Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфатические узлы

Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре онкологических заболеваний женщин и, как отмечают многие авторы, заболеваемость продолжает неуклонно расти. По данным Parklin D.M. (2002г.) в 2000 г. в мире было зарегистрировано более 1,05 млн. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22,0% всех злокачественных новообразований у женщин и более 370000 смертей от этого заболевания. По данным того же Parklin D.M., в Европе однолетняя выживаемость составляет 91,0%, пятилетняя - 65,0%, т.е. РМЖ относится к группе злокачественных новообразований с относительно удовлетворительным биологическим прогнозом. Однако сложность проблемы связана с тем, что даже современные концепции клинического развития РМЖ не могут полностью объяснить многообразие клинических проявлений и течение опухолевого процесса в том или ином конкретном случае.

Наиболее спорным является вопрос лечения больных РМЖ при метастатическом поражении парастернального лимфатического коллектора. Интерес, предъявляемый к этой группе лимфатических узлов не случаен, поскольку они являются одним из важнейших барьеров на пути оттока лимфы из ткани молочной железы. Noguchi et al. (1993г.) указывают, что состояние лимфатических узлов парастернальной зоны является более значительным прогностическим фактором, по сравнению с такими молекулярно - биологическими факторами, как клеточная плоидность или экспрессия с-егЬВ-2 [57].

Факторами, способствующими метастазированию в парастернальную зону, авторы считают локализацию опухоли в молочной железе, размер и метастатическое поражение аксиллярных лимфатических узлов [40, 49, 81,2, 4, 8, 9, 17, 18, 19]. Отмечается ухудшение прогноза при поражении парастернальной зоны [67]. Поэтому, еще в 60 годах прошлого века, исходя из теории Холстеда (1884г.) о поэтапном распространении РМЖ от первичной опухоли по лимфатическим путям к регионарным узлам, с целью повышения радикализма и улучшения выживаемости, была разработана расширенная мастэктомия по Урбан-Холдину с удалением парастернального лимфоколлектора [69]. Однако расширенные операции были чрезмерно травматичными, характеризовались большим количеством послеоперационных осложнений, выраженными функциональными и косметическими дефектами, что значительно ухудшало качество жизни больных. Более того, произошли изменения существующих научных концепций развития РМЖ к теории Фишера (1977г.), рассматривающего РМЖ как системное заболевание. Поэтому был сделан вывод, что, результаты лечения зависят не столько от объема оперативного вмешательства, сколько от распространенности процесса. Эти факторы повлекли за собой отказ хирургов от выполнения расширенных операций.

Многочисленные исследования показали, что использование лучевой терапии на парастернальную зону, как дополнение к радикальной мастэктомии, по эффективности не уступает оперативному вмешательству и не ухудшает показатели 5 летней выживаемости, что также позволило отказаться от расширенных операций [21, 5, 7, 10]. Однако вместе с этим в литературе появились данные о серьезных осложнениях после проведенной дистанционной лучевой терапии со стороны органов, попадающих в зону облучения [37, 74, 75, 1, 6, 11]. С развитием радиационной техники появились методы внутритканевой лучевой терапии парастернальной зоны, которые позволяли создание высокой, равномерной, непрерывной дозы непосредственно в парастернальной зоне с минимальным лучевым повреждением окружающих тканей [22, 23, 24, 12].

Однако все методы лучевой терапии имеют общий недостаток, т.к. используются при отсутствии четкой морфологической идентификации метастатического поражения парастернальной зоны, что может привести к завышению показаний к проведению лучевой терапии.

С целью изучения состояния парастернальной зоны НапсИеу XV. 8. и ТЪаскгеу А.Б. еще в 1947 году предложили методику интраоперационной биопсии соответствующих лимфатических узлов. Однако данная методика не позволяет реально оценить состояние всей зоны и объективно установить стадию заболевания [15]. Поэтому, с развитием эндохирургической техники, хирургическое вмешательство на парастернальную зону претерпевает второе рождение. В 1998г. с целью повышения качества стадирования и обеспечения надлежащего хирургического радикализма в отделение радиохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН внедрена методика видеотораскопической парастернальной лимфодиссекции.

Asaga Т. е1 а1. (1994г.) полагают, что при поражении 2-х и более парастернальных лимфатических узлов расширенные операции улучшают прогноз. 8ЫЬа Е. е1 а1. (1994г.) утверждают, что удаление парастернальных лимфатических узлов улучшает выживаемость при поражении более 4-х аксиллярных лимфоузлов, и считают целесообразным проведение расширенных мастэктомий при медиальной и центральной локализации опухоли, в случае обширного поражения подмышечного лимфоколлектора. Однако большинство рандомизированных исследований указывают, что ни хирургический, ни лучевой метод лечения парастернальной зоны не оказывают большого влияния на выживаемость [53, 78].

Большинство авторов отмечают необходимость проведения дальнейших исследований для внесения ясности данного вопроса.

Исходя из этих противоречивых данных, имея большой клинический материал, мы решили внести свой вклад в решении этой проблемы.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение различных методик лечения больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфатические узлы и улучшение результатов за счет выбора оптимальной тактики лечения.

Задачи исследования

Для достижения цели мы поставили перед собой следующие задачи:

1. Определить факторы, способствующие метастазированшо рака молочной железы в парастернальную область.

2. Изучить выживаемость больных и факторы прогноза при поражении парастернальных лимфатических узлов независимо от методов лечения.

