Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Лечение больных ранними манифестными формами сифилиса бензатин бензилпенициллином (экстенциллином)

РГ6 од

п МАГ 1996

ФЕДОРОВА Людмила Дмитриевна

На правах рукописи

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАННИМИ МАНИФЕСТНЫМИ ФОРМАМИ СИФИЛИСА БЕНЗАТИН БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНОМ (ЭКСТЕНЦИЛЛИНОМ)

14.00.11 —кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996 г.

Работа выполнена:, в. Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации, Российском государственном медицинском университете, Государственном научном центре антибиотиков МЗ и МП РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В. А. Аковбян, доктор медицинских наук, профессор С. Е. Кулешов.

Научный консультант: доктор медицинских наук А. В. Резайкнна.

'Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор К. К. Борисенко, доктор медицинских наук, профессор Ю. С. Бутов.

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов.

Защита диссертации состоится « г. на

заседании Специализированного совета Д.074.10.01 Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации по адресу: 107076, Москва, ул. Короленко,

д. 3. -

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИКВИ МЗМП РФ.

Автореферат разослан 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук^

Н. К. Иванова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ? А Б О Т U

__. Актуальность проблемы. Б последние десятилетия лечение больных ифилисом претерпело значительную эволюцию, основными тенденциями оторой являлись сокращение сроков лечения, уменьшение общей дозы водимых лечебных препаратов, а так же использование нетрадиционных способов введения лекарств - лимфотрипно, внутривенно и т.д.(P.C.Ба-(аянц, Г.К.Гагаев, 1970; Ю.К.Скрипкин и др., 197b; в.С.Новоселов, .9Б0; u.A.Бенин, 19БЗ; АЛ.^ашкиллейсон и др., 1983; Т.U.Васильев и (р., 19У4; К.К.Борисенко и др., i960; Л.Т.Зонров и др., I9UÖ; И.Я. ]ахтмейстер, Н.Бешихсен, М.Тольцин, I9Ü7 и др.).

К настоящему времени продолжительность лечения больных сифили-;ом значительно сократилась: так лечение больных заразными формами, эанее продолжавшееся от 3-х месяцев до 2-х лет, сократилось до 14--2Б дней, хотя число инъекций водорастворимого пенициллина продол-кает оставаться высоким - от 100 до 220 на курс лечения (Инструкции йЗ СССР по лечению и профилактике сифилиса 1976, I9ÜI, 19Б8 гг., Рекомендации по лечению и профилактике сифилиса МЗ Fi, 1993 г.).

Помимо технических неудобств для персонала и психологической гравмы для больных, подобная частота инъекционных воздействий не оправдана ни эпидемиологически, ни экономически, преодоление указанных затруднений достигается применением препаратов пенициллина пролонгированного действия или же использованием инфузий высокодо-зированных растворов пенициллина.

Б зарубежной, практике для лечения трепонемотозов более 30 лет широко применяется пенициллин пролонгированного действия - бензатин бензилленициллин, представляющий собой дибензилэтилендиаминовую соль пенициллина (ß.Mahoney, 1943; ü.M.Maricowitz, 196?;й.Fiumara, I9Ö5). Высокая эффективность и минимальные сроки лечения (1-3 инъекции) ставят его на ведущее место среди всех известных к настоящему времени препаратов для лечения сифилиса(в.А11уп,1971; F.Leyh, 197?; N.Fiumara,19ü6,- Ü.Hook, 19ü9) •

Б настоящее время известно более 25 коммерческих названий бензатин бензилпенициллина, выпускаемых в различных странах мира: би-циллин-1ЬА(Си!А), экстенциллин(Франция), ретарпен(Австрия), тардо-циллин(Германия), пенадур(Бельгия), пен-ди-бен(Аргентина) и др.

В нашей стране применяются препараты бициллинового ряда, в частности 3 и 5, в состав которых помимо дибенэилэтилендиаминовой соли входят в определенных соотношениях новокаиновая соль пеницил-

лина и натриевая-(или калиевая-) соль водорастворимого пенициллин Идея применения многокомпонентных антибиотиков заключалась е том, что из-за неодинаковой скорости диссоциации различных солей пенициллина возникает определенная последовательность поступления пенициллина в кровь. За счет водорастворимой фракции в течение пс лучаса создавалась пиковая концентрация пенициллина в сыворотке, которая в дальнейшем снижалась и поддерживалась на трепонемоциднс уровне за счет диссоциации новокаиновой соли пенициллина(1£ часон и, наконец, наиболее устойчивой дибензилэтилендиаминовой соли пен циллина(до 4-5 суток).

