Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Отдаленные результаты лечения препаратами пенициллина больных ранними формами манифестного и скрытого сифилиса в зависимости от давности заболевания

На правах рукописи

РГБ ОД

2 9 ЯНВ 2002

Китаева Наталья Владимировна

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ ПЕНИЦИЛЛИНА БОЛЬНЫХ РАННИМИ ФОРМАМИ МАНИФЕСТНОГО И СКРЫТОГО СИФИЛИСА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДАВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

п

/

Москва - 2001

V

Работа выполнена в отделении сифилидологии Государственного Учреждения "Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства Здравоохранения Российской Федерации"

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук О. К. Лосева

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук И. А. Тоскин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В. И. Кулагин

Кандидат медицинских наук Т. М. Шувалова

Ведущее научное учреждение:

Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва

Защита диссертации состоится

года на заседании

Диссертационного совета (Д 208.115.01.) Государственного Учреждения "Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства Здравоохранения Российской Федерации" по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, корп. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государствешюго Учреждения "Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический инстатут Министерства Здравоохранения Российской Федерации" Автореферат разослан г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Н. К. Иванова

/П

Р *Г41 - V

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В настоящее время, согласно действующим Методическим указаниям л о лечению и профилактике сифилиса 1999 года, дерматовенеролог располагает широким набором лекарственных препаратов для лечения этой инфекции. Существенное значение имеет выбор оптимальной методики и наиболее подходящего препарата в каждом конкретном случае. Подобные рекомендации могут быть даны только при анализе отдаленных результатов лечения, которые являются критерием его эффективности. Эти данные в литературе традиционно характеризуются скоростью негатив ации серологических реакций и удельным весом неудач (в %), в число которых входят серорезистентность, серологические и клинические рецидивы. Наиболее важным для практики представляется сравнение отдаленных результатов лечения различными препаратами пенициллина: растворимым и бензатина бензилпеницшшилами (ББП), в частности, экстепциллином - наиболее изученным, широко применяемым и получившим высокую оценку по эффективности (В. А. Аковбян и соавт., 1995, 1998; А. Л. Машкиллейсон, 1995, 1997; А. А. Кубанова и соавт., 1996; Л. А. Петренко и соавт., 1996; Федорова, 1996; Г. В. Аковбян, 1998; N. J. Fiumara, 1980-1986 и др.).

По данным разных авторов, неудачи при лечении растворимым пенициллином составляют от 0 до 17,2 % (И. А. Зайцев, 1980; Е. Л. Каганович и соавт., 1981; Т. А. Главинская и соавт., 1985; М. В. Мшпгч, 1987; Ю. С. Касько и соавт., 1988 и др.), а ББП - от 0 до 16,7 % (В. А. Аковбян и соат., 1995, 1998; Р. Т. Ролфс, 1996; Л. Д. Федорова, 1996; J. К. Shafer, L. J. Usilton and al., 1954; N. J. Fiumara, 1980-1986 и др.). Такой существенный разброс данных заставил нас искать критерий, который позволил бы упорядочить и истолковать результаты клинико-серологического наблюдения в определенной системе. Таким критерием стала давность заболевания - время от момента инфицирования до начала лечения. Имеющиеся данпые литературы (В. И.

Сурганова, 1991, 1998) указывают на обоснованность деления длительности заболевания на отрезки времени: до 6 месяцев, от 6 до 12 месяцев и от 12 до 24 месяцев. Это позволило установить определенные различия как в характере патологического процесса, так и в эффективности лечения. Подобное деление было осуществлено в отношении скрытого раннего сифилиса, а манифестные формы заболевания не анализировались. Однако, вторичный сифилис охватывает период времепи не меньший, чем скрытый ранний. Многие авторы отмечают зависимость сроков негативации серологических реакций от стадии заболевания. Однако, попыток проанализировать результаты лечения в зависимости от давности заболевания не проводилось.

Деление ранних форм сифилитической инфекции на периоды по длительности представляется необходимым для анализа эффективности проводимого лечения и, следовательно, совершенствования применяемых методик.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Установить связь между длительностью заболевания и отдаленными результатами лечения больных ранними формами сифилиса; учитывая длительность заболевания, сопоставить отдаленные результаты лечения дюрантным и растворимым пенициллином; обосновать выбор препарата при разпой длительности инфекции. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить возможное влияние ряда социально-демографических и анамнестических факторов (пол, возраст, место жительства, семейное положение, число сексуальных партнеров, наличие ИШШ в анамнезе, место клинико-серологического контроля, срок первого контроля после лечения) на результаты лечения.

2. Провести анализ результатов лечения растворимым пенициллином и ББП (экстенциллином) больных ранними формами манифестного и скрытого

сифилиса по группам в зависимости от давности заболевания: до 6 месяцев, ^ от 6 до 12 месяцев, от 12 до 24 месяцев.

3. Сопоставить результаты лечения больных ранними формами сифилиса экстенциллином и растворимым пенициллином по группам в зависимости от давности заболевания.