3. Сравнить между собой эффективность различных методов воздействия на парастернальную зону на фоне системной химиотерапии: а) радикальная мастэктомия/резекция + внутритканевая лучевая терапия парастернальной зоны + химиотерапия по схеме СМБ. б) радикальная мастэктомия/резекция + биопсия парастернальных лимфоузлов ± дистанционная лучевая терапия на парастернальную зону + химиотерапия по схеме РАС. в) радикальная мастэктомия/резекция + видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция ± дистанционная лучевая терапия на парастернальную зону + химиотерапия по схеме БАС.

4. Определить прогноз и оптимальные методы лечения в зависимости от количества пораженных парастернальных лимфатических узлов.

5. Оценить эффективность лучевой терапии парастернальной зоны.

Научная новизна

На материале отделения радиохирургии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН изучена выживаемость 254 больных раком молочной железы с поражением парастернальных лимфатических узлов, определены факторы, способствующие метастазированию в парастернальную зону. Изучены результаты различных методов лечения больных при метастатическом поражении парастернальной зоны и определены факторы прогноза, влияющие на результаты лечения. Определена эффективность видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции и лучевой терапии парастернальной зоны при ее метастатическом поражении в плане улучшения результатов лечения. Изучено влияние на результаты лечения степени поражения парастернальной зоны.

Практическая значимость работы

Определена группа больных с высоким риском поражения парастернальной зоны, что позволит сформировать показания к лечению больных данной группы. Изучив различные методики лечения больных с метастазами в парастернальные лимфатические узлы, настоящая работа позволяет выбрать оптимальную тактику лечения данной категории больных. При планируемом внедрении в практику методики определения сторожевого лимфоузла, в том числе и в парастернальной области, знание тактики лечения больных при наличии метастазов в парастернальной зоне будет иметь большое практическое значение. Показана целесообразность использования видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции как эффективной хирургической операции, которая может служить альтернативой облучению парастернальной зоны. Всё это позволяет нам рекомендовать данную методику для лечения больных раком молочной железы в специализированных учреждениях, оснащенных соответствующим эндоскопическим оборудованием.

выводы

1. Частота метастазирования в парастернальную зону зависит от локализации опухоли, степени поражения аксиллярной зоны и размера опухоли. Локализация опухоли на границе верхних и нижних наружне -внутренних квадрантов, во внутренних квадрантах и центральной зоне, наличие аксиллярных метастазов и размер опухоли более Т1 достоверно повышают риск поражения парастернальной зоны.

2. При ВТПЛ + ЛТ парастернальной зоны и ВТПЛ наблюдается тенденция к лучшим показателям 5-летней общей выживаемости (64,0% в обоих случаях) по сравнению с биопсией + ЛТ парастернальной зоны (49,0%) и достоверно лучшая безрецидивная выживаемость при ВТПЛ + ЛТ по сравнению с биопсией + ЛТ, 55,0% и 38,0% (р=0,05; %2=3,9\ соответственно.

3. При наличии метастазов в парастернальной зоне необходимо дополнительное воздействие на неё хирургическим или лучевым методом, поскольку только при диагностической биопсии показатели общей и безрецидивной выживаемости достоверно ниже по сравнению с обоими методами лечения, составляя 41,0% и 29,0% (р<0,05), соответственно.

4. Включение парастернальной зоны в объем облучаемых тканей после ВТПЛ не приводит к улучшению результатов лечения больных. Показатели общей выживаемости при ВТПЛ + ЛТ и ВТПЛ составляют 64,0% в обоих случаях и безрецидивной 55,0% и 60,0%, соответственно.

5. Использование в качестве адыовантной химиотерапии антрациклинсодержащих схем (РАС) приводит к достоверному улучшению показателей общей выживаемости по сравнению с СМЗ% составив 64,0% и 48,0% (р=0,006;х2=7,5), соответственно.

6. Метастатическое поражение двух регионарных зон является плохим прогностическим фактором, достоверно ухудшающим результаты лечения. Общая и безрецидивная выживаемость при поражении только парастерналыюй зоны составляют 82,0% и 48,0%, при поражении парастернальной и аксиллярной - 71,0% и 39,0% (р=0,003 % =8,7; р=0,003 л

X =8,9), соответственно. 7. Степень поражения парастернальной зоны влияет на результаты лечения. Увеличение количества парастернальных метастазов в группе больных с ВТПЛ ± ЛТ до 3 и 4 и более приводит к достоверному снижению общей выживаемости до 55,0%, 32,0% и безрецидивной - до 32,0%, 15,0% (р<0,05), соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Парастернальные лимфатические узлы является одним из важнейших барьеров на пути оттока лимфы из ткани молочной железы. По литературным данным их метастатическое поражение при раке молочной железы наблюдается в 16,0% — 55,0% случаев. Кроме того, в 6,0-15,0% случаев авторы наблюдают изолированное поражение парастернальных лимфатических узлов, без поражения подмышечных [3, 9, 16, 17]. Поэтому интерес, предъявляемый к этой группе лимфатических узлов при лечении больных раком молочной железы не случаен. По данным исследований, факторами, способствующими метастазированию в парастернальную зону, являются локализация опухоли в молочной железе, состояние аксиллярной зоны и размер опухоли [26, 30, 38, 50, 52, 66, 70, 77, 79]. Однако мнения авторов относительно лидирующей роли какого либо фактора расходятся. Так, частота поражения парастернальной зоны при отрицательных аксиллярных узлах составляет 6,0-9,0% и при положительных - 28,0-52,0%. Поражение парастернальной зоны при интактных аксиллярных лимфоузлах и внутреннем расположении опухоли составляет 12,0-14,0%, а при наружной локализации — 3,0-8,0%. При наличии метастазов в аксиллярных лимфоузлах и внутренней локализации опухоли поражение составляет 44,0-65,0% по сравнению с 19,0-42,0% при латеральной локализации [26, 30, 38, 50, 52, 70].

