Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Лечение больных раком предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком

На правах рукописи

004603711

КРУПИНОВ ГЕРМАН ЕВГЕНЬЕВИЧ

Лечение больных раком предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком

14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 1 ИЮЛ 2010

Москва 2010

004608711

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный консультант:

член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, доктор медицинских наук Юрий Геннадьевич Аляев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Борис Яковлевич Алексеев.

Доктор медицинских наук, профессор Валерий Викторович Дутов

Доктор медицинских наук, профессор Олег Валентинович Теодорович

Ведущее учреждение: ФГУ «Российский научный центр рентгенрадиологии»

Защита состоится <<ЛЛ/» ^ " 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.11 в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова по адресу. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова

& с&

Автореферат разослан «» 0» ™ 2010 года

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук Владимир Иванович Тельпухов

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Изучение рака предстательной железы привлекает все большее внимание врачей. Это связано с тем, что заболеваемость быстро растет. По данным аутопсийного материала рак предстательной железы встречается у 30-40% мужчин старше 50 лет. Клинически значимые формы развиваются приблизительно у 13%, а умирает от РПЖ около 3% мужчин. Ежегодно в мире регистрируется более 500 000 новых случаев рака предстательной железы. На его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2%.

В России рак простаты занимает 4-е место среди всех опухолевых заболеваний у мужчин после рака лёгких, желудка и кожи, что делает его важной проблемой здравоохранения. За последние годы отмечается значительный рост заболеваемости раком простаты: абсолютный прирост впервые выявленных больных за последние 10 лет превышает 75%, а по темпам ежегодного прироста рак предстательной железы вышел на первое место в структуре онкологических заболеваний. Число вновь выявленных случаев в 2008 году превышает 15 000.

В наше время увеличивается популяция пожилых людей, что связанно с общей тенденцией к увеличению средней продолжительности жизни. Существенно выше частота обнаружения рака простаты у лиц старше 65 лет, которые чаще имеют отягощенный интеркуррентный фон. Около 75% всех случаев рака предстательной железы (РПЖ) обнаруживают у мужчин старше 65 лет — тогда, когда простатэктомия не может быть уже выполнена в связи с большим риском для жизни. Интраоперационная смертность при простатэктомия может достигать 0,1-0,5% в возрасте до 65 лет и до 10% в более старшем возрасте и это при условии объективного здоровья. Более 30% больных в возрасте старше 60 лет в Москве имеют сопутствующие заболевания, в связи с которыми невозможно проведение плановых операций, какой является простатэктомия.

Для лечения больных с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет, а также для тех, кто отказался от открытой операции из-за возможных осложнений и для пациентов с тяжелым интеркуррентным фоном, предложен ряд альтернативных методов, одним из которых является Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук - ВИФУ (High Intensity Focused Ultrasound - HIFU). Хорошие результаты получены при использовании трехмерного конформного облучения, брахитерапии, криоаблации предстательной железы. Однако в случае недостаточной эффективности (при местном рецидиве заболевания) повторное применение данных методик невозможно, а

выполнение радикальной простатэктомии приводит к развитию большого числа осложнений.

Впервые в России Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук применяется с 2003 года в клинике урологии ММА на аппарате "Аблатерм" фирмы ЭДАП (Франция).

В настоящее время появление ВИФУ — нового малоинвазивного метода лечения рака предстательной железы — оказалось весьма своевременным и востребованным. В мировой периодической печати появляются публикации, в которых анализируется его эффективность, обсуждаются показания к применению; несомненно, это сравнительно новый метод, требующий дальнейшего изучения и более длительного периода послеоперационного наблюдения.

В настоящее время не существует абсолютно эффективного метода лечения рака простаты, местный рецидив возможен после любого из них. Однако только ВИФУ позволяет осуществить повторную операцию практически после каждого из них.

В литературе не в полной мере отражены исходы после ВИФУ-терапии. Нет данных, оценивающих различные схемы мониторинга больных после вмешательства, не изучалась роль ультразвуковой томографии и цветового допплеровского картирования в оценке эффективности ВИФУ и ранней диагностики рецидива у больных раком предстательной железы.

Наряду с этим не разработаны четкие показания и противопоказания к применению этого метода. Показания к применению ВИФУ-терапии на наш взгляд, могут быть значительно расширены. Требуют уточнения данные по общей и безрецидивной выживаемости при различных сроках наблюдения. Не оценивалась эффективность сочетания гормональной терапии с ВИФУ. Нет результатов лечения больных местнораспространенными стадиями рака простаты и больных с генерализованным процессом, когда ВИФУ применялся как местная адъювантная терапия.

Наряду с тем, что увеличивается число больных с верифицированным раком предстательной железы, гораздо в большей степени растёт число больных с другими гистологическими изменениями эпителия предстательной железы (простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН), атипической мелкоклеточной ацинарной пролиферацией). В настоящее время тактика ведения больных с выявленными изменениями эпителия предстательной железы, также чётко не определена. Неясны и перспективы использования ВИФУ-терапии у этих больных.

Наша работа представляет собой попытку систематизации и обобщения клинического опыта урологической клиники ММА имени И.М. Сеченова с целью определения места ВИФУ-терапии в современном лечении рака простаты. Планируя

2

данное исследование, мы осознавали, что анализ всех существующих методов диагностики и лечения рака предстательной железы едва ли возможен, поэтому сочли необходимым остановиться на изучении наиболее актуальных и важных, на наш взгляд, аспектах данного вопроса.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных раком предстательной железы, уменьшить вероятность развития рака простаты у пациентов с высоким риском выявления заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить результаты лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком больных локализованным, местнораспространенным и генерализованным РПЖ в зависимости от онкологического риска и стадии заболевания.

2. Оценить результаты лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком больных с предраковыми состояниями предстательной железы (ПИН ВС) и высоким риском выявления рака простаты.

3. Оценить общую и безрецидивную 5-ти летнюю выживаемость больных локализованным, местнораспространенным и распространенным РПЖ после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком.

4. А. Определить и уточнить показания и противопоказания к ВИФУ-терапии

больных раком простаты и больных с предраковыми состояниями - ПИН высокой градации с высоким риском выявления рака простаты.

Б.Оптимизировать методику лечения высокоинтенсивным

фокусированным ультразвуком.

5. Проанализировать структуру послеоперационных осложнений и определить методы их профилактики и коррекции.

6. Разработать оптимальную схему мониторинга больных после лечения рака предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком.

Научная новизна исследования Впервые выполнена комплексная оценка эффективности применения высокоинтенсивного фокусированного ультразвука в лечении локализованного, местнораспространенного и генерализованного РПЖ. Впервые обобщен опыт использования высокоинтенсивного фокусированного ультразвука при предраковых заболеваниях простаты. Впервые разработаны критерии выбора и отбора больных для лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком.

3

Впервые проанализированы осложнения после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком, в том числе в зависимости от использования трансуретральной резекции простаты и других индивидуальных особенностей.

Впервые предложены алгоритм обследования и схема мониторинга больных РПЖ после ВИФУ-терапии. Установлено место цветного допплеровского исследования и других методов исследования в мониторинге больных после лечения методом ВИФУ, определены показания к контрольной биопсии предстательной железы.

Практическая значимость результатов исследования

На основании результатов данной работы предложены показания и противопоказания для использования ВИФУ у больных с раком предстательной железы.

Установлены показания для применения ВИФУ-терапии при предраковых состояниях предстательной железы (простатической интраэпителиальной неоплазии).

Представлены рекомендации по мониторингу больных после ВИФУ-терапии, в том числе по использованию цветового допплеровского исследования, магнитно-резонансной томографии и биопсии предстательной железы. Разработан алгоритм мониторинга.

Проведена оценка общей, опухоль специфической выживаемости больных из различных групп риска РПЖ при использовании ВИФУ-терапии.

Представлена характеристика осложнений ВИФУ-терапии при лечении рака предстательной железы. Даны рекомендации, направленные на снижение вероятности их развития.

Положения, выносимые на защиту

1. ВИФУ терапия наиболее эффективный метод альтернативного лечения у больных с локализованной и местнораспространенной формой (ТЗа) РПЖ при отсутствии у них противопоказаний.

2. ВИФУ терапия должна сочетаться с предварительной трансуретральной резекцией предстательной железы.

3. ТУР простаты и ВИФУ терапия показаны больным с ПИН ВС и высоким риском выявления рака простаты в сочетании с аденомой простаты и нарушением мочеиспускания.

4. ВИФУ терапия нецелесообразна у больных с локализацией раковой опухоли в верхушке предстательной железы.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на:

• II международном урологическом симпозиуме «Новые технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» 8-9- декабря 2003 года ЦКБ МПС РФ г.Москва

• заседании Московского общества урологов (22 февраля 2004 года)

• Форуме инновационных технологий медицины XXI века «Медицина 2005» 12-15 апреля 2005 г. Выставочный центр Крокус-экспо г.Москва

• Научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей» 25 октября 2005 г. ФГУ РНЦРР МЗ и CP РФ г.Москва

• 6th International Consultation on New Developments in Prostate Cancer and prostate Diseases June 24-27. 2005 Paris, France

• Международном конгрессе по андрологии 24-26 мая 2006 г. Сочи, Даголшс

• XI Российском съезде урологов 6-8 ноября 2007 г. г.Москва

• II Конгрессе российского общества онкоурояогов (Москва, 2007)

• Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» 14-16 мая 2009 г. Саратов

• II школе урологов Сибири с международным участием «Консервативная и оперативная апдрология» Барнаул 2009 г.

• Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья» 12-16 февраля 2008 г. Москва

• 1071 заседании Московского общества урологов 24 ноября 2009 г

• 8-ом Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» 17-18 февраля 2010 г.Москва

• Третьем международном медицинском форуме «Индустрия здоровья» 16-19 марта 2010 г. МВЦ Крокус-экспо г.Москва

• на 25 конгрессе Европейской ассоциации урологов, Барселона, апрель 2010г.

Апробация диссертации состоялась на клинической конференции Кафедры урологии лечебного факультета и Курса урологии при кафедре хирургии ФПППОВ в

5

Клинике урологии имени Р.М. Фронштейна Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова «02» апреля 2010 года.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в Клинике урологии имени Р.М. Фронштейна ММА имени И.М. Сеченова при обследовании и лечении больных с РПЖ. Результаты исследования используются при обучении студентов, ординаторов и курсантов на кафедре урологии лечебного факультета и Курсе урологии при кафедре хирургии ФППОВ ММА имени И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 научных работы, 2 из них — в зарубежных изданиях.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 306 страницах машинописного текста, иллюстрированы 37 таблицами и 120 рисунками. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 218 источников: 51 отечественных и 167 зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В Клинике урологии ММА им. И.М. Сеченова за период с октября 2003 по декабрь 2008 года произведено 264 сеанса лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком 221 пациентам с морфологически доказанным при биопсии раком предстательной железы (211 сеансов первичного лечения с помощью ВИФУ и 35 повторного) и 18 пациентам с морфологически доказанной ПИН высокой градации и ПСА более 10 нг/мл. Из этих больных с помощью ВИФУ пролечено 18 больных с местным рецидивом после дистанционной лучевой терапии, 5 больных с местным рецидивом после простатэктомии и 1 больной после брахитерапии.

Абсолютными противопоказаниями при отборе больных раком простаты для лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком были следующие:

• выраженный проктит после лучевой терапии,

• раковая инфильтрация стенки прямой кишки,

• утолщение стенки прямой кишки более 5 мм;

• уменьшение объёма ампулы прямой кишки менее 50 см3;

• отсутствие прямой кишки,

• сроки до 4 месяцев после первичного сеанса ВИФУ-терапии (при необходимости повторного).

• Отсутствие симметричности заднего контура простаты при видимой опухоли стадии ТЗ.

По стадиям заболевания пациенты распределялись следующим образом.

• Локализованный РПЖ (стадия Т1-Т2 N0 МО) — 145 больных, по степени онкологического риска:

о низкий онкологический риск (ПСА <10 нг/мл, Глиссон < 6) — 49 пациентов; о умеренный онкологический риск (ПСА 10-20 нг/мл, Глиссон 6-7) — 72 пациента

(из них с местным рецидивом после ДЛТ — 7, после брахитерапии — 1); о высокий онкологический риск (ПСА >20 нг/мл, Глиссон >8) — 24 пациента (из них после ДЛТ — 3, после простатэктомии — 2).

• Местнораспространённый процесс — 51 пациент:

о стадия ТЗа — 40 пациентов (из них с местным рецидивом после ДЛТ — 8; после

простатэктомии со стадией рТЗа — 3); о стадия ТЗЬ — 9 пациентов; о стадия Т4 — 2 пациента.

• Генерализованный РПЖ (№-М+) — 15 пациентов.

