Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Лечение ановуляторного бесплодия с использованием адъювантной терапии метформином

На правах рукописи

005045030

ГАЛАКТИОНОВА АЛЕКСАНДРА МИХАЙЛОВНА

Лечение ановуляторного бесплодия с использованием адъювантной терапии метформином

14.01.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2012

Москва-2012

005045030

Работа выполнена в отделении репродуктологии Государственного учреждения здравоохранения «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Краснопольская Ксения Владиславовна

Официальные оппоненты:

Серова Ольга Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, главный врач Государственного учреждения здравоохранения «Московский областной перинатальный центр»

Балан Вера Ефимовна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет».

Защита диссертации состоится «_»_ 2012 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «МОНИИАГ». Автореферат разослан «_»_2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Зайдиева Я.З.

ОБШЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В лечении ановуляторного бесплодия, не связанного с гипофизарной или яичниковой недостаточностью, традиционно широко используется кломифена цитрат (КЦ). С учетом низкой стоимости лечения и минимальной опасности развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в циклах с КЦ, весьма актуальным представляется повышение его терапевтического потенциала как индуктора овуляции. Это подразумевает поиск средств, обеспечивающих устранение феномена кломифенрезистентности, отмечаемого у 15-40% больных с хронической ановуляцией (Назаренко Т.А., 2009). Вполне очевидно, что повышение терапевтической эффективности КЦ за счет снижения процента кломифенрезистентных пациенток способствует пропорциональному уменьшению потребности в использовании дорогостоящих и небезопасных (по критерию риска СГЯ) прямых индукторов фолликулогенеза, т.е. гонадотропинов.

Согласно ряду сообщений, повысить эффективность стимуляции при использовании КЦ у пациенток с подтвержденной кломифенрезистентностью позволяет 3-6-месячная подготовительная терапия метформином (Соловьева И.Е., 2005; Сумина Н.В., 2010; Рахимжанова А.Х., 2010; Lord J.M. et al, 2003). Заслуживает внимания, что все авторы, указывающие на целесообразность назначения метформина для преодоления нечувствительности к КЦ, распространяют такую рекомендацию только на пациенток с подтвержденной инсулинорезистентностью (ИР). При этом ими явно не принимается во внимание тот факт, что само по себе достоверное подтверждение/исключение ИР крайне проблематично из-за недостатков существующих косвенных (по сути лишь «предположительных») методов ее диагностики (Дедов И.И. и др., 2006).

Следует отметить, что сегодня идет дискуссия не только по вопросу о целесообразности применения метформина как препарата, способного восстанавливать утраченную чувствительность к КЦ у

кломифенрезистентных пациенток с предположительной ИР. Еще одной обсуждаемой «точкой приложения» для метформина в лечении ановуляторного бесплодия является его адъювантное применение в контролируемых циклах с гонадотропинами для профилактики среднего/тяжелого СГЯ. Публикации на эту тему пока еще малочисленны и все еще не отвечают на вопрос о том, какой именно адъювантный режим применения метформина как средства профилактики СГЯ следует считать оптимальным. По этой причине представления о целесообразности, сроках назначения и продолжительности использования метформина именно для предупреждения СГЯ при планируемом использовании ФСГ-содержаших препаратов все еще нуждаются в уточнении. К тому же обращает на себя внимание то обстоятельство, что авторы, указывающие на пользу превентивного (в отношении риска СГЯ) назначения метформина в лечебных циклах с гонадотропинами, распространяют такую рекомендацию только на пациенток с ИР (Мишиева Н.Г., 2002; О^еНо М.Р. й а1, 2006). То есть этими специалистами так же не учитывается то обстоятельство, что выделение пациенток с наличием/отсутствием инсулинорезистентности по ее косвенным клинико-лабораторным критериям не позволяет подтверждать/исключать наличие ИР со 100% гарантией соответствующего (как положительного, так и отрицательного) заключения.

Существующие противоречия во взглядах на оптимальную тактику и саму целесообразность адъювантного применения метформина, назначаемого для преодоления кломифенрезистентности (в циклах с повторным использованием КЦ) и для профилактики СГЯ (в циклах с ФСГ-содержащими препаратами), стало обоснованием для проведения собственного исследования, направленного на проверку и укрепление доказательной базы, поддерживающей точку зрения о возможности использования метформина с указанными целями.

Цель исследования: оценить эффективность метформина как средства, используемого для устранения кломифенрезистентности и для

профилактики СГЯ в контролируемых циклах у нечувствительных к кломифену пациенток с ановуляторным бесплодием.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клиническую значимость методов косвенного подтверждения ИР (на примере оценки индекса НОМА-Ш) при решении вопроса о целесообразности применения метформина для восстановления чувствительности к КЦ у кломифенрезистентных лиц.