Надо сказать, что большинство публикаций, касающихся частоты поражения парастернальной зоны основаны на данных ранних исследований, когда отмечались запущенные формы болезни с большими размерами первичной опухоли и большим количеством пораженных аксиллярных лимфоузлов. Эти данные не приемлемы для современной популяции больных, которым рак молочной железы диагностируется на более ранних стадиях. По современным литературным данным поражение парастернальных лимфатических узлов при малых размерах первичной опухоли и положительных аксиллярных лимфоузлах составляет 5 — 15% [36].

Текущие исследования сторожевого лимфоузла показывают, что показатель может быть менее 5,0%, при опухолях малых размеров, локализованных в наружных квадрантах, и при наличии не более 1-3 положительных аксиллярных лимфоузлов [36].

Начиная с конца XIX века диссекция аксиллярных лимфатических узлов при хирургическом лечении рака молочной железы всегда входила в объем операции. Что касается парастернальных лимфатических узлов, то в течение длительного времени они игнорировались. Только в 50-ых годах прошлого века вопрос удаления парастернальных лимфатических узлов вызвал интерес у нескольких хирургов, и были разработаны расширенные операции, включающие наряду с классической мастэктомией Холстеда удаление лимфатических узлов парастернальной зоны [78]. Для изучения роли увеличения объема лимфодиссекции на результаты лечения было проведено множество рандомизированных исследований, которые в целом не показали улучшения результатов при проведении парастернальной лимфодиссекции, хотя предполагалось улучшение выживаемости в подгруппах больных с медиальной локализацией опухоли и положительными аксиллярными лимфатическими узлами [50, 55, 79]. Надо сказать, что в данных исследованиях частота поражения парастернальной зоны при расширенных операциях составляла 20,0-40,0%, а в остальных случаях парастернальная лимфодиссекция носила профилактический характер, чем и можно объяснить отсутствие эффекта при данной операции. Лишь в подгруппах больных с медиальным расположением опухоли и наличием большого количества аксиллярных метастазов, т.е. с высоким риском поражения парастернальной зоны, авторы получили улучшение выживаемости при расширенных операциях [50, 55]. Было отмечено большое прогностическое значение состояния парастернальных лимфатических узлов, так как наличие метастазов в данной зоне значительно ухудшало выживаемость больных [78]. Однако, расширенные операции характеризовались большой травматизмом и значительно ухудшали качество жизни больных, поэтому они уступили место лучевой терапии парастернальной зоны, которая в качестве дополнения к радикальной мастэктомии, не уступала по эффективности расширенным операциям [5, 7, 10, 21]. Однако и вопрос лучевой терапии парастернальной зоны также оказался спорным. Большинство проведенных рандомизированных исследований не показали улучшения общей выживаемости и при включении парастернальной зоны в объем облучаемых тканей. Снижение выживаемости при этом ассоциировалось с побочным влиянием лучевой терапии на ткань легких и миокарда, которые неизбежно попадали в поле облучения, и приводили к увеличению смертности от кардиоваскулярных осложнений [27]. Это послужило поводом для поиска более безопасных методик, таких, как облучение парастернальной зоны тангенциальными полями и внутритканевое облучение парастернальной зоны, которые в меньшей степени воздействовали на здоровые ткани [64]. Появление эффективных схем химиотерапии и вероятность развития серьезных осложнений со стороны сердца при облучении парастернальной зоны привели к снижению ее использования в течение прошедших десятилетий. Однако последние публикации результатов Danish и British Columbia trails, опубликованные в 1999 году и показавшие эффективность послеоперационной лучевой терапии, которая включала в себя и парастернальную зону, заново породили интерес к избирательному лечению парастернальной зоны [36]. Как указывают Thomas et al. (2000г.) исследования, касающиеся роли лучевой терапии парастернальной зоны, требуют аккуратного планирования лечения и высококачественного исполнения. При облучении грудной клетки часто в поле облучения случайно попадают парастернальные лимфатические узлы, а дополнительное поле, которое создается для облучения парастернальной зоны, может не захватить соответствующие лимфатические узлы, если при планировании не используется компьютерная томография [68]. Общим недостатком всех методов лучевой терапии является отсутствие морфологической идентификации метастатического поражения парастернальной зоны, что приводит к завышению показаний к ее проведению.

Для диагностики состояния парастернальной зоны НапсЛеу и

ТЬаскгеу А. Б. еще в 1947 году предложили методику биопсии парастернальных лимфатических узлов, которая широко используется в нашем отделении. Однако данная методика имеет свои недостатки. Она не позволяет точно определить состояние парастернальной зоны, поскольку изучению подвергается лишь фрагмент ткани парастернальной клетчатки [9].

Развитие эндоскопической техники способствовало появлению методики торакоскопической парастернальной лимфодиссекции. Данная методика позволяет с минимальным травматизмом провести диссекцию парастернальных лимфатических узлов, адекватную таковой при расширенной мастэктомии [9, 16]. Это позволяет повысить качество стадирования, обеспечить надлежащий хирургический радикализм при наличии метастазов в парастернальной зоне и тем самым оптимизировать дальнейшую тактику лечения.

Как отмечалось выше, прогностическая роль состояния парастернальных лимфатических узлов велика. Одновременное поражение аксиллярной и парастернальной зоны приводит к значительному ухудшению результатов лечения. По данным Тапака М е! а1. (1990г.) 5 летняя выживаемость больных без метастазов в парастернальных лимфатических узлах составляет 89,0% по сравнению с 45,0% при наличии метастазов в соответствующей зоне. Поэтому выработка правильных подходов к лечению больных данной группы, является одной из актуальных проблем современной онкомаммологии. Роль дополнительного хирургического или лучевого лечения парастернальной зоны до сегодняшнего дня является не до конца ясным и дискутабельным. Большинство авторов отмечают необходимость проведения дальнейших исследований в этой области для внесения ясности данного вопроса.