Пациенты с ПИН высокой степени и ПСА более 10 нг/мл — 18 человек. У пациентов со стадией заболевания ТЗЬ и Т4, а так же с генерализованным процессом, ВИФУ терапия носила паллиативный характер и применялась как местная адъювантная терапия

Ш Локализованный РПЖ

Ш Местнораспростр анённый РПЖ

59 Генерализованн ый РПЖ

ЕЯ ПИН высокой степени, ПСА более 10 нг/мл

Рисунок 1. Распределение пациентов по стадии заболевания.

Всем больным с генерализованным процессом и местнораспространенной стадией ТЗЬ проводилась гормональная терапия. Пациентам с высоким онкологическим риском локализованных стадий и некоторью больным с ПСА вьппе 20 нг/мл стадии ТЗа назначалась адъювантная или неоадъювантная гормональная терапия в режиме максимальной андрогенной блокады.

Объём предстательной железы до лечения составлял от 8 до 72,3 см3, в среднем 25,4 см3.

Средний возраст пациентов составил 66,3±5,83 года (от 46 лет до 81 года).

4 больным проводилась нервосберегающая методика ВИФУ с целью максимального сохранения эректильной функции.

Показаниями к нервосберегающей операции (парциальная терапия) являлись:

• первичное лечение рака простаты;

• желание больного максимально сохранить эректильную функцию;

• низкий или умеренный онкологический риск локализованных стадий;

• отсутствие рака при биопсии в одной из долей предстательной железы.

количество пациентов

041-50 051-60 Ш61-70 ¡371-80 081-90

I ОЛЧПО/Ч'ЛО ПЧ1 1Мв1ГГПО

Рисунок 2. Распределение пациентов в зависимости от возраста.

Всем больным проводилось комплексное обследование в соответствие с медицинским стандартом; сбор жалоб, анамнез, физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) с цветовьм допплеровским картированием (ЦЦК), остеосцингтиграфия, магнитно-резонансная томография при ПСА более 10 нг\мл, урофлоуметрия с определением остаточной мочи, другие методы, включая лабораторные, направленные на выявление сопутствующих заболеваний, определяли уровень простатспецифического антигена (ПСА). Всем больным проводился опрос, соответствующий опроснику ХРБв и ОЬ. Обращалось внимание на качество жизни, связанное с нарушением мочеиспускания, что влияло на показания к выбору метода лечения. Так же обращалось внимание на

эректильную функцию. У всех больных выяснялся вопрос о важности сохранения потенции после лечения. В зависимости от стадии онкологического процесса определялась возможность проведения нервосберегающей (парциальной) ВИФУ терапии.

Особое внимание уделялось ТРУЗИ простаты, поскольку планирование лечения и его контроль осуществлялся с помощью трансректального ультразвукового сканирования. Важное значение в радикальности лечения имеет симметричность простаты и достаточная растяжимость стенки прямой кишки.

Сочетание рака простаты и аденомы встречается крайне часто. Так, у наших пациентов, которым произведена ВИФУ терапия по поводу рака простаты объем предстательной железы до ТУР более 30 куб. см. встречался у 39% пациентов. Передне-задний размер простаты, превышающий 24 мм наблюдался у 48% больных. Нарушение мочеиспускания мы отмечали у 52% больных.

Все больные имели морфологическое подтверждение диагноза.

209 больным из 221 проводилась трансуретральная резекция простаты (ТУР) перед лечением ВИФУ. Все ТУР простаты проводились под контролем ТРУЗИ с целью контроля радикальности. ТУР не применялась у 12 больных первичного лечения рака простаты методом ВИФУ. Все эти пациенты были с хорошим мочеиспусканием и небольшим объемом простаты (от 7 до 21 см3) и переднезадним размером менее 24 мм. Некоторые из них получали неоадъювантную гормональную терапию. Это были одни из первых пациентов на этапе осваивания метода. В дальнейшем, ВИФУ-терапия без предварителыюгой ТУР применялась крайне редко и по строгим показаниям в связи с тем, что у 9 больных из 12 (75%) после первичного лечения рака простаты без предварительной ТУР, несмотря на удовлетворяющие размеры, в последующем был выявлен рецидив. У 8 в последующем понадобилась ТУР в связи с плохим мочеиспусканием вследствие рубцовых изменений. Также у этих пациентов в два раза чаще чем с предварительной ТУР возникали воспалительные осложнения в раннем послеоперационном периоде и более чем на 50% удлинялось время восстановления мочеиспускания после операции.

По нашим данным при первичной биопсии локализованных стадий рак в передних отделах достоверно был выявлен только у 10% больных, в тканях удаленных при ТУР простаты рак выявлен у 13,7%, из апекса рак получен у 23,75% больных.

Этапы лечения пациентов следующие:

1. Спинальная анестезия.

2. Пункционная цистостомия (46 больных).

3. Трансуретральная резекция простаты под ТРУЗИ контролем.

9

4. Установка уретрального катетера после ТУР.

5. Перекладывание больного на аппарат «Аблатерм».

6. Лечение ВИФУ. Удаление катетера при лечении транзиторной зоны.

7. Установка катетера после лечения.

8. Консервативная терапия: антибактериальная, противовоспалительная.

9. Удаление катетера на 7 сутки после операции. При наличии цистостомы катетер из мочевого пузыря удалялся на 2 сутки после операции.

Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (ВИФУ)

Для лечения больных раком предстательной железы метод выполняется трансректальным доступом, путем введения специального генерирующего устройства в прямую кишку.

В нашей работе для лечения использовали аппарат АЫаШегт® (ЕБАР, Франция), отвечающий самым современным стандартам безопасности, включая наличие систем контроля в реальном времени за положением пациента и стенки его прямой кишки, что исключает повреждение последней импульсами ВИФУ.

Аппарат состоит из компьютерной системы управления, лечебного модуля, эндоректального зонда и расходных одноразовых материалов АБЛАПАК®.

Лечение проводилось под спинальной анестезией. ТУР простаты и сеанс ВИФУ выполнялись в один день.

Перед операцией проводилась катетеризация мочевого пузыря либо он уже находился в мочевом пузыре после ТУР; катетер извлекался на время обработки переходной зоны предстательной железы, а затем устанавливался вновь. Пункционная цистостомия выполнялась 46 больным. На первом году внедрения метода в практику мы выполняли пункционную цистостомию всем пациентам перед ВИФУ, либо перед ТУР. Уретральный катетер в последующем у больных с цистостомой удалялся на 1-2 сутки после операции

Больной укладывался на операционный стол, который включает в себя сам аппарат фирмы «ЭДАП» со специальной продуманной системой иммобилизации пациентов. Лечение проводится в положении больного на правом боку, нижние конечности приведены в коленных и тазобедренных суставах на 90°. Ультразвуковой зонд вводится в анальное отверстие.

С помощью ультразвукового сканирования проводится планирование лечения. Затем, согласно намеченной программе, начиналась процедура воздействия на ткань предстательной железы высокоинтенсивных фокусированных ультразвуковых волн.

В определённой точке, где происходит фокусирование лучей, за 2-3 секунды температура повышается до 85-100 °С, развивается так называемое «элементарное поражение» — эллипсовидная область 1,9-2,4 см в длину и около 0,17 см в диаметре.

Перед каждым импульсом определяется положение стенки прямой кишки с помощью ультразвука, в случае его незначительного изменения система корректирует точную локализацию мишени автоматически. Если же отклонение стенки ректума превышает возможности автоматической настройки, или пациент меняет положение тела в пространстве, воздействие моментально прекращается и система сигнализирует об этом. По окончании каждой серии положение органов оценивается заново и определяется дальнейшая схема воздействия. Длительность импульсов и пауз между ними задаётся следующим образом: в случае первичного лечения рака простаты — 5 секунд импульса — 5 секунд интервал; при рецидиве рака после лечения ВИФУ — 4,5 секунды импульс и 5 секунд паузы; при лечении рецидива после дистанционной лучевой терапии - импульсы по 4 секунды и паузы по 7 секунд.

Частота применяемых фокусированных ультразвуковых волн - 3 Мгц. Мощность

50 Вт.

Физическое действие фокусированных ультразвуковых лучей высокой интенсивности основано на эффектах гипертермии и кавитации, что приводит к коагуляционному некрозу в живых тканях. Это было продемонстрировано в эксперименте на животных.

Повторяя импульсы и перемещая датчик, разрушается весь необходимый объём ткани предстательной железы с опухолью - для этого требуется примерно 400-600 импульсов при среднем перед сеансом ВИФУ объёме простаты в 15-25 см3. Вся процедура занимает около 2-3 ч.

Данные по пациентам заносились в базу Access согласно разработанной форме, затем проводился перенос данных в базу Excel и SPSS для статистической обработки. Для статистической обработки данных использовалась программа SPSS версия

11.5.

Для научной систематизации, обобщения, обработки и анализа собранных материалов использовался ряд статистических методов: • для статистического описания признаков применяли минимальные и. максимальные значения, средние арифметические значения, средние квадратические отклонения, средние квадратические (стандартные) ошибки средних значений, относительные величины частоты и распределения; при распределении, отличающемся от нормального, — медиану и интерквартильный размах (25% и 75% перцентили);

• при сравнении групп признаков с нормальным распределением использовался ANOVA тест (дисперсионный анализ); при сравнении ненормально распределённых групп использовали непараметрические методы — метод U Манна-Уитни, а также метод Колмогорова-Смирнова;

• для оценки взаимосвязи двух признаков проводили корреляционный анализ по Спирмену и/или Пирсону;

• для анализа выживаемости больных применяли метод множественных оценок Каплана-Майера, для изучения влияния одного фактора на выживаемость использовали лог-ранговый критерий, для оценки влияния нескольких факторов на выживаемость применяли регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса. Различия считались статистически достоверными при значении р менее 0,05.

Результаты исследования

ВИФУ при лечении больных локализованным раком предстательной железы и ПИН высокой степени

За период исследования (с октября 2003 года) ВИФУ-терапия была выполнена 145 пациентам с локализованным раком предстательной железы (стадия Т1-Т2 N0 МО).

Больных с высоким риском развития РПЖ и морфологически доказанным ПИН высокой градации было пролечено 18. У всех 18 больных ПСА сыворотки крови составлял более 10 нг\мл, рост ПСА перед повторными биопсиями, а так же у всех больных имело место расстройство мочеиспускания, требующее выполнение ТУР простаты.

У всех больных была проанализирована динамика концентрации ПСА в течение 5-ти лет после лечения ВИФУ в зависимости от степени онкологического риска (таблица 1). Всем больным после ВИФУ выполнялась контрольная трансректальная биопсия простаты спустя 4-6 месяцев (таблица 2).

Повторно применение ВИФУ возможно не ранее чем через 4 месяца после первоначального лечения. Это обусловлено возможностью осложнений после применения ВИФУ в более ранние сроки - повреждения стенки прямой кишки. В связи с этим, а также неспецифическим характером изменений в железе в ранние сроки после вмешательства контрольная биопсия проводилась спустя 4-6 месяцев. Кроме того, следует отметить, что nadir ПСА обычно достигается лишь к 3 месяцам, поэтому в сроки до 4 месяцев с практической точки зрения целесообразно осуществлять онкологический

контроль только с помощью ПСА (при его росте в этот период возможно назначение гормональной абляции).

По критериям ASTRO не стабильным считали повышение уровня ПСА от его наименьшего значения в 3-х последовательных исследованиях с интервалом в 3 месяца. Стабильный ПСА мы отметили у 78%. У пациентов локализованных стадий, которые не получали сопутствующую гормональную терапию, стабильный уровень ПСА отмечался в 89%. Так же нестабильным ПСА мы считали его повышение более чем на 0,75 нг\мл в год.

Наименьшее снижение уровня ПСА менее чем 0,5 нг\мл мы отмечали у 70% больных локализованных стадий. Стабильный уровень ПСА в течение 5-ти лет нами отмечен у 78 % больных.

У пациентов локализованным раком простаты в зависимости от онкологического риска существенно различались показатели динамики ПСА (в том числе и влияющие на дальнейший прогноз течения заболевания) (таблица 1).

