Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Критерии прогнозирования эффективности максимальной андрогенной блокады при терапии распространенного рака предстательной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.40
Оглавление диссертации Алфимов, Александр Евгеньевич :: 2002 :: Москва
1. ВВЕДЕНИЕ.
2. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ И ПРОТИВОРЕЧИЯ, СВЯЗАННЫЕ С МАБ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
2 1 История развития и внедрения МАБ
2 2 Применение максимальной андрогенной блокады с позиций доказательной медицины
2 3 Поиски критериев для оптимального назначения МАБ
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:.
3 1 Общая характеристика и отбор больных, исследуемая и контрольная терапия 28 3 2 Продолжительность лечения 30 3 3 Методы обследования больных 31 3 4 Критерии оценки эффективности лечения 33 3 5 Методы оценки переносимости лечения 35 3 6 Клинические и биохимические параметры, отобранные для изучения в качестве прогностических факторов
3 7 Методы статистического анализа
4. РЕЗУЛЬТАТЫ.
4 1 Эффективность МАБ в сравнении с кастрацией 41 4 2 Многофакторный анализ 48 4 з Эффективность исследуемой и контрольной терапии в прогностических группах 60 4 4 Соотношение рисков смерти и прогрессирования между группой МАБ и контрольной группой и кривые выживаемости 68 4 5 Переносимость двух видов лечения и качество жизни
5. ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЫБОРА МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ПРИ
РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Введение диссертации по теме "Урология", Алфимов, Александр Евгеньевич, автореферат
Актуальность работы. За последние годы в России наблюдается рост заболеваемости раком предстательной железы. Если в 1989 году выявлялось 5,5 тысяч новых случаев заболевания, то в 1997 году число впервые диагностированных случаев составило 9 тысяч. Стандартизированный показатель заболеваемости раком предстательной железы в России составляет 11,3 на 100 ООО мужского населения. При этом наблюдается тенденция роста удельного веса рака предстательной железы в структуре онкологической заболеваемости мужского населения с 2.8% в 1989 году до 4.3 % в 1997 году (Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель, 1999).
В структуре онкологической смертности мужского населения РФ, рак предстательной железы находится на 3 месте после рака легкого и рака желудка. В течение первого года с момента установления диагноза умирает около 30 % таких больных. Основой лечения распространенного рака предстательной железы является гормональная терапия, имеющая целью устранение стимулирующего рост опухоли влияния андрогенов. Для устранения влияния андрогенов как тестикулярного, так и надпочечникового происхождения применяется максимальная андрогенная блокада (МАБ), которая представляет собой комбинацию хирургической или медикаментозной кастрации и фармпрепарата группы антиандрогенов.
Первые попытки применения МАБ и сама концепция МАБ появились сразу же после внедрения гормональной терапии рака предстательной железы в 40-х годах двадцатого века (Huggins, Hodges 1941, Huggins, Bergenstal 1952). Однако, методы МАБ, применяемые в тот период (адреналэктомия, облучение гипофиза), были непригодны для широкой клинической практики из-за серьезных побочных эффектов и необходимости сложной заместительной терапии (Brendler 1973). Только с появлением новой группы фармацевтических препаратов - антиандрогенов, концепция МАБ получила новое развитие (Denis, Griffits 1979).
Несмотря на серьезные теоретические обоснования внедрение МАБ в клиническую практику происходило трудно и длительно. История внедрения МАБ повторяет типичный путь внедрения любого научного метода: от начальных сенсационных публикаций канадского ученого Лабри (Labrie, 1982), через критическую оценку и разочарования при попытках подтвердить его данные (Crawford E.D. 1990, Brewster S.F., 1992, Di Silverino F.1990, Iversen P. 1990, Tyrell C.J. 1991), через осознание необходимости проведения сравнительных иссле юваний с числом участников, достаточным для выявления статистически достоверного различия между сравниваемыми методами, до опубликования результатов этих больших сравнительных исследований (Crawford E.D 1989, Dijkman G.A. 1997, Denis L.J. 1998, Crawford E D 1997).
