ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ

Кравинская, Татьяна Анатольевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кравинская, Татьяна Анатольевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ

На правах рукописи

003485520

КРАВИНСКАЯ ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ

МАТКИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

Москва 2009

003485520

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУВПО «Российский университет дружбы народов».

Научный руководитель:

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»,

доктор медицинских наук, профессор В.Д. Петрова

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению»,

доктор медицинских наук, профессор Л.М. Каппушева

профессор кафедры « Семейная медицина» ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова», доктор медицинских наук, профессор

К.Г. Серебренникова

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится » X2009 года в // часов на заседании диссертационного совета Д.212.203.01. в ГОУВПО «Российский университет дружбы народов» (117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан » 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М. Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

Проблема диагностики, лечения и профилактики доброкачественных заболеваний шейки матки является одной из основных в гинекологической практике. В настоящее время имеется большое количество данных, подтверждающих причинную связь между папилломавирусной инфекцией и неопластическими процессами шейки матки. Исследования, проведенные в России, свидетельствуют о том, что признаки ВПЧ-инфекции выявляются у 15-34,4% женщин общей популяции и у 44,9% пациенток, посещающих гинекологическую клинику (Ю.Н. Александрова, 2000; JI.A. Коломиец, 2003). Максимальная распространенность ПВИ у женщин отмечается в возрасте 15-30 лет.

Различные типы ВПЧ были выявлены в 99,7% биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру, как при плоскоэпителиальных карциномах, так и при аденокарциномах (P. Boyle, 2003; В.И.Киселев, 2004; Е.Б. Шипицина, 2004). В Российской Федерации от рака шейки матки ежегодно умирает более 6 000 женщин, что составляет 4,7% больных злокачественными опухолями (В.П. Козаченко, 2001). В последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости раком шейки матки у женщин в возрастной группе до 29 лет, среднегодовой прирост этого показателя составляет 2,1% (В.И. Чиссов, В.В. Старинский, В.Г. Петрова, 2005). Несмотря на скрининговые программы отмечается высокий удельный вес запущенных стадий заболевания - более 40%.

Актуальность проблемы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с ПВИ, во многом обусловлена высокой частотой данной патологии и отсутствием тенденции к снижению последней (И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, 2006). Применяемые для диагностики цитологический, кольпоскопический и гистологический методы диагностики позволяют диагностировать уже существующие патологические изменения, в то время, как женщины с персистирующей латентной ПВИ - наиболее значимая группа риска по развитию CIN (С.И. Роговская, 2008). Многочисленные исследования продемонстрировали, что тест на ВПЧ обладает гораздо более высокой чувствительностью для выявления цервикальных интраэпителиальных неоплазий, чем цитологическое исследование. В нашей стране распространены качественные ПЦР-методики, однако многие авторы указывают на то, что в связи с возможной амплификацией слишком малых количеств вирусной ДИК отмечается большое количество ложноположительных результатов. В связи с этим большое значение приобретают методы диагностики, позволяющие оценить вирусную нагрузку, что дает возможность прогнозировать течение ПВИ. Таким методом является Digene-TecT, достоинством которого является определение клинически значимых концентраций, характерных для наличия или развития CIN (P. Snijders, 2003).

Несмотря на успехи, достигнутые в профилактике, диагностике и лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, нет четкого алгоритма ведения пациенток, имеющих различную вирусную нагрузку. Изучение клинико-морфологических особенностей течения ПВИ в условиях разных концентраций ВПЧ позволит выработать тактику ведения пациенток с данной патологией, своевременно провести лечебные мероприятия и предотвратить развитие и прогрессирование неопластического процесса.

Цель исследования: улучшить результаты лечения доброкачественных заболеваний шейки матки на основании разработки диагностического и лечебного алгоритма при интраэпителиальных неоплазиях и их отсутствии в условиях различной вирусной нагрузки ПВИ.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности течения папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вируса;

2. Сравнить прогностическое значение различных методов диагностики ВПЧ-инфекции;

3. Рассмотреть взаимосвязь разных форм течения ПВИ от клинически значимых концентраций ВПЧ;

4. Выработать алгоритм лечебных мероприятий с учетом выявленной зависимости различной патологии шейки матки от количественной нагрузки ВПЧ.

Научная новизна.

В работе представлен системный подход к лечению доброкачественных заболеваний шейки матки, индуцированных вирусом папилломы человека в зависимости от вирусной нагрузки с использованием данных ВПЧ Digene-тecтa.

Установлено, что отсутствие кольпоскопических изменений не является критерием отсутствия патологического процесса в условиях высокой концентрации вируса папилломы.

Доказана прямая зависимость тяжести неопластического процесса от концентрации вируса.

Впервые определены морфологические особенности заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции при концентрации вируса от 105 до 108 геномов/мл.

Выявлена быстрая прогрессия от инфицирования до развития дисплазии тяжелой степени при высокой концентрации вируса (107 - 108 геномов/мл).

Практическая значимость работы.

Определены факторы риска развития заболеваний шейки матки при наличии высокой концентрации ВПЧ (более, чем 105 геномов/мл) в эпителии шейки матки.

Обоснован комплекс прогностических и лечебно-диагностических мероприятий у женщин с положительным Digene-тecтoм.

На основании изучения особенностей клинического течения доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции в зависимости от концентрации вируса выработан лечебно-диагностический алгоритм, что позволило своевременно провести лечебные мероприятия и предотвратить возникновение или прогрессирование неопластического процесса.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.

Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУВПО «Российский университет дружбы народов».

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность гинекологического отделения ГКБ№12 г. Москвы, клинических баз кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН и ОАО «Лечебный центр» г. Москвы.

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУВПО «Российский университет дружбы народов» 17.06.2009.

По результатам исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациентки с высокой нагрузкой вируса папилломы человека на эпителии шейки матки относятся к группе риска по развитию и наличию неопластического процесса. К факторам риска развития ПВИ относятся: раннее начало половой жизни, наличие двух и более партнеров, большое количество беременностей, другие ИППП, курение, наличие хронических заболеваний органов малого таза.

2. Диагностика ПВИ должна включать количественное определение вирусной нагрузки. Отсутствие кольпосколических, цитологических признаков ПВИ не позволяет исключить патологические процессы на шейке

матки. При интеграции ВПЧ в клеточный геном в ряде случаев возможны отрицательные показатели Digene-тecтa, поэтому комплексное применение методов диагностики позволит снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ.

3. Клинико-морфологическая характеристика доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вируса (более, чем 105 геномов/мл) характеризуется вариабельностью от наличия «малых форм» до дисплазии тяжелой степени. Цитопатическое действие вируса отмечено у 97% пациенток. С увеличением вирусной нагрузки возрастает тяжесть неопластического процесса.

4. Лечебно-диагностическая эксцизия в случае отсутствия патологических изменений при расширенной кольпоскопии и цитологическом исследовании производится при концентрации вируса более, чем 106 геномов/мл.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 13 рисунков. Библиография включает 176 литературных источников, в том числе 59 - на русском и 117 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Контингент, материал и методы исследования.

Для достижения цели и решения поставленных задач нами было проведено обследование 91 женщины. По результатам 01депе-теста и кольпоскопического исследования они были разделены на три группы:

Первая - пациентки с кольпоскопическими признаками доброкачественных заболеваний шейки матки и положительным Digene-тестом (п=33).

Вторая - женщины без кольпоскопических изменений шейки матки и положительным 01§епе-тестом (п=28).

Третья - больные с патологическими изменениями шейки матки, имеющие отрицательный Б1£епе-тест (п=30).

У всех пациенток производился сбор жалоб и анамнеза. При сборе анамнеза обращали внимание на: менструальную функцию; сексуальное поведение; число и исход беременностей; перенесенные гинекологические заболевания; наличие экстрагенитальной патологии; социальное положение.

Кроме общепринятых клинических методов обследования пациенток применялись следующие методы:

Расширенная колъпоскопия проводилась с помощью кольпоскопа «Leisegang» (Германия) при увеличении в 15 раз с целью выявления и конкретизации изменений эпителиального покрова шейки матки. При оценке кольпоскопических картин мы использовали международную терминологию кольпоскопических терминов, принятую в 1990 г. на Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме и обновленную Международной ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии в Барселоне в 2003 г.

При оценке результатов цитологического исследования соскобов с экзо-и эндоцервикса использовался метод Папаниколау (Pap-smear-test).