Таблица!. Динамика концентрации ПСА после лечения ВИФУ больных с локализованным РПЖ (п=145) и ПИН ВС(п=18)

ПСА (нг\мл) медиапа\ месяцы До ВИФУ 1,5 мес 3 мес 4,5 мес 6 мес 9 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес 48 мес 60 мес

Низкий риск (п=49) 6,1 0,5 0,1 0,15 0,2 0,2 0,45 0,6 0,7 0,7 0,8 0,85 0,73

Средний риск (п=72) 7,5 0,7 0,4 0,5 0,5 0,5 0,55 0,8 1,0 1,0 1,0 0,95 1,1

Высокий риск (п=24) 10,2 0,7 0,5 0,5 0,55 0,55 0,6 0,9 1,0 1,1 1,2 1,25 1,5

Медиана ПСА* 6,9 0,7 0,4 0,5 0,5 0,5 0,55 0,8 0,9 0,9 1,0 1,05 1,2

ПИН НО (п=18) 14,5 0,4 0,15 0,18 0,2 0,2 0,2 0,23 0,17

У пациентов с низким онкологическим риском была изначально более низкая концентрация ПСА, в дальнейшем концентрация ПСА быстрее достигала уровня nadir. В

13

этой группе больных было большее количество негативных биопсий (81,6%) после первого сеанса ВИФУ, по сравнению с группами больных раком простаты со средним и высоким онкологическим риском, в которых оно составляло соответственно 75% и 75%. Повторные сеансы ВИФУ пациентам из группы низкого онкологического риска делали реже (18,4% случаев по сравнению с 19,4% и 20,8% пациентов из групп среднего и высокого онкологического риска, соответственно). Общий процент отрицательных биопсий наибольший в группе с низким онкологическим риском, и последовательно снижается по мере увеличения стадии. (Таблица 2)

У больных с ПИН ВС отмечался более высокий уровень ПСА изначально. У 4 больных в последующем был выявлен рак в тканях, удаленных при ТУР простаты, соответственно они выбыли из этой группы. В этой группе пациентов мы отмечали самый низкий надир ПСА и короткое время его достижения, сопоставимое с результатами больных с низким онкологическим риском локализованных стадий.

Повторному сеансу ВИФУ-терапии подверглись 25 больных (9, 14 и 2 из групп низкого, умеренного и высокого риска, соответственно) с положительной контрольной биопсией. У 12 из них (5, 6 и 1 пациент из соответствующих групп) благодаря повторному сеансу лечения удалось добиться отрицательного результата биопсии и стабилизации уровня ПСА.

Всего из группы низкого онкологического риска осталось 5 больных с резидуальным или рецидивным раком простаты. Из них 3 в последующем была выполнена дистанционная лучевая терапия и 2 назначена гормональная терапия, учитывая возраст и тяжелые сопутствующие заболевания.

Из группы среднего онкологического риска рецидив заболевания после повторного ВИФУ мы отмечали у 12. Из них в последующем 2 выполнена простатэктомия. Эта операция выполнялась пациентам после одного сеанса ВИФУ. 3 больным после ВИФУ выполнена дистанционная лучевая терапия и 7 больным была назначена максимальная андрогенная блокада.

Из группы высокого онкологического риска местный рецидив мы отметили, несмотря на лечение, у 5 больных. У тех больных, которые получали адъювантную гормональную терапию и наблюдали отрицательные результаты контрольной биопсии -гормональная терапия отменялась.

Отдельно, следует проанализировать больных с местным рецидивом после дистанционной лучевой терапии, подвергшихся ВИФУ абляции. Среди них локализованных стадий было всего 10-3 высоким онкологическим риском и 7 средним онкологическим риском. У всех 3 больных с высоким онкологическим риском мы отмечали нестабильный ПСА и признаки местного рецидива, из них у 1 спустя 1 год

14

после ВИФУ имела место диссеминация опухолевого процесса в виде появления метастазов в костях. Из 7 больных со средним онкологическим риском у 3 отмечали дальнейшее местное распространение опухолевого процесса. Итак, из 10 больных после ДЛТ с помощью ВИФУ мы получили стабилизацию онкологического процесса и отрицательные повторные биопсии только лишь у 4 больных, что составляет 40%.

У 1 из 2 больных с местным рецидивом после простатэктомии мы получили стабилизацию опухолевого процесса. У второго больного, несмотря на хороший местный эффект ВИФУ мы не достигли снижения уровня ПСА менее 0,5 нг\мл, что потребовало в последующем интермитирующей гормональной терапии.

Как видно из таблицы №1 со временем уровень ПСА, не смотря на отрицательные результаты контрольной биопсии спустя 4-6 месяцев, начинает повышаться и через 3-4 года уровень ПСА становится больше изначального «надир» в 2,3 раза. Однако медленное повышение уровня ПСА с течением длительного времени и отсутствием данных местного рецидива не побуждало нас выполнять повторные контрольные биопсии. Повторные контрольные биопсии выполнялись пациентам с признаками местного рецидива или биохимического рецидива.

Из всех 124 больных, у которых мы подучили отрицательные контрольные биопсии после лечения в дальнейшем местный рецидив возник у 14 в сроки от 1 до 3-х лет. Из этих больных у 2-х имело место появление метастатического поражения костей -распространения опухолевого процесса спустя 1 год и 1,5 года после местного применения ВИФУ.

Большую проблему составляют больные с биохимическим рецидивом, у которых нет данных за местный рецидив рака простаты после лечения ВИФУ и признаков распространения по данным контрольного обследования, однако имеется рост ПСА. Таким больным назначалась медикаментозная терапия.

11=145 +14 Низкий риск (11=49) Средний риск (п=72) Высокий риск (п~24) ПИН HG (п=14)

Медиана исходной концентрации ПСА, нг/мл 6,1 7,5 10,2 14,5

Медиана nadir ПСА, нг/мл 0,1 0,5 0,5 0,15

Медиана времени достижения nadir ПСА, недели 9 10 12 9

Медиана ПСА в настоящее время, нг/мл 0,6 0,8 1,8 0,17

Негативные биопсии после I сеанса ВИФУ, % 81,6% (40больных) 75% (54больных) 75% (18 больных) 100 % (14 больных)

Повторные сеансы ВИФУ, % больных 18,4% (9 больных) 19,4% (14 больных) 8,3% (2 больных) --

Общая доля негативных биопсий после двух сеансов ВИФУ, % 91,8% (45 б) 83,3%(60 б) 79,1% (19 6) -

Больные, подвергшиеся в последующем проетатэктомии - 2 -

Дистанционной лучевой терапии 3 3 1 --

Гормональной терапии 2 7 4 -

Сроки наблюдения средний/максимальный (мес) 19,5/60 11N24

Таблица 2. Результаты лечения пациентов с локализованным РПЖ в зависимости от онкологического риска и больных с ПИН высокой

градации (ВГ) (п-159)

Важно отметить, что чем более радикально выполнена ТУР простаты перед ВИФУ, особенно передних её отделов, тем менее вероятно в дальнейшем возникновение рецидивов в связи с более радикальным лечением при ВИФУ. Так, если передне-задний размер простаты был 20 мм, то рецидивы в этой группе больных возникали на 25% меньше, чем у пациентов с передне-задним размером простаты 24-26 мм. Это касается пациентов только местнораспространенных стадий, поскольку пациенты с локализованными стадиями имеют более низкий процент подобных рецидивов по причине большого размера простаты.

Кроме того, следует отметить и то, что в момент лечения объем простаты увеличивается двукратно вследствие отека ткани за счет возникновения некроза. Мы начинали лечение всегда с левой доли, однако, после лечения левой и правая становилась несколько больше по объему. Следовательно, передне-задний размер, который мы считали идеальным в 24 мм для радикального лечения не совсем достаточен. Если передне-задний размер был менее 24 мм, то радикальность по данным наших исследований достигалась лучше. Это прямо отражалось на частоте рецидивов у этих больных.

Крайне интересны ретроспективные онкологические результаты лечения больных раком простаты, перенесших ВИФУ терапию: 1. без предварительной ТУР простаты; 2. в сочетании с аденомой; 3. с гиперэхогенными участками в ткани простаты; 4. при раковой опухоли в алекальной части простаты; 5. пролеченных с помощью нервосберегающей методики. Эти данные важны при отборе пациентов для ВИФУ терапии и определения тактики лечения.

1. ТУР не применялась всего лишь у 12 из пациентов первичного лечения рака простаты. Все эти пациенты были с хорошим мочеиспусканием и главное небольшим объемом простаты (от 7 до 21 см3) и переднезадним размером менее 24 мм, что подходило под радикальное лечение. Все 12 больных имели локализованную стадию Т1-Т2. Это были одни из первых пациентов на этапе осваения метода. В дальнейшем, ВИФУ-терапия без предварительногой ТУР применялась крайне редко и по строгим показаниям в связи с тем, что у 9 больных из 12 (75%) после первичного лечения рака простаты без предварительной ТУР, несмотря на удовлетворяющие размеры, был выявлен местный рецидив. У 8 в последующем понадобилась ТУР в связи с плохим мочеиспусканием вследствие рубцовых изменений. Также у этих пациентов в два раза чаще чем с предварительной ТУР возникали воспалительные осложнения в раннем послеоперационном периоде и более чем на 50% удлинялось время восстановления мочеиспускания после операции.

2. Нами была проанализирована взаимосвязь объёма предстательной железы до и после ВИФУ-терапии и значения nadir ПСА у пациентов, не получавших ГТ, у которых получен негативный результат контрольной биопсии (таблица 3). Отмечено, что наименьшее значение nadir — 0,15 нг/мл, получено у пациентов с исходным объёмом железы до 30 см3.

Таблица 3. Взаимосвязь объёма предстательной железы до и после ВИФУ-терапии и значения nadir ПСА

Исходный объём, см3 Доля больных, % Средний объём через 6 месяцев после ВИФУ, см3 Медиана nadir ПСА, нг/мл

51-65 8 18,5 0,9

31-50 30 11,8 0,5

8-30 62 <10 0,15

Наличие сопутствующей аденомы простаты при отсутствии раковой опухоли в передних отделах может влиять на уровень ПСА. У больных с объемом простаты более 30 см.куб (38%) мы не отметили более частые местные рецидивы чем в основной группе пациентов.

3. Гиперэхогенные участки в простате, выявляемые при ТРУЗИ, с акустическим эффектом дорожки (камни) очень часто имеют место бьггь в ткани простаты. Так, из пролеченных нами пациентов (211) гиперэхогенные включения до 5 мм, выявляемые до лечения в центральной и транзиторной зонах имели место у 82 больных (38,8%). По возможности мы удаляли их при ТУР простаты, но не считали их значимыми. Гиперэхогенные участки более 5 мм с акустической дорожкой в центральной и транзиторной зоне встречались до лечения в 10,4% наблюдений. У таких больных проводился тщательный ультразвуковой контроль удаления таких образований при ТУР простаты. Больных с гиперэхогенными участками с акустической дорожкой в периферической зоне более 5 мм пролеченных с помощью ВИФУ - всего 3 стадии ТЗа. Только у 1 из них имел место местный рецидив рака простаты. Осложнений, связанных с повреждением прямой кишки у этих больных не наблюдали.

При анализе рецидивов у этих больных мы не нашли значимых различий по сравнению с общими значениями

4. При первичной биопсии из больных локализованных стадий, которым в последующем выполнялась ВИФУ терапия, рак в передних отделах достоверно был

выявлен в 10%. При ТУР простаты рак выявлен в 13,7%. Из апекса рак получен в 23,75% наблюдений.

Из больных с выявленным раком простаты в передних отделах при трансректальной биопсии в тканях, удаленных при ТУР он выявлялся в 92%. Местный рецидив из этих больных возник в 50 % наблюдений.

Из больных с локализацией раковой опухоли в апексе местный рецидив после лечения ВИФУ мы отмечали у 47,3% больных.

5. Нервосберегающей методикой ВИФУ пролечено 4 пациента стадии Tic и Т2а. 2 больным при дальнейшем наблюдении мы установили местный рецидив и провели повторный радикальный сеанс ВИФУ терапии.

Нами был проведен подробный анализ выживаемости с учетом группы риска.

Летальный исход за 5-ти летний период наблюдения больных локализованных стадий отмечался у 15 больных (10,3% от общей выборки пациентов с локализованным раком предстательной железы). Причиной смерти в 33,3% случаев (п=5) послужило прогрессирование злокачественной опухоли; в 53,3% (п=8) причиной смерти явились сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда (п=3), инсульт (п=3), хроническая сердечная недостаточность (п=2); в 13,3% (п=2) — другие причины (по одному случаю острых хирургических заболеваний и рака другой локализации). Интраоперационные летальные исходы отсутствовали.

Как и следовало ожидать, в группах по мере увеличения онкологического риска возрастала доля смертей, связанных с раком предстательной железы. Так, в группе низкого риска все 3 летальных исхода были обусловлены причинами, не связанными с раком предстательной железы, в то время как в группе высокого риска рак простаты вызвал 60% летальных исходов.

Далее мы более детально представляем 5-летнюю выживаемость в каждой группе

риска.

Низкий риск

Общая 5-летняя выживаемость составила 93,9%, опухоль специфическая выживаемость 100%, безрецидивная выживаемость 85,7%. В этой груше всего умерли 3 пациентов (6,1%), причиной смерти явились сердечно-сосудистые заболевания (инсульт, инфаркт миокарда по 1 случаю) и другие причины (один летальный исход в результате тяжелой пневмонии).

ВИФУ-терапия не уступает другим методам: при низком онкологическом риске 5-летняя опухоль специфичная выживаемось после радикальной простатэктомии, динамического наблюдения и 3-летняя выживаемость после лучевой терапии составляет

19

100%. Близкие показатели демонстрирую и данные мировой литературы Так, безрецидивная выживаемость при использовании брахитерапии у пациентов с низким риском составляет 85,8% (Sylvester J.E. и соавт., 2007).