4. Дать рекомендации по выбору методики лечения в соответствии с давностью инфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые проведен анализ влияния ряда социально-демографических и анамнестических характеристик больных ранними формами сифилиса на результаты терапии, что может быть использовано в работах по оценке эффективности различных методов лечения сифилиса.

Впервые получены объективные данные об отдаленных результатах лечения больных ранними формами сифилиса в зависимости от длительности заболевания. Использование критерия давности инфекции позволяет сопоставить отдаленные результаты лечения различными методиками и разными препаратами, что может быть рекомендовано для работ, ставящих своей целью сравнение эффективности различных методов лечения. Исследования подобного плана необходимы в процессе совершенствования методик лечения сифилиса. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Данная работа позволяет дать практические рекомендации по выбору одной из двух сравниваемых методик (растворимый пенициллин и бензатина бензилпенициллин) при лечении раннего сифилиса различных стадий с разной давностью заболевания. Рекомендации могут быть использованы в Методических указаниях по лечению и профилактике сифилиса для применения во всех дерматовенерологических учреждениях РФ. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции ЦНИКВИ, г. Москва, 31 марта 2000 г.,

• VIII Всероссийском съезде дермато-венерологов, г. Москва, 19-22 июня 2001 г.,

• Международном конгрессе по ИППП и ВИЧ, Берлин, 24-27 июня 2001 г. ПУБЛИКАЦИИ:

По теме настоящей диссертации опубликовано 5 работ. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 2 глав, содержащих собственные исследования и их результаты, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 215 источников (151 отечественный и 64 зарубежных).

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы:

Проведен ^ретроспективный сравнительный анализ историй болезни 812 больных ранними формами сифилиса, получавших лечение в стационаре растворимым пенициллином (406 человек) либо амбулаторно экстенциллином (406 человек) в 1996-1997 гг. Среди них 683 человека получили лечение в медицинских учреждениях г. Москвы, а 129 - в районном городе. В дальнейшем пациенты находились на клинико-серологическом контроле в кожно-венсрологических диспансерах г. Москвы и в дерматовенерологическом кабинете районного города. Длительность наблюдения составила от 1 до 4 лет.

Осповным критерием включения была возможность на основании данных, зафиксированных в истории болезни, установить давность инфекции до начала лечения. К другим критериям отбора относились:

• критерии включения: диагноз: сифилис первичный серопозитивный, вторичный свежий, вторичный рецидивный, скрытый ранний; возраст от 18 до 55 лет; регулярность лечения и регулярность контроля в соответствии с

Методическими указаниями по лечению и профилактике сифилиса 1993 г.; длительность клинико-серологического контроля не менее 12 месяцев;

• критерии исключения: лица без определенного места жительства; диагноз: нейросифилис, висцеральный сифилис, сифилис скрытый поздний и неуточненный; возраст до 18 и старше 55 лет; беременность; сопутствующие ИППП; другие сопутствующие заболевания, способные давать ложнопсложительные реакции на сифилис; реинфекция сифилиса; алкоголизм; наркомания.

В разработку вошли истории болезни 357 мужчин и 455 женщин в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст - 31 год), больных сифилисом первичным серопозитивным, вторичным свежим, вторичным рецидивным и скрытым ранним. Пациенты, страдавшие вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом, были разделены на три группы по давности инфекции: до 6 месяцев, от 6 до 12 месяцев и от 12 до 24 месяцев. Мы стремились сформировать примерно рапные по численности группы лиц с разной длительностью заболевания при лечении обоими препаратами (см. таблицу 2). Поэтому число больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом в 3 раза больше, поскольку именно эти две формы включают все три группы с разной давностью инфекции, а больные первичным и вторичным свежим сифилисом естественно принадлежат к первой группе со сроком инфекции до 6 месяцев.

Методики лечения:

1. Растворимый пенициллин внутримышечно по 400 ООО ЕД через 3 ч в течение 14 дней при первичном и вторичном свежем и 28 дней - при вторичном рецидивном и скрытом раннем сифилисе.

2. Экстенциллин внутримышечно в разовой дозе 2 400 ООО ЕД 1 раз в 7 дней; при первичном и вторичном свежем сифилисе - 2 инъекции, при вторичном рецидивном и скрытом раннем - 3 инъекции .

Клинико-серологический контроль проводился с помощью реакции связывания комплемента с кардисшипиновым и трепонемным антигенами (РСК) и микрореакции преципитации (МРП) 1 раз в 3 месяца в течение первого года и 1 раз в 6 месяцев - в течение последующих лет; реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ) и реакция иммунофлюоресценции (РИФ) исследовались 1 раз в год. Эффективность проведенной терапии оценивали на основании вышеуказанных неспецифических и специфических тестов. Статистическая обработка результатов проводилась на компьютере с помощью программы «Epi Info 5». Для определения достоверности полученных различий использовались критерий Стьюдента (t) и критерий Пирсона (х2). Результаты исследования и обсуждение.