Исходя из этих противоречивых данных, имея большой клинический материал, мы поставили перед собой цель изучить эффективность различных методов лечения больных раком молочной железы при наличии метастазов в парастернальных лимфатических узлах для оптимизации дальнейшей тактики лечения. Для этого перед настоящей работой были поставлены следующие задачи:

1. Определить факторы, способствующие метастазированию рака молочной железы в парастернальную область.

2. Изучить выживаемость больных и факторы прогноза при поражении парастернальных лимфатических узлов независимо от методов лечения.

3. Сравнить между собой эффективность различных методов воздействия на парастернальную зону на фоне системной химиотерапии: г) радикальная мастэктомия/резекция + внутритканевая лучевая терапия парастернальной зоны + химиотерапия по схеме CMF. д) радикальная мастэктомия/резекция + биопсия парастернальных лимфоузлов ± дистанционная лучевая терапия на парастернальную зону + химиотерапия по схеме FAC. е) радикальная мастэктомия/резекция + видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция ± дистанционная лучевая терапия на парастернальную зону + химиотерапия по схеме FAC.

4. Определить прогноз и оптимальные методы лечения в зависимости от количества пораженных парастернальных лимфатических узлов.

5. Оценить эффективность лучевой терапии парастернальной зоны.

Для решения поставленных нами задач мы исследовали и сравнили между собой результаты лечения 254 больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфатические узлы, которым в разные периоды времени проводилось лечение вышеприведенными методами. Лечение проводилось на базе отделения радиохирургии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в периоды с октября 1981г. по декабрь 1992г. и с июня 1998г. по декабрь 2002г. Из 254 больных в 52 (21,0%) случаях поражение парастернальной зоны было установлено в период с 1981 по 1992 гг. Данным больным при радикальной операции на уровне I или П межреберья проводилась катетеризация внутренней грудной артерии для проведения на следующий день внутритканевой лучевой терапии парастернальной зоны радиоактивными источниками б0Со или 252С£ Для изучения состояния парастернальной зоны при этом в этих же межреберьях делалась биопсия парастернальных лимфатических узлов. После окончания курса внутритканевой лучевой терапии (экспозиция в течение 48 часов) дополнительно проводилось по показаниям дистанционное облучение подмышечной, подключичной и надключичной зон в СОД 45 Гр. Всем больным, оперированным в данный промежуток времени, в качестве стандарта проводилась адъювантная химиотерапия по схеме СМЕ7 в количестве 6 курсов и по показаниям назначалась гормонотерапия тамоксифеном 20 мг в течение 5 лет. С 1998 по 2002 гг. поражение парастернальной зоны было установлено в 79 (31,0%) случаях при помощи биопсии парастернальных лимфатических узлов из I, П и Ш межреберий. Данным больным в 58 (73,4%) случаях после операции проводилась дистанционная лучевая терапия оставшейся части молочной железы или грудной стенки СОД - 50 Гр и подмышечной, подключичной, надключичной и парастернальной зон в СОД - 45 Гр. В 21 (26,6%) случаях облучения парастернальной зоны не проводилось. В 123 (48,4%) случаях поражение парастернальной зоны было установлено при помощи видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции. При этом в 80 (65,0%) случаях проводилось послеоперационное дистанционное облучение регионарных зон, включая парастернальную, и в 43 (35,0%) случаях парастернальная зона не облучалась. Все больные, пролеченные в данный промежуток времени, в качестве стандарта получили адъювантную химиотерапию по схеме ГАС 4 — 6 курсов, за исключением 6, которым она не проводилась из-за различных противопоказаний. По показаниям назначалась гормонотерапия тамоксифеном 20 мг в течение 5 лет. Всего 37-ми больным с сохраненным менструальным циклом и рецепторположительной опухолью была выполнена лучевая или хирургическая кастрация с последующим назначением тамоксифена. В 62 (24,4%) случаях из 254 больным проводилось предоперационное лечение, большая часть которого пришлась на период с 1981 по 1992 гг. - 40 (64,5%) случаев, по сравнению с 22 (35,5%) случаями в период с 1998 по 2002 гг.

Мы не остановимся на описании методик выполнения вышеприведенных операций и лучевой терапии, так как они подробно описаны в соответствующих главах.

Частоту поражения парастернальной зоны в зависимости от различных факторов мы рассмотрели в группе больных, оперированных в период 1998 — 2002гг., поскольку у данной категории больных биопсия парастернальных лимфатических узлов и видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция проводились независимо от локализации опухоли в молочной железе. Всего в данный промежуток времени ВТПЛ и биопсия парастернальных лимфатических узлов были проведены в 1219 случаях. Из них в 202 (16,6%) случаях отмечалось поражение парастернальной зоны, соответственно в 1017 (83,4%) случаях данный фактор не отмечался.

Метастазирование в парастернальную зону при локализации опухоли в наружных квадрантах наблюдалось в 12,2%, во внутренних - в 17,5%, на границе верхних и нижних наружне-внутренних квадрантов — в 19,6% и центральной зоне — в 25,2% случаев. Используя точный тест Фишера, мы отмечали достоверную зависимость частоты метастазирования в парастернальную зону от локализации опухоли в молочной железе. Опухоли, локализованные в центральной зоне и на границе верхних и нижних наружне-внутренних квадрантов, достоверно чаще метастазировали в парастернальную зону (р < 0,01) по сравнению с опухолями, локализованными в наружных квадрантах. При внутренней локализации разница приближалась к статистически достоверной (р=0,04). Поэтому, в целом можно сказать, что при латеральной локализации опухоли шанс метастазирования в парастернальную зону достоверно ниже.