Умеренный риск

Общая 5-летняя выживаемость составила 90,3%, опухоль специфическая выживаемость 97,2%, безрецидивная выживаемость 80,5%. В этой группе всего умерли 7 пациентов (9,7%), причиной смерти явилось прогрессирование заболевания (п=2), сердечно-сосудистые заболевания (инсульт, п=1; инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, п=2). В целом показатели выживаемости в данной группе высоки, сопоставимы с таковыми в группе низкого риска.

Полученные результаты незначительно уступают исходам после радикальной простатэкомии, при которой, по данным нашей клиники, 5-летняя опухоль специфичная выживаемость достигает 100%. Аналогичные показатели были продемонстрированы и в отношении гормональной терапии, орхидэктомии и лучевой терапии, однако, принимая во внимание небольшое число больных в этих группах, эти данные стоит оценивать осторожно. Результаты ВИФУ-терапии существенно превосходят исходы при динамическом наблюдении (5-летняя опухоль специфичная выживаемость 85%). Безрецидивная выживаемость при использовании брахитерапии у пациентов с умеренным риском составляет 80,3%, по данным Б.Я. Алексеева безрецидивная выживаемость при использовании дистанционной лучевой терапии также составляет около 80%.

Высокий риск

Общая 5-летняя выживаемость составила 79,2%, опухоль специфическая выживаемость 87,5%, безрецидивная выживаемость 75%. В этой группе умерло 5 пациентов (20,8%), причиной смерти в 3 случаях явилось прогрессирование заболевания, ещё по 1 летальному исходу было обусловлено инсультом и раком другой локализации.

В группе высокого онкологического риска наибольшая 5-летняя опухоль специфическая выживаемость наблюдается в группе больных перенесших радикальную простатэктомию (95%). Безрецидивная выживаемость при использовании брахитерапии у пациентов с высоким риском составляет 67,8%, а дистанционная лучевая терапия позволяет избежать последующего развития рецидива в 75%. (Б.Я. Алексеев, 2006).

ВИФУ при местнораспространенном и генерализованном раке предстательной

железы

При лечении больных стадией ТЗа мы надеялись на радикальность лечения в виду того, что сам метод позволяет пролечить не только всю ткань простаты вместе с капсулой, но и часть парапростатических тканей.

Показаниями для проведения ВИФУ-терапии у больных «поздними» формами рака являлись местная адьювантная профилактическая терапия, которая направлена на:

• деструкцию гормонально нечувствительных клеток;

• уменьшение объёма опухолевой-ткани;

• уменьшение местной боли и кровотечения;

• уменьшение мочеточниковой обструкции;

• минимизацию метастазирования из первичной опухоли;

• улучшение качества жизни.

У пациентов с местнораспространенным процессом мы наблюдали некоторые технические особенности выполнения ВИФУ терапии, которые мы не наблюдали у пациентов с локализованными стадиями. Во-первых, у 36,7% (п=24) больных отмечалась плохая эластичность стенки прямой кишки и парапростатической клетчатки, что вероятно отражало стадию процесса и мешало выполнению ВИФУ терапии. У 10 больных приходилось менять резиновые баллоны на датчике в виду их повреждения из-за большого объема дополнительно влитой жидкости для лучшего растяжения стенки ректума, отмечалось значительное расстояние между внутренней стенкой прямой кишки и предстательной железой (Рисунок №4-13) (в среднем до 0,7 см), что практически не наблюдалось у пациентов с локализованными стадиями. Все это мешало выполнению радикального лечения, поскольку максимальная высота действия ультразвуковых лучей в передне-заднем направлении 24 мм. Из 18 больных у которых отмечалось это явление 14 больным невозможно было радикально пролечить простату, её передние отделы на глубину от 5 до 10 мм. Безусловно, это влияло на дальнейшее течение заболевания, особенно, если клетки опухоли располагались в передних отделах простаты. У этих пациентов в дальнейшем на 22% чаще выявлялись положительные результаты при контрольных биопсиях именно местнораспространенных стадий.

В зависимости от стадии онкологического процесса динамика концентрации ПСА

после лечения ВИФУ существенно отличалась. У пациентов с гормональной терапией

прослеживалась зависимость концентрации ПСА от распространённости процесса

(таблица 4). Время достижения nadir ПСА существенно не отличалось и не зависело от

объёма поражения и распространённости злокачественного процесса, составляя 12-24

21

недель. На наш взгляд это обстоятельство связано с применением гормональной терапии у большинства больных. В группе больных с местнораспространённым раком простаты стадии ТЗа чаще получали негативные результаты контрольной биопсии, которые сопоставимы с данными контрольной биопсии у пациентов локализованных стадий, (таблица 5) Повторные сеансы ВИФУ-терапии у пациентов, которые получали гормональную терапию, проводились редко, за исключением пациентов стадии ТЗа. Общий процент негативных биопсий значительно ниже у пациентов с генерализованным раком предстательной железы. Из 15 больных с распространенным раком контрольные биопсии простаты после лечения ВИФУ проводились у 12 больных.

Повторному сеансу ВИФУ-терапии подверглись 8 больных со стадией ТЗа с положительной контрольной биопсией. В дальнейшем, из 8 пациентов получивших повторное ВИФУ, 4 имели отрицательный результат при контрольной биопсии простаты и стабильно низкий уровень ПСА. Из оставшихся 4 больных с положительным результатом биопсии после повторного ВИФУ трём была назначена интермитирующая гормональная терапия, а одному выполнена дистанционная лучевая терапия. Четверо больных стадии ТЗа с положительными биопсиями после первого сеанса ВИФУ направлены на дистанционную лучевую терапию. Надо отметить, что у этих пациентов после проведенной дистанционной лучевой терапии мы отказались от сопутствующей гормональной терапии в виду стабильного уровня ПСА. Из 28 больных с отрицательной биопсией после первого сеанса лечения стадией ТЗа 19 имеют стабильно низкий уровень ПСА (среднее значение 0,6 нг/мл), 8 из них получают или получали гормональную терапию, 2 больных после двусторонней орхэпидидимэктомии имеют стабильный уровень ПСА (среднее значение 0,5 нг/мл), 18 — терапии не получают. Дистанционная лучевая терапия этим пациентам назначалась ввиду невозможности выполнения повторной ВИФУ-абляции в связи с тяжелым интеркуррентным фоном. При наблюдении от 1 года до 3-х лет мы наблюдали распространение опухолевого процесса у 6 больных, не смотря на сопутствующую гормональную терапию. Сводные данные в таблице №5

У 4 пациентов из 9 со стадией ТЗЬ имеются отрицательные результаты биопсии. Один больной спустя 15 месяцев после лечения и стабильно низкого уровня ПСА на фоне гормонального лечения имеет распространение опухолевого процесса.

1 пациент со стадией Т4 имеет стабильно низкий уровень ПСА на фоне постоянного гормонального лечения. Один больной умер.

С распространенным процессом М+ (кости) всего умерло 9 пациентов — 5 из них в среднем спустя 18-20 месяцев после ВИФУ-терапии, еще 4 умерло через 4 года после лечения. 6 больных имеют хорошие результаты лечения на фоне комплексной терапии.

22

Таблица 4. Динамика концентрации ПСА после лечения ВИФУ пациентов с распространенным РПЖ (п=66).

Стадия\мес До 1,5 3 4,5 6 9 12 18 24 30 36 48 60

ВИФУ мес мес мес мес мес мес мес мес мес мес мес мес

ТЗа (п=40) 19,3 3,5 0,3 0,3 0,4 0,4 0,5 0,8 0,85 1,0 0,9 1,2 1,34

ТЗЬ (п=9) 27,9 4Д 0,9 0,75 0,8 0,8 0,9 1,1 1,5 2,1 3,1 2,5 2,8

Т4 (п=2) 22,5 4,3 1,2 1,0 1,1 1,1 1,3 1,3 1,8 31 -- - -

N+M+ (п=15) 44,7 15,0 10,0 7,7 7,5 8,4 9,7 10,4 13,6 15,8 20,3 10,8 15,3

Таблица 5. Результаты наблюдения пациентов с распространенным РПЖ после ВИФУ

п=66 ТЗа(п=40) ТЗЬ (п=9) Т4 (п=2) N+M+ (п=15)

Медиана исходной концентрации ПСА, нг/мл 19,3 27,9 22,5 44,7

Медиана nadir ПСА, нг/мл 0,3 0,75 1,0 7,5

Медиана времени достижения nadir ПСА, недели 12 18 18 24

Медина ПСА в настоящее время, нг/мл 1,34 2,8 15,3

Негативные биопсии после I сеанса ВИФУ, % 70 (п=28) 44,4 40

Повторные сеансы ВИФУ, % больных 20 (п=8)

Общий процент негативных биопсий 80 (п=32)

Нами был проведен подробный анализ выживаемости с учетом распространенности опухолевого процесса.

Следует отметить, что результаты лечения местнораспространенной стадии ТЗа сопоставимы с результатами лечения и выживаемостью пациентов локализованными стадиями среднего онкологического риска

Таблица 6. Выживаемость у больных с РПЖ со стадией ТЗа после ВИФУ.

5-летняя выживаемость

Общая Опухоль специфичная Безрецидивная

ТЗа, п=40 90% 97,5% 76%

Полученные результаты позволяют предполагать превосходство ВИФУ-терашш над дистанционной лучевой терапией. Последняя, по данным Б.Я. Алексеева (2006) обеспечивает безрецидивную выживаемость при стадии ТЗа только около 30%. Максимальный процент безрецидивной выживаемости после ДЛТ по данным зарубежных авторов при стадии ТЗа составляет 50%.

На наш взгляд такие высокие проценты выживаемости при стадии ТЗа связаны с особенностями отбора пациентов для проведения ВИФУ. Стадия ТЗа устанавливалась на основании динамической МРТ, что не является 100% правильной оценкой распространенности. По данным литературы информативность МРТ составляет в таких случаях от 60 до 85%.

Стадия ТЗЬ

Общая 5-летняя выживаемость составила 77,8%, опухоль специфическая выживаемость 88,9%, безрецидивная выживаемость 44,4%

Стадия Т4

Всего 2 наблюдения с этой стадией не дают возможности создать определенные выводы. Общая 5-летняя выживаемость составила 50%.

Стадия N+M+

Общая 5-летняя выживаемость составила 33,3%, опухоль специфическая выживаемость 73,3%, безрецидивная выживаемость 13,3% .

Следует отметить, что у 35% больных с местнораспространенным процессом в дальнейшем при морфологическом исследовании удаленных тканей при ТУР выявлялась аденокарцинома, что свидетельствовало о степени распространения опухолевого процесса и влияло на дальнейший прогноз. Из 23 больных (34,8%) у которых выявлялась аденокарцинома в тканях удаленных при ТУР, 15 в дальнейшем имели положительный

24

результат при контрольной биопсии и признаки нестабильности онкологического процесса, требующие дополнительного лечения.

Осложнения и нежелательные эффекты после воздействия ВИФУ

Осложнения и нежелательные эффекты, возникавшие после ВИФУ-терапии, приведены в сводной таблице№7.

Следует ещё раз отметить, что смертельных исходов после ВИФУ-терапии нами отмечено не было.

Другие тяжёлые осложнения (ректоуретральные фистулы, ожог стенки прямой кишки, выраженная гематурия) у наших пациентов также не встречались. Мы считаем, что это обусловлено как использованием современных устройств безопасности (постоянный контроль за расстоянием между излучателем и стенкой прямой кишки, использование охлаждающей стенку прямой кишки циркулирующей системы), так и внимательным отбором пациентов (исключение больных с утолщением стенки прямой кишки, больных с проктитом после лучевой терапии).

Воспалительные изменения нижних мочевых путей отмечены у 15% наших больных, подвергшихся ВИФУ. Всем пациентам проводилась превентивная антибактериальная и противовоспалительная терапия в течение 1 месяца после лечения, однако у указанных больных возникали явления уретропростатита, эпидидимита, что требовало более длительной и массивной антибиотикотерапии и выполнения цистостомии. 24 пациента (75%) из этих больных имели неудовлетворительные показатели мочеиспускания, что являлось, на наш взгляд основной причиной этого осложнения.

Для улучшения мочеиспускания в послеоперационном периоде назначались - альфа2-адреноблокаторы.

Таблица 7. Частота развития осложнений и нежелательных эффектов после лечения ВИФУ больных РПЖ.