Изучение возможного влияния ряда факторов на результаты исследования:

Было изучено возможное влияние на результаты лечения некоторых факторов, а именно: место жительства, пол и возраст пациентов, семейное положение, число сексуальных партнеров, наличие ИППП в анамнезе, время первого контроля после лечения, место клшшко-серологического наблюдения. При этом был использован критерий уь2- Статистическая обработка данных показала отсутствие такого влияния (р < 0,05). Это позволяет при анализе результатов лечения использовать весь материал с разными вариантами перечисленных характеристик. Результаты клинико-серологического контроля:

Важным критерием эффективности проводимого лечения является динамика ыегативации комплекса серологических реакций крови (КСР).

Объединив материал в две группы с учетом методики лечения, мы получили: из 406 больных, леченных растворимым пенициллином, негативация КСР произошла у 393 пациентов (96,8 %), отсутствовала у 13 (3,2 %); из такого же числа больных, получивших экстенциллин, негативация серологических реакций произошла у 374 пациентов (92,1 %), отсутствовала у 32 (7,9 %) (различие статистически достоверно, р < 0,005) (рисунок 1).

Рисунок 1.

Негативация КСР после лечения препаратами пенициллина (п = 812).

Пенициллин (п = 406)

Экстенциллин (п = 406)

96,80%

92,10%

3,20%

7,90%

Сроки негатив ации серореакций представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что при первичном сифилисе негативация РСК после лечения обоими препаратами происходила примерло в одни и те же сроки (до 12 месяцев). Более замедленной она была у больных вторичным свежим сифилисом (до 18-24 месяцев). У больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом сроки негативации РСК были в пределах 19-36 месяцев; среди пациентов, леченных экстснциллином, было песколько больше лиц с замедленной негатавацией серореакций.

При увеличении длительности заболевания сроки негативации серореакций удлиняются. Так, при первичном сифилисе средний срок негативации РСК при лечении растворимым пенициллином (П) составил 4,4 месяца, экстенциллином (Э) - 3,4 месяца (различие статистически значимо, р < 0,05), при вторичном свежем - 6 месяцев и 4,9 месяца соответственно, при вторичном рецидивном -8,4 месяца и 9 месяцев, при скрытом раннем - 8,8 месяцев и 9 месяцев (различия не достигают статистической достоверности).

Таблица I.

Сроки негативации РСК в зависимости от стадии сифилиса и метода лечения, абс.ч. и (%) (п = 812)

Диагноз Препарат Число больных Средн. срок негатив, мес Срок негативации, мес Всего негатив.

до 3 4-6 7-9 10-12 13-18 19 - 24 25-36

Сифилис первич. серопоз. П 52 4,4 7 (13,5) 31 (59,5) 11 (21,2) 3 (5,8) — — 52 (ЮО)

э 50 3,4 20 (40) 23 (46) 5 (10) 2 (4) - — — 50 (100)

Сифилис вторич. свежий п 50 6 3 (6) 23 (46) 7 (14) 3 (6) — — - 50 (100)

э 50 4,9 8 (16) 22 (44) 11 (22) 3 (6) 1 (2) 1 (2) — 46 (92)

Сифилис вторич. рецидив. п 154 8,4 9 (5,8) 36 (23,4) 36 (23,4) 26 (16,9) 37 (24) 3 (2) — 147 (95,5)

э 156 9 4 (2,6) 29 (18,6) 44 (28,2) 20 (12,8) 39 (25) 6 (3,9) 1 (0,6) 143 (91,7)

Сифилис скрытый ранний п 150 8,8 4 (2,7) 30 (20) 30 (20) 44 (29,3) 36 (24) - 144 (96)

э 150 9 7 (4,7) 23 (15,3) 34 (22,7) 28 (18,7) 40 (26,7) 2 (1.3) 1 (0,6) 135 (90)

Деление больных по длительности заболевания позволило более детально оценить различия в сроках негативации РСК. Средний срок негативации РСК при вторичном рецидивном сифилисе с давностью инфекции до 6 месяцев у больных, леченных пенициллином, составил 5,5 месяца, лечешшх экстенциллином - 6 месяцев; от 6 до 12 - 8,6 и 7,9 месяца соответственно; от 12 до 24 - 11 и 13,9 месяца.

У больных скрытым ранним сифилисом при длительности заболевания до 6 месяцев средний срок негативации серореакций после лечения пенициллином составил 5,6 месяца, экстенциллином - 6,2 месяца; от 6 до 12 - 9,3 и 8,2 месяца соответственно; от 12 до 24 - 11,7 и 13,4 месяца. Статистическая обработка результатов показала высокую достоверность различия сроков негативации РСК у больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом, леченных растворимым и дюрантным пенициллином, при давности заболевания более 1 года (р < 0,001).

Объединив всех больных по давности инфекции, мы получили следующие данные: в группе пациентов с длительностью заболевания до 6 месяцев после лечения растворимым пенициллином средний срок негативации РСК составил 5,4 месяца, экстенциллином - 5,1 месяца; от 6 до 12 - 8,9 и 8 месяца соответственно (различия не достигают статистической достоверности, р > 0,2); от 12 до 24 - 11,4 и 13,7 месяца соответственно ( различие высоко достоверно, р< 0,001).

