Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного и генерализованного рака предстательной железы

На правах рукописи

ШВЫРЕВ Дмитрий Александрович

АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО

И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2002

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ

ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С. СИДОРЕНКО

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.С. Сидоренко

доктор медицинских наук, профессор В.П. Задерии

- доктор медицинских наук,

- профессор В.В. Красулин

Ведущая организация: -Волгоградская государственная

медицинская Академия

Научный руководитель: -Официальные оппоненты: -

Защита состоится Д. июня 2002 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан _£^мая 2002 г. > )\

Ученый секретарь

диссертационного совета, /

доктор медицинских наук,

профессор X/ Г-А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Рак предстательной железы во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин (Матвеев Б.П. и соавт., 1999; Каприн А.Д. и соав., 1999). В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком предстательной железы, достигающий в среднем 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев заболевания к 2030 г. В России от 60 до 80 пациентов, страдающих раком предстательной железы при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы (Иванов В.В., 1999; Шаплыгин Л.В., 1999; Cher M.L., 2001; Jacobson J.S. et al, 2001).

К настоящему времени общепринято, что больным местно-распростра-ненным и генерализованным раком предстательной железы проводится гормональное лечение в виде максимальной андрогенной блокады, которая, к сожалению, не приводит к излечению от заболевания, лечебный эффект носит временный характер, средняя продолжительность ремиссии, как правило, не превышает 12-18 месяцев (Коган М.И. и соавт., 1999; Багрицевич Н.В, 1999; Bartsch G. et al, 2001; Lübeck D.P. et al, 2001). Согласно данным литературы последних лет связано это с тем, что опухоль состоит из 3 популяций клеток: андрогензависимые клетки, андрогенчувствительные клетки и андрогеннезави-симые клетки (Сивков A.B., 1999; Daniell H.W, 2001 ; Kolvenbag G.J et al, 2001 ).

Ухудшение состояния пациентов обусловлено ростом клона андрогеннеза-висимых клеток рака предстательной железы на фоне вторичной гормонорези-стентности, которая на первом году лечения наблюдается в 35-40% случаев (Burchardt M. et al, 2001). Кроме того, сложной проблемой является лечение рака предстательной железы (около 15-20%), в случае изначальной резистентности опухоли к гормональной терапии и лечебный эффект достигается только применением химиотерапевтических средств (Усынин Е.А, 1999). В 1982 году академиком РАМН Ю.С. Сидоренко был предложен оригинальный метод введения химнопрепаратов на аутокрови больного. Этот метод широко применяют в лече-

нии злокачественных опухолей различных локализаций: молочная железа, яичники, прямая кишка с хорошим клиническим эффектом (Донцов В.А., 2001; Касьяненко В.Н., 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; Лисутин А.Э., 2002). Учитывая достаточно высокую частоту гормонорезистентных опухолей и стремление улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения местно-распространенного и генерализованного рака простаты, мы применили данный метод химиотерапии в комплексе с максимальной андрогенной блокадой. Все вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения местно-распространенного и генерализованного рака предстательной железы (III и IV стадии) путем применения аутогемохимиотерапик в комплексе с максимальной андрогенной блокадой.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач

1. Изучить непосредственные и ближайшие результаты аутогемохимио-терапии в комплексном лечении местно-распространенного и генерализованного рака предстательной железы.

2. Изучить изменение уровня простатоспецифического антигена на этапах комплексного лечения у больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы.

3. Изучить изменения в состоянии гормонального статуса больных мест-но-распространенным и генерализованным раком предстательной железы на этапах лечения.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

• разработан и применен в клинике, в лечении больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы нетрадиционный метод химиотерапии - аутогемохимиотерапия (решение №2001101209/14 (001136) от 29.01.02 о выдаче патента на изобретение «Способ лечения рака предстательной железы»);

• разработан и применен в клинике комплексный метод лечения больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной

железы, заключающийся в использовании аутогемохимиотерапии в сочетании с максимальной андрогенной блокадой;

• доказана принципиальная возможность улучшения общего состояния, качества жизни больных с далеко зашедшими формами рака предстательной железы с помощью аутогемохимиотерапии в комплексе с максимальной андрогенной блокадой;

• изучено воздействие аутогемохимиотерапии на гормональный статус больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы;

• изучено воздействие аутогемохимиотерапии на уровень простатоспе-цифического антигена крови.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты лечения позволяют рекомендовать при местно-распространенном и генерализованном раке предстательной железы, а также гормонорезистентных формах этой патологии использование аутогемохимиотерапии в качестве обязательного метода лечения в сочетании с максимальной андрогенной блокадой.