Осложнения %

Смерть (во время операции или в течение 3 месяцев после неё) 0

Неотложные хирургические вмешательства 0

Ректоуретральные фистулы 0

Ожог стенки прямой кишки 0

Выраженная гематурия 0

Переливание крови 0

Воспалительные изменения нижних мочевых путей 15,2

Склероз шейки мочевого пузыря (рубцовая деформация простатического отдела) 16,6

Недержание мочи: степень I степень II степень III 13,7 2,8 1,4

Временная задержка мочеиспускания вследствие отёка ткани простаты (до 7 дней) 98

Незначительная боль в промежности 8,7

Отхождение некротически измененных фрагментов ткани простаты 9,9

Отсутствие эякуляции 100

Полная эректильная дисфункция 31,1 (п=79)

При ретроспективной оценке объема предстательной железы до лечения ВИФУ прослеживается прямая взаимосвязь: 20 пациентов с возникшими инфекционно-воспалительными осложнениями имели объем предстательной железы 25 см3 и более. 8 из этих пациентов не проводилась предварительная ТУР

простаты. ТУР простаты не проводилась всего 12 больным. Из них у 8 мы отметили осложнения и неудовлетворительные показатели мочеиспускания, которые потребовали проведения ТУР в дальнейшем и избавление больных от цистостомы. 60% больных с развитием воспалительных осложнений имели плохое, менее 6,0мл/с мочеиспускание.

Такие рубцовые изменения, как стриктуры простатической части уретры или склероз шейки мочевого пузыря, в разные сроки после сеанса ВИФУ-терапии развились у 16,6% (п=35) пациентов, которым потребовалось оперативное вмешательство. У большинства больных эти изменения возникли в период от 1 до 2 лет после проведения ВИФУ. Всем больным было выполнено трансуретральное оперативное пособие - рассечение и иссечение рубцово измененных тканей. Следует отметить, что это осложнение имело место у 7 из 12 больных (58,3%), которым перед сеансом ВИФУ-терапии не проводилась трансуретральная резекция предстательной железы.

Стриктуры мочеиспускательного канала не простатического отдела возникали в 3% наблюдений, их процент был сопоставим с процентом таких осложнений после трансуретральных операций на простате по поводу аденомы.

Недержание мочи I степени развилось у 13,7% наших пациентов, П степени —у 2,8% и III степени — только у трех больных (1,4%).

Большинство пациентов - 13,7% (29 больных) были со стрессовым недержанием мочи 1 степени, которое проходило самостоятельно к 4 - 6 месяцам после операции, без назначения лекарственных препаратов. Все пациенты с данным осложнением выполняли по нашей рекомендации общепринятые физические упражнения, направленные на укрепление мышц тазового дна. Только трое больных имели тотальное недержание мочи. Одному из них установили искусственный сфинктер после простатэктомии, у двух других недержание мочи имеет место и по сей день - спустя 4 и 2 года после операции, соответственно.

Незначительная промежностная боль отмечалась у 22 пациентов (8,7% наблюдений). При этом хроническая промежностная боль, которая является следствием невралгии внутреннего полового нерва и усиливается в сидячем положении, возникла только у 2 пациентов (0,8%) из числа лечившихся с помощью ВИФУ-терапии в нашей клинике. В обоих наблюдениях промежностная боль спонтанно разрешилась в течение 1 месяца.

Полная эректильная дисфункция после ВИФУ-терапии развилась у 31,1% пациентов. Следует отметить, что у половины этих больных степень выраженности её уменьшалась пропорционально времени послеоперационного периода. В

27

исследование вошло 79 больных у которых до выявления рака простаты и следовательно, до лечения методом ВИФУ она имела место быть. Так, из 31,1% больных, половина через год имела достаточную эрекцию, необходимую для пенитрации.

Отхождение некротических измененных фрагментов простаты мы наблюдали в 9,9% наблюдений (п=21). Следует отметить, что у 8 из них некротические ткани имели достаточно большие размеры и вызвали задержку мочеиспускания, что потребовало в дальнейшем эндоскопических пособий.

Мониторинг больных раком предстательной железы после ВИФУ

Для разработки оптимальной схемы мониторинга больных раком предстательной железы после ВИФУ нами были исследованы традиционные методы (концентрация ПСА, ТРУЗИ, ПРИ), а также более современные — цветовое допплеровское картирование и магнитно-резонансная томография. 186 больным после лечения независимо от уровня ПСА и других данных обследования выполнялась контрольная трансректальная биопсия простаты под УЗ наведением в срок от 4 до 8 месяцев после лечения.

Отдельно было проанализировано влияние nadir ПСА на вероятность обнаружения рака при контрольной биопсии. Значения nadir ПСА не более 0,5 нг/мл, от 0,5 до 1,0 нг/мл и более 1,0 нг/мл отмечались у 60,4%, 24,2% и 15,4%, соответственно, у пациентов, не получавших ГТ. По данным контрольной биопсии, частота обнаружения рака предстательной железы в соответствующих группах пациентов составила 19,6%, 35,8% и 71,3%, соответственно (р менее 0,001). При nadir ПСА менее 0,5 нг/мл мы отмечали крайне редкое выявление рецидива. Таким образом, значение nadir ПСА наряду с динамикой данного показателя представляет важнейший прогностический фактор развития рецидива (табл. 8 и 9). Следует отметить, что оценка ПСА зависит от того, получал ли пациент или получает ГТ, последняя значительно снижает информативность контроля ПСА

Таблица 8. Результаты биопсии у пациентов, не получавших ГТ, в зависимости от уровня nadir ПСА

Доля больных, % Положительные биопсии, % Отрицательные биопсии, %

0-0,5 нг/мл 60,4 19,6 80,4

0,5-1 24,2 35,8 64,2

Более 1 15,4 71,3 28,7

Таблица 9. Результаты биопсии у пациентов, получавших ГТ, в зависимости от уровня nadir ПСА

Доля больных, % Положительные биопсии,% Отрицательные биопсии, %

0-0,5 нг/мл 30,4 40,6 59,4

0,5-1 34,2 45,8 54,2

Более 1 35,4 54,3 45,7

Пальцевое ректальное исследование в связи с особенностями состояния предстательной железы после ВИФУ терапии имеет крайне низкую чувствительность, в связи с чем на его результаты не следует полагаться в определении показаний к дальнейшему обследованию пациентов.

ТРУЗИ выполняли спустя 3, 10, 45 дней, затем через 3, 6, 9 и 12 месяцев с момента операции. У всех больных в первые дни после ВИФУ отмечалось увеличение простаты в среднем на 75% (от размеров после ТУР), затем с 10-го дня намечалась тенденция к уменьшению. В дальнейшем размеры простаты постепенно уменьшались, и к 5-6 месяцам оставалось, в среднем, около 10 см3 железы.

Диагностические возможности обычного ТРУЗИ по сравнению с биопсией предстательной железы представлены в таблице 10.

Таблица 10. Диагностические возможности ТРУЗИ в выявлении местного рецидива РПЖ

п Чувствительность, % Специфич ность,% ПЦПР ПЦОР

Общее 211 9,2 52,7 0,67 0,29

ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата.

Полученные нами результаты свидетельствуют о достаточно низкой чувствительности ТРУЗИ, в связи с чем самостоятельное ее использование в качестве метода мониторинга не представляет оправданным.

Нами была проанализирована взаимосвязь объёма предстательной железы до и после ВИФУ-терапии и значения nadir ПСА у пациентов, не получавших ГТ, у которых получен негативный результат контрольной биопсии. Отмечено, что наименьшее значение nadir — 0,15 нг/мл, получено у пациентов с исходным объёмом железы до 30 см3. Следовательно, и вероятность рецидива рака простаты у больных с изначально объемом простаты менее 30 см3 значительно ниже.

Полученные результаты подтверждают более ранние предположения, согласно которым обычное трансректальное ультразвуковое исследование не обеспечивает достаточного распознания местных рецидивов рака предстательной железы после ВИФУ терапии. Объяснения этого аналогичны таковым для пальцевого ректального исследования — характер изменения ткани простаты после воздействия высокоинтенсивного фокусированного ультразвука делает практически невозможным оценку её структуры традиционными диагностическими способами.

Контрольное цветовое допплеровское картирование (ЦДК) проводилось пациентам после ВИФУ совместно с ТРУЗИ.

Судить о подозрении на рецидив рака простаты при использовании цветового допплеровского картирования возможно не раньше, чем через 1,5-4 месяца после операции.

Нами был выполнен моновариантный анализ, который подтвердил наличие статистически достоверной корреляции между наличием рака простаты в биопсийном материале и положительными данными ЦДК. (р<0,0001). Вероятность наличия рака предстательной железы в участках с кровотоком в 3,1 раза превышала вероятность обнаружения рака в участках без кровотока (95% доверительный интервал от 1,9 до 5,1). Данные результаты подтверждают целесообразность выполнения дополнительной биопсии из участка предстательной железы, в котором

30

при цветовом допплеровском картировании обнаруживают кровоток, то есть живую ткань предстательной железы.

Следует отметить, что нами были получены данные, подтверждающие клинически значимое влияние предшествующей гормональной терапии на результаты цветового допплеровского картирования. ЦДК оказалось достоверным предсказателем наличия рака предстательной железы у пациентов без предшествующей гормональной терапии (вероятность в 3,2 раза выше), но не у больных с гормональной терапией в анамнезе (вероятность выше в 1,1 раза)

В нашем исследовании результаты ЦДК оказались достоверным независимым фактором, предсказывающим обнаружение рака простаты при биопсии. Данные результаты получены, несмотря на малые размеры оставшейся опухоли. Хорошие результаты использования цветового доплеровского картирования после ВИФУ могут быть объяснены тем, что ткань простаты замещается некрозом и фиброзом, которые менее васкуляризованы по сравнению с нормальной тканью железы. Таким образом, выявление гиперваскулярных фокусов облегчается по сравнению с нелеченной простатой.

Следует, однако, принимать во внимание, что чувствительность ЦДК в распознании рецидива рака после ВИФУ остаётся низкой. Если бы биопсии брались только из участков с наличием изменений по ЦДК, то было бы пропущено около половины случаев рака.

Биопсия предстательной железы остаётся основным методом подтверждения наличия местного рецидива РПЖ у пациентов с обнаружением повышения уровня ПСА после радикального лечения. В клинических исследованиях этот метод используется в качестве одного из основных для оценки эффективности лечения.

Биопсия в нашем исследовании была эталонным методом диагностики местного рецидива рака предстательной железы («золотым стандартом») и выполнялась всем пациентам после ВИФУ в качестве контроля в сроки не ранее 4 месяцев после лечения.

Мы оценили значение МРТ органов малого таза в диагностике рецидивов. По нашим данным МРТ в диагностике рецидива опухоли после ВИФУ терапии имеет умеренную чувствительность (53,3%, рецидив при МРТ был заподозрен у 8 из 15 пациентов по сравнению с контрольной биопсией) и умеренную специфичность (80,5%), что означает для клинической практики следующее: при обнаружении на МРТ признаков рецидива рака, наличие данного заболевания требует уточнения при помощи биопсии. Отрицательный результат не позволяет исключить отсутствия раковых клеток.

31

Следует отметить, что анализ взаимоотношения результатов цветового допплеровского картирования и магнитно-резонансной томографии показал, что ЦДК демонстрирует положительные результаты в 95,2% случаев положительных результатов МРТ. Из этого следует важный практический вывод — цветовое допплеровское исследование вполне может заменить дорогостоящую магнитно-резонансную томографию в рутинном мониторинге эффективности лечения ВИФУ. Магнитно-резонансную томографию целесообразно использовать практически только для уточнения распространённости опухолевого процесса.

Нами предложена схема мониторинга больных после ВИФУ лечения.

Заключение

Исследования демонстрируют эффективность местного применения HIFU в лечении рака предстательной железы. Отсутствие большого числа побочных эффектов и осложнений, короткий период госпитализации и возможность излечения делают этот метод методом выбора у пациентов, которым простатэктомия не может быть выполнена или сопряжена с большим риском. Преимущества этого метода перед другими малоинвазивными методиками заключаются не только в высоком проценте безрецидивного течения, но и в возможности повтора при местном рецидиве или выполнения иного вида лучевого лечения.

Отсутствие серьезных осложнений и низкий процент нежелательных эффектов после HIFU терапии, позволяет применять этот метод у некоторых пациентов с ПИНом высокой градации и высоким риском рака простаты.

ТУР и ВИФУ по поводу РПЖ

Через 3 месяца контроль ПСА, ПРИ, ТРУЗИ, ЦДК

Проводилась гормональная терапия

Не проводилась гормональная терапия

Нет признаков рецидива РПЖ*

Есть признаки рецидива РПЖ*

I

Биопсия (не ранее, чем через 4 месяца после ВИФУ)

Наблюдение

Нет РПЖ

4 Есть РПЖ

' Рост ПСА, nadir ПСА более 0,5 нг/мл, кровоток при ЦДК

Лечение

Рисунок №11. Схема мониторинга больных после лечения.

Выводы

1. ВИФУ в сочетании с ТУР простаты является высокоэффективным методом лечения у больных локализованными стадиями и местнораспространенной стадией ТЗа рака простаты.