Всем женщинам исследуемых групп проведено бактериологическое исследование влагалищного содержимого: качественный и количественный состав микрофлоры. Хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, вирус простого герпеса, вирус папилломы человека 16, 18, 31, 33 типы определялись методом полимеразной цепной реакции.

Для определения концентрации вируса папилломы человека применялся тест «Hybrid Captur 2 High Risk HPV DNA Test» фирмы «Digene» (США). Положительный результат определялся в ЕД. Одна единица соответствовала концентрации 100000 (105) геномов/мл или 5 000 геномов/образец.

Для проведения лечебно-диагностичесой эксцизии мы использовали радиоволновой метод. Морфологическое исследование проводилоь по общепринятым методикам.

Для создания базы данных и статистической обработки полученных результатов использовалась компьютерная программа STATISTICA ® for Windows, Release 6.0 компании StatSoft®Inc., США (2002). Вычислялись среднее арифметическое "М", среднеквадратическое отклонение SD, доверительные интервалы "р". Достоверность различий параметрических данных оценивали по критерию Стьюдента, непараметрические - Манна-Уитни. Критический уровень достоверности нулевой статистичесой гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Средний возраст обследованных женщин первой группы составил 32,6±1,9; второй - 30,5±1,5; третьей - 31,1 ±1,5 лет.

Анализ социального состава пациенток показал, что служащих было 70,5%, рабочих -15%, домохозяек - 5%, студентов - 9,5%. Из обследованных женщин 72% больных имели высшее образование, 23% - среднее специальное, 5% - среднее.

При исследовании клинических особенностей течения доброкачественных заболеваний шейки матки нами было отмечено, что в ряде случаев данная патология протекала бессимптомно, причинами обращения пациенток были признаки сопутствующих заболеваний. Наличие

белей у больных всех групп было связано с воспалительными процессами во влагалище, достоверной разницы между Digene-позитивными и Digene-негативными пациентками не отмечалось. Тянущие боли внизу живота отмечали женщины с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза в анамнезе, эндометриозом, миомой матки, заболеваниями органов пищеварительного тракта во всех группах без достоверных отличий. На наличие разрастаний в области наружных половых органов указали 18,2% женщинами первой группы, 21,4% - второй, 13,3% -третьей. Данные жалобы были связаны с наличием папиллярных образований, причем, несмотря на отсутствие достоверной разницы, отмечалось преобладание признака у пациенток с положительным Digene-тестом, что подтверждало литературные данные о частом сочетании патологии шейки матки, ассоциированной с ПВИ, с проявлением инфекции наружных половых органов (С.И. Роговская, 2008). Дискомфорт при половом контакте и зуд в области наружных половых органов отмечался у пациенток всех групп без достоверных отличий и был вызван, вероятно, наличием вагинитов различной этиологии, бактериального вагиноза, а также экзофитных образований на вульве и во влагалище.

При анализе соматического анамнеза установлено: частые ОРВИ (2 и более раз в год) достоверно чаще (р<0,05) встречались у пациенток первой (66,7%) и второй (53,6%) групп по сравнению с третьей (36,7%). Достоверно большее количество женщин (р<0,05) первой (33,3%) и второй (28,6%) групп по сравнению с третьей (3,3%) страдали хроническим бронхитом. Хронический тонзиллит у пациенток первой (42,4%) и второй групп (35,7%) встречался значительно чаще, чем у женщин третьей группы (16,7%). Во всех группах отмечался высокий уровень заболеваний пищеварительного тракта: в первой - 21,2%, во второй - 17,9%, в третьей - 10,0% (р>0,05). Обращало на себя внимание преобладание хронического цистита у пациенток первой группы (42,4%) (р<0,05), по сравнению с третьей (13,3%). Женщины второй группы (28,6%) также чаще страдали этим заболеванием, но без достоверных отличий. Другие экстрагенитальные заболевания отмечались у пациенток всех групп, но распространенность их не имела достоверных отличий.

Таким образом, преобладание частых простудных заболеваний, хронических бронхитов и тонзиллитов, циститов у пациенток с положительным Digene-тестом, свидетельствующее о снижении иммунитета, могло быть предрасполагающим фактором к развитию ПВИ.

На наличие вредных привычек (курение) указали достоверно большее число ВПЧ-позитивных женщин (в первой группе -33,3%, во второй - 35,7%), по сравнению с ВПЧ-негативными (10%) (р<0,05). Это согласуется с литературными данными о том, что курение является кофактором, повышающим онкогенный потенциал ВПЧ (М. Schiffman, 1987; N. Acladious, 2002).

Акушерско-гинекологический анамнез пациенток, включенных в исследование показал, что средний возраст менархе (12,9±0,2; 12,8±0,3;

13,2±0,2 лет) и средняя продолжительность кровотечения (5,5±0,2; 5,2±0,2; 5,3±0,1 дня) достоверных отличий не имели. Средняя длительность менструального цикла у обследованных женщин составила: 29,0±0,5; 28,2±0,2; 29,0±0,4 дней соответственно в первой, второй и третьей группах, то есть межгрупповых различий по данным показателям не отмечено.

Согласно данным F.X. Bosch (2002), С.И. Роговской (2008), важными факторами, способствующими инфицированию и прогрессированию ПВИ, являются особенности сексуального поведения женщины. Данные анамнеза пациенток указывают на раннее начало половой жизни у 27,2% пациенток первой и у 25,0% женщин второй групп, что значительно отличалось от аналогичных показателей в третьей группе - 6,6%. Минимальный возраст начала половой жизни обследованных пациенток составил 14 лет, максимальный - 24 года. Средний показатель в первой группе - 17,6±0,4 лет; во второй - 17,8±0,4 лет; в третьей - 19,1±0,3 лет. Различия между группами не достоверны (р>0,05), хотя отмечалось более позднее начало половой жизни у пациенток третьей группы. Достоверно большее количество женщин первой (60,6%) и второй (60,7%) групп указали на наличие двух и более половых партнеров с начала половой жизни в отличие от пациенток третьей группы (33,3%) (р<0,05).

Анализ частоты использования методов контрацепции показал, что 15,2% женщин первой группы, 14,3% второй группы и 6,7% третьей от беременности не предохранялись. По данным литературы, однозначных доказательств пользы презерватива в профилактике вирусных инфекций нет. Однако большинство авторов пришли к выводу, что кондом все-таки уменьшает риск развития рака шейки матки и экзофитных кондилом (Lytle C.D. et al., 1997). В нашем исследовании барьерный метод использовался женщинами третьей группы достоверно чаще (43,3%), чем второй (17,9%) и первой группы (24,2%) (р<0,05). По частоте применения других методов контрацепции достоверных отличий между группами не выявлено. Однако отмечено, что средняя длительность приема КОК достоверно выше у больных с положительным Digene-тсстом (в первой группе - 2,8±0,3, во второй - 2,3±0,2, в третьей - 1,6±0,4 года (р<0,05)).

Исследование генеративной функции обследованных показало отсутствие беременностей в анамнезе у 18,2% пациенток первой группы, что значительно реже, чем у больных третьей группы - 46,7% (р<0,05). Среднее количество беременностей на одну женщину первой группы составило 3,19±0,34; второй - 2,11±0,35; третьей - 1,3±0,32. То есть, между больными первой и второй (р<0,05), первой и третьей (р<0,05) групп наблюдалась достоверная разница. На наличие родов в анамнезе указали 69,6% пациенток первой и 64,2% второй групп, что достоверно отличалось от третьей группы - 36,6% (р<0,05). Достоверно большее количество вторых родов имели женщины с положительным Digene-тсстом (39,4% - в первой и 39,3% - во второй) по сравнению с третьей (13,3%) (р<0,05). Имелись отличия и по количеству искусственных прерываний беременностей между пациентками с

положительным и отрицательным Digene-TecroM. Так, число женщин с медицинскими абортами в анамнезе в первой (67,9%) и второй (60,7%) группах достоверно выше, чем в третьей группе (30,0%) (р<0,05). По количеству повторных прерываний беременности первая группа (27,3%) достоверно превосходит третью (6,7%) (р<0,05). Результаты нашего исследования согласуются с литературными данными (В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, 2008) о наличии многочисленных беременностей как факторе риска развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Анализ гинекологической заболеваемости показал высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза у пациенток первой и второй групп по сравнению с женщинами третьей группы. В литературе имеются данные о возможности половых гормонов вызывать активацию клеточного роста (Я.В. Бохман, 2002). . Эндометриоз и миома матки, одним из факторов возникновения которых является гиперэстогения, чаще встречались у Digene-позитивных женщин. Так, наличие миомы матки у пациенток первой (21,2%) и второй (25,0%) групп, по сравнению с третьей группой (6,7%), встречалось в три раза чаще. Эндометриоз диагностирован в 18,2% случаев у женщин первой и в 21,4% - второй групп, что значительно чаще, чем у больных третьей группы (6,7%), но без достоверных отличий.