Однако, фармакокинетические исследования доказали, что успех терапии инфекционных заболеваний достигается не за счет быстрого растанияконцентрации в сыворотке крови антибактериального препара а за'счет максимально длительного поддержания в сыворотке больног эффективной концентрации антибиотика(С.М.Навашин, И.П.Фомина, 19£ В связи с этим, от использования многокомпонентных антибиотк ков для лечения сифилиса в зарубежной практике отказались, примем в качестве основного препарату дибензилэтилендиаминовую соль пени циллина, обеспечивающую, по данным литературы, максимально длител ный эффект присутствия трепонемоцидной концентрации пенициллина н крови после однократной инъекции(н .14 асш е£а1.,1976;Н.Нав<1гир,19и Тенденция роста заболеваемости сифилисом в России за последа 5 лет свидетельствует о необходимости совершенствования всех этая борьбы с распространением инфекции, в том числе и лечения. Высока терапевтическая эффективность, возможность применения в амбулато^ ных условиях и экономичность лечения сифилиса бензатин бензилпенк циллином являются достаточными аргументами для его широкого испол зования в создавшейся эпидемиологической ситуации. Однако, собственного опыта по применению высокотехнологичных бензатин пеницил-линов-джи в лечении сифилиса в нашей стране не имеется.

С учетом вышеизложенного были определены цель и задачи настс ящего исследования.

Цель исследования.Изучить влияние бензатин бензилпенициллина (экстенциллина) на клинико-серологические и иммунологические пока затели у больных ранними формами сифилиса, разработать методику л чения больных.

Для решения этой цели были поставлены следующие задачи: I. Провести сравнительное изучение концентрации^'пенициллина сыворотке крови людей после однократного введения отечественного

' ь ~ 5 "

бициллина-1 и экстенциллина в дозе '¿,4. млн.ВД.

2. Изучить~динамику эволюции клинических проявлений сифилиса под влиянием лечения.

3. Изучить динамику изменений стандартных и специфических серологических показателей у больных сифилисом под влиянием лечения бен-затин бенэилпенициллином.

4. Изучить состояние опсоно-фагоцитарных кооперативных реакций нейтрофяяьних лейкоцитов у больных сифилисом на фоне приводимого лечения.

Ь. Изучить отдаленные сроки наблюдения за больными после лечения экстенциллином.

Научная новизна и практическая-значимость. Впервые с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии изучалась концентрация бензилпенициллина в сыворотке крови у человека после однократной инъекции экстенциллина и бициллина-1. Научно обоснована и разработана методика лечения ранних манифестных форм сифилиса бен-затин бензилпенициллином. Изучены последовательность и глубина опсоно-фагоцитарных кооперативных реакций нейтрофильных лейкоцитов " как ключевого этапа иммуногенеза у больных сифилисом. Показано отсутствие угнетающего действия беизатии бензилпенициллина на эффек-торное звено иммунитета.

Достигнута возможность лечения всех ранних манифестных форм сифилиса в амбулаторных условиях, сокращена сроки лечения больных,-уменьшено количество инъекционных процедур и дозы вводимого антибиотика. ^етоди^й. лечения больных ранними манифестными формами сифилиса внедрена во всех специализированных учреждениях России.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- 890 заседании Московского научного общества дерматовенерологов, г.Москва, Э*7апреля 1994 г.

- Дискуссии за "круглым столом", г.Москва, 20 мая 1994 г.

- Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора М.М.Желтакова, г.Москва, РГЫУ, 22 июля 1994 г.

- Научно-практической конференции Центрального кожно-венероло-гического института, г.Москва, 2В октября 1994 г.

- Научно-практической конференции, посвященной 125-летию создания первой в России кафедры кожных и венерических болезней,

г.Санкт-Петербург, 16-17 ноября 1994 г.

- Московском областном обществе дермато-венерологов, г.Москва,

- б -

МиНИКИ им.3.В.Владимирского, 22 ноября 1994г. 1

- Всероссийском совещании "Эпидемиологическая ситуация, сложившаяся в России в связи с заболеваемостью сифилисом", г.Рязань 23-25 мая 1995 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовало II печатных работ, получена приоритетная справка на изобретение -"Способ диагностики сифилиса"- /¿>94023831/14 от 30.06.94 г.