2. Отрицательные результаты контрольной биопсии после 2-х сеансов ВИФУ имели место у 84,7% больных локализованных стадий рака простаты высокого, среднего и низкого онкологического риска. Стабильный уровень ПСА имеет место у 78% больных локализованных стадий. Отрицательные результаты контрольной биопсии у пациентов стадии ТЗа после повторного сеанса ВИФУ получены у 80 % больных. Безрецидивное течение отмечено у 72% больных стадии ТЗа. Отрицательные контрольные биопсии у пациентов с ПИН ВГ и высоким риском выявления рака простаты отмечены в 100% наблюдений. Стабильный уровень ПСА отмечен у всех больных.

3. Общая 5-ти летняя выживаемость больных локализованным раком простаты после лечения ВИФУ низким, умеренным и высоким онкологическим риском составляет 93,9%, 90,3%, 79,2% соответственно. Безрецидивная 5-ти летняя выживаемость составляет 85,7%, 80,5%, 75% соответственно онкологическому риску.

Общая 5-ти летняя выживаемость больных стадии ТЗа после лечения ВИФУ составляет 90%, безрецидивная 5-ти летняя выживаемость - 76%

4. ВИФУ улучшает результаты лечения больных генерализованным раком простаты в комплексной терапии как местная адъювантная терапия. Общая 5-ти летняя выживаемость больных этой группы составила 33,3%, безрецидивная - 13,3%.

5. Показания к лечению больных высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком:

• рак предстательной железы локализованных стадий у пациентов с невозможностью или нежеланием выполнения радикальной простатэктомии;

• местнораспространённый рак простаты преимущественно стадии ТЗа.

• диссеминированный рак предстательной железы в сочетании с гормональной терапией в виде адьювантной местной терапии;

• местный рецидив рака простаты после сеанса ВИФУ, радикальной простатэктомии, дистанционной лучевой терапии;

34

• высокий риск развития РПЖ (больные с ПИН высокой градации, ПСА более 10 нг/мл, отрицательные повторные биопсии в сочетании с аденомой простаты и нарушением мочеиспускания).

6. Относительные противопоказания:

• объём простаты более 60 см3;

• наличие гиперэхогенных образований с акустической дорожкой в периферической зоне простата более 5 мм, которые невозможно удалить при трансуретральной резекции;

• наличие ракового образования непосредственно в апекальной части предстательной железы

7. Для радикального местного лечения рака предстательной железы с помощью ВИФУ, её передне-задний размер не должен превышать 24 мм. Во время трансуретральной резекции необходимо осуществлять контроль трансректальным ультразвуковым эхосканированием размеров простаты, а именно передне-заднего. При наличии гиперэхогенных участков в предстательной железе более 5 мм необходим трансректальный ультразвуковой контроль их удаления при трансуретральной резекции.

8. Имевшие место осложнения у больных после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком в сочетании с трансуретральной резекцией простаты:

• стрессовое недержание мочи 1 степени, проходившее самостоятельно в течение 4 месяцев после операции отмечено у 13,7%, стрессовое недержание мочи 2 степени у 2,8%, 3 степени - 1,4%;

• воспалительные изменения нижних мочевых путей отмечены в 15% наблюдений в течение 1 месяца послеоперационного периода.

• рубцовая деформация шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, возникшая через 1-2 года после ВИФУ и требующая коррекции имела место в 16,6% наблюдений;

• эректильная дисфункция у 31,1 % больных.

9. Традиционные методы мониторинга (пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование) имеют низкие показатели чувствительности и специфичности (6,1% и 47,1% для ПРИ; 9,2% и 52,7% для ТРУЗИ, соответственно) в диагностике рецидива рака предстательной железы после ВИФУ лечения.

1 0. Мониторинг концентрации ПСА (nadir ПСА к 3 месяцам, динамика изменения концентрации ПСА) имеет большое значение в раннем выявлении рецидива рака простаты после ВИФУ. Высокий уровень nadir ПСА (более 0,5 нг\мл) и рост ПСА с течением времени — важные неблагоприятные прогностические факторы.

11. Цветовое допплеровское картирование у пациентов, перенесших ВИФУ, которым не проводилась гормональная терапия, в 3,2 раза повышает вероятность обнаружения рецидива рака простаты. У больных, которым проводилась гормональная терапия, данные цветового доплеровского картирования не повышают вероятность обнаружения рака простаты.

Практические рекомендации

1. Трансуретральная резекция предстательной железы непосредственно перед ВИФУ целесообразна всем пациентам.

2. Через 3-4 месяца после ВИФУ-терапии больному необходимо определять уровень ПСА, выполнять ТРУЗИ и цветовое допплеровское картирование.

3. У пациентов без гормональной терапии, с отсутствием признаков рака простаты при ТРУЗИ и ЦЦК и ПСА менее 0,5 нг/мл, контрольную биопсию простаты выполнять нецелесообразно.

4. У больных, получающих сопутствующую гормональную терапию, при данных, требующих исключения местного рецидива, контрольная биопсия необходима.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Григорян В.А., Амосов A.B., Чалый М.Е., Безруков Е.А., «Особенности ведения больных раком простаты в сочетании с хроническим простатитом после трансректальной высокоинтенсивной ультразвуковой аблации простаты (HIFU)» Материалы пленума правления Российского общества урологов. Саратов 8-10 июня 2004г. с. 112-113

2. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е «HIFU в лечении локализованного рака простаты у больных тяжелым интеркуррентным фоном» Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения

опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)», Москва, 2-4 декабря 2004 года, МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004,с.23-24

3. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Амосов A.B., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. «Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука HIFU в лечении рака предстательной железы». Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» 2-4 декабря 2004 года, Москвас.43-45

4. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Варшавский В.А., Винаров А.З., Амосов A.B., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А. «Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) в лечении рака простаты.» Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологий медицины XXI века» Москва, 12-15 апреля 2005г.

5. Крупинов Г.Е., Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Варшавский В.А., Амосов A.B., Безруков Е.А.,Чалый М.Е. Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) в лечении рака предстательной железы. Жур. «Здравоохранение Башкортостана» 2005г. спец. выпуск №3 стр. 196-198.

6. Alyaev J.G., Grigoryan V.A., Vinarov A.Z., Varshavskiy V.A.,Amosov A.V.,Krupinov G.E., Bezrukov E.A., Chaly M.E. «Transrectal high intensity focused ultrasound (hifii) application for prostate cancer: our experience». 6th International Consultation on New Development in Prostate Cancer and prostate diseases. June 24-27,2005. Paris, №128.

7. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков E.A., Чалый М.Е. «Трансректальный высокоинтенсивный ультразвук (HIFU) в лечении рака простаты» Тезисы научных трудов международного конгресса по андрологии 24-26 мая 2006 года, Сочи, С. 71-72

8. Безруков Е.А., Рапопорт Л.М., Крупинов Г.Е., Бутнару Д.В., Шестиперов П.А «Неоадъювантная гормонотерапия при раке простаты». Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Аетуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» 2005 г., Москва стр. 82-83

9. Безруков Е.А., Крупинов Г.Е. «Новое в диагностике и лечении рака предстательной железы» Журнал «Врач» №6,2006 стр.44-49

10. Харчилава P.P., Безруков Е.А., Цариченко Д.Г., Крупинов Г.Е. «Трансуретральная электрорезекция простаты под трансректальным ультразвуковым контролем и последующим трансректальным высокоинтенсивным фокусированным

37

ультразвуком у больных раком предстательной железы Т1-2 стадий» Материалы научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей»ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии МЗ и СР РФ Москва, 25 октября 2005г.С.23-25

Н.Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Варшавский В.А. «Трансректальный высокоинтенсивный ультразвук (HIFU) в лечении рака простаты» Материалы научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей»ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии МЗ и СР РФ Москва, 25 октября 2005г С.44-46.

12. Аляев Ю.Г., Крупинов Т.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. «Лечение локализованных и распространенных форм рака простаты методом HIFU» Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов 4-5 октября 2006 г. Москва С.20-21

13. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А. «Новый малоинвазивный метод лечения рака простаты - высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU)» Материалы 3-ей Всероссийской конференции «Мужское здоровье» 18-20 октября 2006 г., Москва С. 133-134

14. Безруков Е.А., Шестиперов П.А., Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е. «Клиническое значение простатической интерэпителиальной неоплазии» Материалы 3-ей Всероссийской конференции «Мужское здоровье» 18-20 октября 2006 г., Москва С. 135-136

15. Крупинов Г.Е., В.А.Григорян, Е.А.Безруков, А.В.Амосов, М.Е.Чалый, Ю.Ф.Брук «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (ВИФУ) в лечение рака предстательной железы: наш 3-х летний опыт» Ж.. «Медицинский вестник Башкортостана», №2,2007 г С.244-247

16. А.В.Амосов, Д.Н.Фиев, Е.А.Безруков, Крупинов Г.Е., М.Мирахорли «Ошибки ультразвуковой диагностики рака предстательной железы» Ж.. «Медицинский вестник Башкортостана», №2,2007 г с.165-169

17. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Демидко Ю.Л., Шестиперов ПЛ. Качество жизни больных локализованным раком простаты. Журнал Врач, N 5, 2007. С. 34-36

18. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Амосов A.B., Чалый М.Е., Брук Ю.Ф. «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук в лечении рака предстательной железы.» Ж. Онкоурология. № 2., 2007. с. 42-51.

19. Ю.Г.Аляев, А.В.Амосов, Е.А.Безруков, Г.Е.Крупинов, М.Мирахорли, Д.Н.Фиев, Д.В.Бутнару Современные возможности эхолокации локализованного рака предстательной железы Ж.Врач №10,2С07 г. с.82-84.

38

20. Крупинов Г.Е., Григорян В.А., Безруков Е.А., Амосов A.B., Чалый М.Е., Брук Ю.В., Кобзев Д.С. Рак предстательной железы и высокоинтенсивный фокусированный ультразвук: трехлетний опыт применения. Журнал Врач № 11, 2007 стр. 60 - 63.

21. Ю.Г.Аляев, А.В.Амосов, М.Е.Чалый, Крупинов Г.Е., Е.А.Безруков «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (ВИФУ) при раке простаты» Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. 27-29 апреля 2007 г. Сочи. С.31

22. Д.С.Кобзев, Крупинов Г.Е., А.В.Амосов, М.Е.Чалый, Е.А.Безруков, Ю.В.Брук «Трансректальная эходопплерография. в мониторинге больных раком простаты после высокоинтенсивной ультразвуковой аблации (HIFU)» Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. 27-29 апреля 2007 г. Сочи, с.37

23. Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Григорян В.А., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С., Брук Ю.Ф.. «Рак простаты и HIFU-терапия». Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007г. стр.98-99

24. Амосов A.B., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Фиев Д.Н., Мирахорли М.. Возможности трансректального ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы.» Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.102 - 103.

25. Крупинов Г.Е., Амосов A.B., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С.. «Мониторинг больных раком простаты после высокоинтенсивной фокусированной трансректальной УЗ аблации.» Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр. 169 -170.

26. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU) в лечении больных раком простаты» Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007 г. стр.257 -264.

27. Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Григорян В.А., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С. «Рак простаты и HIFU-терапия». Ж. Урология, N 6, 2007г., стр.32-38.

28. Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Кобзев Д.С. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция - альтернативный метод лечения рака предстательной железы. Материалы 3 конгресса Российского общества онкоурологов. Тезисы. 2-3 октября 2008 г. Москва, с.50

29. Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Мирахорли М., Фиев Д.Н. Ошибки ТРУЗИ в диагностике рака предстательной железы. Ж. «Ультразвуковая и функциональная диагностика» №4 2007 г изд.ВИДАР. с. 168

30. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Амосов A.B., Безруков Е.А., Левко A.A. «Лечение рака простаты трансректальным высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУ) на аппарате «Аблатерм» Медицинский вестник Башкортостана №2 том 4 март-апрель 2009 г. Актуальные вопросы урологии. стр.115-120.

31. М.Е.Чалый, Ю.Г.Аляев, Крупинов Г.Е., Е.А.Безруков «Эходопплерографический контроль эффективности HIFU терапии при раке предстательной железы» Ж. Клиническая физиология кровообращения №1 2007 г., стр.52-57.

32. Г.Е.Крупинов «Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция (HIFU) предстательной железы» Фундаментальные исследования в уронефрололш. Материалы Российской научной конференции с международным участием. Саратов 2009 г, стр.139-144.

33. Ю.Г.Аляев, Крупинов Г.Е., Е.А.Безруков, А.В.Амосов, М.Е.Чалый, А.С.Юрлов «5-ти летний опыт лечения рака предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком - ВИФУ (HIFU)» Тезисы докладов 8-ая Международная выставка «Мужское здоровье и долголетие» Москва, 17-18 февраля 2010г. Центральный дом ученых РАН, стр.20-21.