Анализ динамики результатов микрореакции преципитации показач, что они аналогичны вышеприведенным данным по РСК, что подтверждено статистически.

Характер изменений РИБТ и РИФ удалось проследить у 348 больных, леченных экстенциллином, и у 337 пациентов, получивших растворимый пенициллин.

Комментируя динамику этих реакций, можно отметить, что по мере увеличения давности заболевания возрастают и сроки негативации

специфических реакций. В подавляющем большинстве случаев к концу наблюдения имела место не негативация, а снижение позитивности РИБТ и РИФ.

Поскольку наше исследование было ретроспективным, мы сочли целесообразным ввести следующие понятия, характеризующие неблагоприятные результаты клшшко-серологического наблюдения:

• ОН - отсутствие нсгативации КСР (сохранение в течение 1 года после лечения стойкой позитивности КСР без снижения титра или со снижением менее, чем в 4 раза);

• РБ - репозитивация КСР в процессе клинико-серологического контроля без указаний на реинфекцию и без возникновения клинических проявлений сифилиса;

• РК - репозитивация КСР без указаний на реинфекцию, в сочетании с появлением клинических симптомов сифилиса.

Распределение больных по результатам лечения в зависимости от диагноза, длительности заболевания и методики терапии отражено в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, равноценное лечение растворимым пенициллином дало и равноценный результат: ОН, РК и РБ не отмечены в группе больных как первичным, так и вторичным свежим сифилисом. При лечении экстенциллином больных первичным сифилисом вышеуказанных неблагоприятных результатов не отмечено, а при вторичном свежем сифилисе их удельный вес составил 8 %, что связано с недостаточным объемом лечения по инструкции 1993 г. (2 инъекции препарата).

Сопоставляя результаты лечения при вторичном рецидивном и скрытом раннем сифилисе с давностью инфекции, легко заметить, что во всех группах без исключения процент неблагоприятных результатов лечения нарастает по мере увеличения длительности заболевания. Вычисление критерия х2 показало, что в группе пациентов, леченных пенициллином, возрастание числа лиц с ОН,

PK и РБ с увеличением продолжительности заболевания не достигает статистической значимости, хотя величина критерия возрастает.

Таблица 2.

Распределение больных по результатам лечения в зависимости от диагноза, длительности заболевания и методики терапии (п = 812)

Сифи Сифи Сифилис вторич. Сифилис 1

лис лис рецидивный скрытый ранний Все-

Препарат первич втор. Длительность заболевания, мес. го

серопо све- < 6 6- 12- < 6 6- 12-

зитив. жий 12 24 12 24

Пенициллин (п=406)

Число 52 50 48 55 51 50 49 51 406

больных

ОН, PK, РБ - - 1 2 4 - 1 5 13

абс.ч. и (%) (2,1) (3,6) (7,8) (2) (9,8) (3,2)

Экстенциллин (п=406)

Число 50 50 50 55 51 50 49 51 406

больных

ОН, PK, РБ - 4 1 4 8 1 3 11 32

абс.ч. и (%) (8) (2) (7,4) (15,7) (2) (6,1) (21,6) (7,9)

При лечении экстенциллином увеличение длительности болезни даёт статистически значимое различие между группами при переходе через рубеж 12 месяцев (р < 0,001).

Интересно сравнение групп, леченных разными препаратами пенициллина при равной длительности заболевания. Неблагоприятные результаты лечения в группе больных с давностью инфекции менее 6 месяцев наблюдались одинаково редко как после лечения растворимым пенициллином, так и

экстенциллином. При длительности заболевания от 6 до 12 месяцев подобные исходы отмечались чаще после лечения дюрантпым пенициллином (статистическая значимость различий не подтверждена). При давности инфекции свыше 12 месяцев различие между результатами пенициллинотерапии и лечением экстенциллином было статистически значимым в пользу растворимого пенициллина (р < 0,05).

Следует отметить, что каких-либо существенных различий в соотношении ОН, РК и РБ при лечении разными препаратами пенициллина не было: в подавляющем большинстве (около 69 %) - это ОН, реже (23-28 %) - РБ, наиболее редки случаи РК (3-7,7 %).

Таким образом, при первичном сифилисе лечение растворимым пенициллином и дюрантным препаратом пенициллина было одинаково эффективным, поэтому при этой форме сифилиса препаратом выбора безусловно является дюрантный пенициллин как более удобный в применении. При вторичном и скрытом раннем сифилисе, но мере нарастания длительности заболевания, увеличивалось различие в результатах лечения в пользу пенициллинотерапии, однако в пределах до 1 года давности инфекции это различие не достигало статистической достоверности.