2. Оценить эффективность метформина как средства, восстанавливающего чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием ИР, подтверждаемой по индексу

нома-ш.

3. Уточнить характер изменений показателей углеводного обмена и гормонов-регуляторов репродуктивной системы под влиянием используемой терапии метформином, сопровождавшейся восстановлением чувствительности к КЦ или сохранением кломифенрезистентности.

4. Определить эффективность метформина, используемого в качестве превентивного средства предупреждения среднего/тяжелого СПЯ в контролируемых циклах с гонадотропинами, применяемыми при констатации сохранения кломифенрезистентности после подготовительного лечения метформином.

5. Изучить влияние используемой адъювантной терапии метформином в контролируемых циклах с гонадотропинами у кломифенрезистентных пациенток на эффективность индукции овуляции, частоту наступления беременности и гестационные осложнения в I триместре.

6. Уточнить востребованность и результаты применения эндоскопических методов в комплексном лечении ановуляторного бесплодия у кломифенрезистентных пациенток.

Научная новизна

Впервые уточнена распространенность инсулинорезистентности (ИР), диагностируемой по индексу НОМА-Ш, в контингенте кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом.

Проведена сравнительная оценка эффективности метформина как средства, восстанавливающего чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием инсулинорезистентности, подтверждаемой по индексу НОМА-1Я.

Выполнен ретроспективный сравнительный анализ динамики изменений широкого спектра показателей углеводного обмена и гормонов-регуляторов репродуктивной системы у пациенток, характеризующихся восстановлением чувствительности к КЦ или сохранением кломифенрезистентности после проведенного подготовительного лечения метформином.

Предложена к практическому использованию новая модификация адъювантного применения метформина в самих контролируемых циклах с гонадотропинами, обеспечивающая эффективное предупреждение среднего/тяжелого СГЯ.

Собранный фактический материал укрепляет доказательную базу, обосновывающую целесообразность практического использования метформина в новом качестве как средства, назначаемого для устранения феномена кломифенрезистентности в повторных лечебных циклах с КЦ и для профилактики СГЯ в циклах с ФСГ-содержащими препаратами у нечувствительных к КЦ пациенток с ановуляторным бесплодием.

Практическая значимость

Обоснована необходимость использования подготовительной терапии метформином в качестве «пробного» лечения у всех кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом независимо от наличия или отсутствия у них инсулинорезистентности, подтверждаемой на основе

оценки индекса НОМА-Ш и любых других косвенных клинико-лабораторных маркеров состояния ИР.

Подтвержденная в выполненной работе возможность восстановления чувствительности к КЦ у значительного числа кломифенрезистентных пациенток за счет использования подготовительной терапии метформином обосновывает новый эффективный подход к решению проблемы сокращения потребности в применении гонадотропиновой стимуляции при лечении ановуляторного бесплодия, не связанного с гипофизарной и яичниковой недостаточностью.

Использованная в работе новая схема адъювантного применения метформина в контролируемых циклах с гонадотропинами способствует существенному повышению безопасности лечения ановуляторного бесплодия за счет предупреждения риска среднего/тяжелого СГЯ, ассоциируемого с любыми ФСГ-содержащими препаратами.

Положения, выносимые на защиту

1. Подготовительная 3-месячная терапия метформином, проводимая у кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом, обеспечивает восстановление чувствительности к кломифену у значительного числа женщин, как с наличием, так и с отсутствием инсулинорезистентности, подтверждаемой по индексу НОМА-Ш (соответственно у 40,7% и 28,1%).

2. Представляется оправданным «пробное» назначение терапии метформином для восстановления чувствительности к кломифену всем кломифенрезистентным пациенткам с нормогонадотропным статусом, что аргументируется отсутствием предикторов среди показателей углеводного обмена и гормонального статуса, позволяющих прогнозировать индивидуальные особенности реакции пациенток на метформин.

3. Предложенная новая схема адъювантного использования метформина в контролируемых циклах с гонадотропинами обеспечивает

достоверное двукратное снижение риска среднего/тяжелого СГЯ и не влияет на показатели частоты индуцируемой овуляции и наступления беременности, а также на раннее течение беременности.

4. Комплексная патогенетическая терапия метаболических и гормональных нарушений с включением метформина, индукторов овуляции (кломифена цитрата и гонадотропинов) и эндоскопических методов, кумулятивно обеспечивает наступление беременности у 62,7% кломифенрезистентных пациенток с ановуляторным бесплодием.