Состояние аксиллярной зоны также оказывает влияние на вероятность метастазирования в парастернальную зону. При отсутствии аксиллярных метастазов частота поражения парастернальной зоны составила 4,7%. С появлением метастазов в аксиллярной зоне отмечалось достоверное увеличение частоты поражения парастернальной зоны в каждой подгруппе по сравнению с подгруппой без метастазов в аксиллярной зоне, составив при 1-3 аксиллярных метастазах 18,6%, при 4-9 — 38,0%, при 10 и более - 39,2% (р=0,000 во всех случаях). Кроме того, статистически достоверные различия наблюдались и между подгруппами с 1-3 и 4-9; 1-3 и 10 и более аксиллярными метастазами (р=0,000). Таким образом, наличие и увеличение количества пораженных аксиллярных лимфоузлов приводит к достоверному увеличению вероятности метастазирования в парастернальную зону.

Мы также наблюдали зависимость метастазирования в парастернальную зону от размеров опухоли. Менее всего поражение парастернальной зоны отмечалось при показателе Т1, составив 9,2%. При Т2 и Тз частота поражения составила 19,7% и 19,8%, соответственно, и наиболее часто парастернальная зона поражалась при показателе Т4, составив 31,6%. Статистическая достоверность наблюдалось во всех случаях с увеличением показателя Т по сравнению с Т]. При размерах Т1 и Т2 она составила р=0,000; Т[ и Тз -р=0,004; Т1 и Т4 - р=0,000. Достоверная разница отмечалась и между группами больных с Т2 и Т4 (р=0,01). Следовательно, рост размера опухоли, так же, как и количества аксиллярных метастазов, приводит к достоверному увеличению частоты поражения парастернальной зоны. Особенно повышается риск поражения парастернальной зоны с наложение этих факторов друг на друга. Исследуя частоту поражения парастернальной зоны в зависимости от ТЫМ классификации (5 издание, 1997г.), мы пользовались значением р1М, характеризующего состояние аксиллярной зоны после гистологического исследования, не учитывая состояние парастернальной зоны. При этом наименее часто метастазирование в парастернальную зону отмечалось при pTjNoMo, составив 2,6%, при pT2NiM0 она составила 28,2%, и наиболее часто метастазирование в парастернальную зону отмечалось при pT3N2M0-75,0%.

Таким образом, факторами, достоверно влияющими на метастазирование в парастернальную зону, являются локализация опухоли в молочной железе, состояние аксиллярной зоны и размер опухоли, что соответствует литературным данным. Больные с центральной и медиальной локализацией опухоли, а так же при расположении опухоли на границе верхних и нижних наружне - внутренних квадрантов, наличием метастазов в аксиллярной зоне и размером опухоли Т24, относятся к группе высокого риска поражения парастернальных лимфатических узлов. Причем с увеличением двух последних факторов, риск поражения парастернальной зоны значительно возрастает.

Рассматривая результаты лечения больных, надо сказать, что из 202 больных с метастазами в парастернальной зоне, оперированных в период с 1998 до 2003 гг., прослежены 186 (92,0%). Данные 16 (8,0%) больных после проведенного лечения полностью отсутствовали, поэтому мы исключили их из дальнейшего исследования. Больные, пролеченные в 1981-1992 гг., прослежены во всех 52 случаях. Поэтому, в дальнейшем, приводя показатели выживаемости, мы будем опираться на данных 238 прослеженных больных. Минимальный срок наблюдения составил 5 месяцев, максимальный - 160 месяцев. Выживаемость больных определяли со дня операции до дня окончания срока исследования, потери связи с больным или летального исхода. Результаты лечения обрабатывались при помощи компьютерной программы SPSS 12.0, выживаемость рассчитана по методу Kaplan-Meier. Для сравнения показателей выживаемости использовался log-rank test. При сравнении характеристики разных групп больных использовался непараметрический тест Kolmogorov-Smirnov. Нами рассчитаны 5-летние показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Сравнивая выживаемость больных в общей группе (независимо от проведенного лечения) в зависимости от размеров опухоли, в каждом случае с увеличением Т мы отмечали достоверное (р<0,05) снижение общей и безрецидивной выживаемости (кроме Тз с Т4), составив при Т] 84,0% и 73,0%, при Т2 - 58,0% и 48,0%, при Т3 - 35,0% и 31,0% и при Т4 - 39,0 и 9,0%, соответственно. Таким образом, полученные данные еще раз подтвердили большую прогностическую значимость размера первичной опухоли на результаты лечения, что соответствует данным литературы.

Одним из факторов, влияющих на выживаемость больных, является степень поражения аксиллярной зоны. При отсутствии поражения аксиллярной зоны показателей общей и безрецидивной выживаемости составили 82,0% и 71,0%. При появлении 1-3 аксиллярных метастазов отмечалась тенденция к снижению выживаемости до 65,0% и 57,0%, соответственно. Увеличение количества аксиллярных метастазов до 4-9 и 10 и более привело к достоверному снижению общей выживаемости до 33,0%

2 2 (р=0,0001; х =15,1) и 35,0% (р=0,003; % =8,8) и безрецидивной выживаемости до 27,0% (р=0,001; %2=15,9) и 11,0% (р=0,0004; х2=12,6), соответственно, по сравнению с больными без аксиллярных метастазов. Статистически достоверные различия наблюдались и между группами больных с 1-3 и 4-9 аксиллярными метастазами в показателях общей (р=0,001; х =10,8) и