При вторичном и скрытом раннем сифилисе с давностью инфекции свыше 1 года применение дюрантного пенициллина было менее эффективно в сравнении с растворимым (различие статистически значимо), в связи с чем при лечении этой группы пациентов преимуществом обладает растворимый пенициллин. Выводы:

1. Изучено влияние на результаты лечения сифилиса следующих характеристик больных: иол, возраст, место жительства, семейное положение, число сексуальных партнеров, наличие ИППП в анамнезе, срок первого контроля после лечения, место клшшко-серологического контроля. Установлено, что перечисленные факторы не влияют на результаты терапии.

Это позволяет при анализе результатов лечения объединять в один массив больных с разными вариантами перечисленных характеристик.

2. Отмечено удлинение сроков негативации серологических реакций и нарастание неблагоприятных результатов лечения по мере увеличения давности заболевания.

3. При сравнении результатов лечения больных ранним сифилисом растворимым и дгорантным препаратами пенициллина установлено, что при давности заболевания до 6 месяцев они равноценны. При давности заболевания свыше 1 года результаты лечения достоверно лучше у больных, получавших растворимый пенициллин.

4. Учитывая результаты проведенного исследования, при раннем сифилисе давностью до 6 месяцев препаратом выбора является бегоатипа бензилпенициллин, в силу удобства его применения. У больных с давностью инфекции более одного года преимуществом обладает растворимый пенициллин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Поскольку при первичном сифилисе лечение растворимым и дюрантным пенициллином одинаково эффективно, при этой форме сифилиса препаратом выбора безусловно является дюрантный пенициллин как более удобный в применении.

2. При вторичном и скрытом раннем сифилисе давностью до 6 месяцев препаратом выбора также является ББП; при длительности инфекции свыше 1 года применение дюралтпого пенициллина менее эффективно в сравнении с растворимым (различие статистически значимо), в связи с чем при лечении этой группы пациентов преимуществом обладает растворимый пенициллин.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Лосева О. К., Доля О. В., Чихапатова А. Г., Дмитриев Г. А., Китаева Н. В., Курбатова Л. И., Борисова Т. И. Отдаленные результаты лечения

экстенциллипом больных ранними формами сифилиса // Веста, дерматол. -1998. - № 3. - С.70-73.

2. Лосева О. К., Китаева Н. В. Сроки негативании серологических реакций у больных ранними формами сифилиса с разной длительностью заболевания // Всерос. съезд дерматовенерологов; 8-й: Тез. науч. работ. - М., 2001. - Ч. 2. -С. 50-51.

3. Loseva О, Kitajeva N, Toskin I. Long-term results of the treatment of early syphilis in patients with various duration of the disease // Intern. J. STD & AIDS. - 2001. -Vol. 12. -Suppl. 2. -P143.

4. Лосева О. К., Китаева Н. В., Тоскин И. А. Результаты клинико-серологического наблюдения после лечения больных ранними формами сифилиса с разной длительностью заболевания // Веста, дерматол. - 2001. -№ 4. - С.46-50.

5. Лосева О. К., Китаева Н. В. Сроки негативации серологических реакций у больных ранними формами сифилиса с разной длительностью заболевания, получивших лечение различными препаратами пенициллина // ИППП. -2001. -№ 4. - С.9-13. .

Актуальность проблемы

В настоящее время, согласно действующим Методическим указаниям по лечению и профилактике сифилиса 1999 г.[94], дерматовенеролог располагает широким набором методов и препаратов для лечения этой инфекции. Существенное значение имеет выбор оптимальной методики и наиболее подходящего препарата в каждом конкретном случае. Подобные рекомендации могут быть даны только при анализе отдаленных результатов лечения, которые являются критерием его эффективности. Эти данные в литературе традиционно характеризуются скоростью негативации серореакций и удельным весом неудач (в %), в число которых входят серорезистентность, серологические и клинические рецидивы. Наиболее важным для практики представляется сравнение отдаленных результатов лечения различными препаратами пенициллина, в частности, растворимым и бензатина бензилпенициллином (ББП).

По данным разных авторов, неудачи при лечении растворимым пенициллином составляют от 0 до 17,2 % [21, 31, 35, 36, 45, 54, 55, 65, 68, 80, 97, 121,139], а ББП - от 0 до 16,7 % [3, 6, 7, 83, 91, 92,107,116,136, 137, 163169, 205, 212]. Такой существенный разброс данных заставил нас искать критерий, который позволил бы упорядочить и истолковать результаты клинико-серологического наблюдения в определенной системе. Таким критерием стала давность инфекции - время от момента инфицирования до начала лечения. Разумеется, диагноз дает представление о давности заболевания, но весьма ориентировочное. Так, если продолжительность первичного и вторичного свежего периода сифилиса укладывается в короткие временные рамки (по 1,5-2 месяца), то длительность вторичного рецидивного -значительно дольше (по принятым в настоящее время канонам, до 3 и даже более лет), а продолжительность скрытого раннего сифилиса колеблется от

2 месяцев до 2 лет, т. е. охватывает длительность заболевания, соответствующую первичному, вторичному свежему и вторичному рецидивному сифилису.