Внедрение в практическое здравоохранение Результаты исследования внедрены в работу клинико-диагностического отделения, отделения репродуктологии ГУЗ МОНИИАГ, ЛПУ Московской области и клинико-диагностическое отделение ОГБУЗ «Перинатальный центр» г. Смоленска.

Лнчный вклад автора Лично автором обследовано 108 инфертильных пациенток с ранее подтвержденным ановуляторным бесплодием, получавших в лечебных циклах КЦ. Проведено общепринятое клинико-диагностическое обследование, определение уровней гормонов и показателей углеводного обмена. Проведена сравнительная оценка эффективности метформина как средства, восстанавливающего чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием инсулинорезистентности, подтверждаемой по индексу НОМА-Ж.

Автором предложена новая модификация адъювантного применения метформина в самих контролируемых циклах с гонадотропинами, обеспечивающая предупреждение среднего/тяжелого СГЯ.

Апробация работы Материалы диссертации были представлены на ежегодном семинаре для врачей московской области «Актуальные проблемы лечения бесплодия» (2011 г.); на 27-й конференции европейской ассоциации репродуктивной медицины и эмбриологии (Е8Н11Е, 2011 г.).

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета ГУЗ МОНИИАГ 14 февраля 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в изданиях, рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования» и «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 22 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 135 литературных источников, в том числе 61 на русском и 64 на английском языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Всего под наблюдением находилось 64 кломифенрезистентные пациентки, выделенные из общего числа 182 женщин с ранее подтвержденным ановуляторным бесплодием, получавших в лечебных циклах КЦ. Для выделения «профильных» (отвечавших критериям включения в исследование) больных на этапе до начала «стартового» использования КЦ использовали общепринятые клинико-диагностические методы, включавшие стандартный опрос, объективное гинекологическое и терапевтическое обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, инфекционный скрининг, анализ спермограммы. При гормональном скрининге определяли уровни общего тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С), пролактина, общего эстрадиола (Е2), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и антимюллерова гормона (АМГ). У женщин с подозрением на

патологию щитовидной железы дополнительно тестировали уровни трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ). В исследование были включены женщины, отвечавшие следующим критериям: возраст < 36 лет; базальный ФСГ в интервале от 3 до 10 МЕ/л и АМГ > 1 нг/мл; базальный Е2> 100 пмоль/л; отсутствие мужского фактора бесплодия. У инфертильных пациенток с хронической ановуляцией и выявленными при исходном обследовании гормональными признаками гиперпролактинемии, надпочечниковой гиперандрогении и тиреоидной патологии лечение с применением КЦ проводили только после коррекции выявленных гормональных нарушений. При наличии гормональных признаков яичниковой гиперандрогении перед назначением КЦ использовали 3 месячную подготовительную терапию с применением эстроген-гестагенных препаратов с антиандрогенным действием. Пациенткам с ожирением КЦ назначали после подготовительной 6-месячной редукционной диетотерапии, сочетавшейся с приемом ксеникала или бодимарина.

Всем включенным в исследование больным для преодоления выявленной (при «стартовом» использовании КЦ) нечувствительности к этому препарату назначали подготовительное лечение метформином в суточной дозе 1500 мг per os в течение 3 месяцев, после чего повторно использовали КЦ по общепринятой методике, уточняя частоту восстановления овуляции и частоту наступления беременности. Следует отметить, что из-за индивидуальной непереносимости метформина, исходно выделенный контингент наблюдавшихся «профильных» больных сократился с 64 до 59 женщин.

По результатам использования подготовительной терапии метформином для дальнейших исследований в группу А были выделены 20 женщин с восстановленной чувствительностью к КЦ, в группу Б - 39 женщин с сохранявшейся кломифенрезистентностью (рис. 1). У всех этих пациенток ретроспективно был проведен анализ влияния использованного

лечения метформином на изучавшиеся параметры углеводного обмена и гормонального статуса (1-й этап основного исследования).

У входивших в состав групп А и Б женщин перед началом и после завершения курса лечения метформином состояние углеводного обмена характеризовали на основе оценки концентрации глюкозы при проведении перорального 2-часового глюкозотолерантного теста (ГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы. Параллельно с глюкозой при проведении ГТТ определяли базальный иммунореактивный инсулин натощак (ИРИБ) и через 2 часа после сахарной нагрузки (ИРИ2ч). Результаты этих тестов оценивали по критериям ВОЗ (1999), которые используются для диагностики сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). Об инсулинорезистентности судили по индексу HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment), который рассчитывали по формуле:

Индекс HOMA-IR = ИРИб (мкЕД/мл) • глюкоза натощак (моль/л) : 22,5 Инсулинорезистентность (ИР) подтверждали при значениях НОМА > 2,77 (Долгов В.В. и др., 2006).