•у безрецидивной (р=0,0004; х =12,6) выживаемости и в показателях безрецидивной выживаемости между группами с 1-3 и 10 и более метастазами (р=0,002; % =9,8). При прорастании капсулы аксиллярных лимфатических узлов и наличии раковых эмболов в аксиллярной клетчатке и кровеносных сосудах наблюдалась тенденция к снижению общей выживаемости с 70,0% до 51,0% (р=0,08; у?=2,9) и статистически достоверное снижение безрецидивной выживаемости с 61,0% до 33,0% (р=0,01; х =6,6). Анализируя полученные данные, мы не получили во всех случаях достоверного снижения выживаемости с ростом степени поражения аксиллярной зоны, однако так как она наблюдалась в большинстве случаев,

80 данный фактор можно отнести к прогностическим фактором, влияющих на результаты лечения. Наличие более 4-ех аксиллярных метастазов приводит к достоверному ухудшению выживаемости больных.

Одним из интересных вопросов является влияние степени поражения парастернальной зоны на выживаемость. Данный вопрос мы рассмотрели в группе больных, которым проводилась ВТПЛ ± ЛТ, так как данная методика позволяет в полном объеме изучить состояние парастернальной зоны, в отличие от метода биопсии. С увеличением количества парастернальных метастазов отмечалось снижение общей выживаемости. При 1 пораженном лимфоузле общая выживаемость составила 73,0%, при 2 — 82,0%, при 3 — 55,0% и при 4 и более 32,0%. Достоверное снижение при этом отмечалось при наличии 3-ех парастернальных метастазов по сравнению с подгруппой, где имелся 1 метастаз (р=0,02; х =5,5). При наличии 4 и более парастернальных метастазов разница приближалась к статистически л достоверной (р=0,06; % =3,5). Что касается безрецидивной выживаемости, то при 1 и 2-ух метастазах показатели были практически одинаковыми, составив 70,0% и 73,0%, соответственно. При 3-ёх и 4 и более метастазах они достоверно уменьшились до 32,0% и 15,0%, соответственно. Статистическая достоверность между подгруппами с 1 и 3 метастазами составила р=0,0005

2 2 X =12,1; с 1 и 4 и более метастазами - р=0,0002 х =13,7; с 2 и 3 метастазами

2 о р=0,03 х =4,9; с 2 и 4 и более парастернальными метастазами - р=0,01 % =6,4. Прорастание капсулы парастернальных лимфатических узлов и наличие раковых эмболов в клетчатке и кровеносных сосудах парастернальной области привело к достоверному снижению общей выживаемости с 78,0% до 40,0% (р=0,006; х2==7,6) и безрецидивной выживаемости с 67,0% до 37,0% (р=0,005; х2=8,0). Таким образом, не только наличие, но и степень поражения парастернальной зоны оказывает влияние на результаты лечения. Наличие 3-ех и более метастазов, а также и раковых эмболов в парастернальной клетчатке приводит к достоверному ухудшению результатов лечения.

Важнейшим фактором, определяющим прогноз и тактику лечения при раке молочной железы, является рецепторный статус опухоли. В нашем исследовании общая и безрецидивная выживаемости больных с гормоноположительными опухолями оказались статистически достоверно лучшими по сравнению с гормоноотрицательными, составив 66,0% против 35,0% (р=0,0002; и 56,0% против 35,0% (р=0,001; %2=10,2), соответственно. Таким образом, еще раз подтверждена роль рецепторного статуса опухоли, как одного из важнейших прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных.

Мы постарались оценить эффективность различных схем химиотерапии и количества проведенных курсов. Для этого мы сравнили между собой вылей ваемость больных, которым проводилась различные схемы химиотерапия и выживаемость больных, которым адъювантная химиотерапия не проводилась. В 174 случаях химиотерапия проводилась по схеме БАС в количестве 4-6 курсов, в 58 случаях проводился СМР 6 курсов, и 6 больным химиотерапия не проводилась из-за различных противопоказаний. Статистически достоверно лучшие результаты общей выживаемости отмечались в группе больных, получивших БАС по сравнению с СМБ, составив 64,0% против 48,0%, соответственно (р=0,006; X =7,5). В показателях безрецидивной выживаемости отмечались практически одинаковые результаты, составив 47,0% и 45,0%. Наиболее плохие показатели общей и безрецидивной выживаемости отмечались у больных без адъювантной химиотерапии, составив 17,0% и 0%, соответственно. При этом достоверные различия в показателях общей выживаемости наблюдались по сравнению с больными, которые получали как ¥АС (р=0,000 х2=21,1), ^ и СМБ (р=0,004 х2=8,1), и в показателях безрецидивной выживаемости наблюдались по сравнению с больными, л получившими БАС (р=0,004; % =8,3). Таким образом, неоспорима роль адъювантной химиотерапии в улучшении результатов лечения больных данной категории. Использование в адъювантном режиме химиотерапии по схеме БАС достоверно улучшает результаты лечения по сравнению с СМБ". Однако мы не наблюдали достоверного улучшения результатов лечения при увеличении количества курсов БАС с 4 до 6. Показатели общей выживаемости при 4 и 6 курсах составили 66,0% и 74,0% и показатели безрецидивной выживаемости составили 48,0% и 53,0%, соответственно. Как было отмечено выше, поражение парастернальной зоны является тяжелым прогностическим фактором и вероятно, необходим поиск более мощных схем химиотерапии для улучшения результатов лечения больных данной категории.