Опираясь на результаты этих исследований, МАБ находит все более широкое применение. На рис 1 представлены результаты изучения распространенности МАБ в разных странах. Данное исследование было проведено фирмой Зенека в 1997 году
Рис. 1 Применение МАБ для лечения РПЖ в разных странах, 1997 год.
Япония орхидектомия +Антиандроген
ЛГРГ+Антиандроген
Великобритания
Италия
Германия
Франция
США
О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 больных РРПЖ, леченных МАБ
Как видно из представленных результатов, наибольшее распространение МАБ получила в континентальной Европе (около 40 %), при этом в Японии и США МАБ умеренно популярна (20-30%), а в Великобритании МАБ не получила широкого распространения.
По результатам опроса 46 российских урологов проведенном нами в 1998 году, 90% из них указали, что назначают МАБ больным распространенным раком предстательной железы, используя для этого медицинскую кастрацию в комбинации с флютамидом или касодексом При этом 95% считают необходимым начинать гормональную терапию распространенного рака предстательной железы как можно раньше, не дожидаясь симптоматических проявлений заболевания Сорок процентов опрошенных урологов указали что применяют монотерапию антиандрогенами у определенной категории больных.
Однако, не все проблемы , связанные с этим методом решены и еще рано считать что место МАБ в клинической практике окончательно определено Аргументами против назначения МАБ являются дополнительные побочные эффекты, вносимые каждым компонентом комбинации. В случае антиандрогенов это гепатотоксичность (например при применении ципротерон ацетата (ЦПА)), нарушения цветовой адаптации, непереносимость алкоголя, интерстициальный пневмонит при применении нилютамида, диарея, тошнота и рвота, нарушение функции печени, гинекомастия при применении флютамида и гематурия, гинекомастия при применении касодекса. В случае кастрации - это приливы, импотенция, снижение работоспособности, остеопороз, феминизация внешне: о облика. Принимая во внимание противоречивые результаты некоторых исследований по эффективности МАБ и мета анализов (PCTCG 1995, 2000, Van Tinteren 1993), необходимость подвергать больного риску развития вышеперечисленных дополнительных побочных эффектов должна быть переоценена. Другим немаловажным аргументом против МАБ является высокая стоимость этого метода. В условиях бесплатного обеспечения населения противоопухолевыми медикаментами при повсеместном применении МАБ на здравоохранение ложится существенная финансовая нагрузка, которая должна быть обоснована с точки зрения клинической практики.
Опыт применения МАБ показывает что преимущества этого метода в виде увеличения выживаемости проявляются по разному у разных больных. Те 3-7 месяцев увеличения медианы выживаемости по сравнению со стандартной терапией могут означать как весьма существенное продление жизни для одного больного, так и отсутствие такового для другого.
Таким образом, необходимость назначения МАБ всем больным с распространенным раком предстательной железы не выглядит озназначной. Требуется найти четкие и доступные критерии отбора больных распространенным раком предстательной железы для выделения тех, кому увеличение продолжительности жизни за счет назначения МАБ компенсирует сопутствующее снижение качества жизни из-за побочных эффектов.
Врач должен прилагать максимум усилий для подбора оптимального метода терапии, обеспечивающего наилучший результат в плане эффективности для конкретного пациента и, вместе с тем, сбалансированный в отношении возможного риска побочных явлений и снижения качества жизни.
В настоящей работе мы излагаем данные по эффективности и переносимости МАБ в сравнении со стандартным методом (медицинская кастрация) и описываем критерии для выделения пациентов, которые могут ожидать существенных преимуществ от применения МАБ, а так же пациентов, у которых проявление преимуществ от применения МАБ маловероятно.
Необходимость решения поставленных вопросов определяет актуальность настоящего исследования, его цель и задачи. Цель исследования
Выбор оптимального режима гормональной терапии на основе применения прогностических факторов для улучшения результатов лечения больных распространенным раком предстательной железы. . Задачи исследования Изучить эффективность МАБ по сравнению с кастрацией для лечения распространенного рака предстательной железы.