Под влиянием аутогемохимиотерапии происходит регрессия опухоли, уменьшаются дизурические явления, исчезает болевой синдром при метастазах в кости, снижается, вплоть до нормальных значений, уровень простатоспеци-фического антигена, происходят позитивные изменения гормонального фона.

Простота методики аутогемохимиотерапии позволяет использовать данный метод химиотерапии в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная схема лечения местно-распространенного и генерализованного рака предстательной железы внедрена в практическую работу в онко-урологической клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института, в Ростовском городском онкологическом диспансере. Методике аутогемохимиотерапии обучено два специалиста Ростовского городского онкологического диспансера.

Основные положения выносимые на защиту. Целесообразность применения аутогемохимиотерапии в комплексе с максимальной андрогенной блокадой у больных с местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 16 мая 2002 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 41 отечественный и 125 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Данное исследование основано на изучении результатов лечения 66 больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы (III—IV стадии) находившихся на лечении в отделении онкоурологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 1999 по 2001 г. включительно. После тщательного сбора жалоб, анамнеза, объективного осмотра, пальцевого ректального исследования, определения уровня простато-специфического антигена, гормонального исследования, ультразвукового исследования, рентгенографии, пункционной биопсии предстательной железы, больные распределились в две группы: основная группа - 34 больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы, которым проводилась аутогемохимиогерапия в комплексе с максимальной андрогенной блокадой; контрольная группа - 32 больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы лечение которых заключалось

только в проведении максимальной андрогеиной блокады.

Распределение больных по степени злокачественного процесса в обеих группах представлено в табл. 1.

Таблица I

Распределение больных по стадиям злокачественного процесса

III стадия IV стадия

Группа больных ТЗаМОМО ТЗЬМОМО ТЗМ1М1 Т4МОМО

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

Основная с ЛГХТ, п=34 19 55,9 2 5.8 12 35,3 ! 2.9

Контрольная бет ЛГХТ п-32 78,1 3 9.3 з 9,3 1 | 3.1

Согласно данным таблицы группы были идентичны по степени распространенности злокачественного процесса, хотя надо отметить, что в группе, включающую применение аутогемохимпотераппи в комплексном лечении больных с отдаленными метастазами было несколько больше, чем в контроль-нон группе (без аутогемохимиотерапии).

По возрасту больные распределились следующим образом (рис. 1).

Возраст

Рис. 1. Распределение больных основной и кош рольной 1р\нп по возрасту

Очевидно, что больные в исследуемых групп были идентичны по возрасту. Преимущественное число больных в обеих исследуемых гр\нпах было в старшей возрастной категории, т.е. после 60 лег н составило 28 (83,1%) больных в основной группе и 26 (81,3%) больных - в контрольной группе.

Клинические проявления рака предстательной железы достаточно разнообразны. Наиболее часто встречались симптомы дизурического характера, такие как, частое мочеиспускание, которое отмечено у 100% больных в обеих исследуемых группах, затрудненное мочеиспускание присутствовало у 20 (60%) больных в основной группе и у 12 (37,5%) больных в контрольной группе. Такой симптом как никтурия встречался у 13 (40%) в основной группе и в контрольной группе у 12 (37,5%) больных (табл. 2).

