудисто-эндотелиальный фактор и его рецептор, РБСРЯ - рецептор тромбоцитарного фактора роста, СА IX - карбоангидраза IX) [18,30,40,153,157]. Таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза, оказывающими прямое и/или опосредованное влияние на различные звенья этой цепи является новым направлением в лечении метастатического почечно-клеточного рака. В связи с этим в отечественной и зарубежной литературе еще не встречаются данные о результатах лечения отдельной когорты больных с метастатическим поражением лёгких.

Таким образом, в настоящее время существует 3 варианта лечения больных с метастазами рака почки в лёгких:

1. иммунотерапия

2. терапия ингибиторами ангиогенеза

3. оперативное вмешательство

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных сравнительной оценке эффективности иммунотерапии, таргетной терапии и хирургического метода лечения внутрилёгочных метастазов рака почки, а также сочетания этих методов. В связи с этим поиск наиболее эффективных методик, а также разработка алгоритма при выборе тактики лечения больных с метастазами рака почки в лёгких (с учётом совокупности прогностических факторов) является актуальной проблемой современной клинической онкологии.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения больных с метастазами рака почки в лёгких путём оптимизации использования хирургического и лекарственного методов.

Задачи исследования.

1) Изучить непосредственные и отдалённые результаты хирургического метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.

2) Изучить объективный эффект и отделённые результаты лекарственного лечения (иммунотерапия, таргетная терапия) больных с изолированными внутрилёгочными метастазами рака почки.

3) Провести сравнительный анализ эффективности хирургического и лекарственного методов лечения у больных с метастазами рака почки в лёгких.

4) Провести комплексный анализ факторов прогноза, определяющих эффективность хирургического и лекарственного методов лечения.

5) Определить показания к выбору метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.

Научная новизна исследования.

Впервые на репрезентативных группах больных изучена сравнительная эффективность таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб), иммунотерапии и хирургического метода в лечении больных раком почки с изолированным метастатическим поражением лёгких.

На основе многофакторного анализа отдалённых результатов разработаны критерии отбора больных для лекарственного и хирургического методов лечения, а также выделены факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза.

На репрезентативном клиническом материале обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода у больных с единичными и множественными метастазами рака почки в легких с учетом основных факторов прогноза.

Обоснована целесообразность оперативных вмешательств при одновременном выявлении первичной опухоли почки и метастазов в легких, а также доказана эффективность повторных операций при возникновении «рецидивных» метастазов в легких.

выводы.

1. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с солитарным и единичными метастазами рака почки в легких сопоставимы: 5-летняя выживаемость составляет 45,0% и 38,9%, соответственно (р>0,05). При множественных метастазах 5-летняя выживаемость статистически значимо ниже - 17,4% (р<0,05).

2. Оперативные вмешательства при метастазах рака почки в легких сопровождаются низкой частотой осложнений (6,7 %). Летальности в исследовании не отмечено (0%). Однако после пневмонэктомии отмечено недостоверное увеличение частоты послеоперационных осложнений до 27,3%, в связи с чем показания к данной операции должны быть строго аргументированы.

3. При множественных метастазах рака почки в лёгких отдаленные результаты лечения зависят от количества метастазов и «радикальности» операции. При наличии <6 метастазов медиана выживаемости после хирургического лечения превышает таковую по сравнению с больными, получавшими иммунотерапию и таргетную терапию (34,0, 23,0 и 30,4 мес., соответственно (р<0,05)).

4. При количестве метастазов >6 отдаленные результаты таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза существенно выше по сравнению с группой больных, получавших иммунотерапию и хирургическое лечение (медиана общей выживаемости составила 27,9, 16,7 и 12,3 мес., соответственно, (р<0,05)).

5. Наиболее значимыми прогностическими факторами выживаемости являются количество метастазов, радикальность выполненной операции, и выживаемость без прогрессирования после нефрэктомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При количестве метастазов <6 следует отдать предпочтение хирургическому методу лечения.

2. При наличии >6 метастазов рака почки в легких и/или сомнительной резектабельности таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза является методом выбора.

3. При солитарном поражении стенки главного бронха показано выполнение пневмонэктомии.

4. При одновременном выявлении первичной опухоли и метастаза в легком и удовлетворительном функциональном состоянии больного показаны одномоментные или последовательные операции на первичном очаге и легком.

5. При сочетании неблагоприятных факторов прогноза (множественные метастазы, двустороннее поражение легких, короткий ВБП) следует отдать предпочтение лекарственному методу лечения.