Структура и объем работы. Работа изложена на страницах машинописи, включает 30 таблиц, 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы ( отечественных и зарубежных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Клинические наблюдения проводились у 140 больных, получавших лечение экстенциллином(основная группа), 60 больных, леченных бициллином-З и -5(группа сравнения) и 24 соматических больных, у которых изучалась фармакокинетика бициллина1 и экстенциллина.

В основной группе больных, получавших лечение экстенциллином, сифилис первичный.серонегативный был у 14(10%) больных - II мужчин и 3 женщин; сифилис первичный серопозитивный - у 59(42,1%) - 46 и 13; сифилис вторичный-свежий - у 35(25,1%) - 26 и 9; сифилис вторичный рецидивный - у 32(22,8%) - 21 и II. Из 140 больных этой группы мужчин было 107(76,4%), женщин - 33(23,6%), которые по возрасту распределялись следующим образом: 16-20 лет - 12(8,7%) больных; 21-25 лет

- 51(36,4%); 26-30 лет - 38(27,1%); 31-35 лет - 21(15%); 36-40 лет -

- 13(9,3%); 41-45 лет - 2(1,4%); 46-50 лет - 2(1,4%); свыше 50 лет -

- 1(0,7%)больной. Длительность наблюдения за больными в этой группе колебалась от 4 до 27 месяцев. Максимальная длительность заболевания у больных вторичным рецидивным сифилисом не превышала 8 месяцев,лишь у I больной точно установленная длительность заболевания составила

2 года.

В группе сравнения, получавших лечение бициллинами, сифилис первичный серопозитивный был у 31(51,7%) больного - 23 мужчин и 8 женщин; сифилис вторичный свежий - у 14(23,3%) - II и 3; сифилис вторичный рецидивный - у 15(25%) - 8 и 7. Из 60 больных этой группы мужчин было 42(70%), женщин - 18(30%), которые по возрасту распределялись следующим образом: 16-20 лет - 12(20%) больных; 21-25 лет -

■ 18(30%); 26-30 лет - 10(16,7%); 31-35 лет - 11(18,3%); 36-40 лет -■- 8(13 ,3%)г 41-45 лет -1( 1,7%)-больной/ Данная группа изучалась по" фхивному материалу, где сроки наблюдения за больными составили от .5 месяцев до 4-х лет. Наибольшая продолжительность заболевания у юльных вторичным рецидивным сифилисом составила I год.

Диагноз ставился на основании характерной клинической картины тболевания, выявления возбудителя болезни-бледной спирохеты, а так-se данных КСР,включающего реакции связывания комплемента с трепоне-«альным, кардиолипиновым антигенами и микрореакцию на стекле, а такие специфические реакции - РИФ и РИТ. Динамику КСР после лечения 1зучали через 15,30,45 дней, далее через 2,3,4,5,6 месяцев вплоть до юлной ее негативации. РИФ и РИТ были прослежены в сроки. 3,6,9,12 месяцев после лечения и далее каждые 3 месяца до полной негативации. ^о лечения, на 10-й и 22-й дни производили исследования клинических шализов крови с определением количества тромбоцитов, общего анализа лочи и билирубина крови. У части больных проводили также микроскопию ? темном поле отделяемого очагов в следующие сроки: до начала лече-шя, затем каждые 2 часа после первой инъекции вплоть до полного ис-шзновения возбудителя.

Эффективность йроведенной терапии оценивали на основании следующих объективных критериев: трепонемоцидности(т.е. времени исчез-ювения бледной трепонемы), сроков разрешения сифилидов, скорости [егативации стандартных и специфических серореакций, ближайших и от-.аленных результатов лечения, а также переносимости проводимой тера-,ии.

Исследование биоэквивалентности экстенциллина и бициллина-1 роведены у 24 соматических больных с обострением хронического брон-ита, больных диабетом с нагноившимися язвами конечностей, ЛОР-пато-огией у неврологических больных при средней тяжести течения завоевания, с подтвержденной чувствительностьювыявляемых возбудителей бензилаенициллину. В исследования были включены больные в возрасте т 21 до 62 лет с массой тела 64-80 кг с нормальной функцией органов ыделения и сердечно-сосудистой системы. У всех больных, включенных исследование, было получено "информированное согласие". Концентра-ию бензилпенициллина в сыворотке крови определяли методом высокоактивной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ) с использованием впервые азработанной в Российском Государственном научном центре антибиоти-эв методики исследования^.В.Михалев, 1993).