Таблица 2

Симптомы рака простаты

Симптомы рака предстательной железы Группы исследования

Основная п=34 Контрольная п=32

абс % абс %

Частое мочеиспускание 34 100 32 100

Никтурия 13 38,2 12 37,5

Затрудненное мочеиспускание 20 58,8 14 43,8

Болезненное мочеиспускание 2 5,9 3 9,4

Недержание мочи 2 5,9 1 3,1

Задержка мочи 4 11,8 1 3,1

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря 2 5,9 1 3,1

Боли над лоном 4 11,8 4 12,5

Боли в костях 11 32,4 4 12,5

Вялость струи мочи 20 58,8 20 62,5

Общая слабость 2 5,9 1 3,1

Похудание, снижение аппетита 4 11,8 1 3,1

Одышка 2 5,9

Наличие эпшшстостомы 2 5,9 3 9,4

Императивные позывы 2 5,9 3 9,4

Рези и мочеиспускание 18 4,5 10 31,3

При этом частое мочеиспускание сопровождалось резями в 18 (53,3%) случаев, в контрольной группе - в 10 (31%) случаев соответственно (вследствие хронического воспалительного процесса). Учитывая достаточно длительный процесс развития заболевания и возникающие при этом анатомические изменения (инфравезикальная обструкция), у целого ряда больных появлялось чувство

неполного опорожнения мочевого пузыря, так в основной группе - у 2 (6,6%), в контрольной - у 5 (17,4%) больных, недержание мочи отмечалось у 2 (6,6%) пациентов в основной группе ну 1 (3,1%) - в контрольной группе, вялость струи мочи наблюдалась у 2 (6,6%) в основной группе и у 1 (3,1%) больного - в контрольной группе В нашем исследовании эти симптомы встречались в 22 (66%) случаев в основной группе и у 17 (75,7%) - в контрольной группе.

Крайним проявлением дизурических расстройств является острая задержка мочи. У больных обеих групп исследования этот симптом отмечен у 5 больных, в основной группе - 4 (13,3%), в контрольной - 1 (3,1%). Императивные позывы на мочеиспускание возникали у 2 (6,6%) больных в основной группе и 3 (8,7%) - в контрольной группе. Кроме того, 5 больных были с эпи-цистостомическим дренажем (2 (6,6%) - в основной группе и 3 (8,7%) - в контрольной группе). Боли над лоном присутствовали у 4 (13,3%) в основной группе и у 4 (13%) больных контрольной группы.

Боли в костях, чаще всего, были обусловлены метастатическим поражением костей скелета. Метастатическое поражение костей таза является характерным для рака предстательной железы и в нашей группе больных встречалось у 15 больных (у 12 (35%) - в основной группе и у 3 (9,3%) - в контрольной), причем мы, сознательно, более тяжелых больных включали в основную группу.

Всем пациентам проводилась гистологическая верификация опухолевого процесса путем трансректальной пункционной биопсии предстательной железы, в исследуемых группах у всех больных верифицирована аденокарцинома. Данные но степени ее дифференцировки представлены в табл. 3.

Таблица 3

Степень дифференцировки опухоли больных раком предстательной железы исследуемых групп

Группа больных Кол-во больных Степень дифференцировки опухоли

Низко-дифференцированная Умеренно-дифференцированная Высоко-дифференцироваш 1ая

абс. ч. абс. ч. % абс. ч. %

Основная (с АГХТ) 34 9 26,5 23 67,6 2 5,9

Контрольная (без АГХТ) 32 3 9,4 25 78,1 4 12,5

Как видно из таблицы, группы были сопоставимы и в подавляющем большинстве случаев в обеих группах выявлена аденокарцинома средней степени дифференцировки опухоли. В основной группе - у 23 (67,6%) больных, в контрольной группе - у 25 (78,1%).

Исследование гормональных показателей до начала лечения и после его завершения проводилось всем пациентам. Для предстательной железы характерна сложная нейроэндокринная регуляция, в связи с этим нейроэндокрин-ные нарушения, сопутствующие опухолевому росту, а иногда и лечебным мероприятиям, также могут влиять как на течение заболевания, так и на эффективность противоопухолевой терапии. Это определяет необходимость более полной оценки состояния не только продукции подовых гормонов, но и структур, определяющих состояние реактивности организма (щитовидная железа) или выполняющих в нейроэндокринной системе ведущую регуляторную функцию (эпифиз).