Наличие ВПЧ в анамнезе значительно реже отмечалось у женщин третьей группы, чем у пациенток первой и второй групп. Этот показатель составил 33,3%, 17,9% и 10,0% соответственно в первой, второй и третьей группах.

Лечение по поводу эктопии шейки матки в анамнезе получали 15,5% женщин первой, 42,9% - второй и 33,3% третьей групп. Консервативная тактика в связи с наличием этой патологии применялась у 30,3%; 3,6%; 30,0% женщин соответственно в первой, второй и третьей группах. Таким образом, отмечено преобладание в первой группе пациенток, у которых лечение не проводилось или проводилось, но без эффекта. Частота диагностированных дисплазий в анамнезе у пациенток первой группы отмечалась достоверно чаще, чем в третьей и составила 24,2% и 3,3% соответственно (р<0,05).

Результаты микроскопического исследования оценивались по классификации A.Heurlein (1910). При микроскопии мазков трихомонады и гонококки не были обнаружены ни у одной больной. Несмотря на отсутствие достоверной разницы между результатами обследования у пациенток трех групп, можно отметить преобладание III степени чистоты у женщин с положительным Digene-тсстом.

Вагинит бактериальной этиологии отмечался практически у каждой третьей пациентки первой группы (27,3%) и у каждой четвертой больной второй группы (25%). У женщин первой (24,2%) и второй (25,0%) групп чаще встречался кандидозный вагинит, но без достоверных отличий по сравнению с третьей группой (16,7%). По нашим данным, бактериальным вагинозом страдало большее число пациенток с положительным Digene-

тестом (27,3% - в первой группе, 21,4% - во второй), чем с отрицательным -16,7%, но статистически значимых отличий не отмечено. Представленные результаты соответствуют данным литературы о высоком риске активации вирусных и других инфекций при дисбиотических процессах во влагалище (В.И. Новик, 2002; С.И. Роговская, 2008).

Микробиологическое исследование показало значительную контаминацию влагалища 01§епе-позитивных больных ассоциацией условно-патогенных микроорганизмами (более, чем 106 КОЕ) (рис.1).

35 -1

□ Первая группа

I Вторая группа

□ Третья группа

Рис. 1. Видовой и количественный состав микрофлоры влагалища, %.

Поскольку 15% молодых сексуально активных людей поражены урогенитальной инфекцией (Прилепская В.Н. и соавт., 2007), всем пациенткам проводилось тестирование на ИППП методом ПЦР. По нашим данным, частота выявления ВПГ2 у больных первой группы составляла 24,2%, второй - 28,6%, в третьей несколько ниже, но без достоверных отличий - 20%. Chlamidia trachomatis выявлена у 6,1% пациенток первой, 3,6% - второй, 6,7% - третьей групп. U.urealiticum и М. hominis встречались у каждой третьей женщины первой и второй групп и лишь у каждой пятой пациентки третьей группы. В настоящее время принято считать уреаплазмы условно-патогенными микроорганизмами (В.Н. Прилепская, О.В. Быковская, А.Ю. Шиляев, 2008), способными при определенных условиях участвовать в развитии патологических процессов.

ВПЧ 16/18/31/33 типов определялся в 90,9% случаев в первой группе, в 96,4% - во второй и в 53,3% в третьей.

Всем пациенткам проводилась оценка количественной нагрузки ВПЧ методом Digene-TecTa (таб.1).

Таблица 1

Количественная нагрузка ВПЧ по данным Digene-TecTa

Вирусная нагрузка геномов/мл Первая группа (п=33) Вторая группа (п=28)

105 3 (9,1%) 3 (10,7%)

106 9 (27,3%) 10 (35,7%)

107 8 (24,2%) 7 (25,0%)

108 13 (39,4%) 8 (28,6%)

Различий между группами не выявлено (р>0,05)

Результаты были представлены числовыми значениями. 1 ЕД соответствовала 105 вирусных геномов/мл. Для оценки нагрузки ПВИ мы использовали концентрацию геномов 105,106,107,108 в одном мл. Достоверных отличий между показателями в группах не выявлено. У пациенток с отсутствием кольпоскопических изменений шейки матки преобладала концентрация 106, а при наличии признаков заболевания при расширенной кольпоскопии -108 вирусных геномов/мл (табл.1).

Всем больным производилась расширенная кольпоскопия. У пациенток второй группы при кольпоскопическом исследовании в 78,6% случаев определялся только многослойный плоский эпителий и в 21,4% - нормальная зона трансформации. Эктопия цилиндрического эпителия выявлена у 45,5% женщин первой и 53,3% третьей групп. Нормальная зона трансформации встречалась всего у 15,2% пациенток первой группы, что достоверно ниже, чем у женщин, входящих в третью группу - 33,3% (р<0,05). Анализ данных расширенной кольпоскопии показал, что, при наличии патологических изменений на шейке матки, у женщин первой группы преобладала аномальная кольпоскопическая картина. Так, ацетобелый эпителий (АБЭ) достоверно чаще отмечался у 57,6% пациенток первой группы, чем в третьей группе - 20,0% (р<0,05). На фоне АБЭ мозаика определялась у достоверно большего числа женщин первой группы (48,5%), по сравнению с третьей группой (16,7%), (р<0,05). Пунктация отмечалась чаще у пациенток первой группы (24,2%), чем у представительниц третьей группы (13,3%), но без достоверных отличий. Ороговевающие железы встречались у большего числа женщин первой группы (27,3%) при сравнении с третьей (6,7%) (р<0,05). Атипические сосуды достоверно чаще определялись у пациенток первой группы (24,2%) по сравнению с третьей группой (3,3%), р<0,001.

Наличие «немых» йод-негативных участков отмечалось как в первой, так и в третьей группах, без достоверных отличий.

Пациенткам всех групп проводилось цитологическое исследование с оценкой по Папаниколау. Цитограмма I и II типа PAP встречалась у представителей всех групп с одинаковой частотой. Достоверно чаще

цитограмма III типа PAP отмечалась у пациенток первой группы (33,3%), по сравнению с третьей (10%), р<0,05. Установлено достоверное преобладание койлоцитоза в цитограмме у пациенток первой (69,7%) и второй (82,1%) групп по сравнению с третьей группой (6,7%) (р<0,05). Преобладание у Digene-позитивных пациенток цитограммы III типа PAP, койлоцитарной атипии подтверждало данные литературы о способности ВПЧ инициировать развитие неопластических процессов (М.А. Башмакова, 2002; В.И. Киселев, 2004; С.И. Роговская, 2008).

После проведенного обследования пациенткам с бактериальным вагинозом проводилась соответствующая терапия, после чего восстановление нормального биоценоза влагалища. При наличии III степени чистоты влагалища, при отсутствии эффекта от местного лечения и высоком росте условно-патогенных микроорганизмов (более, чем 106 КОЕ) проводилась антибактериальная терапия согласно результатам антибиотикограммы с последующим использованием эубиотиков.

На 5-8 сутки менструального цикла пациенткам всех групп производилось выскабливание цервикального канала, эксцизия радиоволновым методом с морфологическим исследованием удаленного препарата.

Выбор способа эксцизии зависел от локализации и степени выраженности патологического процесса. Данные литературы свидетельствуют о том, что у каждой пятой женщины с положительным Digene-TecTOM имеется шанс развития CIN III в течение 3 лет (Р. Snijders, 2003). Несмотря на отсутствие кольпоскопических изменений, у женщин второй группы было отмечено наличие койлоцитарной атипии в 82,1% случаев, III тип PAP у 17,9%. В связи с этим им была произведена эксцизия зоны трансформации шейки матки.

При морфологическом исследовании достоверной разницы между группами по количеству эктопий и лейкоплакий не отмечалось. CIN I отмечалась у 27,3% пациенток первой группы, у 25% - второй и у 16,7% -третьей. Достоверных отличий между группами не выявлено. CIN II чаще встречалась у Digene-позитивных пациенток: в 21,2% случаев в первой группе и в 14,3% во второй, в третьей группе в 3,3% . CIN III встречалась у 15,2% пациенток первой группы и 3,6% второй. «Малые формы» ПВИ встречались в наших исследованиях в первой группе у 21,2% пациенток, во второй - у 42,9% , в третьей - у 6,7% женщин.