2 Изучить переносимость МАБ по сравнению с кастрацией для лечения распространенного рака предстательной железы.
3. Изучить с помощью многофакторного регрессионного анализа значение клинических и биохимических показателей, доступных в рутинной практике, для прогноза выживаемости больных распространенным раком предстательной железы .
4. Используя показатели с наибольшим прогностическим значением, охарактеризовать группы больных распространенным раком предстательной железы, имеющих наибольшую выгоду от применения МАБ в виде увеличения общей и безрецидивной выживаемости.
5. Разработать рекомендации по рациональному применению МАБ у больных распространенным раком предстательной железы.
6. Изучить фармакоэкономические аспекты применения МАБ.
Научная новизна
• На основании проведенных исследований выявлено, что преимущество МАБ перед кастрацией незначительно и статистически недостоверно в общей популяции больных.
• Установлено, что для определения прогноза выживаемости наибольшее значение имеют: степень дифференцировки, распространенность заболевания, применение анальгетиков, исходный уровень щелочной фосфатазы (ЩФо), наличие гидронефроза, исходный уровень ПСА (ПСАо), уровень ПСА после 3 месяцев лечения (ПСАз).
• Показано, что у больных с исходным уровнем ЩФ сыворотки, превышающим двойной предел верхней границы нормы, а также у больных с высокой или умеренной степенью дифференцировки опухоли и, одновременно, ПСА после 3 месяцев лечения не выше 4 нг/мл, применение МАБ обеспечивает достоверное увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
• На основе полученных данных разработан алгоритм выбора оптимального метода гормональной терапии распространенною рака предстательной железы, основанный на значимых прогностических факторах.
Практическая значимость
Разработанная в результате исследования методика определения показаний для назначения МАБ с учетом прогностических факторов позволяет дифференцированно назначать современные виды гормонального лечения при распространенном раке предстательной железы, повышать эффективность этого лечения, снижать частоту побочных эффектов и экономить финансовые ресурсы здравоохранения и пациентов
Положения, выносимые на защиту:
1. Недостатки МАБ в виде дополнительных побочных эффектов антиандрогенов и увеличения стоимости лечения за счет роста прямых затрат а также отсутствие достоверного увеличения общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с кастрацией не дают основания для назначения этого метода всем больным распространенным раком предстательной железы
2. Для прогноза эффективности МАБ следует использовать следующие прогностические факторы: уровень щелочной фосфатазы сыворотки, а также комбинация степени дифференцировки опухоли и динамики снижения уровня ПСА сыворотки после 3 месяцев лечения.
3. Стадия и распространенность заболевания не позволяют прогнозировать эффект от применения МАБ.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на:
1. Научно-практическом семинаре по онкоурологии в рамках отраслевой выставки "Аптека 2000" (Москва 17 ноября, 2000 г.)
2. Конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 4 апреля 2001 г.)
3. Заседании координационного Совета НИИ урологии МЗ РФ (Москва, 24 апреля 2001 г.)
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования применяются при лечении больных в поликлинике НИИ урологии МЗ РФ (Москва) и в городской клинической урологической больнице № 47
Связь с планом научных исследований
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (НИР) НИИ урологии МЗ РФ, № гос. Регистрации 01960012643, а также в соответствии с планом НИР межведомственного совета по уронефрологии № 26 МЗ РФ и РАМН.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 16 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 131 работу, в том числе 32 отечественных и 99 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Критерии прогнозирования эффективности максимальной андрогенной блокады при терапии распространенного рака предстательной железы"
Выводы
1 Статистически достоверного преимущества МАБ по сравнению с хирургической или медикаментозной кастрацией в общей и безрецидивной выживаемости на изучаемой популяции больных распространенным раком предстательной железы не выявлено (р=0 18 и р=0.087 соответственно).