Состояние тиреоидной функции и ее регуляцию оценивали по содержанию в крови трййодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ); функциональную активность эпифиза - по экскреции конечного метаболита его основного гормона 6-сульфатоксимелатонина; активность глюкокортикоидной функции коры надпочечников - по уровню в крови кортизола; о статусе половых гормонов и их метаболитов судили по концентрации в крови тестостерона и в суточной моче - 17-кетостероидов (17-КС - андростерона, дегидроэпиандростерона, этиохоланолона и 11-ОН-17-кетостероидов) и эстрогенов (эстрона, эстрадиола и эстриола). Определение гормонов в крови проведено радиоиммунным методом с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Иммунотех (Словакия) и CIS-Bio (Франция). Почечную экскрецию 17-КС и их фракционный состав исследовали классическим методом Сильбера-Портера в модификации М.А. Креховой, выведение эстрогенов - методом О.Н. Савченко и Г.С. Степанова, концентрацию 6-сульфатоксимелатонина — флюорометричёским методом И.М. Левина и соавт. Контролем служили гормональные показатели, выявленные у практически здоровых мужчин соответствующего возраста. Полученные данные

и

го возраста. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия t Стьюдента.

Методика максимальной андрогеннон блокады заключалась в следующем. Всем больным проводилась энуклеация паренхимы яичек и антианд-рогенотерапия препаратом фл^цином (флутамид) в дозировке 250 мг 3 раза в день в течение длительного времени (6 мес. и более)

Методика проведения аутогемохимиотерапии (АГХТ) заключалась во введении противоопухолевых препаратов на 150 мл аутокрови больного, взятой у него из периферической вены в стерильный флакон с 50 мл глюгицира. В этот же флакон, сразу после забора крови, вводятся химиопрепараты и, после экспозиции в течение 40 мин в термостате при температуре 37,7°С, производится ре-инфузия аутокрови с цитостатиками внутривенно, капельным путем. С целью синхронизации опухолевых клеток за 24-48 часов перед введением химиопрепа-ратов на аутокрови больным внутривенно вводились винкалкалоиды.

Используемая для аутогемохимиотерапии комбинация химиопрепаратов, включала цитостатики разнонаправленного действия, рациональное сочетание которых предусматривало воздействие на все фазы цикла опухолевой клетки. Достигалось это применением алкилирующих агентов — циклофосфана, вин-калкалоидов - винбластина или винкристина, а также применением препаратов платины и противоопухолевых антибиотиков.

Курсовые дозы химиопрепаратов составили:

1. винбластин - 3-6 мг/м2;

2. циклофосфан - 400-500 мг/м2;

3. адриамицин - 50 мг/м2;

4. цисплатин - 70 мг/м2.

Введение химиопрепаратов на аутокрови осуществлялось однократно через 3-4 дня после .проведения максимальной андрогенной блокады. Повторные курсы аутогемохимиотерапии проводились при первых признаках дестабилизации опухолевого процесса.

Результаты исследования

Клинические наблюдения в процессе лечения позволили отметить ряд положительных сдвигов в регрессии клинических, симптомов заболевания. Первые субъективные признаки улучшения состояния больных появились на 3-4 . сутки после аутогемохимиотерапии, что проявлялось в уменьшении дизуриче-ских явлений, снижении частоты мочеиспускания, уменьшении затруднения при мочеиспускании, болей при мочеиспускании, болей в костях, улучшении общего состояния больных, сна, аппетита. Эти явления прогрессивно нарастали с момента начала лечения и стойко сохранялись в течение длительного времени, что позволило продолжать проведение максимальной андрогенной блокады. Результаты изменения жалоб больных до и после лечения представлены в табл. 4. -