Одним из спорных вопросов в лечении рака молочной железы является влияние роли парастернальной лимфодиссекции и лучевой терапии парастернальной зоны на выживаемость больных. Пытаясь ответить на данный вопрос, мы изучили выживаемость больных в зависимости от методов воздействия на парастернальную зону: I. Операция + видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция + дистанционная лучевая терапия парастернальной зоны + БАС + тамоксифен по показаниям - 74 (31,0%) больных.

П. Операция + видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция + РАС + тамоксифен по показаниям - 36 (15,0%) больных.

Ш. Операция + биопсия парастернальных лимфатических узлов с внутритканевой или дистанционной лучевой терапией парастернальной зоны + СМБ или РАС + тамоксифен по показаниям - 107 (45,0%) больных.

IV. Операция + биопсия парастернальных лимфатических узлов + БАС + тамоксифен 20 мг по показаниям - 21 (9,0%) больных.

Сравнивая характеристик больных, отметим, что в группе, где проводилась биопсия парастернальных лимфатических узлов с или без последующей лучевой терапией, наблюдалось больше больных в возрасте более 50 лет и в менопаузе (р<0,01). Не было получено статистически достоверных различий между группами больных в зависимости от размера опухоли, степени поражения аксиллярной зоны, рецепторного статуса, степени злокачественности и предоперационного лечения.

Наиболее высокие результаты отмечались при проведении ВТПЛ + ЛТ и только ВТПЛ, составив в показателях общей выживаемости 64,0% и 63,7% и безрецидивной - 55,0% и 60,0%, соответственно. При облучении парастернальной зоны после биопсии отмечалась тенденция к снижению показателей общей выживаемости до 49,0% и статистически достоверное снижение безрецидивной выживаемости до 38,0% (р=0,05; % =3,9) по сравнению с результатами при ВТПЛ + ЛТ. И наихудшие показатели общей и безрецидивной выживаемости отмечались при отсутствии какого либо лечебного воздействия на парастернальную зону, то есть только при диагностической биопсии парастернальных лимфоузлов, составив 41,0% и 29,0%. При этом достоверная разница в показателях общей выживаемости по сравнению с ВТПЛ + ЛТ составила р=0,007 % =7,4, безрецидивной - р=0,007 Х2=7,3 и по сравнению с ВТПЛ - р=0,006; и р-0,02; %2=5,8, соответственно. Не отмечалось преимущества какого либо метода воздействия на парастернальную зону в зависимости от размеров опухоли и количества пораженных аксиллярных лимфоузлов. При размерах опухоли Ti достоверно худшие показатели общей и безрецидивной выживаемости по отношению ко всем остальным подгруппам отмечались при только биопсии, составив 0% в обоих случаях. Однако в данной подгруппе наблюдалось всего 2 больных. При проведении ВТПЛ + ЛТ, ВТПЛ и биопсии + ЛТ показатели общей выживаемости составили 88,0%, 100,0% и 88,0% и безрецидивной -68,0%, 89,0% и 80,0%, соответственно, и не различались достоверно друг от друга. Особенно надо отметить, что даже в подгруппе больных без наличия аксиллярных метастазов в показателях общей выживаемости при проведении ВТПЛ + ЛТ, ВТПЛ, биопсии + ЛТ и только биопсии не отмечались статистически достоверные различия, составив 86,0%, 100,0%, 87,0% и 60,0%, соответственно. И в данном случае прослеживается тенденция к более слабым результатам только при биопсии. В показателях безрецидивной выживаемости наблюдалась тенденция к лучшим результатам при ВТПЛ + ЛТ и ВТПЛ, составив 86,0% и 100,0% по сравнению с 66,0% при биопсии + ЛТ. И при только биопсии безрецидивная выживаемость достоверно ухудшилась по сравнению с ВТПЛ + ЛТ, составив 40,0% (р=0,03 % =5,9). В дальнейшем, с ростом размеров опухоли и увеличением количества аксиллярных метастазов, отмечалось снижение выживаемости во всех случаях, но в большинстве случаев наблюдалась тенденция к лучшим показателям при парастернальной лимфодиссекции с или без лучевой терапией.

Важным прогностическим фактором, влияющим на эффективность того или иного метода воздействия на парастернальную зону, оказалось прорастание капсулы аксиллярных лимфатических узлов и наличие раковых эмболов в аксиллярной клетчатке и сосудах. Отсутствие данного фактора привело к статистически достоверному улучшению общей выживаемости при ВТПЛ + ЛТ по сравнению с биопсией + ЛТ и только биопсией, составив 86,0% против 43,0% (р=0,007; г =1,2) и 46,0% (р=0,01; %2=6,6), соответственно. При только ВТПЛ общая выживаемость составила 88,0% и была достоверно лучшей по сравнению с биопсией + ЛТ (р=0,04; % =4,2) и приближалась к статистической достоверности по сравнению с только биопсией (р=0,056; х =3,7). Такая же ситуация наблюдалась в показателях безрецидивной выживаемости, составив при ВТПЛ + ЛТ и только ВТПЛ 81,0% и 73,0% и при биопсии + ЛТ и только биопсии - 38,0% и 21,0%, соответственно. Статистическая достоверность при ВТПЛ + ЛТ по сравнению с биопсией + ЛТ и только биопсией составила р=0,008 %=7Л и р=0,0001 х =15,9. При проведении ВТПЛ достоверная разница по сравнению с больными, которым проводилась только биопсия составила р=0,01; %2=6,0. С появлением раковых эмболов в аксиллярной клетчатке показатели общей выживаемости снизились до 46,0%, 59,0%, 55,0% и 35,0%, и безрецидивной выживаемости - до 29,0%, 50,0%, 27,0% и 25,0%, соответственно, и мало зависели от проведенного воздействия на парастернальную зону. Таким

85 образом, при отсутствии такого неблагоприятного прогностического фактора, как наличие раковых эмболов в клетчатке и сосудах аксиплярной области, молено говорить о преимуществе парастернальной лимфодиссекции по сравнению с облучением парастернальной зоны и отсутствием лучевой терапии.