34. Крупинов Г.Е., Безруков Е.А. «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук - ВИФУ (HIFU - терапия) при раке простаты» Вестник Российского общества урологов №1 2010г. (003) Стр.4

Актуальность темы

Изучение рака предстательной железы (РПЖ) привлекает все большее внимание врачей. Это связано с тем, что заболеваемость быстро растет. По данным аутопсийного материала рак предстательной железы встречается у 30^40% мужчин старше 50 лет. Клинически значимые формы развиваются приблизительно у 13%, а умирает от него около 3% мужчин. Ежегодно в мире регистрируется более 500 000 новых наблюдений рака предстательной железы. На его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2%.

В России рак простаты занимает 4-е место среди всех опухолевых заболеваний у мужчин после рака лёгких, желудка и кожи, что делает его важной проблемой здравоохранения. За последние годы отмечается значительный рост заболеваемости раком простаты: абсолютный прирост впервые выявленных больных за последние 10 лет превышает 75%, а по темпам ежегодного прироста рак предстательной железы вышел на первое место в структуре онкологических заболеваний. Число вновь выявленных наблюдений в 2008 году превышает 15 000.

С усилением скринингового контроля населения и внедрением современных методов диагностики (определения ПСА, трансректального ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии, полифокальной биопсии) число впервые диагностированных наблюдений РПЖ быстро увеличивается, при этом значительно возрос процент пациентов с локализованной формой заболевания.

РПЖ характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а другие быстро прогрессируют в некурабельные метастатические заболевания. Возраст существенно влияет на выбор метода лечения. Ожидаемая продолжительность жизни более 10—15 лет имеет место, как правило, у 405

60-летних. Радикальное хирургическое вмешательство является в такой ситуации лучшим выбором, поскольку лучевая терапия не обеспечивает сравнимой длительной безрецидивной выживаемости. Введение скрининговых программ привело к повышению числа выявляемых случаев РПЖ, которые можно полностью излечить. С повышением частоты РПЖ и доказательством эффективности хирургического лечения, существенно увеличилось число радикальных вмешательств. Оперативное лечение может быть эффективным, а в ряде случаев и радикальным, если злокачественный процесс обнаруживается^ на ранних стадиях. Кроме того, происходят изменения в хирургической технике и послеоперационном ведении, что понижает частоту осложнений операции.

Патогенез РПЖ сложен для изучения, в первую очередь, по причине своей многофакторности. В развитие процесса вовлечены не только многочисленные генетические и биохимические механизмы, но также и' другие, казалось бы, незначительные факторы, например, окружающая среда или диета, причём последние в индивидуальных случаях могут иметь решающее значение. Достижения в области протеомики и введение метода ДНК микрочипов (DNA microarray) позволили значительно глубже изучить процессы, лежащие в основе инициации, промоции и прогрессии злокачественных новообразований. С накоплением значительного, объёма знаний в этой области появилась возможность не только дифференцировать злокачественные и доброкачественные процессы с высокой точностью, но и прогнозировать дальнейший ход заболевания, вероятность местного распространения и метастазирования опухоли.

В наше время увеличивается популяция пожилых людей, что связано с общей тенденцией к увеличению средней продолжительности жизни.

Существенно выше частота обнаружения рака простаты у лиц старше 65 лет, которые чаще имеют отягощенный интеркуррентный фон. Около 75% всех случаев РПЖ обнаруживают у мужчин старше 65 лет — тогда, когда простатэктомия не может быть уже выполнена в связи с большим риском для 6 жизни. Интраоперационная смертность может достигать 0,1-0,5% в возрасте до 65 лет и до 10% в более старшем возрасте и это при условии объективного здоровья: Более 30% больных в, возрасте старше 60 лет в Москве имеют сопутствующие заболевания, в связи с которыми невозможно проведение плановых операций, какой является простатэктомия.

Для больных с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет, а также для тех, кто отказался от открытой операции из-за возможных осложнений и для пациентов с тяжелым интеркуррентным фоном, предложен ряд альтернативных методов лечения. Хорошие результаты получены при использовании трехмерного конформного облучения, брахитерапии, криоаблации предстательной железы. Однако в случае недостаточной эффективности (при местном рецидиве заболевания) повторное применение данных методик невозможно, а выполнение радикальной' простатэктомии приводит к развитию-большого числа осложнений.

В настоящее время- появление HIFU-терапии (High Intensity Focused Ultrasound) или высокой интенсивности-фокусированного ультразвука — ВИФУ) — нового малоинвазивного метода лечения рака предстательной железы — оказалось весьма своевременным и востребованным. В мировой периодической печати стали появляться публикации, в которых анализируется его эффективность, определяются показания к применению.* Несомненно, это -сравнительно новый метод, требует дальнейшего изучения и более длительного периода послеоперационного наблюдения.

В настоящее время> не существует абсолютно эффективного метода лечения рака простаты, местный рецидив- возможен после любого из них. Однако только ВИФУ позволяет осуществить повторную операцию практически после каждого из них.

В литературе не в полной мере отражены исходы после ВИФУ. Нет данных, оценивающих различные схемы мониторинга больных после вмешательства, не изучалась роль ультразвуковой томографии и цветового допплеровского картирования в оценке эффективности метода и ранней диагностики рецидива у больных раком предстательной железы.

Наряду с этим, не разработаны четкие показания к применению этого метода. Они на наш взгляд, могут быть значительно расширены. Требуют уточнения данные по общей и безрецидивной выживаемости при различных сроках наблюдения. Не оценивалась эффективность сочетания гормональной терапии с применением ВИФУ. Нет результатов лечения больных местнораспространенными формами рака простаты и больных с распространенным процессом, когда ВИФУ применялся как местная адъювантная терапия.

Наряду с тем, что увеличивается число больных с верифицированным

РПЖ, гораздо в большей степени растёт число больных с другими гистологическими изменениями эпителия предстательной железы простатической интраэпителиальной неоплазией, атипической мелкоклеточной ацинарной пролиферацией). В настоящее время признаётся ступенчатая теория канцерогенеза, в которой отмечают три последовательных этапа: инициацию, промоцию и прогрессию.

Общеизвестно, что опухолевые клетки имеют «неправильный геном» и, более того, процесс опухолевого перерождения это не «одномоментная мутация», а длительный процесс накопления генетических дефектов: Под влиянием определённых факторов (свободные радикалы, радиация и др.) происходит постепенное накопление нерепарируемых генетических дефектов, которые суммируются и, достигая определенного «порогового» уровня, могут привести к качественным изменениям в организме — в частности, к безудержному росту клеток, то есть, к раку. На этапе инициации и промоции повреждения ДНК не достигают критического уровня, а фенотипически они, видимо, проявляются предраковым изменением эпителия, что в случае предстательной железы может быть простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени. Однако, в настоящее время тактика ведения больных с выявленными изменениями' эпителия 8 предстательной железы, также чётко не определена. Неясны и перспективы использования ВИФУ по этим показаниям.

Наша работа представляет собой попытку систематизации и обобщения клинического опыта урологической клиники ММА имени И.М. Сеченова с целью определения места ВИФУ в современном лечении РПЖ. Планируя данное исследование, мы осознавали, что анализ всех существующих методов диагностики и лечения РПЖ едва ли возможен, поэтому сочли необходимым остановиться на изучении наиболее актуальных и важных, на наш взгляд, аспектов данного вопроса.

Цель исследования Улучшить результаты лечения больных раком предстательной железы, уменьшить вероятность развития рака простаты у пациентов с высоким риском выявления заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить результаты лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком больных локализованным, местнораспространенным и.}: генерализованным РПЖ в зависимости от онкологического риска и стадии заболевания.

2. Оценить результаты лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком больных с предраковыми состояниями предстательной железы (ПИН ВС) и высоким риском выявления рака простаты.

3. Оценить общую и безрецидивную 5-ти летнюю выживаемость больных локализованным, местнораспространенным и распространенным РПЖ после лечения высокоинтенсивным' фокусированным ультразвуком.

4. А. Определить и уточнить показания и противопоказания к ВИФУтерапии больных раком простаты и больных с предраковыми состояниями — ПИН высокой градации с высоким риском выявления рака простаты.

Б. Оптимизировать методику лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком.

5. Проанализировать структуру послеоперационных осложнений и определить методы их профилактики и коррекции.

6. Разработать оптимальную схему мониторинга больных после лечения рака предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком.

Научная новизна исследования Впервые выполнена комплексная оценка эффективности применения высокоинтенсивного фокусированного ультразвука в лечении локализованного, местнораспространенного и генерализованного РПЖ. Впервые обобщен опыт использования высокоинтенсивного фокусированного ультразвука при предраковых заболеваниях простаты. Впервые разработаны критерии выбора и отбора больных для лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком.

Впервые проанализированы осложнения после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком, в том числе в зависимости от использования трансуретральной резекции простаты и других индивидуальных особенностей.

Впервые предложены алгоритм обследования и схема мониторинга больных РПЖ после ВИФУ-терапии. Установлено место цветного допплеровского исследования и других методов исследования в мониторинге больных после лечения методом ВИФУ, определены показания к контрольной биопсии предстательной железы.

Практическая значимость результатов исследования На основании результатов данной работы предложены показания и противопоказания для использования ВИФУ у больных с раком предстательной железы.

Установлены показания для применения ВИФУ-терапии при-предраковых состояниях предстательной железы (простатической интраэпителиальной неоплазии).

Представлены рекомендации по мониторингу больных после ВИФУ-терапии, в том числе по использованию цветового допплеровского исследования, магнитно-резонансной томографии и биопсии предстательной железы. Разработан алгоритм мониторинга.

Проведена оценка общей, опухоль специфической выживаемости больных из различных групп риска РПЖ при использовании ВИФУ-терапии.

Представлена характеристика осложнений ВИФУ-терапии при лечении рака предстательной железы. Даны рекомендации, направленные на снижение вероятности их развития.

Положения, выносимые на защиту

1. ВИФУ терапия наиболее эффективный, метод альтернативного лечения у больных с локализованной и местнораспространенной формой (ТЗа) РПЖ при отсутствии у них противопоказаний-.

2. ВИФУ терапия должна сочетаться с предварительной трансуретральной резекцией предстательной железы.

3. ТУР простаты^и ВИФУ терапия показаны больным с ПИН ВС и высоким риском выявления рака простаты в сочетании с аденомой простаты и нарушением мочеиспускания.

4. ВИФУ терапия нецелесообразна у больных с локализацией раковой опухоли в верхушке предстательной железы.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на:

• II международном урологическом симпозиуме «Новые технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» 8-9- декабря 2003 года ЦКБ МПС РФ г.Москва

• заседании Московского общества урологов (22 февраля 2004 года)

• Форуме инновационных технологий медицины XXI века «Медицина 2005» 12-15 апреля 2005 г. Выставочный центр Крокус-экспо г.Москва

• Научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей» 25 октября 2005 г. ФГУ РНЦРР МЗ и CP РФ г.Москва

• 6th International Consultation on New Developments in Prostate Cancer and prostate Diseases June 24-27. 2005 Paris, France

• Международном конгрессе по андрологии 24-26 мая 2006 г. Сочи, Дагомыс

• XI Российском съезде урологов 6-8 ноября 2007 г. г.Москва

• II Конгрессе российского общества онкоурологов (Москва, 2007)

• Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» 14-16 мая 2009 г. Саратов

• II школе урологов Сибири с международным участием «Консервативная и оперативная андрология» Барнаул 2009 г.

• Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья» 12-16 февраля 2008 г. Москва

• 1071 заседании Московского общества урологов 24 ноября 2009 г

• 8-ом Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» 17-18 февраля 2010 г.Москва

• Третьем международном медицинском форуме «Индустрия здоровья» 16-19 марта 2010 г. МВЦ Крокус-экспо г.Москва

• на 25 конгрессе Европейской ассоциации урологов, Барселона, апрель 2010г.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в урологической клинике ММА имени И.М. Сеченова при обследовании и лечении больных РПЖ. Результаты исследования используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре урологии лечебного факультета и курсантов на Курсе урологии при кафедре хирургии ФППОВ ММА имени И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 научных работы, 2 из них — в зарубежных изданиях.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 332 страницах машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами и 110 рисунками. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 218 источников: 51 отечественных и 167 зарубежных.

Выводы

1. ВИФУ в сочетании с ТУР простаты является высокоэффективным методом * лечения у больных локализованными стадиями и местнораспространенной стадией ТЗа рака простаты.

2. Отрицательные результаты контрольной биопсии после 2-х сеансов ВИФУ имели место у 84,7% больных локализованных стадий рака простаты высокого, среднего и низкого онкологического риска. Стабильный уровень ПСА имеет место у 78% больных локализованных стадий. Отрицательные результаты-контрольной биопсии у пациентов стадии ТЗа после повторного сеанса ВИФУ получены у 80 % больных. Безрецидивное течение отмечено у 72% больных стадии-ТЗа. Отрицательные контрольные биопсии у пациентов с ПИН ВГ и высоким риском выявления рака простаты отмечены в 100% наблюдений. Стабильный уровень ПСА отмечен у всех больных.