2. МАБ не имеет преимущества перед хирургической или медикаментозной кастрацией в переносимости
3. Для прогноза выживаемости при распространенном раке предстательнсй железы наибольшее значение по данным многофакторного анализа имеют: степень дифференцировки, распространенность заболевания, применение анальгетиков, исходный уровень щелочной фосфатазы (ЩФо), наличие гидронефроза, исходный уровень ПСА (ПСА0), уровень ПСА после 3 месяцев лечения (ПСА3).
4. Наибольшую выгоду от применения МАБ в виде увеличения общей и безрецидивной выживаемости имеют группы больных со следующими характеристиками:
- исходный уровень щелочной фосфатазы сыворотки превышающий двойной верхний предел нормы
- комбинация высокой/умеренной степени дифференцировки опухоли и ПСА после 3 месяцев лечения ниже 4 нг/мл
5. Разработан алгоритм принятия решения о длительном назначении МАБ.
Практические рекомендации
1. Перед началом лечения распространенного рака предстательной железы следует оценить исходный уровень щелочной фосфатазы сыворотки. Мы рекомендуем назначать максимальную андрогенную блокаду длительно, в качестве гормональной терапии первой линии больным с неблагоприятным прогнозом в отношении общей и безрецидивной выживаемости, определяемым на основании исходного уровня щелочной фосфатазы сыворотки (ЩФо больше двойного значения нормального уровня).
2. Спустя 3 месяца после начала гормональной терапии распространенного рака предстательной железы следует оценить следующие прогностические факторы, исходную степень дифференцировки опухоли и динамику уровня простато-специфического антигена после 3 месяцев лечения. Мы рекомендуем назначать максимальную андрогенную блокаду длительно или продолжать ее, если МАБ была выбрана в качестве терапии первой линиибольным с благоприятным прогнозом в отношении общей и безрецидивной выживаемости, определяемым на основании комбинации степени снижения ПСА после 3 месяцев лечения (ПСАз) и исходной степени дифференцировки опухоли (ПСАз<4 нг/мл и высокая/умеренная степеь дифференцировки).
3. Больным не попадающим в описанные выше категории, длительное применение МАБ не рекомендуется, так как увеличение общей и безрецидивной выживаемости маловероятно.
4. Кроме описанных в пункте 1 категорий больных, так же рекомендуется применение МАБ больным с симптомами прогрессирования заболевания, требующим применения неотложных мер для достижения быстрого субъективного и объективного ответа.
5. В тех случаях, когда длительное применение МАБ не показано, все же следует назначать антиандрогены коротким курсом 4- 6 недель в начале лечения аналогами ЛГРГ для профилактики феномена "вспышки".
Рис. 17 Алгоритм выбора гормональной терапии при распространенном раке предстательной железы. если МАБ- отмена антиандрогена если монотерапия антиандрогеном - его если кастрация- добавление отмена и назначение кастрации антиандрогена
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Алфимов, Александр Евгеньевич
1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Статистика онкоурологической заболеваемости // Урология и нефрология 1999. -№ 2. -Стр. 4 -8.
2. Атаев А.А. Комплексная оценка прогностических факторов при раке предстательной железы // Дисс. канд. мед. наук. 1994. - Москва.
3. Боровников В.П., Ивченко Г.И. Прогнозирование в системе "СТАТИСТИКА" в среде WINDOWS // Москва, Финансы и Статистика.- 2000.
4. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местнораспространенного и диссеменированного рака предстательной железы. Дисс. докт. мед. наук. 1995. - Москва.
5. Гориловский Л.М., Макарова Г.М., Неклюдова В.И. Терапевтические осложнения пожизненного гормонального лечения больных раком предстательной железы // Первый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Тезисы. - 1992. - Москва. - С. 248.
6. Даренков А.Ф., Лопаткин Н А. Гормональная терапия рака предстательной железы Н Ьервый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы. - 1992 -Москва. - С. 249.
7. Заболевания предстательной железы И Под ред. А.В. Люлько.— Киев. Здоров'я, 1984.
8. Карпенко B.C., Богатое //. Хирургия аденомы предстательной железы.— Киев: Здоров'я. 1981.