Обзор исследований, проведенных с целью оценки диагностических характеристик цитологического исследования и ВПЧ-тестирования (V. Daistein, J. Bory, O.Graesslin, 2006), показал, что чувствительность ВПЧ-тестирования (88-100%) значительно превышает чувствительность цитологического исследования (68-86%). Специфичность ВПЧ-тестирования (68-97%) немного уступает специфичности цитологического метода (7899%). По нашим данным, чувствительность цитологического исследования составила 80%, ПЦР-диагностики - 95%, Digene-тсста - 96%. Специфичность методов: 93%, 80%, 93% соответственно. Наше исследование показало, что

наиболее чувствительным и специфичным методом является Digene-TecT. Однако, при оценке всех способов диагностики ПВИ нами были отмечены случаи как гипо-, так и гипердиагностики. В связи с этим изолированное применение методов обследования не позволило безошибочно диагностировать папилломавирусную инфекцию. Только комплексное использование ВПЧ-тестирования, кольпоскопии и цитологического исследования позволило снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ.

При сопоставлении результатов Digene-тсста и гистологического исследования отмечено, что при концентрации ВПЧ 105 геномов/мл отмечались только «малые формы» ПВИ. Наибольшее число диспластических изменений было омечено при количестве ВПЧ 108 геномов/мл: CIN I у 15,2% пациенток первой группы и у 10,7% второй; CIN II - у 15,2% и 7,1% соответственно; CIN III - у 9,1% женщин первой группы.

с д

sl О8

0) и

<В к

со _

а о7

¡5

äio"

О о о О О _о о °<э о О о 1 о

° °о о о о о о о о о

°0°о°о о о

CIN 1 CIN II CIN III

Рис. 2. Распределение степеней CIN в зависимости от вирусной нагрузки.

Нашим исследованием установлено, что при нарастании концентрации вируса увеличивается тяжесть неопластических изменений (рис.2), что согласуется с данными V. Daistein, J. Bory, O.Graesslin (2006) об увеличении риска прогрессии неоплазии при нарастании вирусной нагрузки.

Проведенный корреляционный анализ выявил положительную умеренную зависимость между степенями CIN и вирусной нагрузкой (г=0,501, р=0,002).

По данным литературы, процесс развития папилломавирусной инфекции от момента инфицирования до появления неоплазии длительный, может продолжаться десятилетиями. Однако ряд авторов считает, что под воздействием внешних и внутренних факторов этот период может быть гораздо короче (P.Snijders, 2003). Так, R. Winer и соавт. (2005) обнаружили, что после отмеченного инфицирования вирусом папилломы CIN II и III развивается у 27% женщин уже через 3 года. В нашем исследовании у 9,8%

Digene-позитивных пациенток, в возрасте 30,5±2,1 лет, при концентрации вируса 107, 108 геномов/мл диагностирована CIN III. Продолжительность периода от начала половой жизни до развития CIN III составила 9,8±2,5года.

Осмотр пациенток после эксцизии осуществляли на 7, 14, 30 и 45 сутки. Заживление проходило под фибриновой пленкой, которая отторгалась на 8-14 сутки, полная эпителизация раны завершалась через 28-40 дней после операции.

У 6,1% пациенток первой группы, у 7,15% - второй, у 16,7% - третьей отмечалось практически полное отторжение фибрина на 5-6 сутки. На 7-сутки в 33,3% случаев в первой группе, в 42,9% во второй, в 60% - третьей, происходило полное отторжение фибриновой пленки. По нашим данным, в третьей группе у достоверно большего количества женщин, по сравнению с первой, отмечалось более раннее очищение раны (р<0,05). На 30-е сутки полная эпителизация наблюдалась у 75,8% пациенток первой группы, 82,1% -второй, 86,7% - третьей.

На 45-е сутки процесс эпителизации был завершен у 90,9% пациенток первой группы, у всех женщин второй группы и у 96,7% больных третьей группы.

Я Первая группа ПВторая группа йТретья группа

кровянистые менструального эпителизация

выделения цикла

Рис. 3. Частота послеоперационных осложнений.

Кровотечение из сосудов в месте эксцизии было отмечено в 6,1% случаев в первой группе, в 3,6% второй и в 6,7% третьей. Нарушение менструального цикла в виде альгоменореи было отмечено у 9,1% женщин первой, у 7,1% второй и у 6,7% третьей групп в течение последующей после эксцизии менструации. Эти жалобы были купированы приемом анальгетических препаратов. Из поздних осложнений послеоперационного периода, на 45-е сутки, нами была отмечена только неполная эпителизация у 6,1% пациенток первой и 6,7% третьей групп (рис.3).

У 6,1 % больных первой группы в краях препарата диагностирована CIN II, в связи с чем была произведена конизиация, остальным пациенткам удалось избежать повторного вмешательства.

Через 6 месяцев контрольное обследование, включающее кольпоскопическое и цитологическое исследование, проведение Digene-тсста у Digene-позитивных пациенток, было проведено 89 женщинам. По одной пациентке из второй и третьей групп выбьши из исследования в связи с беременностью. При кольпоскопическом исследовании у всех женщин отмечена нормальная кольпоскопическая картина. При цитологическом исследовании у всех пациенток определялся только I и II тип PAP. Положительный Digene-TecT определялся только у 15,1% женщин первой группы и 7,6% второй и отмечалось снижение концентрации ВПЧ с 108 до 105 геномов/мл.

В соответствии с целью исследования в результате проведенной работы был выработан алгоритм диагностики и лечения доброкачественных заболеваний в условиях различной нагрузки ПВИ (рис.4), включающий:

1. Количественное определение ВПЧ;

2. Расширенную кольпоскопию и цитологическое исследование соскобов эпителия шейки матки и цервикального канала;

3. Лечебно-диагностическую эксцизию или конизацию шейки матки.

4. Определение концентрации ВПЧ через 6 месяцев.

Таким образом, с увеличением концентрации вируса растет тяжесть неопластических изменений шейки матки. Применение Digene-Tecra для диагностики ПВИ, позволяет прогнозировать течение патологического процесса в условиях различной вирусной нагрузки, своевременно провести адекватное лечение, оценить эффективность проводимой терапии и прогнозировать возможность развития рецидива заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Клиническая картина папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вирусов высокого канцерогенного риска варьирует от визуальных изменений до отсутствия проявления патологического процесса. Среди инфицированных пациенток 83,6% - женщины репродуктивного возраста. Предрасполагающими факторами к развитию ВПЧ-ассоциированной патологии в условиях высокой вирусной нагрузки являются: раннее начало половой жизни, два и более половых партнеров, большое количество беременностей, наличие хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, герпетической инфекции, редкое использование барьерной контрацепции, курение.

2. Использование Digene-тсста дает возможность определения концентрации ВПЧ, что позволяет прогнозировать развитие неоплазии. Чувствительность Digene-TecTa - 96%, специфичность - 93%. Комплексное

применение цитологического, морфологического исследований, ПЦР позволяет снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ.

3. Тяжесть неопластического процесса коррелирует с количеством ВПЧ: при концентрации 10б геномов/мл чаще определяется CIN I, 108 геномов/мл - преобладает CIN III. При концентрации вируса 107, 108 геномов/мл отмечается быстрая прогрессия от инфицирования до развития дисплазии тяжелой степени (время от начала половой жизни до установления диагноза составляет 9, 8±2,5 лет).

4. Алгоритм диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки включает: количественное определение ВПЧ; расширенную кольпоскопию и цитологическое исследование соскобов эпителия шейки матки и цервикального канала и лечебно-диагностическую эксцизию или конизацию шейки матки, что позволяет прогнозировать течение патологического процесса и предотвратить развитие неоплазии. Эффективность лечебно-диагностической эксцизии у Digene-позитивных женщин составляет 88,7%.

Практические рекомендации.

1. При гинекологическом обследовании пациенток целесообразна оценка факторов риска развития папилломавирусной инфекции.

2. Количественное определение ВПЧ показано всем пациенткам группы риска при патологической кольпоскопической картине и/или наличии цитологических изменений (койлоцитоз, Штип PAP).