Таблица 4

Жалобы больных в основной и контрольной группах до и после лечения

Характер жалоб Основная труппа Контрольная

До лечения После лечения До лечения После лечения

абс % абс % абс % абс %

Частое мочеиспускание 34 100 8 23,5** 32 100 10 31,3*

Никтурия 13 38,2 4 ■ 11,8* 12 37,5 6 18,7

Затрудненное мочеиспускание 20 58,8 4 11,8** 14 43,75 7 21,8

Болезненное мочеиспускание 2 5,9 0 0 3 9,3 1 3,1

Недержание мочи . . 2 5,9 0 0 1 3,1 1 3,1

Задержка мочи 4 11,8 0 0 1 3,1 0 0

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря 2 5,9 •1 2,9 1 3,1 1 3,1

Боли над лоном 4 11,8 0 0 4 12,5 2 6,2

Боли в костях 11 29,4 1 2,9** 4 12,5 3 9,3

Вялость струи мочи 20 58,8 10 29,4 20 62,5 12 37,5

Рези при мочеиспускании 18 52,9 0 0 10 31 2 6,2

Наличие эпицистостомы 2 5,9 2 5,9 3 9,3 4 12,5

Императивные позывы на мочеиспускание 2 5,9 0 0 3 9,3 1 3,1

одышка . 2 5,9 0 0 0 0 0 0

Похудание, снижение аппетита 4 11,8 1 2,9 1 3,1 1 3,1

Общая слабость 2 4,9 1 2,9 1 3,1 1 3,1

Примечание, различия в частоте жалоб до и после лечения в группах больных; *-Р<0,05; **--Р<0,01

Как показано в табл. 4, учащенное мочеиспускание, являющееся одним из основных симптомов заболевания' и присутствующее до начала лечения у всех 34 (100%) пациентов основной группы с аутогемохимиотерапией с началом лечения имело выраженную тенденцию к уменьшению, а по окончании терапии исчезло у 26 (76,5%) больных, сохранившись лишь у 8 (23,5%) человек и не носило изнуряющий характер. В контрольной группе этот симптом так же имел место у всех 32 (100%) больных и после лечения сохранился у 10 (31%).

В прослеженных группах никтурия отмечена у 13 (40%) больных в основной группе и у 12 (37,5%) - в контрольной группе, что значительно ухудшает качество жизни пациентов. После проведения курса аутогемохимиотерапии данный симптом отмечен у 4 (11,8%) больных, тогда как в конрольной группе он сохранился у 6 (18,7%) человек.

При поступлении в стационар 20 (58,8%) больных основной группы отмечали затрудненное мочеиспускание: им приходилось тужиться, долго находиться в туалете, что негативно влияло на их психическое состояние. После курса аутогемохймиотерапии затрудненное мочеиспускание отмечено лишь у 4 (11,8%) больных. В контрольной группе затруднение мочеиспускания наблюдалось у 14 (43,75%) больных и после лечения сохранилось у 7 (21,8%).

Болезненность при мочеиспускании отмечалась у 2 (5,9%) больных основной группы, которая исчезла после аутогемохимиотерапии. В контрольной группе на болезненное мочеиспускание жаловались 3 (9,3%) больных и после лечения эта жалоба сохранилась только у одного (3,1%).

Недержание мочи отмечено у 2 (5,9%) больных основной группы, после проведения курса аутогемохимиотерапии на фоне максимальной андрогенной блокады этот симптом отсутствует. В контрольной группе недержание мочи имело место у одного (3,1%) больного и сохранилось после лечения.

В основной группе, при поступлении, у 4 (13,3%) больных отмечалась задержка мочи. После аутогемохимиотерапии постепенно восстановилось естественное мочеиспускание, что позволило избежать срочного оперативного вмешательства (эпицистостомия). Тогда как в контрольной группе задержка мочи у

одного (3,1%) больного, несмотря на проводимое лечение, окончилась эпицис-тостомией.

Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря отмечено у 2 (5,9%) и сохранилось после АГХТ у одного (2,9%) больного, что обусловлено длительной инфравезикальной обструкцией. Эта же жалоба отмечалась у одного (3,1%) больного контрольной группы до и после лечения.

Боли над лоном отмечались у 4 (11,8%) больных основной группы и исчезли после аутогемохимиотерапии (Р<0,05). В контрольной группе боли над лоном отмечались.у 4 (12,5%) больных и после лечения сохранились у 2 (6,2%).