Опсоно-фагоцитарные реакции нейтрофилов у больных сифилисом,

получавших лечение экстенциллином, изучали с помощью хемилюминесц« ного метода(А.В.Резайкина и др., 1994). В качестве объекта фагоци-в стимулированном варианте реакции использовали опсонизированный : мозан фирмы "sigma" в концентрации 25 мг/мл. Хемилюминесцентный эс фект регистрировали на хемилюминометре CL 3603 А/0 "Мир-Диалог" с программным управлением.

С целью унификации показателей хемшпоминесцентного анализа ш рофилов использовали следующие коэффициенты: коэффициент стимуляц! представляющий собой отношение максимальной интенсивности стимулу ванного светового излучения (проба с зимозаном) к интенсивности сг тайного светового излучения; коэффициент спонтанной хемилюминесце? ции нейтрофилов, представляющий отношение максимальной интенсивное светового излучения нейтрофилов к интенсивности светового излучени пустой пробирки (фоновое свечение). Оценку хемилюминесцентного эф$ та и характера кинетических кривых у больных сифилисом сравнивали контрольной группой (практически здоровые лица).

Полученные цифровые данные по фармакокинетике и хемилюминесце ному анализу обрабатывались статистически с последующим определена критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение биоэквивалентности обоих антибиотиков при их однокрг ном внутримышечном введении в дозе 2,4 млн.ВД проводилось по следа щей схеме отбора проб: через I, 3, 5, 24 часов и далее на 2, 5, 7, 10, 15, 20 и 23 сутки. Для каждого испытуемого расчитывали фармакс кинетические параметры, необходимые для сравнения биоэквивалентнос изучаемых лекарственных форм бензатин бенэилленициллина: к С макс. - максимальная концентрация препарата в крови; к Т 1/2 - период полувыведения препарата из организма; X АиС - площадь под фармакокинетической кривой, свидетельствующая перераспределении препарата в оргннизме.

По различным причинам из исследования выбыли 4 больных. Иссле дования концентрации пенициллина в сыворотке крови показали, что j личия в значениях С макс, для сравниваемых препаратов довольно суи твенны. Через час после введения антибиотиков С макс, в случае бш лина-I превышала таковой для экстенциллина в 3,2 раза(0,418 и 0,1< мкг/мл), через 3 часа в 2,4 раза(0,282 и 0,133 мкг/мл), через 5 ч. в 2,35 раза и т.д. Однако, скорость снижения концентрации пеницшп

-Рис. Средние фармакокинетические профили бициллина и экстенциллина

mcg/ml.

time, h

:.....ii... ^ - Т.

13 течение суток в случае введения бициллина-1 происходит значительно быстрее(в 3,3 раза), чем после экстенциллина(1,3 раза). Выравнивание концентраций пенициллина после введения обоих препаратов наступило лишь через 120 часов(рис.).Через 10 дней после введения бициллина-1 в крови обнаруживались лишь следы антибиотика, в то время как после введения экстенциллина концентрация пенициллина на трепонемоцидном уровне 0,03 мкг/мл сохранялась в течение 21-2.3 дней(рис.). Период по-лувыведения( Т 1/2 )бензилпенициллина после введения бициллина-1 составил 55,5 ч(2,3 суток), экстенциллина - 234 ч(9,8 суток). Средние значения АиС для экстенциллина составили 28,9 мкг/час/мл, а бициллина-1 18,77 мкг/час/мл. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существенном преимуществе экстенциллина при сравнении с бициллином по основному показателю - продолжительности поддержания тера-певтических(трепонемоцидных) концентраций бензилпенициллина в сыворотке крови людей после однократного внутримышечного введения одинаковой дозы препаратов - 2.400.000 ВД. Следовательно, даже однократная инъекция экстенциллина в этой же дозе обеспечивает продолжительность необходимой концентрации на протяжении более чем 10 циклов размножения бледной трелонемы(14 дней), что-считается одним из необходимых условий для успешной терапии сифилиса(Б.А.Зенин, 1983). Двукратное введение экстенциллина продлевает этот срок до 28-30 дней, что практически перекрывает этот срок вдвое и создает совершенно определенные гарантии микробиологической санации организма больных. В связи с этим нами была предложена следующая методика лечения больных сифилисом: к больным первичным серонегативным сифилисом экстенциллин вводили

однократно в дозе 2,4 млн.ВД; ^

к больннм первичным серопозитивным, вторичным свежим и рецидивным

сифилисом двукратно-в дозе 2,4 млн.ВД с интервалом I неделя; х при вторичном рецидивном сифилисе больному с массой тела более 85кг экстенциллин вводился трижды в той же дозе с тем же интерпалом.