Гормональные исследования, проводившиеся до- и после проведения лечения метформином, предусматривали определения базальных уровней ФСГ, ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, общего Е2 и Т, глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ) и индекса свободных андрогенов (ИСА). Показатель ИСА рассчитывали по формуле:

ИСА = общий тестостерон (ниоль/л) • 100 : ГСПГ (нмоль/л)

Все биохимические и гормональные исследования были проведены в лаборатории ГУЗ МОНИИАГ.

У пациенток группы Б после повторной констатации состояния кломифенрезистентности переходили к лечению ановуляции с помощью препаратов рФСГ (пурегон, гонал-Ф). Эти больные были дополнительно перераспределены в две сопоставлявшиеся между собой группы с учетом фактора использования или неиспользования адъювантной терапии метформином при гонадотропиновой стимуляции (рис. 1):

- группа В - 20 женщин, получавших в стимулированных циклах препараты рФСГ в комбинации с метформином;

- группа Г - 19 женщин, получавших в стимулированных циклах только препараты рФСГ.

Рнсунок 1. Порядок выполнения исследования и распределение пациенток при решении поставленных задач

Метформин в группе В назначали в постоянной суточной дозе 1500 мг в периоде от момента начала применения гонадотропинов и до завершения второй недели после дня введения чХГ. Препараты рФСГ в обеих группах использовали по общепринятой методике.

При оценке результатов лечения в группах В и Г (2-й этап основного исследования) уточняли: 1) параметры стимулированных циклов (число дней стимуляции, курсовую дозу рФСГ, уровень эстрадиола и число преовуляторных фолликулов диаметром > 18 мм к моменту введения чХГ); 2) частоту средних и тяжелых форм СГЯ; 3) эффективность лечения бесплодия по показателям ЧНБ на пациентку и число стимулированных циклов (СЦ); 4) пациенток с наступившей беременностью наблюдали в течение I триместра беременности, регистрируя частоту репродуктивных потерь.

Эндоскопические методы исследования и лечения (лапароскопию и гистероскопию) во всех случаях назначали лишь при сохранении бесплодия на фоне подтвержденного восстановления овуляции в лечебных циклах с КЦ (группа А) или рФСГ (группы В и Г).

При оценке значимости различий между анализировавшимися показателями в сравнивавшихся группах применяли методы вариационной статистики. При компьютерных расчетах применяли программу «Биостат».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При ретроспективном анализе результатов клинико-лабораторного обследования, проводившегося у включенных в исследование больных до «стартового» лечения кломифеном, было установлено, что среди пациенток с ановуляторным бесплодием на фоне ГГД (т.е. с нормогонадотропным статусом), в последующем оказавшихся нечувствительными к стимулирующему эффекту КЦ, преобладали женщины с типичными признаками СПКЯ (76,3%). Доля кломифенрезистентных пациенток с ретроспективно подтвержденной хронической ановуляцией на фоне гиперпролактинемии, гипотиреоза и надпочечниковой гиперандрогении суммарно достигала 18,7%. У всех этих больных была проведена соответствующая гормональная коррекция такого рода нарушений перед «стартовым» использованием кломифена. Кроме того, перед исходным

применением КЦ у 32,3% больных проводили гормональную коррекцию яичниковой гиперандрогении и у 25,4% лечили ожирение.

Таким образом, «стартовому» использованию кломифена во всех необходимых случаях предшествовала подготовительная терапия, направленная на коррекцию ряда выявленных гормональных нарушений и редукцию избыточной массы тела, что, однако, не смогло обеспечить реализацию овуляторного эффекта КЦ у получавших такое лечение женщин. По нашему мнению, это косвенно указывает на то, в механизме феномена кломифенрезистентности могут быть задействованы и другие факторы, которые поддерживают состояние нечувствительности к КЦ даже после устранения имевшихся гормональных нарушений и существенной редукции избыточной массы. Об этом же свидетельствует и тот факт, что среди включенных в наше исследование пациенток с подтвержденной кломифенрезистентностью примерно половина вообще не нуждалась ни в какой подготовительной терапии перед «стартовым» использованием КЦ по причине отсутствия каких-либо гормональных нарушений и ожирения.

По мнению многих исследователей (Соловьева И.Е., 2005; Moghetti Р. et al., 2000; Dunaif A. et al., 2001), одним из предполагаемых факторов, участвующих не только в индукции хронической ановуляции, но и в провоцировании феномена кломифенрезистентности, является состояние инсулинорезистентности (ИР). Эта точка зрения является теоретическим обоснованием для использования инсулинсенситайзеров типа метформина (способствующих устранению ИР) для восстановления адекватной чувствительности к КЦ у пациенток с подтвержденной кломифенрезистентностью на фоне диагностируемой ИР (Дедов И.И. и др., 2006; Lord J.M. et al., 2003).