3. Радиоволновая эксцизия или конизация показана:

■ При концентрации вируса 106 и более геномов/мл при отсутствии или наличии изменений при кольпоскопическом и цитологическом исследованиях.

■ При концентрации вируса 104 и менее геномов/мл в случае цитологических изменений и патологической кольпоскопической картине;

■ При концентрации вируса 105 геномов/мл, при наличии цитологических изменений и/или патологической кольпоскопической картины.

4. Концентрацию ВПЧ рекомендуется оценивать в динамике через 6 месяцев после проведенного лечения.

Определение концентрации ВПЧ

Цитологическое исследование, расширенная кольпоскопия

Определение концентрации ВПЧ через 6 месяцев

Увеличение концентрации ВПЧ

х:

Концентрация ВПЧ 510®

Лечебно-диагностическая эксцизия

Определение концентрации ВПЧ через 6 месяцев

Рис.4. Алгоритм диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у ВПЧ-позитивных женщин в зависимости от различной вирусной нагрузки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. В.Е. Радзинский, В.Д. Петрова, Т.А. Кравинская, Ф.А. Паенди, Е.А. Шишкин, Т.А. Старцева, Т.Н. Зулумян. Папилломавирусная инфекция (механизмы малигнизации, методы диагностики). // Вестник Российского Университета дружбы народов. - Москва, 2009. - №5. -С.249-256.

2. Т.А. Кравинская, В.Е. Радзинский, В.Д. Петрова. Преимущества 01§епе-теста в диагностике ПВИ. // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика-платформа женского здоровья». - М., 2009. - С.122.

3. Т.А. Кравинская, В.Е. Радзинский, В.Д. Петрова. Факторы риска развития ПВИ у пациенток с положительным Б1§епе-тестом. // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика-платформа женского здоровья». - М., 2009. -С.123.

4. В.И. Краснопольский, Н.В. Зароченцева, О.Ф. Серова, Л.И. Титченко, И.В. Баринова, М.В. Капустина, Т.А. Кравинская. Способ диагностики полиповидных образований шейки матки у беременных. // Приоритетная справка №2006144315 от 14.12 2006.

5. Т.А. Кравинская Результаты лечения доброкачественных заболеваний шейки матки в условиях высокой нагрузки ВПЧ. // Сборник тезисов XXII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - М., - 2009. -С.106.

6. Т.А. Кравинская. Морфологические особенности доброкачественных заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией в условиях высокой нагрузки ВПЧ. // Материалы III регионального научного форума « Мать и дитя». - М., 2009. - С. 139.

«Лечебно-диагностическая тактика при доброкачественных заболеваниях шейки матки»

КРАВИНСКАЯ ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА (Россия)

Работа посвящена изучению особенностей течения папилломавирусной инфекции в условиях различной концентрации вируса.

Отмечено, что женщины с высокой нагрузкой вируса папилломы человека на эпителии шейки матки относятся к группе риска по развитию и наличию неопластического процесса.

Использование Digene-TecTa в комплексном обследовании больных с доброкачественными заболеваниями шейки матки дает возможность определить концентрацию ВПЧ и позволяет прогнозировать развитие неоплазии.

При увеличении концентрации вируса возрастает тяжесть неопластического процесса.

Разработан алгоритм диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки в условиях различной нагрузки ВПЧ.

"Therapeutic and diagnostic tactics in benign diseases of the cervix."

KRAVINSKAYA Tatiana (Russia)

This is a study of flow characteristics of HPV infection in different concentrations of virus.

Noted that women with a high load of HPV in the epithelium of the cervix are at risk for the development and presence of neoplastic process.

Using the Digene-test in the complex examination of patients with benign diseases of the cervix makes it possible to determine the concentration of HPV and can predict the development of neoplasia.

By increasing the concentration of virus increases the gravity of neoplastic process.

An algorithm for diagnosis and treatment of benign diseases of the cervix under different load of HPV is developed.

Заказ № 78-а/11/09 Подписано в печать 11.11.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Кравинская, Татьяна Анатольевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

Современные представления о проблеме доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции.

ГЛАВА II. Контингент, программа и методы исследования.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика обследованных женщин.

ГЛАВА IV. Результаты клинико-лабораторной диагностики.

4. 1. Результаты микроскопического исследования.

4. 2. Микробиологическое исследование.

4.3. Полимеразная цепная реакция.

4.4. Результаты обследования методом Digene.

4.5.Результаты кольпоскопического исследования.

4.6. Результаты цитологического исследования.

4.7. Результаты гистологического исследования.

4.8. Сравнительная характеристика методов диагностики ПВИ.

4.9. Зависимость данных гистологического исследования от количественной нагрузки ПВИ.

4.10. Результаты исследования течения ПВИ у пациенток с CIN.

ГЛАВА V. Результаты лечения заболеваний шейки матки радиоволновым методом.

5.1. Характеристика процесса эпителизации.

5.2. Осложнения после радиоволнового лечения.

5.3. Результаты контрольных исследований через 6 месяцев после лечения.

ГЛАВА VI. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кравинская, Татьяна Анатольевна, автореферат

Доброкачественные процессы шейки матки занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологической заболеваемости и не имеют тенденции к снижению [16, 26]. Особое место принадлежит заболеваниям, ассоциированным с вирусом папилломы человека в связи с высокой контагиозностью вируса, способностью инициировать развитие злокачественной патологии [6, 17, 19, 34, 44, 47, 56, 71, 77, 79, 110, 173]. Патологические процессы на фоне ПВИ остаются одной из важнейших проблем, поскольку по многим вопросам, связанным с клиническими проявлениями инфекции, ее диагностикой и тактикой ведения, мнения остаются противоречивыми.

Инфицированность вирусом папилломы человека превалирует в группе молодых женщин. По данным некоторых авторов, до 70 % молодых женщин, которые являются репродуктивно значимой частью населения, инфицировано этим вирусом.

Установлено, что в 99,7% случаев цервикального рака выявляют ВПЧ высокого риска [8, 69, 167]. Ежегодно диагностируется около 470 тысяч новых случаев рака шейки матки, что составляет 14,2% от всех злокачественных новообразований у женщин. Несмотря на скрининговые программы, отмечается высокий удельный вес запущенных стадий заболевания — более 40%. По данным ВОЗ переход легкой дисплазии в рак in situ в среднем занимает 3-8 лет. Поэтому реальной профилактикой рака шейки матки является своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний [26, 28,32, 40, 54, 145].

Исследования последних лет показали, что клинические проявления инфекции являются следствием взаимодействия комплекса факторов, таких, как тип вируса, иммунная и гормональная система человека, другие виды инфекции, а также поведение пациента (сексуальная активность, курение, алкоголь и др.).

Методы диагностики ПВИ могут быть разделены на классические, включая цитологическое исследование, кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов и современные молекулярно-биологические (неамплификационные и амплификационные). Прямая связь между наличием ВПЧ и наличием цитологических признаков ПВИ не всегда прослеживается. По данным Snijders J., 2003, среди женщин с нормальными цитологическими результатами ДНК ВПЧ был обнаружен при первичном обследовании у 14-19% и у 67% - при повторном. Кольпоскопическое исследование позволяет диагностировать клинические и субклинические формы ПВИ в то время как женщины с персистирующей латентной ПВИ - наиболее значимая группа по развитию С IN. Распространенным методом диагностики ДНК ВПЧ в нашей стране является полимеразная цепная реакция в качественном исполнении. Многие авторы указывают на малую пользу такого метода для практики, так как в связи с возможной амплификацией слишком малых количеств вирусной ДНК отмечается большое количество ложнопозитивных результатов. Качественное определение ДНК ВПЧ постепенно теряет клиническую значимость. Важным этапом в диагностике ПВИ являются методы определения вирусной нагрузки. Так, по данным литературы, от 20% до 70% населения имеют ВПЧ на эпителии генитального тракта. Однако только 8% женщин имеют риск развития неопластического процесса. Определение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать элиминацию ВПЧ или прогрессирование инфекции до дисплазии. Методом количественной диагностики ВПЧ является Digene-TecT, позволяющий не только выявить наличие вируса, провести его типирование, но и определить его клинически значимую концентрацию, которая может служить прогностическим знаком и определить тактику врача [120, 153, 164].