В клинической картине первичного серонегативного сифилиса преобладали язвенные шанкры - 65%, эрозивные составили - 35%. В 71,4% случаев шанкры были одиночными и в 28,6% множественными(до 2-3), располагающиеся в области гениталий. В 69,2% случаев первичному аффекту сопутствовал односторонний склераденит(46,1% - левосторонний и 23,1% - правосторонний) и в 30,8% - двусторонний.

В клинической картине первичного серопозитивного сифилиса также преобладали язвенные шанкры - 45,8%, эрозивные составили - 38,9%, смешанные-II,9% и гангренозные - 3,4%. В отличие от первичного серо-

тивного сифилиса в 66,1% случаев шанкры были множественнымиОот ---------------

до 1Ь-30 у одного больного) и лишь в 33,9% - одиночные, чаще все-'асполагающиеся генитально. В противоположность серонегативному лису при первичном серопозитивном двухсторонний склераденит наб-лся у 54,5% больных, у 45,5% процесс был односторонним(34,5% -¡сторонний и 11% - правосторонний). В 15,2% случаев развились яв-[я баланопостита и в 3,4% - фимоз.

При первичном серонегативном сифилисе эпителизация эрозивных еров наступала через 6 дней, язвенных - 0 дней. В случае серопози-юго сифилиса эти сроки были соответственно продолжительнее - 8 и щей. Время исчезновения бледной трепонемы из первичного аффекта реднем составило 7 час<з после первой инъекции экстенциллина. При ^ении бициллина это время в среднем равнялось 8 часам, тогда как гелизация шанкров наступала в те же сроки. Реакция обострения Нри-Г'ерксгеймера при лечении экстенциллином развивалась у 85% больных личным серонегативным и у 95% первичным серопозитивным сифилисом, введении бициллинов -3 и -5 реакция обострения отмечалась у всех эных первичным сифилисом, но по высоте температуры - реакция была 2С выражена, чем при лечении экстенциллином.

Клинические проявлении у больных вторичным свежим сифилксом ха-геризовались рубцующимися шанкрами (чаще множественными - сО,о%) в втании с обильной полиморфной сыпью в виде розеолы туловица(71,4%) слезных элементов на туловище(31,7%), себорейных папул кожи головы ?%), папул ладоней и подошв(14,3%), гениталий(25,7%), полости рта Ь%) , специфической ангины(17,1%). Сроки разрешения элементов сыпи влиянием лечения бициллинами и экстенциллином в целом не отлича->, бледная трепонема исчезала с поверхности высыпных элементов в ш от 2 до 10 часов, в'среднем через 6 ч. Реакция обострения у >ных основной группы была более выраженной: подъем температуры тсуг Зо до 41 град.С наблюдался у 82,5% больных, тогда как в группе знения от ЗУ до 40 град.С - у 65%.

У всех больных вторичным рецидивным сифилисом клинические прояв-ш были весьма разнообразными в виде крупных, группирую;:,ихсл оле-'ов, располагающихся симметрично в типичных местах. В основной ше преобладала розеолезная сыпь кожи туловища - у 75% больных, 'лезная наблюдалась - у 65,6%, пустулезная - у 6,25%, поражение )ней и подошв - у 59,4%, папулезная ангина - у 43,7%, эрозивные глы твердого неба, щек, губ - у 34,4%, папулы языка - у 25%, рау-I - у 9,4'%, заеда - у 15,6'%. Поражение ано-генитальной области