Проверка состоятельности указанной гипотезы стала первым этапом нашего исследования. Прежде всего, нас интересовал вопрос, с какой частотой в группах А и Б были представлены женщины с признаком ИР по критерию индекса HOMA-IR. Оказалось, что доля пациенток с ИР до

проведения терапии метформином в группе А составляла 55% (11 из 20 больных), в группе Б - 41% (16 из 39 больных) (рис. 2-1). Из этих же данных можно видеть, что под влиянием терапии метформином восстановление чувствительности к КЦ произошло у 11 из 27 женщин (40,7%) с исходным наличием признака ИР и у 9 из 32 женщин (28,1%) исходно не имевших признака ИР (рис. 2-II). Это наблюдение позволяет утверждать, что назначение метформина кломифенрезистентным пациенткам обеспечивает восстановление чувствительности кломифену у достаточно большого числа женщин как с наличием, так и с отсутствием признака ИР, определяемого по индексу HOMA-IR.

20-

О

% пациенток с исходно подтвержденной ИР по индексу HOMA-IR

55%

Группа А Группа Б

fn=20) (п=39)

©

60-

Частота восстановления овуляции, %

40,7%

28,1%

♦♦♦ ♦♦♦ ♦♦♦

Пациентки из групп

А н Б с исходно не подтвержденной 11Р по нндексу HOMA-1R (п=32)

♦♦♦ ♦♦♦ ♦♦♦ ♦♦♦

Пациентки из групп

А и Б с исходно подтвержденном ИР по индексу IIOMA-IR (п=27)

Рисунок 2. I. Частота пациенток с исходной ИР по индексу НОМА-[Я в группах А и Б; II. Эффективность метформина по критерию частоты восстановления овуляции при повторном использовании КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием исходной ИР по индексу НОМА-1Я.

К такому же выводу мы пришли и при статистической оценке состоятельности гипотезы, согласно которой метформин способен

восстанавливать чувствительность к кломифену только у кломифенрезистен тных пациенток с подтвержденной ИР по индексу HOMA-IR.

По нашим расчетам, показатель отношения шансов (Odds ratio) для реализации данной гипотезы составил величину OR=l,76. Однако 95% доверительный интервал (CI) для вычисленного показателя OR указывал на его недостоверность, поскольку в границы 95% CI вошли значения от 0,59 до 5,21, т.е. и величина 1,0. Недостоверность вычисленного показателя OR прямо указывает на несостоятельность проверявшейся гипотезы о целесообразности назначения метформина только кломифенрезистентным пациенткам с обязательно подтверждаемой ИР. Это означает, что подготовительную терапию метформином (для устранения нечувствительности к КЦ) представляется вполне оправданным рекомендовать в качестве «пробного» лечения всем кломифенрезистентным пациенткам независимо от того, подтверждается или нет при их исходном обследовании наличие ИР по индексу HOMA-IR.

При выполнении своего исследования мы также убедились, что вероятность преодоления кломифенрезистентности при применении метформина явно ассоциировалась с тем, насколько выраженным оказывалось снижение значения индекса HOMA-IR под влиянием лечения данным препаратом, причем не только в тех случаях, когда указанный индекс исходно подтверждал наличие ИР, но и при его нормальных значениях. Как следует из наших наблюдений (табл. 1), в группе А восстановлению адекватной чувствительности к КЦ в подгруппах женщин с наличием и отсутствием исходной ИР способствовало снижение значения индекса HOMA-IR соответственно на 57,5+3,5% и 31,8+3,3% от уровня до начала лечения метформином. В отличие от этого, у пациенток с сохранявшейся кломифенрезистентностью после лечения метформином (группа Б) снижение индекса HOMA-IR в подгруппе женщин с наличием исходной ИР было меньше в 1,6 раза (36,6% против 57,5%, р< 0,05), а в подгруппе женщин с отсутствием исходной ИР - меньше в 3,8 раза (8,3% против 31,8%, р< 0,05).

Таблица 1.