В настоящее время нет единого мнения о тактике ведения женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Ряд исследователей, учитывая возможность элиминации вируса и спонтанной регрессии субклинических и клинических форм, считают правильной наблюдательную тактику. Другие авторы, в связи с высокой вероятностью перехода доброкачественных ВПЧ-индуцированных поражений в CIN и рак шейки матки, считают необходимым проводить лечение данной патологии.

Таким образом, многие вопросы, связанные с патологией шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции остаются неясными. Спорной представляется информативность методов диагностики. Тактика ведения пациенток с различными клиническими проявлениями инфекции не определена. Дальнейшее изучение клинико-морфологических особенностей течения ПВИ в условиях различной нагрузки ВПЧ позволит выработать тактику ведения пациенток с данной патологией, своевременно провести лечебные мероприятия и предотвратить развитие и прогрессирование неопластического процесса.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения доброкачественных заболеваний шейки матки на основании разработки диагностического и лечебного алгоритма при интраэпителиальных неоплазиях и их отсутствии в условиях различной вирусной нагрузки ПВИ.

Задачи исследования.

2. Сравнить прогностическое значение различных методов диагностики

ПВИ;

3. Рассмотреть взаимосвязь разных форм течения ПВИ от клинически значимых концентраций ВПЧ;

Научная новизна.

Доказана прямая зависимость тяжести неопластического процесса от концентрации вируса.

Впервые определены морфологические особенности при концентрации вируса от 105до 108 геномов/мл.

Выявлена быстрая прогрессия от инфицирования до развития дисплазии

7 R тяжелой степени при высокой концентрации вируса (10 -10 геномов/мл).

Практическая значимость работы.

Определены факторы риска развития заболеваний шейки матки при наличии высокой концентрации ВПЧ (более чем 105 геномов/мл) в эпителии шейки матки.

Обоснован комплекс прогностических и лечебно-диагностических мероприятий у женщин с положительным Digene-тестом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

2. Диагностика ПВИ должна включать количественное определение вирусной нагрузки. Отсутствие кольпоскопических, цитологических признаков ПВИ не позволяет исключить патологические процессы на шейке матки. При интеграции ВПЧ в клеточный геном в ряде случаев возможны отрицательные показатели Digene-тсста, поэтому комплексное применение методов диагностики позволит снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ

3. Клинико-морфологическая характеристика доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вируса (более 105 геномов/мл) характеризуется вариабельностью от наличия «малых форм» до дисплазии тяжелой степени. Цитопатическое действие вируса отмечено у 97% пациенток. С увеличением вирусной нагрузки возрастает тяжесть неопластического процесса.

Заключение диссертационного исследования на тему "ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ"

ВЫВОДЫ.

1. Клиническая картина папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вирусов высокого канцерогенного риска варьирует от визуальных изменений до отсутствия проявления патологического процесса. Среди инфицированных пациенток 83,6% - женщины репродуктивного возраста. Предрасполагающими факторами к развитию ВПЧ-ассоциированной патологии в условиях высокой вирусной нагрузки являются: раннее начало половой жизни, количество половых партнеров -два и более, большое количество беременностей, наличие хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, герпетической инфекции, редкое использование барьерной контрацепции, курение.

2. Высокой чувствительностью (96%) и специфичностью (93%) в диагностике ВПЧ обладает Digene-TecT. Использование Digene-тсста дает возможность определения концентрацию ВПЧ, что позволяет прогнозировать течение процесса. Комплексное применение цитологического, морфологического исследований, ПЦР позволяет снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ.

3. Тяжесть неопластического процесса коррелирует с количеством ВПЧ: при концентрации 106 геномов/мл чаще определяется CIN I, 108 геномов/мл - преобладает CIN III. При концентрации вируса 107, 108 геномов/мл отмечается быстрая прогрессия от инфицирования до развития дисплазии тяжелой степени (время от начала половой жизни до установления диагноза составляет 9, 8±2,5 лет).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. Радиоволновая эксцизия или конизация показана:

При концентрации вируса 106 и более геномов/мл при отсутствии или наличии изменений при кольпоскопическом и цитологическом исследованиях.

При концентрации вируса 104 и менее геномов/мл в случае цитологических изменений и патологической кольпоскопической картине;

При концентрации вируса 105 геномов/мл, при наличии цитологических изменений и/или патологической кольпоскопической картины.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кравинская, Татьяна Анатольевна

1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практическое руководство для врачей. М.: МЕДпресс — информ, 2004. - С.

2. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. и др. ПВИ у здоровых женщин С-Петербурга. //Вопросы онкологии. 2000. — Т.6, № 2. - С. 175-179.

3. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М.: ГОЭТАР - Медиа, 2002.

4. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. ГЭОТАР - Мед., 2002. - 300 с.

5. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. М. - Спб., 2004. - 285с.

6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. -М., 2002.

7. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. //Практическая гинекология. 2001. - Т. 3, -С. - 77-82.

8. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Спб.: ООО Издательство Фолиант, 2002. - С. 195-229.

9. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г., и др. Европейский клуб по заболеваниям, ассоциированный с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок. // ЗППП. 2001. - № 1. - С. 5-12.

10. Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. 14-е изд., перераб. - 2008. — 1536 с.

11. Вишневский А.С., Сафронникова Н.П. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3. - С. 166-172.

12. Волков В.Г., Захарова Т.В. Опыт применения С02-лазерной хирургии в комплексном лечении патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека. // Вестник новых мед.технологий 2000. - Т. VII., № 1. - С. 95-97.

13. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Н., Слюсарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции. // ЖМЭИ. -2001. № 5. - С. 54-58.

14. Ежова JI.C. Значение цитологического метода исследования в диагностике заболеваний шейки матки / В кн.: «Практическая гинекология». Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 52-56.

15. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.Медлит.2004-272 с.

16. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клин, лекции / Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕдпресс-информ, 2005. - 432 с.

17. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М., 2004.

18. Киселев В.И., Ашрафян JI.A. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. // Гинекология. 2004. - Т.6. - № 4. - С. 174-180.

19. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2.-№4.-С. 31-38.

20. Киселев В.И., Киселев О.И., Северин Е.С. Исследование специфической активности индол-3-карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы человека // Вопр. Биол., мед. И фарм. Химии. 2003. - № 3. - С. 28-32.

21. Киселев В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. -С. 55-59.

22. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология. -2001.-Т.2.-№2. С. 2-4.

23. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. — Руководство для врачей. -М.: Триада-Х, 2003. 440с.

24. Коломиец JI.A., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск, 2002.

25. Коломиец JI.A., Чуруксаев О.Н., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В. Алгоритм диагностики вируспозитивного рака шейки матки: Пособие для врачей. Томск, 2003.

26. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: (клинические лекции). М., МЕДпресс, 2003. - С. 20-25.

27. Кубанов А. А. Современные методы диагностики вируса папилломы человека // Вестник дерматологи. 2005. - № 1.- С. 26-35.

28. Кулаков В.И. и соавт. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки. // Гинекология. 2000. - Т. 1, № 2. - С. 4-8.

29. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. М.: МИА, 2002. - 303 с.

30. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга // Акуш. и гин. 2006 (Приложение). - С.51-56.

31. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: автореф. дис. . .д-ра мед. Наук. М.,2005.-40 с.

32. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. -М.: Аэрограф-Медиа, 2001. С. 22-34, 45-51, 69-72.

33. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. — М., 2004.

34. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Джю., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. - Т.8, № 3. — С . 69-79.

35. Назарова E.JL, Иовдий А.В. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. - Т. 7, №5. - С. 47-51.

36. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. //Практ. онкология. 2002. Т. 3. - № 3. С. 156-162.

37. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. ИППП и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002.

38. Новикова Е.Г. и др. Органосохраняющее и функционально-щадящее лечение при раке шейки матки. // Вопросы онкологии. —2006. Т. 52. - № 1. - С. 78-82.

39. Подистов Ю.И. Дисплазия шейки матки: Автореф. дис. докт. мед. наук. 2005.

40. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. 136с.

41. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Практическое руководство. — М., 2001. С. 100.

42. Прилепская В.Н., Роговская СМ., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. МЕДпресс-информ. 2007.

43. Прилепская В.Н., Куземин А.А. Малые хирургические опрации в амбулаторных условиях и вопросы обезболивания. Гинекология. 2006, 3(6): 219-223.

44. Профилактика рака шейки матки. Руководство. МЕДпресс, Москва, 2007.

45. Роговская С.И. // Папилломавирусная инфекция нижнего отдела гениталий: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дис. д-ра мед. наук. - 2003 г.