Очевидно, что одно только указание стадии болезни является слишком приблизительным в плане определения его давности. Между тем, именно продолжительность взаимодействия бледной трепонемы с макроорганизмом является основным фактором, определяющим успешность лечения. Из этого следует, что более рационально, как при назначении той или иной методики лечения, так и при оценке ее эффективности, исходить из более строго дифференцированных критериев давности инфекции. Целесообразно разделить как манифестные, так и скрытые ранние формы сифилиса на подгруппы, которые бы более четко отражали продолжительность заболевания.

Ряд исследователей указывали на необходимость деления раннего скрытого сифилиса в зависимости от давности заражения на подгруппы [27, 37, 47, 49, 96, 133], но эффективность специфической терапии в данных работах подробно не изучалась.

На основе эпидемиологических и клинико-серологических данных имеющиеся литературные публикации [128,129] указывают на обоснованность деления скрытого раннего сифилиса на отрезки времени: до 6 месяцев, от 6 до 12 месяцев, от 12 до 24 месяцев. Это позволило установить определенные различия, как в характере патологического процесса, так и в эффективности лечения. Представляется правомерным аналогичное деление и в отношении манифестных форм раннего сифилиса.

С учетом вышеизложенного были определены цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования

Установить связь между длительностью заболевания и отдаленными результатами лечения больных ранними формами сифилиса; учитывая длительность заболевания, сопоставить отдаленные результаты лечения дюрантным и растворимым пенициллином; обосновать выбор препарата при разной длительности инфекции.

Для решения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ результатов лечения препаратами пенициллина больных ранними формами манифестного и скрытого сифилиса в зависимости от социально-демографических факторов и анамнестических данных.

2. Провести анализ результатов лечения растворимым пенициллином и ББП (экстенциллином) больных ранними формами манифестного и скрытого сифилиса по группам в зависимости от давности заболевания:

• до 6 месяцев

• 6-12 месяцев

• 12-24 месяца

3. Сопоставить результаты лечения больных ранними формами сифилиса экстенциллином и растворимым пенициллином по группам в зависимости от давности заболевания.

4. Дать рекомендации по выбору методики лечения и оценке его результатов в соответствии с давностью инфекции.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ влияния ряда социально-демографических и анамнестических характеристик больных ранними формами сифилиса на результаты терапии, что может быть использовано в работах по оценке эффективности различных методов лечения сифилиса.

Впервые получены объективные данные об отдаленных результатах лечения больных ранними формами сифилиса в зависимости от длительности заболевания. Использование критерия давности инфекции позволяет сопоставить отдаленные результаты лечения различными методиками и разными препаратами, что может быть рекомендовано для работ, ставящих своей целью сравнение эффективности различных методов лечения. Исследования подобного плана необходимы в процессе совершенствования методик лечения сифилиса.

Практическая значимость работы

Данная работа позволяет дать практические рекомендации по выбору одной из двух сравниваемых методик (растворимый пенициллин и бензатина бензилпенициллин) при лечении раннего сифилиса различных стадий с разной давностью заболевания. Рекомендации могут быть использованы в Методических указаниях по лечению и профилактике сифилиса для применения во всех дерматовенерологических учреждениях РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции ЦНИКВИ; г. Москва, 31 марта,

2000 г.

• VIII Всероссийском съезде дермато-венерологов; г. Москва, 19-22 июня,

2001 г.

• Международном конгрессе по ИППП и ВИЧ; Берлин, 24-27 июня 2001 г.

ВЫВОДЫ.

1. Изучено влияние на результаты лечения сифилиса следующих характеристик больных: пол, возраст, место жительства, семейное положение, число сексуальных партнеров, наличие ИППП в анамнезе, срок первого контроля после лечения, место клинико-серологического контроля. Установлено, что перечисленные факторы не влияют на результаты терапии. Это позволяет при анализе результатов лечения объединять в один массив больных с разными вариантами перечисленных характеристик.

2. Отмечено удлинение сроков негативации серологических реакций и нарастание неблагоприятных результатов лечения по мере увеличения давности заболевания.

3. При сравнении результатов лечения больных ранним сифилисом растворимым и дюрантным препаратами пенициллина установлено, что при давности заболевания до 6 месяцев они равноценны. При давности заболевания более 1 года результаты лечения достоверно лучше у больных, получавших растзоримый пенициллин.

4. Учитывая результаты проведенного исследования, при раннем сифилисе давностью до 6 месяцев препаратом выбора является бензатина бензилпенициллин, в силу удобства его применения. У больных с давностью инфекции более одного года преимуществом обладает растворимый пенициллин. т

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Ныне действующие методические указания по лечению и профилактике сифилиса дают врачу широкий выбор методик, основанных на применении различных препаратов пенициллина - дюрантных, средней дюрантности и водорастворимых. При этом нет четких указаний - какие препарата предпочтительны в тех или иных случаях. Подобные рекомендации могут быть даны только при анализе отдаленных результатов лечения, которые являются критерием его эффективности.