В основной группе 11 (32,4%) пациентов, при поступлении, отмечали боли в костях. После проведения курса аутогемохимиотерапии они сохранились у одного (2,9%) больного и были обусловлены остеохондрозом поясничного отдела позвоночника. В контрольной группе на боли в костях указывали 4 (12,5%) больных, после лечения этот симптом сохранился у 3 (9,3%).

Вялость струи мочи отмечена у 20 (58,8%) больных основной группы. После курса аутогемохимиотерапии, на фоне соответствующих анатомических изменений в предстательной железе, эту жалобу предъявляли 10 (29,4%) больных. В контрольной группе этот симптом присутствовал у 20 (62,5%) больных, а после лечения сохранился у 12 (37,5%).

Общая слабость беспокоила 2 (6,6%) больных основной группы. После курса аутогемохимиотерапии она сохранилась у одного (2,9%) больного. В контрольной группе у одного (3,1%) больного этот симптом имел место до и после лечения.

В основной группе, 2 (5,9%) больных поступили в отделение с наличием эпицистостомического дренажа, удалить его в ближайшее после аутогемохимиотерапии время не представилось возможным. В контрольной группе с эпи-цистостомическим дренажем было 3 (9,3%) больных, после лечения у 4 (12,5%>), так как не удалось восстановить естественное мочеиспускание меди-каментозно у больного с задержкой мочи. Жалобы на изматывающие императивные позывы на мочеиспускание отмечались у 2 (5,9%) пациентов основной

группы, которые исчезли после аутогемохимиотерапии. В контрольной группе императивные позывы на мочеиспускание отмечались у 3 (9,3%) и сохранились после лечения у одного (3,1%) больного.

У двух (5,9%) больных при поступлении отмечалась одышка в покое, усиливающаяся при физической нагрузке. Состояние было обусловлено наличием метастатического процесса в обоих легких у одного больного (2,9%). После проведения аутогемохимиотерапии отмечен выраженный регресс метастазов в легкие и исчезновение явлений дыхательной недостаточности. У второго больного (2,9%) одышка была обусловлена сердечно-сосудистой недостаточностью и купирована соответствующей терапией. В контрольной группе этот симптом не имел места ни у одного больного. Такие симптомы как похудание и снижение аппетита присутствовали у 4 (11,8%) больных основной группы и у 1 (3,1%) - контрольной группы. После проведения соответствующего лечения они сохранились лишь у одного (2,9%) больного основной группы , а в контрольной группе не претерпели изменения.

Таким образом, на основании представленных данных, можно сделать вывод, что аутогемохимиотерапия приводит к значительному улучшению субъективного и объективного состояния больных, о чем свидетельствует более выраженная регрессия основных клинических симптомов заболевания по сравнению с контрольной группой исследования, улучшает общее состояние больных, а в ряде случаев позволяет избегнуть срочного оперативного вмешательства (эпицистостомии).

Данные о динамике размеров опухолей по данным ультрасонографии представлены на рис. 2. В оценке изменений размеров опухоли мы ориентировались на наибольший из 3-х размеров. В группе с включением аутогемохимиотерапии до начала лечения у подавляющего большинства больных 20 (58,8%) опухоли были размером от 4,1 до 5,0 см и у несколько меньшего числа наблюдаемых 8 (23,5%) - от 5,1 до 6,0 см. Ни у одного из пациентов не наблюдалась опухоль менее 3 см. Размер опухоли более 6 см отмечен у 2 (5,9%) человек.

Количество больных, %

70

ЛЕЧЕНИЯ

ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

<3

Достоверные различия показателей до и после лечения ( * ■ р<0,05; ** - р<0,01)

3,040 4,1-5,0 5,1-6,0

РАЗМЕР ОПУХОЛИ (см)

Рис. 2. Изменение размеров опухоли предстательной железы у больных исследуемых групп по данным ультрасонографии.

Из приведенных данных следует, что по окончании аутогемохимиотера-пии количество больных, у которых размер опухоли превышал б см, уменьшилось с 2 (5,9%) до 0%. Количество больных с размером опухоли от 5,1 до 6,0 см также снизилось с 8 (23,5%) до 0%.