наблюдалось в подавляющем большинстве случаев - 96,8%, явления по; "аденита преобладали над локальным увеличением лимфатических узлов 56 и 44% соответственно, в одном случае(3,1%) наблюдалась мелкоочг: говая алопеция. Сроки разрешения эффлоресценций у больных обоих г| в целом были.схожими. Время исчезновения бледной трепонемы с пове^ ности эрозивных папул после первой инъекции экстенциллина было в г делах 4-10 часоь, в среднем составляя 7 часов. После начала лечет у больных, получавших экстенциллин, реакция обострения наблюдалась у 84,4% больных, а бициллин - у 66,6%, что может быть связано с р£ личной продолжительностью заболевания к началу лечения. Вообще, сл дует отметить, что интенсивность реакции обострения была во всех с чаях более выраженной при введении экстенциллина, что, повидимому, объясняется качественными различиями препаратов, а также быстрнм п дением концентрации пенициллина после инъекции бициллинов-3 и -5. целом, переносимость экстенциллина была хорошей. Ни в одном случае мы не наблюдали каких-либо побочных явлений, как в ближайшие, так в отдаленные сроки после введения препарата.

Помимо регресса клинических проявлений, другим важным критери эффективности проводимого лечения является динамика серологических реакций. При первичном серопозитивном, вторичном свежем и рецидивн сифилисе негативация КСР у больных, получавших экстенциллин, начал с кардиолипиновым и трепонемным антигенами уже через 15 дней после лечения. Полная негативация реакции с кардиолипиновым антигеном пр изошла у 99% больных в сроки от 8 до 10 месяцев, а с трепонемным а тигеном - от 10 до 12 месяцев, за исключением I больной с рецидивн сифилисом. При первичном серопозитивном сифилисе к концу '3-х месяц наблюдения полная негативация КСР по всем антигенам регистрировала у 81,4% больных, а через 4 месяца после окончания лечения экстенци лином у 100%. Более замедленной была негативация у больных группы сравнения:•через 3 месяца - у 61,4%, через 6 месяцев-у 84%, через месяцев - у 90,4% и через 12 месяцев - у 100% больных. Точно такая же закономерность прослеживается и в отношении вторичного свежего филиса, но в несколько более отдаленные сроки. Так, в основной гр^ полная негативация КСР через 3 месяца наблюдений наступила у 60% С льных, через 6 месяцев - у 94,3%, через 9 месяцев - у 100%. В груг сравнения(¿бициллины) через 3 месяца негативация по всем антигенам наблюдалась у 21,4%, через 6 месяцев - у 71,4%, через 9 месяцев -85,7% и через 12 месяцев - у 100% больных. При вторичном рецидивнс сифилисе темп негативации КСР был еще более замедленным. У больных

получавших экстенциллин, негативация КСР через 3 месяца наблюдалась у 31,2%, через б месяцев - у 81,2%, через 9 месяцев -у 84,4%, через , 12 месяцев - у 97% больных. До настоящего времени у I больной наблюдается замедленная сероконсерсия: при резко положительных результатах титр снизился с 1:160 до 1:15, Лечение бициллинами-3,-5 также сопровождается негативацией комплекса КСР, но в более замедленном темпе. Это отставание темпа негативации через 6 месяцев составляет 15%, через 9 месяцев число больных с отрицательными КСР в обеих группах было одинаковым и к концу года в той и другой группах осталось по I больному с положительными КСР. Оба эти случая следует рассматривать не как серорезистентность, а как замененную негативацию, поскольку снижение титра антител наблюдалось у I больной в 10 раз(после лечения экстенциллином), а у больного, получавшего бициллин-5, через 15 месяцев уменьшилась степень позитивности с 4+ до 3+. Оценивая эффективность терапии сифилиса обоими антибиотиками по данным серореак-ций, следует отметить высокий положительный результат при лечении как экстенциллином, так и бициллином. Если вначале наблюдения нега- ,: тивация КСР в случае с экстенциллином идет быстрее, то к концу года результаты практически совпадают.

Вопрос о возможной негативации специфических реакций(РИФ и РИТ) не решается однозначно. Очевидно, что у определенной части больных, после полной негативации КСР, позитивность РИФ и РИТ может сохраняться длительное время, если не пожизненной.М.Овчинников, 1961,1965, P.Collart et al.,I9UO; В.Greene et al.,1980). В наших исследованиях полная негативация РИФ и РИТ наблюдалась через 2 года после окончания лечения больных первичным серопозитивным сифилисом экстенциллином. По мере удлинения продолжительности заболевания уменьшается число серонегативных случаев; при вторичном свежем - по РИФ - 60%, РИТ - 92%; вторичном рецидивном - 62% и 67% соответственно(срок наблюдения 2 года).