Мы попытались найти ответ в публикациях на эту тему, которых к настоящему времени накопилось достаточно много. Однако, большинство данных литературы оказались несопоставимыми из-за разных критериев оценки, использованных авторами. И самое главное: в течение полувека применения в России пенициллина в лечении сифилиса методики претерпели серьезную эволюцию: долгие десятилетия препараты пенициллина использовались в составе комбинированных курсов с тяжелыми металлами, и о дно курсовые методы были введены инструкцией только в 1988 году, хотя научные работы в этом направлении проводились с 60-х годов. Радикально изменились и разовые дозы (например, растворимый пенициллин - с 50 ООО ЕД до 400 ООО ЕД, а ныне - до 1 ООО ООО ЕД). С 1993-1994 гг. введены амбулаторные методы лечения.

Зарубежные же методики претерпели за это время лишь малые изменения: за рубежом лечение всегда было амбулаторным и всегда отдавалось предпочтение дюрантным препаратам, курсовая доза которых составляет сейчас, как и раньше, от 1 до 3 инъекций по 2 400 000 ЕД.

Все это позволило использовать для сопоставления лишь небольшую часть работ, посвященных пенициллинотерапии сифилиса.

Отдаленные результаты лечения в литературе традиционно характеризуются скоростью негативации серологических реакций и удельным весом неудач (в %), в число которых входят серорезистентность, серологический и клинический рецидивы.

Наиболее важным для практики представляется сравнение отдаленных результатов лечения различными препаратами пенициллина: растворимым и бензатина бензилпенициллинами, в частности, экстенциллином - наиболее изученным, широко применяемым и получившим высокую оценку по эффективности.

По данным разных авторов, неудачи при лечении растворимым пенициллином составляют от 0 до 17,2 % [21, 31, 35, 36, 45, 54, 55, 65, 68, 80, 97,121,139], а ББП - от 0 до 16,7 % [3, 6, 7, 83, 91, 92,107,116,136, 137,163169, 205, 212]. Такой существенный разброс данных заставил нас искать критерий, который позволил бы упорядочить и истолковать результаты клинико-серологического наблюдения в определенной системе. Таким критерием стала давность заболевания - время от момента инфицирования до начал? лечения. Имеющиеся данные литературы [128, 129] указывают на обоснованность деления длительности заболевания на отрезки времени: до 6 месяцев, от 6 до 12 месяцев и от 12 до 24 месяцев. Это позволило установить определенные различия как в характере патологического процесса, так и в эффективности лечения. Подобное деление было осуществлено в отношении скрытого раннего сифилиса, а манифестные формы заболевания не анализировались. Однако, вторичный сифилис охватывает период времени не меньший, чем скрытый ранний. И следовательно нуждается в подобном анализе.

Деление ранних форм сифилитической инфекции на периоды по длительности представляется необходимым для анализа эффективности проводимого лечения и, следовательно, совершенствования применяемых методик.

Проведен ретроспективный сравнительный анализ историй болезни 812 больных ранними формами сифилиса, получавших лечение в стационаре растворимым пенициллином (406 человек) либо амбулаторно (406 человек) в 1996-1997 гг. по методическим указаниям 1993 года. В дальнейшем пациенты находились на клинико-серологическом контроле, длительность которого составила от 1 до 4 лет.

Основным критерием включения была возможность на основании данных, зафиксированных в истории болезни, установить давность инфекции до начала лечения. В разработку вошли истории болезни 357 мужчин и 455 женщин в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст - 31 год), больных ^сифилисом первичным серопозитивным, вторичным свежим, вторичным рецидивным и скрытым ранним. Мы стремились сформировать примерно равные по численности группы лиц с разной длительностью заболевания при лечении обоими препаратами. Поэтому число больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом в 3 раза больше, поскольку именно эти две формы включают все три группы с разной даЕностыо инфекции, а больные первичным и вторичным свежим сифилисом естественно принадлежат к первой группе со сроком инфекции до 6 месяцев.

Клинико-серологический контроль проводился с помощью РСК и MP 1 раз в 3 месяца в течение первого года и 1 раз в 6 месяцев - в течение последующих лет, РИБТ и РИФ исследовались 1 раз в год.

Эффективность проведенной терапии оценивали на основании данных РСК с кардиолипиновым и трепонемным антигенами, микрореакции преципитации и специфических реакций.

Было изучено возможное влияние на результаты лечения некоторых факторов, а именно: место жительства, пол и возраст пациентов, семейное положение, число сексуальных партнеров, наличие ИППП в анамнезе, время первого контроля после лечения, место клинико-серологического наблюдения.

При этом был использован критерий х2. Статистическая обработка данных показала отсутствие такого влияния (р > О,OS).

Одним из критериев эффективности проводимой терапии является скорость негативации серологических реакций.

Анализ данных показал, что при первичном сифилисе негативация РСК после лечения обоими препаратами происходила примерно в одни и те же сроки (до 12 месяцев). Более замедленной она была у больных вторичным свежим сифилисом (до 18-24 месяцев). У больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом сроки негативации РСК были в пределах 19-36 месяцев; среди пациентов, леченных экстенциллином, было несколько больше лиц с замедленной негативацией серореакций.