9. Ю.Кушлинский Н.Е., Бассалык Л.С., Светозарский Н.Л., Матвеев Б.П., Гориловский Л.М. и др. Прогностическое значение определения рецепторов андрогенов при раке предстательной железы // Урология и нефрология 1993. -№ 1. -Стр. 7-10.
10. Лопаткин Н.А., Мазо Е.Б., Хазанов В.Г. Протонное облучение гипофиза в комплексном лечении рака предстательной железы.— В кн.: Тезисы докладов 2-й конференции урологов Грузии,—Тбилиси, 1992,—С, 127—128
11. Лопаткин Н.А., Зиборова И.В., Сивков А.В Экономические вопросы лечения рака предстательной железы. / Материалы пленума правления Российского общества урологов, Омск, 22-24 09.99. Москва, 1999, с.209-210.
12. Лоран О Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г А. ПСА и морфологическая характеристика рака предстательной железы.// Москва, "Медицина".-1999.
13. Маринбах Е Б. Рак предстательной железы,— М.: Медицина, 1980.— 159 с.
14. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Жумагазин Ж.Д. Лечение антиандрогенами больных раком предстательной железы с метастазами в кости // Урология и нефрология 1993. -№ 1. -Стр. 16-19.
15. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Прогностическая значимость проточной цитофлоуметрии при раке предстательной железы // 'рология и нефрология 1994. -№ 4. -Стр. 24 -27
16. Метод обработки базы данных выживаемости онкологических больных // Методические рекомендации МЗ РФ № 97/85.- Москва 1997.
17. Оперативная урология //Под ред АН- Лопаткина, И П. Шевцова — Л • Медицина, 1986.
18. Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов,— Саратов, 1994.
19. Портной А.С. Новые аспекты антиандрогенной терапии рака предстательной железы // Урол. и нефрол 1985 - № 3 — С. 69—72.
20. Портной А.С. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы,— Л.: Медицина, 1989.
21. Портной А.С., Гродзовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы.— Л,: Медицина, 1984
22. Портной А.С., Гроздовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы // Москва, "Медицина",- 1984.
23. Пытель Ю.А., Золотарев И. И. Неотложная урология.— М.: Медицина, 1985.
24. Руководство по урологии.// ред. акад. РАМН Лопаткин Н.А., Москва, "Медицина",-1998.
25. Руководство по андрологии // Под ред. О.Л. Тиктинского.— Л : Медицина, 1990
26. Руководство по клинической урологии //Под ред. А.Я. Пытеля.— Т. 2.— М.; Медицина. 1970.
27. Руководство по клинической урологии.// ред. Пытель А.Я., Москва, "Медицина",- 1970.
28. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы // Пленум правления российского общества урологов, ред. акад. РАМН Лопаткин Н.А., с.5-24 - Омск, 22-24 сент. 1999. - Москва .- 1999.
29. Чахава Т.Н. Активность некоторых ферментов крови у больных раком предстательной железы и раком мочевого пузыря //Дисс. канд.биол. наук. -1969. Тбилиси.
30. Alain Li Wan Ро. Evidence-Based Pharmacotherapy. The Pharmaceutical Journal. Vol. 256, March 2, 1996: 308-312.
31. Beland G., Elhilali M., Fradet Y., Laroche В., Ramsey E.W., Trachtenberg J., Venner P.M., Te-wari H.D: A controlled trial of castration with and without nilutamide in metastatic prostatic carcinoma//Cancer-1990. Vol. 66(suppl 5). -P. 1074-1079.
32. Berges, R. R., Vukanovic, J., Epstein J. 1. et al: Implications of cell kinetic changes during the progression of human prostate cancer // Clin Cancer Res, -1995 1: 473,
33. Metastases Submitted to Systemic Therapy //Anticancer Research -1997. -Vol. 17 (6D). -P. 4697-4702
34. Blumenstein, B. A.: Some statistical considerations for the interpretation of trials of combined androgen therapy // Cancer -1993.- suppl. 72: -P. 3834
35. Boccardo F., Pace M., Rubagotti a. Et al. Goserelin acetate with or without flutamide in the treatment of patients with locally advanced or metastatic prostate cancer // Eur.J. Cancer -1993 -Vol. 29A.-P. 1088-1093.