Изменение значений индекса НОМА-Ж под влиянием подготовительной терапии метформином в % от их исходного уровня

Подгруппы пациенток Изменение среднего значения индекса НОМА-Ш в % от исходного уровня под влиянием подготовительной терапии метформином

Группа А Группа Б Р

Пациентки с наличием исходной ПР по индексу НОМА-Ш -57,5+3,5% -36,6±3,1% <0,05

Пациентки с отсутствием исходной ИР по индексу НОМА-Ш -31,8+3,3% —8,3+2,8% <0,05

Из представленных результатов следует, что индивидуальная чувствительность к инсулинсенситизирующему эффекту метформина, ослабляющему выраженность ИР, оцениваемой по индексу НОМА-Ш, может выражено варьировать у разных пациенток. При этом значительно большие шансы к восстановлению утраченной чувствительности к кломифену имеют именно те из них, у кого метформин вызывает достаточно существенное снижение индекса НОМА-1Я, причем при его исходных значениях как подтверждающих, так и не подтверждающих наличие ИР.

Проводившиеся параллельно с оценкой углеводного обмена гормональные исследования показали, что в нашем исследовании вероятность преодоления кломифенрезистентности при лечении метформином ассоциировалась еще и с тем, насколько выраженными оказывались вызванные терапией метформином позитивные изменения в балансе яичниковых андрогенов и в соотношении ЛГ/ФСГ. Было очевидным, что у пациенток с восстановившейся чувствительностью к КЦ (группа А), в сравнении с пациентками с сохранявшейся кломифенрезистентностью (группа Б), имело место более заметное снижение (примерно в 1,5 раза)

значений общего тестостерона, ИСА и соотношения ЛГ/ФСГ в сочетании с повышением (в 1,5 раза) уровня ГСПГ (табл. 2).

Таблица 2.

Изменения определявшихся гормональных показателей под влиянием подготовительной терапии метформином в % от их исходного уровня

Гормональные показатели Изменение в % от исходного уровня под влиянием подготовительной терапии метформнном

Группа А Группа Б Р

ЛГ -19,8+5,9% -12,1%+4,2% >0,05

ФСГ +18,0+5,3% +Ю>7+4,8% >0,05

ЛГ/ФСГ -31,5+3,4%* -21,4+4,2% <0,05

Общий эстрадиол +21,9+5,4% +11,6+6,8% >0,05

Общий тестостерон -23,8+3,2%* -12,5+3,9% <0,05

ГСПГ +28,0+3,7%* +18,2+4,9% <0,05

ИСА -40,8+4,9%* -26,1 ±5,7% <0,05

* — р < 0,05 от значения в группе Б.

Заслуживает внимания, что ретроспективный анализ полученных результатов не выявил различий между группами А и Б ни по одному из показателей углеводного обмена и определявшихся гормонов на этапе перед началом проведения подготовительной терапии метформином. То есть ни один из лабораторных тестов, использованных в настоящей работе, не позволял исходно прогнозировать вероятность реализации корригирующего эффекта метформина, восстанавливающего чувствительность к КЦ. Очевидно, что данный факт является отражением индивидуальных различий при реализации метаболических эффектов метформина, которые невозможно предсказать до начала использования данного препарата. Эти наблюдения являются еще одним аргументом к назначению подготовительной терапии метформином в качестве «пробного» лечения, используемого у кломифенрезистентных пациенток без признаков гипофизарной или

яичниковой недостаточности для устранения нечувствительности к стимулирующему эффекту КЦ.

После повторного использования КЦ, назначавшегося по завершению подготовительной терапии метформином, сохранение кломифен-резистентности у 39 больных (группа Б) становилось показанием для всех этих пациенток к переходу в лечении ановуляции с помощью гонадотропинов. При этом вторым этапом нашего исследования стала оценка способности метформина, применявшегося непосредственно в стимулируемых циклах с рФСГ в группе В, предупреждать случаи среднего/тяжелого СГЯ в сопоставлении с группой Г, где использовалась традиционная схема стимуляции с рФСГ.

Проспективное наблюдение за результатами двух сравнивавшихся подходов к стимуляции яичников показало, что их использование обеспечивало индукцию овуляции в 100% случаев. Обе схемы контролируемого фолликулогенеза характеризовались фактически одинаковой терапевтической эффективностью, оцениваемой по частоте наступления беременности на пациентку и на число стимулированных циклов (СЦ) - соответственно 45% и 19,1% в группе В, 42,1% и 19,5% в группе Г на этапе до выполнения лечебно-диагностической гистеро- и лапароскопии. Не было отмечено какого-либо достоверного негативного влияния фактора адъювантного использования метформина в циклах с рФСГ и на раннее течение беременности, характеризовавшееся по частоте репродуктивных потерь в I триместре в группах В (16,6%) и Г (20%). В то же время уточнение частоты среднего/тяжелого СГЯ в сравнивавшихся группах выявило существенное различие между ними. Так, частота манифестных проявлений среднего/тяжелого СГЯ на все СЦ, выполненные до- и после применения эндоскопических методов лечения, составила в группе В лишь 2,7%, тогда как в группе Г она достигала 14,3% (табл. 3).