При увеличении длительности заболевания сроки негативации РСК удлиняются. Средний срок негативации РСК при вторичном сифилисе с давностью инфекции до 6 месяцев у больных, леченных пенициллином, составил 5,5 месяца, леченных экстенциллином, - 6 месяца; от 6 до 12 - 8,6 и 7,9 месяца соответственно; от12до24-11и13,9 месяца. У больных скрытым ранним сифилисом при длительности заболевания до 6 месяцев средний срок негативации серореакций после лечения пенициллином составил 5,6 месяца, экстенциллином - 6,4 месяца; от 6 до 12 - 9,3 и 8,2 месяца соответственно; от 12 до 24 - 11,7 и 13,4 месяца. Статистическая обработка результатов показала высокую достоверность различия сроков негативации РСК при давности заболевания более 1 года (р < 0,001).

Объединив всех больных по давности инфекции, мы получили следующие данные: в группе пациентов с длительностью заболевания до 6 месяцев после лечения растворимым пенициллином средний срок негативации серореакций составил 5,4 месяца, экстенциллином - 5,1 месяца; от 6 до 12 - 8,9 и 8 месяца соответственно (различия не достигают статистической достоверности, р > ОД); от 12 до 24 - 11,4 и 13,7 месяца соответственно ( различие высоко достоверно, р < 0,001).

Объединив материал с учетом только методики лечения, мы получили: из 406 больных, леченных растворимым пенициллином, негативация РСК произошла у 393 человек (96,8 %), отсутствовала у 13 (3,2 %); из такого же числа больных, леченных экстенциллином, негативация серореакций произошла у 374 человек (92,1 %), отсутствовала у 32 (7,9 %) (различие статистически достоверно, р < 0,005).

Анализ динамики результатов микрореакции преципитации показал, что они аналогичны вышеприведенным данным по РСК.

Характер изменений РИБТ и РИФ удалось проследить у 348 больных, леченных экстенциллином, и у 337 пациентов, получивших растворимый пенициллин.

Комментируя динамику этих реакций можно отметить, что по мере увеличения давности заболевания возрастает и длительность негативации специфических реакций.

Поскольку наше исследование было ретроспективным, мы сочли целесообразным ввести следующие понятия, характеризующие неблагоприятные результаты клинико-серологического наблюдения:

• ОН - отсутствие негативации КСР (сохранение в течение 1 года после лечения стойкой позитивности КСР без снижения титра или со снижением менее, чем в 4 раза);

• РБ - репозитивация КСР в процессе клинико-серологического контроля без указаний на реинфекцию и без возникновения клинических проявлений сифилиса;

• РК - репозитивация КСР без указаний на реинфекцию, в сочетании с появлением клинических симптомов сифилиса.

Наши данные показали, что равноценное лечение растворимым пенициллином дало и равноценный результат: ОН, РК и РБ не отмечены в группе больных как первичным, так и вторичным свежим сифилисом. При лечении экстенциллином больных первичным сифилисом вышеуказанных t неблагоприятных результатов не отмечено, а при вторичном свежем сифилисе их удельный вес составил 8 %, что связано с недостаточным объемом лечения (2 инъекции препарата).

Сопоставляя результаты лечения при вторичном и скрытом раннем сифилисе с давностью инфекции, легко заметить, что во всех группах без исключения процент ОН, РК и РБ нарастает по мере увеличения длительности заболевания. Интересно сравнение групп, леченных разными препаратами пенициллина при равной длительности инфекции. Вычисление критерия х2 показало, что в группе пациентов, леченных пенициллином, возрастание числа лиц с ОН, РК и РБ с увеличением продолжительности заболевания не достигает статистической значимости, хотя величина критерия возрастает. При лечении экстенциллином увеличение длительности болезни даёт статистически значимое различие между группами при переходе через рубеж 12 месяцев (р < 0,001). Следует отметить, что каких-либо существенных различий в соотношении ОН, РК и РБ при лечении разными препаратами пенициллина не было: в подавляющем большинстве (около 69 %) - это ОН, реже (23-28 %) - РБ, наиболее редки случаи РК (3-7,7 %).

Таким образом, при первичном сифилисе лечение растворимым пенициллином и дюрантным препаратом пенициллина было одинаково эффективным, поэтому при этой форме сифилиса препаратом выбора безусловно является дюрантный пенициллин как более удобный в применении. При вторичном и скрытом раннем сифилисе, по мере нарастания длительности заболевания, увеличивалось различие в результатах лечения в пользу пенициллинотерапии, однако в пределах до 1 года давности инфекции это различие не было статистически достоверным.

При вторичном и скрытом раннем сифилисе с давностью инфекции свыше 1 года применение дюрантного пенициллина было менее эффективно в сравнении с растворимым (различие статистически значимо), в связи с чем при лечении этой группы пациентов преимуществом обладает растворимый пенициллин.

93