36. Boccon-Gibod L. Maximum Androgen Blockade in 1996 // European Urology -1996. -Vol.30. -Suppl 1. -P. 15-18.
37. Bono, A. V., DiSilverio, F., Robustelli delta Cuna, G. et al: Complete androgen blockade versus chemical castration in advanced prostatic cancer: analysis of an Italian multicentre study //Urol Int -1998,-suppl 60: -P. 18
38. Brendler H: Adrenalectomy and hypophysectomy for prostatic cancer Review. //Urology 1973:2:99-102.
39. Brisset J.M., Bertagna C., Fiet J., de Gery A., Hucher M., Husson J.M., Tremblay D.,
40. Byar, D. P. and Corle, D. K.: Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies // NCI Monogr. -1988 Vol. 7.-P. 165
41. Byar, D. P.: Proceedings: the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate // Cancer -1973. -Vol. 32: -P. 1126
42. Caubet, J. F., Tosteson, T. D., Dong, E. W. et al: Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using non-steroidal antiandrogens // Urology -1997. Vol 49: -P.71
43. Chodak G.W.; Vogelzang N.J.; Caplan R.J.; Soloway M Independent Prognostic Factors in Patients With Metastatic (Stage D2) Prostate Cancer // Journal of the American Medical Association -1991 .-Vol. 265 (5).-P. 618-621.
44. Crawford E.D., Eisenberger M.A., Mcleod D.G. et al. A controlled trial of leuproiide w.th and without flutamide in prostatic carcinoma // New Eng. J. Med. 1989. -Vol. 321.- P 419-424.
45. Crawford, E. D., Kasimis, B. S., Gandara, D. et al: A randomized, controlled clinical trial of leuproiide and anandron vs. leuproiide and placebo for advanced prostate cancer.// Proc Am Soc Clin Oncol -1990. -Vol. 9: -P. A523
46. Culig, Z., Hobisch, A., Hittmair, A. et al: Expression, structure, and function of androgen receptor in advanced prostatic carcinoma//Prostate -1998. -Vol 35: -P.63
47. Cunha, G. R., Alarid, E. Т., Turner, T. et al: Normal and abnormal development of the male urogenital tract. Role of andro-gens, mesenchymal-epithelial interactions, and growth factors // J Androl.-1992. Vol 13.-P.: 465
48. Denis L.; Newling D.W.; Whelan P.; Bono A.; Sylvester R.;Vermeyien K. First prognostic factor analysis of EORTC trial 30853 orchidectomy versus 'Zoladex' and flutamide // Societe Internationale d'Urologie (SIU) -1994. P. 266 .-Abs 693.
49. Denis L.J., Keuppens F., Smith P.H., Whelan P., Carneiro de Moura J.L., Newling D., Bono A., Sylvester R. Maximal androgen blockade: final analysis of EORTC phase 111 trial 30853 // Eur. Urol. 1998. Vol. 33,- P.144-151.
50. Denis L.J., Whelan P., Carneiro de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus oilateral orchidectomy a phase III EORTC trial (30853) // Urology -1993: -Vol. 42: -P. 119-30.
51. Denis, Griffiths, Bracci U: Antiandrogens ia the treatment of prostate cancer // Eur Urol 1979,5:303-306.
52. Denmeade, S. R., Lin, X. S. and Isaacs, J. Т.: Role of programmed (apoptotic) cell death during the progression and therapy for prostate cancer //Prostate -1996. -Vol. 28. -P. 251
53. Di Silverio F., Serio M., D'Eramo G., Sciarra F: Zoladex vs Zoladex plus cyproterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: a multicenter Italian study // Eur Urol. -1990. -18 (supp!3): -P.54-61.