46. Роговская С.И. // Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР -Медиа, 2008. - 192 с.

47. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция у женщин: клинические особенности // Проблемы репродукции. — 2006. .-№5.с. 91-96.

48. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. - С. 633-653.

49. Патология шейки матки и генитальные инфекции. / Под редакцией В.П. Прилепской. М., Медпресс., 2008. - 383 с.

50. Семена И.И. Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщин и методы комбинированной терапии: автореф. дис. канд. мед. наук. — СПб., 2005.-23с.

51. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров A.M. и др. Иммунопрфилактика. М., 2005. - 192 с.

52. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. 2005. - № 1. - С. 45-51.

53. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные заболевания в России в 2002 г. (заболеваемость и смертность). — М., 2004.

54. Шипицына Е.Б., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журн. акушерства и женских болезней.- 2004. T.LIII. - № 3. - С. 34-41.

55. Шипицына Е.Б., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А. и др. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. - T.LIII. - № 4. - С. 26-32.

56. Шипицина Е.В., Золотоверхая Е.А., Юшманова Е.С., Савичева A.M. Тестирование на вирус папилломомы человека в скрининге ракашейки матки // Жури, акушерства и женских болезней. 2006. - T.LV. - №4. - С. 80-86.

57. Acladious N., Sutton С., Mandal D. et al. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase of failure of treatmentof cervical intraepithelial neoplasia (CIN) // Int J Cancer. 2002 Mar; 20; 98(3): 435-9.

58. ACOG: ACOG Practice Bulletin: clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. №45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995) // Obstet Gynecol 2003; 102:417-27.

59. ACOG Practice Bulletin. № 61. «Human Papillomavirus. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologist». April 2005.

60. Agnantis N., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing // Eur J Gynaecol Oncol. 2003; 24: 351-6.

61. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade squamous intraepithelial lesions // J Nat Cancer Inst. 2000; 926: 397-402.

62. Arbyn M., Buntinx F., Van Ranst M. et al. Virologic versus cytologic triade of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of theaccuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia // J Nay Cancer Inst. 2004 Feb; 18; 96(4): 280-93.

63. Auborn KJ. // Clin. Lab. Med. 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 407-421.

64. Bosch A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia. Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lune 2-5, 2005.

65. Bosch F., Castellsague X., Sanjose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccinacion? // British Journal of Cancer. 2008. - № 98 - P. 15-15-21.

66. Bosch F. X., de Sanjose S. The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Dis Markers 2007; 23 (4): 213-27.

67. Burd E. Human papillomavirus and cervical cancer // Clin Microbiol Rev 2003; 16:1-17.

68. Broker T.R. The biology of the HPV life cicle / In: «Abstracts the International papillomavirus society symposium». April 13-14, 2007, Warsaw. - P. 14.

69. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri В., et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. J Infect Dis 2005; 191: 182.

70. Cao Y., Zhao J., Shen S., Liu C., Shen G.X., Zhang G.M., Feng Z.H., Huang B. Logal accumulation of FOXP3+ regulatory T cells: evidence for an immne evasion mechanism in pacients with large condylomata acuminate. J Immunol 2008; 180(11): 7681-6.

71. Castellsague X. Natural History and epidemiology of HPV infection and cervicalcancer. Gynecol Oncol 2008; 110 (3 Suppl 2): S4-7.

72. CDC reports 2006-2008, включительно «Sexually Transmitted Diseanses Treatment Guidelines, 2006». MMWR 2006, 55; RR-11: 62-67 http: //www.cdc.dov/std.

73. Chin-Hong P.V., Vittinghoff E., Cranston R.D.,Browne L., Buchbinder S., Colfax G., et al. Age-related prevalence of anal cancer precursors in homosexual men: the EXPLORE study. О Natl Cancer Inst 2005; 97: 896-905.

74. Clavel C. et al. Human Papillomavirus Testing in Primary Screening for the Detection of High-Grade Cervical Lesions: A Study of 7932 Women // Brit J Cancer, 2001; 89 (12): 1616-1623.

75. Cox J. T. Reducing HPV-related clinical disease through vaccinacion. OBG Management. 2006, Jul. 18-22.

76. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening // Vaccine 2006. — 24 S3. P. 90-97.

77. Dalstein V., Bory J., Graesslin O. et al. Human papillomavirus testing fir primary cervical cancer screening. Monsonego J (ed): Emerging issueson HPV infections: from science to practice. Basel, Karger, 2006. - P. 103-119.

78. Davey E., Barratt A., Irwig L. et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid based versus conventional cervical cytology: a systematic review // Lancet. 2006. - Vol.376. - P. 122-32.

79. De Villers E.M., Fauquet C., Brok T.R., et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324(1): 17-27.

80. Dillner J., Brown D.R., Can genital-tract human papillomavirus infection and cervical cancer be prevented with a vaccine? // Rev. Mol. Medicine. 2004. - Vol. 6. - P.1 -20.

81. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond). 2006; 110(5): 525-41.

82. EAGC Course Book on Colposcopy. Writed by P Bocze, DM Luesly / Primed-x Press, Budapest, 2003.

83. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for quality assurance in cervical screening. 2nd draft of 15 December 2003, http://www.cancer-network.de/cervical/cervguidelines.htm#Guidelines %20package%2015.12.03 Accessed 19 June 2006.

84. Feng J.Y., Peng Z.H., Tang X.P., Geng S.M.,Liu Y.P. Immunohistochemical and ultrastructural features of Langerhans cells in condylova acuminatum. J. Cutan Pathol 2008; 35(1): 15-20.

85. Franco E., Harper D. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervicfl cancer cjntrol // Vacccine. 2005. — Vol. 23.-P. 2388-2394.

86. Franco E.L., Duarte-Franco E., Fernczy A. Cervical cancer: Epidemiology, prevention, and role of HPV. // Canadian Med. Acc. J. -2001.-Vol. 164, №7.-P. 1017-1024.

87. Garland S.M., Tabrizi S. In: Monsonego J. Emerging issues on HPV infection. Basel, Karger, 2006, www.carger.com.

88. Georgala S., Katoulis A.C., Georgala C., Bozi E. and Mortakis A. Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condylomata acuminata of the cervix: a randomized placebo controlled trial. / Sex Transm Infect. 2004; 80:216-218.

89. Gissman L., Grundlagen der HPV vakzinerung Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lune 2-5, 2005.

90. GLOBOCAN database. http: // www-dep.iarc.fr / last access 25.01.2007.

91. Clifford G.M., Smith J.S., Aguado Т., Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical canctr: a meta-analisis. Br О Cancer 2003; 89: 101-105.

92. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C. et al. Efficacy of a bivalent LI virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomize controlled trial//Lancet 2004;364: 1757-65.

93. Hellberg D., Stendahl U. The biological role of smocing, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamosus epithelial cervical cancer. Anticancer Res 2005; 25(4): 3041-6.

94. Hernandez-Hernandez D.M., Ornela-Bernal L., Guido-Jimenez M., et al. Association between high-risk human papillomavirus DNA load and precursor lesions of cervical cancer in Mexican women // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol. 90. - P. 310-317.

95. IARC WHO Press Release 151 IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for women 25-65 in reduction mortality, 03 May 2004.

96. Iftner T. Results of EC-timded Follow-up Studies «HPVCCS» trial, European Cervical Cancer Consortium, 2-nd European Conference, Tubingen, September 2005, www.cervical-cancer.de

97. Kanodia S., Da Silva D.M., Kast W.M. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus induced lesions. Int J Cancer. 2008 Jan 15; 122 (2): 247-59.

98. Kirvan John M.J., Herrngton Simon C. Human Papillomavirus and cervical cancer: where and we now? // British J. of Obst. And Gyn. 2001. -Vol. 108.-P. 1204-1210.

99. Klaes R. et al. Overexpression of pl6ink4a as a specific marker of dysplastic and neoplastic cellsin cervical cancer // Int J Cancer, 2001; 92:276-284.

100. Kocjan G., Priollet B.C., Desir M. et al. BSCC or other? Terminology in cervical cytology European panel discussion // Cytopathology 2005; 16: 113-9.

101. Kraus I., Molden Т., Holm R. el al. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16, 18, 31. 33, and 45 in the majority of cervical carcinomas // J Clin Microbiol. 2006 Apr; 44(4): 1310-1307.