Таблица 3.

Частота среднего и тяжелого СГЯ в стимулированных циклах с использованием и неиспользованием метформина

Определявшиеся показатели Результаты

Группа В Группа Г

Число пациенток 20 19

Число выполненных СЦ с рФСГ 75 56

абс. 2 6

Средняя степень в % на пациентку 10,0 31,6

в % на СЦ 2,7 10,7

абс. 0 2

СГЯ Тяжелая степень в % на пациентку 0 10,5

в % на СЦ 0 3,5

Все случаи СГЯ абс. 2 8

средней и тяжелой в % на пациентку 10.0* 42,1

степени в % на СЦ 2,7* 14,3

— р < 0,05 от значения в группе Г.

Аналитическая оценка связи использованных вариантов индукции

овуляции в группах В и Г с частотой зарегистрированных случаев среднего/тяжелого СГЯ позволила установить, что относительный риск (ЯК) возникновения среднего/тяжелого СГЯ у женщин, не получавших в стимулированных циклах метформин, оказался в два раза выше, чем у пациенток, которым данный препарат назначали (ЯК=2,0; 95% С1 = 1,4 — 3,0).

Заслуживает внимания, что в нашей работе метформин в группе В назначали в течение всего периода гонадотропиновой стимуляции и в течение еще двух недель после введения триггера овуляции чХГ. Такой режим использования метформина для профилактики провоцируемого гонадотропинами СГЯ заметно отличался от схем его применения, описываемых в публикациях других авторов, например Мишиевой Н.Г. (2002) или КЬайаЬ Б. е1 а1. (2006). Преимущество предложенной нами схемы использования метформина для профилактики СГЯ, по времени охватывающей весь стимулируемый цикл и две первые недели последующей лютеиновой фазы, мы аргументируем тем, что предпосылки для манифестации СГЯ «создаются» не только в процессе гонадотропиновой

стимуляции, И0 также имеют явную связь с введением чХГ, потенцирующим лютеиновую фазу. Важно отметить, что полученные результаты представили достаточно убедительные доказательства правоты практиковавшегося нами подхода к тактике адъювантной терапии метформином, рассчитанной на предупреждение СГЯ. Это весьма наглядно подтверждается тем фактом, что использованная в нашей работе схема применения метформина в циклах с гонадотропиновой стимуляцией оказалась' способной обеспечить достоверное 2-кратное снижение риска клинической манифестации среднего/тяжелого СГЯ.

Отдельного анализа заслуживают результаты использования в нашей работе гистеро- и лапароскопии. Эндоскопические методы применялись нами у включенных в исследование кломифенрезистентных больных только в случаях сохранения инфертильности на фоне подтверждаемой индукции овуляции кломифеном после проведенной терапии метформином (7 женщин из группы А) или рФСГ (17 женщин из групп В и Г). Проведение лечебно-диагностической гистеро- и лапароскопии в сочетании с повторным применением индукторов овуляции в раннем периоде после эндохирургического лечения (КЦ в группе А и рФСГ в группах В и Г) привело к наступлению беременности у 7 из указанных 24 больных (29,2%), входивших в группы А, В и Г. Это сопровождалось увеличением кумулятивного показателя частоты наступления беременности (среди все* 59 наблюдавшихся кломифенрезистентных пациенток) с 50,8% (30 женщин) до 62,7% (37 женщин), т.е. на 11,9%. Данное наблюдение позволяет заключить, что примерно у каждой десятой пациентки с хронической ановуляцией причина инфертильности может быть сочетанной, т.е. включающей еще и сопутствующие трубно-перитонеальные и/или внутриматочные факторы. Вполне очевидно, что устранение таких факторов обеспечивает более полную реализацию терапевтического потенциала индукторов овуляции как средств преодоления бесплодия при использовании любого из вариантов адъювантной терапии метформином.

Как можно видеть из представленного материала, выполненное исследование терапевтических эффектов метформина, способствующих преодолению состояния кломифенрезистентности при повторном использовании КЦ и предупреждению риска среднего/тяжелого СГЯ в циклах с гонадотропинами, обеспечило существенное укрепление доказательной базы, обосновывающей целесообразность использования адъювантной терапии метформином с указанными целями и уточнило оптимальные подходы к ее проведению.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность инсулинорезистентности (ИР), подтверждаемой по индексу НОМА-Ж, в контингенте кломифенрезистентных пациенток без признаков гипофизарной и яичниковой недостаточности составляет 45,8%.