54. Dijkman, G. A., Fernandez del Moral, P., Debruyne, F. M. et al. Improved subjective responses to orchiectomy plus nilutamide (anandron) in comparison to orchiectomy plus placebo in metastatic prostate cancer //Eur Urol. -1995. Vol. 27. -P. 196
55. Eisenberger, M. A. and Nelson, W. G.: How much we can rely on the level of prostate-specific antigen as an end point for evaluation of clinical trials? A word of caution! //J Nati Cancer Inst.-1996 . Vol 88. -P. 779
56. Eisenberger, M. A., Blumenstein, B. A., Crawford, E. D. et al:Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer N Engi J Med. -1998. Vol. 339. -P. 1036
57. Emtage L.A.; Lewis P.W.; Blackledge G.R.P. The Role of Prostate Specific Antigen in the Baseline Assessment of Patients undergoing Hormone Therapy for Advanced Prostate Cancer
58. British Journal of Urology -1987,-Vol. 60 (6).-P. 572-577, 43rd Annual Meeting of the British Association of Urological Surgeons, Edinburgh, Jul 1987.
59. Ernst, D. S., Hanson, J., Venner, P. M. et al: Analysis of prognostic factors in men with metastatic prostate cancer // J Urol. -1991. -Vol. 146. -P.372
60. Factors in the prognosis of carcinoma of the prostate: a cooperative study. Veterans Administration Cooperative Urological Research Group // J Urol. -1968. -Vol 100. -P. 59
61. Ferrari P., Castagnetti G., Ferrari G. Et al. Combination treatment in Ml prostate cancer // Cancer 1993,- Vol. 72 (suupl 12).- P.3880-3885.
62. Huggins C, Bergenstai DM: Effect of bilateral adrenalectomy on certain human tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1952. -Vol. 38. -P. 73-76.
63. Huggins C, Hodges C.V: Studies in prostate cancer. 1. The effects of castration of oestrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate // Cancer Res -1941. -Vol. 1. -P. 293-297.
64. Janknegt R.A., Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchidectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trial // Urol. -1993: -Vol.149: -P. 77-83.
65. Jorgensen, Т., Tveter, K. J. and Jorgensen, L. H.: Total androgen suppression experience from the Scandinavian Prostatic Cancer Group Study No. 2 // Eur Urol. -1993. -Vol. 24. -P. 466.
66. Jurincic C., Horlbeck R., Klippel K.F., Combined treatment (goserelin acetate plus flutamide) versus monotherapy (goserelin alone) in advanced prostate cancer a randomised study // Semin Oncol 1991- Vol. 18 (suppl 6):- P. 21-25.
67. Kreis W.; Ahmann F.R.; Lesser M.; Vinciguerra V. Predictive Parameters for Response to Treatment of Stage D Prostate Cancer with 'Zoladex' (ICI 118,630) // Proceedings of the
68. American Association for Cancer Research -1989,-Vol. 30.-P. 309,-Abs 1230, 80th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Francisco, 24-27 May 1989.
69. Labrie, F., Belanger, A., Cusan, L. et al: History of LHRH agonist and combination therapy in prostate cancer // Endocrine-Related Cancer -1996. Vol. 3. -P. 243
70. Labrie, F., Dupont, A., Belanger, A. et al: Combination therapy with flutamide and castration (LHRH agonists or orchiectomy) in advanced prostate cancer: a marked improvement in response and survival // J Steroid Biochem. -1985. Vol. 23 .- P. 833.
71. Labrie, F., Veilleux, R. and Foumier, A.: Low androgen levels induce the development ofandrogen-hypersensitive cell clones in Shionogi mouse mammary carcinoma cells in culture // J Nati Cancer Inst. -1988. -Vol. 80. -P. 138.
72. Lukkarinen O.; Lehikoinen K. Prognostic factors of advanced prostatic carcinoma //Annales Chirurgiae et Gynaecoiogiae -1993 .-Vol.83 .-Suppl 206 .-P 9-13.