102. Lennselink C.H., Melchers W.J., QuintW.G., Hoebers A.M., Hendriks J.C., Massuger L.F., Bekkers R.L. Sexual behavior and HPV infections in 18 to 29 year old women in the pre-vaccine era in the Netherlands. PLoS ONE 2008; 3(11): 1-10.

103. Le Poole C., Denman C.J., Arbiser J.L., Immunosuppression may be present with in condyloma acuminate. J Am Acad Dermatol 2008; 59(6): 967-74.

104. Lorincz A. Screening for cervical cancer: new alternatives and research // Salud Publica Мех. 2003; 45; Suppl. 3: 376-387.

105. Lyman R.C., Wilson M.L., Herrington C. S. Cell-cycle control protein expression is disrupted in anogenital condyloma infected with low-risk human papillomavirus types. J Low Genit Tract Dis 2008; 12(3): 224-31.

106. Massad L., Collins Y., Meyer P. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using the Bethesda System // Gynecol Oncol. 2001; 82:516-522.

107. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. et al High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br I Cancer. 2005; 92:891-894.

108. Molijn A., Kleter В., Quint W., van Doom L.J. Molecular diagnosis of human papillomavirus (HPV) infections // J Clin Virol. 2005 Mar; 32; Suppl. 1:43-51.

109. Monsonego J. Emerging issues on HPV infections. Basel, Karger, 2006, www.carger.com.

110. Moscicki A. CIN management guidelines in adolescents and young women. Abstracts the International papillomavirus society symposium. -April 13-14, 2007, Warsaw. P. 17.

111. Munoz N., Bosch F, Castellsague X. et al Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. 2004:111:278-285.

112. Murphy N., Ring M., Heffron C.C., et al. pl6INK 4A, CDC6, and MCM5: predictive biomarkers in cervical preinvasive neoplasia and cervical cancer // Clin. Phatol. 2005. - Vol. 58. - P. 525-534.

113. Newfield L, Bradlow H, Sepkovic D and Auborn K, Estrogen metabolism and malignant potential of human papillomavirus immortalized keratinocytes, 1998, Estrogen and human papillomavirus, p.322-326.

114. Nuovo J., Melnikow J., Howell L. New tests for cervical cancer screening // Am Fam Physician 2001;64:780-6.

115. Obiso R., Lorincz A. Digen corporation. Pharmacogenosics 2004; 5: 129-132.

116. Paraskevaidis E.,Arbyn M., Sotiriadis A., et al. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30. - P. 205-211.

117. Parazzini F., Vecchia C., Negri H. Oral contraceptive and invasive cervical cancer // Im. J Epidemic! 1999. - P. 259-263.

118. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74-108.

119. Peto J., Gilham C., Fletcher O., Matthews F. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK // Lancet 2004:364: 24956.

120. Petry U. A German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention of Cervical Cancer // HPV Today, 2006; 09:7.

121. Ronco G., CuzickJ., Pierotti P. et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overal results of new technologies for cervical cancer screening: randomized controlled trial // BMJ. 2007. - Vol. 335. -P. 28-38.

122. Prevention of genital HPV infection and sequelae : report of an external consultants' meeting, CDC, Atlanta, 2004.

123. Rahman K.M., Li Y., Sarkar F.H. Inactivation of akt and NF-a И play important roles during indole-3-carbinol—induced apoptosis in breast cancer cells // Nutr. Cancer. 2004. - Vol. 48 (Suppl.l). - P. 84-94.

124. Russomano F, Reis A., Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J. // Rev Paul Med. 2000. - Vol. 118., № 4. - P.109-115

125. Rudolf M.P., Man S., Melief C.J. et al. // Clin. Cancer Res. 2001.-Vol. 3, N 3. - Suppl. - P. 788s-795s.

126. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Lacob M., Sellors J., Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. // Int J Gynecol Obstet 2005; 89: S4-S12.

127. Sasieni P.D. // J. Am. Med. Women's Assoc. 2000. - Vol. 55. - P. 216-219.

128. Saslow D., Runowicz C.D. et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. // CA Cancer J Clin 2002; 52: 342-62.

129. Sawaya G.F., Brown A.D., Washington A.E., Garber A.M. Current Approaches to Cervical-Cancer Screening. // N. Engl. J. Med. — 2001. -Vol. 344.-P. 1603-1607.

130. Sherman M.E. et al. Human Papillomavirus Testing, and Risk for Cervical Neoplasia: A 10 Year Cohort Analysis // J. nat. Cancer Inst. -2003.-Vol. 95.-P. 46-52.

131. Schlecht N.F., Kulaga S., Robitaille J., et al. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia // LAMA 2001; 286: 3106-14.

132. Schmeink C.E., Lenselinc C.N., Bekkers R.L. Use oral cjntraceptives and increased risk of cervical cancer. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(31): 1717-8.

133. Sikorski M. Evidence for a causative role of HPV in the pathogenesis of cervical cancer // Adstracts the International papillomavirus society symposium. Warsaw, April 13-14, 2007. - P. 16.

134. Singer A. Preinvasive cervical lesions Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lune 2-5, 2005.

135. Sherman M.E. Future directions in cervical pathology. In: Bosch F.X. et al. (ed). Future Directions in Epidemiologic and Preventive Research on Human Papillomavirus and Cancer. JNCI Monographs No 31. Oxford: Oxford University Press, 2003: 80-88.

136. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. Clinical relevance of HPV testing: relationship between analytical and clinical sensitivity // J Pathol 2003; 201: 1-6.

137. Solomon D., Schiffman M., Tarone R. Comparison of Three Management Strategies for Patirnts With Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance: Baseline Results From a Randomized Trial. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol. 93. - P. 293-299.

138. Steenbergen R., Meijer C., Snijers P. Molecular Markers for Cervical Cancer. In: Monsonego J. Emerging issues on HPV infections. Basel, Karger, 2006. www.carger.com.

139. Steben M., Duarte-Franco E. Human papillomavirus infection: epidemiology and pathophysiology. Gynecol Oncol. 2007 Nov; 107(2Suppl): S 2-5. Review.

140. Stanley M. Chapter 17: Genital human papillomavirus infectios-current and prospective therapies. О Natl Cancer Inst Monogr. 2003; (31): 117-24. Review.

141. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection / Gynecologic oncology / Vol. 107, № 2, suppl 1, nov 2007, P. 14-19.

142. Syrjanen S., Newsletter on HPV, № 6, Apr, 2005.

143. Szoke K., Sapy Т., Krasznai Z., et al. Moderate varation of the oncogenic potential among high-risk human papillomavirus types in gynecologic patients with ctrvical abnormalities // J. Med. Virol. 2003. -Vol. 71.-P. 585-592.

144. Timothy P. Canavan, Nipa R. Doshi. Cervical cancer. // J. American family physician. 2000. - № 1. - P. 5-10.

145. Tyring S.K. // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. - Vol. 43. -P. SI 8-S26.

146. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer. Recommendations and rationale. AHRG Pub. №03-515A, January 2003, http://www.alirg.gOv/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm. Accessed 19 June 2006.

147. Van Duin M., Snijders P., Schrijnemakers H. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance// Int J Cancer. 2002; 98(4):590-595.

148. Waggoner S. Cervical cancer// Lancet 2003; 361:2217-2225.

149. Walboomers J. M. M. et al. Human Papillomavirus is a Necessary Cause of Invasive Cervical Cancer Worldwide // Journal of Pathology 1999; 189: 12-19.

150. Walts A.E., Thomas P. Correlation of manual screening and automated (Auto Pap 300) analysis of conventional cervicovaginal smears with HPV typing using Digene НС II assay. Diagn Cytopathol 2003; 29: 256-261.

151. Weston A.C., Prolla J.C. Association between esophageal sqamosus cell carcinoma and human papillomavirus detected by Hybrid Capture II assay. Dis Esophagus 2003; 16: 224-228.

152. WHO reports 2004-2008, включительно «Human papillomavirus infection and cervical cancer, 2004». htpp://www.who.int/ststistics/bodprojections 2030/en/index.html

153. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. // Lancet. 2001. - Vol. 357., № 9271. - P. 1831-1836.

154. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006, http://www.who.int/reproductive-health/publicacion/cervicalcancergep/ text.pdf. Accessed 19 June 2006.

155. Wright Т., Schiffman M., Solomon D. et at Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening // Obstet Gynecol. 2004;I03(2):304-309.

156. Zur Hausen H. // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92,№ 9. - p.690 -698.