2. Назначение подготовительного лечения метформином у кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом обеспечивает восстановление чувствительности к кломифену у 40,7% женщин с наличием и у 28,1% женщин с отсутствием ИР, подтверждаемой по индексу НОМА-Ж.

3. Метформин может устранять кломифенрезистентность у каждой третьей пациентки с неподтверждаемой ИР по индексу НОМА-Ж, что указывает на целесообразность использования метформина для восстановления чувствительности к кломифену без определения данного показателя.

4. Динамика индекса НОМА-Ж, может значительно варьировать у разных пациенток, получающих инсулинсенситайзеры для восстановления чувствительности к кломифену. При этом значительно большие шансы для преодоления кломифенрезистентности имеют женщины, у которых при подготовительном лечении метформином падение значений индекса НОМАМИ составляет около 60% от первоначального уровня при исходных значениях этого показателя >2,77 , и примерно 30% при исходных значениях индекса НОМА-Ж <2,77.

5. Корригирующий эффект метформина, восстанавливающий чувствительность к кломифену, сопровождается не только существенным ослаблением проявлений инсулинорезистентности (оцениваемой по динамике индекса НОМА-Ж), но и сочетается с выраженным снижением значений общего тестостерона, ИСА и соотношения ЛГ/ФСГ в сочетании с повышением уровня ГСПГ.

6. Использование метформина в стимулируемых циклах с гонадотропинами обеспечивает 2-кратное снижение риска среднего/тяжелого СГЯ без негативного влияния на частоту восстановления овуляции и наступления беременности и не увеличивает вероятность гестационных осложнений в I триместре.

7. У кломифенрезистентных пациенток с подтверждаемой овуляцией в лечебных циклах с КЦ (после подготовительной метформинотерапии) или с препаратами рФСГ сохранение бесплодия может ассоциироваться с наличием трубно-перитонеальных и/или внутриматочных факторов бесплодия. Дополнительное использование у таких больных лапаро- и гистероскопии в сочетании с повторным применением КЦ или гонадотропинов в ранние сроки после эндохирургического лечения позволяет увеличить кумулятивный показатель частоты наступления беременности среди всех кломифенрезистентных пациенток с 50,8% до 62,7%, т.е. на 11,9%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Подготовительная 3-месячная терапия метформином в суточной дозе 1500 мг может быть рекомендована кломифенрезистентным пациенткам без признаков гипофизарной и яичниковой недостаточности для восстановления чувствительности к КЦ. Такое лечение следует рассматривать как «пробное» и показанное к назначению всем нечувствительным к КЦ больным с нормогонадотропным статусом независимо от наличия или отсутствия у них инсулинорезистентности, диагностируемой на основе оценки индекса

HOMA-IR и любых других «косвенных» (предположительных) клинико-лабораторных маркеров ИР.

2. В общем алгоритме лечения ановуляторного бесплодия у пациенток с нормогонадотропным статусом препараты гонадотропинов целесообразно использовать только в случаях нечувствительности к КЦ, выявляемой до- и после проведения 3-месячного курса подготовительного лечения метформином.

3. Для профилактики среднего/тяжелого СГЯ, ассоциируемого с использованием любых ФСГ-содержащих препаратов, в лечебных циклах с гонадотропинами у кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом целесообразно использовать адъювантную терапию метформином в дозе 1500 мг/сут с момента начала применения препаратов рФСГ и до завершения второй недели после введения триггера овуляции чХГ.

4. С учетом нередкого сочетания ановуляторного бесплодия с трубно-перитонеальными факторами, целесообразно в обязательном порядке использовать эндоскопические методы исследования и лечения во всех случаях сохранения инфертильности на фоне подтверждаемой овуляции в контролируемых циклах с КЦ или гонадотропинами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галактионова A.M., Краснопольская К.В. Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени в стимулируемых циклах с гонадотропинами у кломифенрезистентных пациенток. //Российский вестник акушера-гннеколога. — 2011. — Т. 11. — №6. — С. 66-70.

2. Галактионова A.M., Краснопольская К.В. Восстановление чувствительности к кломифену с помощью терапии метформином у пациенток с хронической ановуляцией. //Проблемы репродукции. - 2011. -Т. 17,-№5.-С. 42-45.

3. Галактионова A.M., Краснопольская К.В. Характеристика эффектов метформина на углеводный обмен и баланс гормонов-регуляторов репродуктивной системы при проведении подготовительного лечения, используемого для преодоления феномена кломифенрезистентности. //Журнал акушерства и женских болезнен. - 2011. - Т. LX. - №5. -С. 31-38.

Дата сдачи в печать 04.05.2012 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №3191/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70