3. Общая 5-ти летняя выживаемость больных локализованным раком простаты после лечения ВИФУ низким, умеренным и, высоким онкологическим риском составляет 93,9%, 90,3%, 79,2% соответственно. Безрецидивная 5-ти летняя выживаемость составляет 85,7%, 80,5%, 75% соответственно онкологическому риску.

Общая 5-ти летняя выживаемость больных стадии ТЗа после лечения ВИФУ составляет 90%, безрецидивная 5-ти летняя выживаемость — 76%

4. ВИФУ улучшает результаты лечения больных генерализованным раком простаты в комплексной терапии как местная адъювантная терапия. Общая 5-ти летняя выживаемость больных этой группы составила 33,3%, безрецидивная - 13,3%.

5. Показания к лечению больных высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком: a. рак предстательной железы локализованных стадий у пациентов с невозможностью или нежеланием выполнения радикальной простатэктомии; b. местнораспространённый рак простаты преимущественно стадии ТЗа. c. диссеминированный рак предстательной железы в сочетании с гормональной терапией в виде адьювантной местной терапии;

1. местный рецидив рака простаты после сеанса ВИФУ, радикальной простатэктомии, дистанционной лучевой терапии; е. высокий риск развития РПЖ (больные с ПИН высокой градации, ПСА более 10 нг/мл, отрицательные повторные биопсии в сочетании с аденомой простаты и нарушением мочеиспускания).

6. Относительные противопоказания:

• объём простаты более 60 см ;

• наличие гиперэхогенных образований с акустической дорожкой в периферической зоне простаты более 5 мм, которые невозможно удалить при трансуретральной резекции;

• наличие ракового образования непосредственно в апекальной части предстательной железы

7. Для радикального местного лечения рака предстательной железы с помощью ВИФУ, её передне-задний размер не должен превышать 24 мм. Во время трансуретральной резекции необходимо осуществлять контроль трансректальным ультразвуковым эхосканированием размеров простаты, а именно передне-заднего. При наличии гиперэхогенных участков в предстательной железе более 5 мм необходим трансректальный ультразвуковой контроль их удаления при трансуретральной резекции.

8. Имевшие место осложнения у больных после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком в. сочетании с трансуретральной резекцией простаты:

• стрессовое недержание мочи 1 степени, проходившее самостоятельно в течение 4 месяцев после операции отмечено у 13,7%, стрессовое недержание мочи 2 степени,у 2,8%, 3 степени —

1,4%;

• воспалительные изменения нижних мочевых путей отмечены в 15% наблюдений в течение 1 месяца послеоперационного периода.

• рубцовая деформация шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, возникшая через 1-2 года после ВИФУ- и требующая коррекции имела место в 16,6% наблюдений;

• • эректильная дисфункция у 31,1 % больных.

9. Традиционные методы, мониторинга (пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование) имеют низкие показатели* чувствительности и* специфичности! (6,1% и 47,1% для ПРИ; 9,2% и 52,7% для ТРУЗИ, соответственно) в диагностике рецидива рака предстательной железы , после ВИФУ лечения.

10.Мониторинг концентрации ПСА (nadir ПСА к 3 месяцам, динамика изменения концентрации ПСА) имеет большое значение в раннем выявлении- рецидива рака простаты после ВИФУ. Высокий- уровень nadir ПСА (более 0,5 нг\мл) и рост ПСА с течением времени — важные неблагоприятные прогностические факторы.

11. Цветовое допплеровское картирование у пациентов, перенесших

ВИФУ, которым не проводилась гормональная терапия, в 3,2 раза повышает вероятность обнаружения рецидива рака простаты. У больных, которым проводилась гормональная терапия, данные

299 цветового доплеровского картирования не повышают вероятность обнаружения рака простаты.

Практические рекомендации

1. Трансуретральная резекция предстательной железы непосредственно перед ВИФУ целесообразна всем пациентам.

2. Через 3-4 месяца после ВИФУ-терапии больному необходимо определять уровень ПСА, выполнять ТРУЗИ и цветовое допплеровское картирование.

3. У пациентов без гормональной терапии, с отсутствием признаков рака простаты при ТРУЗИ и ЦДК и ПСА менее 0,5 нг/мл, контрольную биопсию простаты выполнять нецелесообразно.

4. У больных, получающих сопутствующую гормональную терапию, при данных, требующих исключения местного рецидива, контрольная биопсия необходима.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Григорян В.А., Амосов A.B., Чалый М.Е., Безруков Е.А., «Особенности ведения больных раком простаты в сочетании с хроническим простатитом после трансректальной высокоинтенсивной ультразвуковой аблации простаты (HIFU)» Материалы пленума правления Российского общества урологов. Саратов 8-10 июня 2004г. с. 112-113

2. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е «HIFU в лечении локализованного рака простаты у больных тяжелым интеркуррентным фоном» Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике современные возможности диагностики и лечения опухолей

300 предстательной железы, мочевого пузыря и почки)», Москва, 2-4 декабря 2004 года, МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004,с.23-24

3. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Амосов А.В., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. «Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука HFFU в лечении рака предстательной железы». Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» 2-4 декабря 2004 года, Москвас.43-45

4. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Варшавский В.А., Винаров А.З., Амосов А.В., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А. «Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) в лечении рака простаты.» Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века» Москва, 12-15 апреля 2005г.

5. Крупинов Г.Е., Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Варшавский В.А., Амосов А.В., Безруков Е.А.,Чалый М.Е. Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) в лечении рака предстательной железы. Жур. «Здравоохранение Башкортостана» 2005г. спец. выпуск №3стр. 196-198.

6. Alyaev J.G., Grigoryan V.A., Vinarov A.Z., Varshavskiy V.A.,Amosov A.V.,Krapinov G.E., Bezrukov E.A., Chaly M.E. «Transrectal high intensity focused ultrasound (hifu) application for prostate cancer: our experience». 6th International Consultation on New Development in Prostate Cancer and prostate diseases. June 24-27, 2005. Paris, №128.

7. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков E.A., Чалый М.Е. «Трансректальный высокоинтенсивный ультразвук (HIFU) в лечении рака простаты» Тезисы научных трудов международного конгресса по андрологии 24-26 мая 2006 года, Сочи, С. 71-72

8. Безруков Е.А., Рапопорт Л.М., Крупинов Г.Е., Бутнару Д.В., Шести пер ов П.А «Неоадъювантная гормонотерапия при раке простаты». Материалы Всероссийской научно-практической-конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» 2005 г., Москва стр. 82-83

9. Безруков Е.А., Крупинов Г.Е. «Новое в диагностике и лечении рака предстательной железы» Журнал «Врач» №6, 2006 стр.44-49

Ю.Харчилава P.P., Безруков Е.А., Цариченко Д.Г., Крупинов Г.Е. «Трансуретральная электрорезекция простаты под трансректальным ультразвуковым контролем и последующим трансректальным высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком у больных раком предстательной железы Т1-2'стадий» Материалы научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей»ФГУ Российский, научный1 центр рентгенрадиологии МЗ и CP РФ Москва, 25 октября 2005г.С.23-25

11.Крупинов- Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Варшавский* В.А. «Трансректальный- высокоинтенсивный' ультразвук (HIFU) в лечении рака простаты» Материалы научно-практической^ конференции «Диагностика и современные принципы лечения- опухолей нижних мочевых путей»ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии МЗ и CP РФ Москва, 25 октября 2005г С.44-46.

12.Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. «Лечение локализованных и распространенных форм' рака простаты методом HLFU» Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов 4-5 октября 2006т. Москва С.20-21

13.Аляев Ю.Г., Крупинов, Г.Е., Безруков Е.А. «Новый малоинвазивный метод лечения рака простаты - высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU)» Материалы 3-ей Всероссийской конференции «Мужское здоровье» 18-20 октября 2006 г., Москва С. 133-134

14.Безруков Е.А., Шестиперов П.А., Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е. «Клиническое значение простатической интерэпителиальной неоплазии» Материалы 3-ей Всероссийской конференции «Мужское здоровье» 18-20 октября 2006 г., Москва С. 135-136

15.Крупинов Г.Е., В.А.Григорян, Е.А.Безруков, А.В.Амосов, М.Е.Чалый, Ю.Ф.Брук «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (ВИФУ) в лечение рака предстательной железы: наш 3-х летний опыт» Ж. «Медицинский вестник Башкортостана», №2, 2007 г С.244-247

16.A.B.Амосов, Д.Н.Фиев, Е.А.Безруков, Крупинов Г.Е., М.Мирахорли «Ошибки ультразвуковой диагностики рака предстательной железы» Ж. «Медицинский вестник Башкортостана», №2, 2007 г с. 165-169

17.Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Демидко Ю.Л., Шестиперов П.А. Качество жизни больных локализованным раком простаты. Журнал Врач, N 5, 2007. С. 34 - 36 L

18.Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Амосов A.B., Чалый М.Е., Брук Ю.Ф. «Высокоинтенсивный фокусированныйг ультразвук в лечении рака предстательной железы.» Ж. Онкоурология. №2., 2007. с. 42-51.

19.Ю.Г.Аляев, А.В.Амосов, Е.А.Безруков, Г.Е.Крупинов, М.Мирахорли," Д.Н.Фиев, Д.В.Бутнару Современные возможности эхолокации локализованного рака предстательной железы Ж.Врач №10, 2007 г. с.82-84.

20.Крупинов Г.Е., Григорян В.А., Безруков Е.А., Амосов A.B., Чалый М.Е., Брук Ю.В., Кобзев Д.С. Рак предстательной железы и высокоинтенсивный фокусированный ультразвук: трехлетний опыт применения. Журнал Врач № 11, 2007 стр. 60-63.

21.Ю.Г.Аляев, А.В.Амосов, М.Е.Чалый, Крупинов Г.Е., Е.А.Безруков «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (ВИФУ) при раке простаты» Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. 27-29 апреля 2007 г. Сочи. С.31

22.Д.С.Кобзев, Крупинов Г.Е., А.В.Амосов, М.Е.Чалый, Е.А.Безруков, Ю.В.Брук «Трансректальная эходопплерография в мониторинге больных раком простаты после высокоинтенсивной ультразвуковой аблации (HIFU)» Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. 27-29 апреля 2007 г. Сочи, с.37

23.Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Григорян В.А., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С., Брук Ю.Ф. «Рак простаты и HIFU-терапия». Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007г. стр.98-99

24.Амосов A.B., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Фиев Д.Н., Мирахорли М. Возможности трансректального ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы.» Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.102 - 103.

25.Крупинов Г.Е., Амосов A.B., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С. «Мониторинг больных раком простаты после высокоинтенсивной фокусированной трансректальной УЗ аблации.» Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр. 169-170.

26.Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU) в лечении больных раком простаты» Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007 г. стр.257 - 264.

27.Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Григорян В.А., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С. «Рак простаты и HIFU-терапия». Ж. Урология, N 6, 2007г., стр.32-38.

28.Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Кобзев Д.С. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция - альтернативный метод лечения рака предстательной железы. Материалы 3 конгресса Российского общества онкоурологов. Тезисы. 2-3 октября 2008 г. Москва, с.50

29.Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Мирахорли М., Фиев Д.Н. Ошибки ТРУЗИ в диагностике рака предстательной железы. Ж. «Ультразвуковая и функциональная диагностика» №4 2007 г изд.ВИДАР. с. 168

30.Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Амосов A.B., Безруков Е.А., Левко A.A. «Лечение рака простаты трансректальным высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУ) на аппарате «Аблатерм» Медицинский вестник Башкортостана №2 том 4 март-апрель 2009 г. Актуальные вопросы урологии, стр.115-120.

31.М.Е.Чалый, Ю.Г.Аляев, Крупинов Г.Е., Е.А.Безруков «Эходопплерографический контроль эффективности HIFU терапии при раке предстательной железы» Ж. «Клиническая физиология

1 кровообращения» №1 2007 г., стр.52-57.

32.Г.Е.Крупинов «Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция (HIFU) предстательной железы» Фундаментальные исследования в уронефрологии. Материалы Российской научной конференции с международным участием. Саратов 2009 г, стр. 139-144.

33.Ю.Г.Аляев, Крупинов Г.Е., Е.А.Безруков, А.В.Амосов, М.Е.Чалый, А.С.Юрлов «5-ти летний опыт лечения рака предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком - ВИФУ (HIFU)» Тезисы докладов 8-ая Международная выставка «Мужское здоровье и долголетие» Москва, 17-18 февраля 2010г. Центральный дом ученых РАН, стр.20-21.

34.Крупинов Т.Е., Безруков Е.А. «Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук - ВИФУ (HIFU - терапия) при раке простаты» Вестник Российского общества урологов №1 2010г. (003) Стр.4