Успех проводимого лечения зависит не только от применяемого препарата и его дозы, а'также от состояния иммунитета больного, в частности, его эффекторного звена - нейтрофильных лейкоцитов. Хемилюш-неоценцию нейтрофилов(ХЛН) исследовали у 89 больных, среди которых у 24 был первичный серопозитивный сифилис, у 22 - вторичный свежий, ■ у 43 - вторичный рецидивный. Результаты исследований показали, что спонтанная XJ1H у больных первичным и вторичным свежим сифилисом выше фоновой реакции(р< 0,05). Показатели стимулированной XJ1H в общей группе больнвх не отличались от показателей контрольной группы(здо-

ровые лица). Если говорить о распределении изучаемых признаков, т среди 24 больных первичным серопозитивным сифилисом у 2-х стимули ванная ХЛН была значительно выше, чем в контрольной группе, у 15 - ниже, а у 7 - в пределах контроля. У больных вторичным свежим с лисом распределение признака было 3,12,7 соответственно; вторичны рецидивным - 9,19,15. После проведенного лечения экстенциллином п< затели спонтанной и стимулированной ХЛН имели очевидную тенденцию снижению. К призеру, спонтанная ХЛН с коэффициентом>I,I среди бо. ных первичным серопозитивным сифилисом регистрировалась у б из 14 обследованных, вторичным свежим - у I из 10, рецидивным - у 3 из ! Следовательно, полученные результаты говорят в пользу возбуждения кислородного потенциала нейтрофилов у больных сифилисом. Возбужде: состояние нейтрофилов наиболее выражено у больных первичным серой зитивным и вторичным свежим сифилисом, так как при этих формах за левания выявлено достоверное усиление спонтанной ХЛН. Отсутствие , товарных изменений стимулированной ХЛН у больных сифилисом по сра нию с контрольной группой свидетельствует о достаточной метаболич кой активности нейтрофилов у них, об отсутствии дефекта рецепторн аппарата и ферментов, ответственных за генерацию активных форм ки рода. Данное состояние является общей характеристикой функциональ статуса нейтрофилов, хотя конкретная реализация фагоцитарных функ нейтрофилов по отношению к бледной трепонеме, как известно носит завершенный характер(Н.М.Овчинников и соавт,, 1987). Механизм это явления нельзя считать установленным окончательно. Являясь разнов ностыо нагрузочных тестов и отражая итоговую реакцию одной из клю вых ферментных систем, ответственных за эффекторный потенциал фаг цитов, результаты индуцированной ХЛН свидетельствуют о готовности нейтрофилов к индикации дестабилизирующих воздействий. В качестве ких воздействий у больных сифилисом могут быть возбудитель инфеки и антитела против нее, продукты активации комплемента.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что б затин бензилпенициллин(экстенциллин) является высокоэффективным г паратом при лечении ранних манифестных форм сифилиса. Его преимуц тво над бициллинами заключается в том, что для достижения излечен требуется .значительно меньшая доза и более короткие сроки лечения

ВЫВОДЫ

I. Фармакокинетические показатели бензатин бензилпенициллинаСэ! тенциллина) после однократного внутримышечного введения человеку

Ю0.~000~ВД характеризуется высоким периодом полувыведения препара-(234 ч.), длительным, в течение 21-23 дней сохранением трелонёмо-'" ;ной концентрации (30 иг) бензилпенициллина б крови, большой плотью АъС (ИВ,9 мкг.час/мл) под фармакокинетической кривой. Введение Циллина-1 в той же дозе характеризуется более низким периодом полу-зни препарата (55,5 ч.), сохранением трепонемоцидной концентрации нэшшенициллина в течение 7-8 дней, меньшей площадью АиС (¡8,77 г.час/мл) под фармакокинетической кривой.

Двукратное введение экстенциллина в дозе 2,4 млн.ВД с интерва-м в I неделю является достаточным для достижения этиологического клинического излечения больных ранними манифестными формами сифи-са.

Серологические реакции под влиянием лечения экстенциллином полстью негативируются в течение 4-х месяцев у больных первичным, в чение 9 месяцев - вторичным свежим и в течение I года у 97% боль-

х вторичным рецидивным сифилисом.