73. Mackintosah J., Simes J., Raghavan D., Pearson B. Prostatic cancer with bone metastases: serum alkaline phosphatase (SAP) as a predictor of response and the significance of the SAP "flare" // Br. J. Urol. -1990.-Vol.66(l).-P.88-93.
74. Matzkin H.; Perito P.E.; Soloway M.S. Prognostic Factors in Metastatic Prostate Cancer //Cancer -1993,-Vol. 72 (12).-Suppl ,-P 3788-3792.
75. Matzkin H.; Soloway M.S.; Schellhammer P.F.; Chodak G.; Smith J.A;. Caplan R.; Kennealey G. Prognostic Factors in Stage D2 Prostate Cancer Treated with a Pure Nonsteroidal Antiandrogen//Cancer-1993 .-Vol. 72 (4) .-P 1286-1290.
76. Matzkin, H., Eber, P., Todd, B. et al: Prognostic significance of changes in prostate-specific markers after endocrine treatment of stage D2 prostatic cancer // Cancer -1992. -Vol. 70. -P. 2302.
77. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients // Lancet -1995. Vol. 346. -P. 265-270.
78. Mulders P.A.; Fernandez Del-Moral P.; TheeuwesG.M.; Oosterhof G.O.N; Van-Berkel H.T.H.; Debruyne F.M.J. Value of Biochemical Markers in the Management of Disseminated Prostatic Cancer//European Urology -1992.-Vol. 21 (l).-P. 2-5
79. Mulders P.F.A.; Dijkman G.A.; Moral P.F.D.; Theeuwes G.M., Debruyne F.M.J , et al. Analysis of Prognostic Factors in Disseminated Prostatic Cancer. An Update // Cancer -1990 -Vol. 65 (12). -P. 2758-2761.
80. Nakashima J, Ozu C., Nishiyama Т., et al. Prognostic value of alkaline phosphatase flare in patients with metastatic prostate cancer treated with endocrine therapy // Urology. -2000 Vol. 56(5). -P. 843-847.
81. Namer М., Toubol J., Caty A., Couette J.E., Douchez J., Kerbrat P., Droz J.P: A randomized double-blind study evaluating Anandron associated with orchiectomy in stage D prostate cancer // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1990. -Vol.37: -P. 909-915.
82. M2.Pelger, R. С. M., Lycklama, A. Nijeholt, G. A B. et al: The flare in serum alkaline phosphatase activity after orchiectomy: a valuable negative prognostic index for progrescion-free survival in prostatic carcinoma // J Urol. -1996. -Vol. 156 -P. 122
83. Prentice, R. L.: Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria // Stat Med -1989. Vol.8. -P. 431
84. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advancedprostate cancer an overview of the randomised trials . Lancet 2000 ; 355 1491-1498.
85. Robinson M.R.G., Aminoglutethimide medical adrenalectomy in the management of carcinoma of the prostate. A review after 6 years // Br. J. Urol. -1980: Vol. 52:-P. 328-329.
86. Suciu, S., Sylvester, R„ Iversen, P. et al: Comparability of prostate trials // Cancer -1993 suppl. . -Vol. 72.-P. 3841
87. Sylvester R.J.; Denis L.J.; De-Voogt H. Maximum Androgen Blockade in 1996 //Journal of Urology -1996.-Vol. 155 (5).-Suppl.-P 608A. Abs 1190.
88. Sylvester R.J.; Denis L.; De-Voogt H. The Importance of Prognostic Factors in the Interpretation of Two EORTC Metastatic Prostate Cancer Trials. Eur. Urol. -1998. Vol. 22 (2). -P. 134-143.
89. Taplin, M. E., Bubley, G. J., Shuster, T. D. et al: Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer // N Engi J Med. -1995. -Vol. 332. -P. 1393
90. Van Tinteren H, Dalesio 0. Systematic overview (meta-anatysis) of all randomised trials of treatment of prostate cancer //Cancer 1993; 72:3847-50
91. Waaler, G. and Nilssen, M. 0.: Prognostic factors in disseminated prostatic cancer, with special emphasis on extent of disease // Urol Int. -1994. -Vol. 53. -P. 130