Суммируя вышесказанное, можно сказать, что в общей группе больных отмечаются более благоприятные результаты лечения при проведении парастернальной лимфодиссекции с или без лучевой терапией. Показатели выживаемости при облучении парастернальной зоны после биопсии соответствующих лимфоузлов уступают результатам данных методов лечения, однако разница статистически недостоверна. И достоверно худшие результаты по сравнению с парастернальной лимфодиссекцией с или без последующей лучевой терапией наблюдаются при отсутствии какого либо лечебного воздействия на парастернальную зону, то есть при проведении только биопсии парастернальных лимфатических узлов. Не отмечалось преимущества того или иного метода лечения в зависимости от размеров опухоли и количества аксиллярных метастазов. Более значимым фактором, влияющим на эффективность методов лечения, оказалось наличие раковых эмболов в аксиплярной клетчатке и сосудах. При отсутствии данного фактора парастернальная лимфодиссекция с или без лучевой терапией приводит к достоверному улучшению общей выживаемости по сравнению с облучением парастернальной зоны после биопсии. С увеличением размеров опухоли, появлением аксиллярных метастазов и увеличением их количества, наличием раковых клеток в аксиллярной клетчатке показатели выживаемости уменьшаются и в меньшей степени зависят от метода лечения.

Более детально изучив роль лучевой терапии парастернальной зоны, мы не получили улучшения результатов лечения при дистанционном облучении парастернальной зоны после ВТПЛ. Показатели общей выживаемости составили 64,0% в обоих случаях. Показатели безрецидивной выживаемости при облучении и без неё составили 55,0% и 60,0%, соответственно.

Дистанционное облучение парастернальной зоны после ВТПЛ не привело к улучшению результатов лечения и в зависимости от количества метастазов в парастернальной зоне. В большинстве случаев наблюдалась тенденция к лучшим показателям выживаемости в подгруппе больных без дополнительного облучения парастернальной зоны. Даже при прорастании капсулы парастернальных лимфатических узлов и наличии раковых эмболов в соответствующей клетчатке наблюдалась всего лишь тенденция к более благоприятным результатам при облучении парастернальной зоны после ВТПЛ в показателях общей - 48,0% против 0% без неё, и безрецидивной выживаемости, составив 37,0% и 0%, соответственно.

В группе больных, которым делалась биопсия, облучение парастернальной зоны проводилось двумя методами — (55 случаев) и внутритканевым (52 случая). В данной группе больных дистанционное облучение парастернальной зоны привело к достоверному улучшению общей выживаемости, по сравнению с подгруппой без лучевой терапии (21 больной), составив 52,0% против 41,0% (р=0,04; % =4,2), соответственно. Однако безрецидивная выживаемости была одинаковой, составив 29,0% в обоих случаях. Тенденция к улучшению общей и безрецидивной выживаемости отмечалась и при внутритканевом облучении, составив 47,0% и 43,0%, соответственно. Причиной более низких показателей общей выживаемости при внутритканевом облучении парастернальной зоны, по сравнению с дистанционной, может быть применение у данной группы больных более слабой схемы химиотерапии (СМТ7).

Оценивая эффективность лучевой терапии, можно сказать, что включение парастернальной зоны в объем облучаемых тканей после ВТПЛ не приводит к улучшению результатов лечения больных. Кроме того, поскольку результаты лечения только при парастернальной лимфодиссекции не только не уступают, но и наблюдается тенденция к более лучшим показателям по сравнению с облучением парастернальной зоны после биопсии, молено говорить, что ВТПЛ может быть альтернативой облучению парастернальной зоны. Это приведет к снижению лучевой нагрузки на органы средостения и, следовательно, снизит количество осложнений лучевой терапии. Что касается облучения парастернальной зоны после биопсии соответствующих лимфоузлов, отмечается достоверное улучшение общей выживаемости при дистанционном и тенденция к более благоприятным результатам при внутритканевом облучении. Таким образом, отсутствие хирургического или лучевого воздействия на парастернальную зону при её метастатическом поражении приводит к достоверному ухудшению общей выживаемости по сравнению с больными, которым проводилась ВТПЛ + ДЛТ, ВТПЛ и биопсия + ДЛТ парастернальной зоны. Все это позволяет нам рекомендовать добавление видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции к радикальной операции или включение парастернальной зоны в объем облучаемых тканей при её метастатическом поражении.

В заключение хочется отметить, что одновременное метастатическое поражение аксиллярной и парастернальной зон является плохим прогностическим фактором, значительно ухудшающим результаты лечения. Больные с наличием метастазов в аксиллярных и парастернальных лимфатических узлах одновременно, относятся к группе с плохим прогнозом. Так, показатели 5-ти летней общей и безрецидивной выживаемости 238 больных независимо от проведенного лечения составили 54,0% и 45,0%, соответственно. Из них одновременное поражение аксиллярных и парастернальных лимфатических узлов наблюдалось в 203 (85,3%) случаях и только парастернальных лимфоузлов - в 35 (14,7%) случаях. По сравнению с поражением только парастернальной зоны, одновременное поражение обоих зон привело к статистически достоверному снижению общей выживаемости с 82,0% до 48,0% (р=0,003; £2=8,7) и безрецидивной с 71,0% до 39,0% (р=0,003; х2=8,9). Поэтому необходим поиск правильных подходов к лечению данной группы больных, что требует проведения дальнейших исследований в этой области на большем количестве и более однородной группе больных.