Полная негативация результатов специфических реакций - РЛФ и 'Г у больных первичным сифилисом наступает в течение 2-х летнего ока наблюдения; негативация РИФ за этот же срок наблюдения у боль-х вторичным свежим сифилисом составляет 88%, РИТ - 92%; вторичным цидивным - 62'% и 67% соответственно.

Преимущество экстенциллина над бициллинами-3 и -5 при лечении льных ранними формами сифилиса заключается в значительном сокраще-и сроков лечения (до 1-2 недель), уменьшением числа инъекционных

здействий и дозы вводимого антибиотика.

Хемилюминесцентный анализ функционального состояния нейтрофи-в у больных сифилисом' выявил- признаки усиления метаболизма не-имулированных нейтрофилов, наиболее выраженные при первичном и

оричном свежем сифилисе (рс0,05).

Под влиянием лечения происходит нормализация "возбужденного стояния" инертных неитрофилов, что свидетельствует об отсутствии нетающего действия бензатин бензилпенициллина на эффекторное звено мунитета(фагоцитоэ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Концентрация пенициллина в сыворотке крови после однократного едения экстенциллина (бензатин бензилпенициллина джи) //Актуальные

проблемы дерматологии и венерологии. - Екатеринбург, 1994, - с. 45-/соавт.А.А.Нубанова, И.И.Фомина, С.Е.Кулешов, В.Л.Аковбян, Л.В.¿Лих лев, Л.Б.Кашина.

2. Концентрация пенициллина в крови после однократного введения о чественного бензатин бензилпенициллина (бициллина-1) // Диагностик и терапия дерматозов и некоторых заболеваний, передающихся половым путем. - Москва, 1994,- с.24-25. /соавт.А.А.Кубанова, С.Е.Кулешов, В.А.Аковбян, А.В.Михалев, А.Б.Кашина.

3. Временная инструкция(регламент) по лечению больных ранними фор мами сифилиса экстенциллином(бензатин пенициллйном"джи") //Вестник дерматологии и венерологии. - 1994, №4. - с.50-51. /соавт.A.A.Маш-киллейсон, А.А.Куб->нова, И.Я.Шахтмейстер, В.А.Аковбян, Л.М.Топоров кий, В.В.Кузнецовi

4. Бензатин бензилпенициллин джи(экстенциллин) при лечении ранних форм сифилиса //Актуальные вопросы медицины. -'Владивосток, 1994, с.22. /соавт.А.А.'Кубанова, В.А.Аковбян, С.Е.Кулешов, Л.М.'Гопоровск А.В.Резайкина. ¡i

5. Бензатин пенициллин джи в лечении сифилиса;- новая тактика лече но-профилактических мероприятий. //Актуальные вопросы дерматологии сифилидологии. - Санкт-Петербург, 1994, - с.76-77. /соавт.A.A.Куба ва, В.А.Аковбян, Л.М.Топоровский, Г.В.Аковбян..

6. Эффективность лечения больных манифестными формами сифилиса пр паратами бензатин пенициллина джи. //Актуальные вопросы дерматовен рологии. - Астрахань-Москва, 1995, с.137-139.

7. Новый способ диагностики сифилиса. //Гам же. -с.124-126. /соав А.А.Кубанова, А.В.Резайкина, В.А.Аковбян, Т.С.Куршакова.

8. Реактивная хемилюминесценция нейтрофильных гранулоцитов у боль ных сифилисом. //Вопросы диагностики, лечения и профилактики 3111111 дерматозов; - Рязань, 1995, - с.35. /соавт.А.В.Резайкина, В.А.Аков бян, Т.С.Куршакова.

9. Факторы эффективности терапии сифилиса-экстенциллином: фармакс кинетика и нейтрофильный фагоцитоз. //Гам же, - с.25. /соавт.В.А.А вбян, А.В.Резайкина, Г.В.Аковбян.

10. Экстенциллин в лечении больных ранними формами сифилиса. //Ве дерматол. - 1995, №3. - с.50-52. /соавт.В.А.Аковбян, 'А.А.Кубанова, И.Я.Шахтмейстер, Л.М.Топоровский, Г.Е.Шамина.

11. Информационное письмо от 01.12.95 г. №2516/3199 95-27. //Допс нение к методическим рекомендациям "Лечение и профилактика сифилис утвержденным ¿43 23 декабря-1993 г.