Изменилось количество больных с размером опухоли от 4,1 до 5,0 см. До аутогемохимиотерапи их было 20 (58,8%), после аутогемохимиотерапии - 10 (29,5%) человек.

Количество больных, у которых размер опухоли колебался от 3,0 до 4,0 см, возросло с 4 (11,7%) до 20 (58%) после применения аутогемохимиотерапии.

Если до аутогемохимиотерапии не наблюдалось больных, у которых размер опухоли был менее 3 см, то после аутогемохимиотерапии эта величина зафиксирована у 4 (11,7%) (Р<0,01).

В контрольной группе больных до начала лечения лишь у одного (3,1%) больного определялась опухоль более 6 см, эта же ситуация сохранилась после

лечения. У 5 (15,6%) больных наличествовала опухоль размером от 5,1 до 6,0 см, после проведения максимальной андрогенной блокады опухоль такого размера сохранилась у 3 (9,3%) больных. Из 15 (46,9%) пациентов, имеющих размер опухоли от 4,1 до 5,0 см, после проведения максимальной андрогенной блокады сохранили этот размер 12 (37,5%) больных. Увеличилось количество больных у которых размер опухоли составил от 3,0 до 4,0 см, так до лечения, таких больных было 10 (31%), а после лечения 15 (46,9%) больных. У одного (3,1% ) больного опухоль была размером менее 3,0 см как до так и после лечения.

Из вышеизложенного следует, что под воздействием аутогемохимиотера-пии происходит не только улучшение общего состояния пациентов, выражающееся в уменьшении жалоб в первые дни после начала лечения, изменение локального статуса в позитивную сторону, но и значительное уменьшение размеров опухолей, что приводит к выраженному уменьшению симптомов инфраве-зикальной обструкции (Р<0,05), причем эти позитивные сдвиги более ярко выражены и наступают в более ранние сроки в основной группе исследования, нежели в контрольной.

На основании клинико-лабораторного обследования больных местно-рас-пространенным и генерализованным раком предстательной железы до и после аутогемохимиотерапии нами были получены следующие результаты, представленные в табл. 5.

Таблица 5

Непосредственные клинические результаты лечения в исследуемых группах больных

Группа Кол-во больных Степень регрессии опухоли

полная частичная стабилизация прогрес-сироваяие

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

Основная (сАГХТ) 34 100 0 0 12 53,3 ±8,1 22 64,7 ±8,1 0 0

Контрольная (безАГХТ) 32 • 100 0 0 5 15,6 ±6,3 23 71,9 ±7,9 4 12,5 ±5,8

Достоверность Р=0,03 Р>0,1 Р<0,01

Из представленной табл. 5 видно, что полная регрессия опухоли не наступила ни у одного пациента. Частичная регрессия достигнута у 12 (53,3±8,1%) больных основной группы и только у 5 (15,6±6,3%) контрольной группы. Стабилизация процесса наступила у 22 (64,7+8,1%) больных основной группы и у 23 (71,9%) больных контрольной группы.

У 4 (12,5%) больных контрольной группы зафиксировано прогрессирова-ние процесса. Из вышеизложенного видно, что применение аутогемохимиоте-рапии в комплексе с максимальной андрогенной блокадой более эффективно чем проведение только максимальной андрогенной блокады.

Необходимо отметить, что в основной группе больных с применением аутогемохимиотерапии у одного больного (2,9%) имелись множественные метастазы в легкие. После аутогемохимиотерапии они полностью регрессировали, что подтверждено рентгенографически. У 12 (35%) больных имелись метастазы в кости скелета. У одного (2,9%) больного наступил полный регресс метастазов в кости, что подтверждено остеосцинтиграфическимй исследованиями костей скелета.

Для учета степени токсичности мы использовали рекомендации ВОЗ и международного противоракового союза (Женева, 1979). Проявления побочных ■ явлений при аутогемохимиотерапии представлены в табл. 6.

Таблица 6

Побочные эффекты аутогемохимиотерапии у больных мсстио-распространенным и генерализованным раком простаты

Осложнения Степень токсичности

0 1

Количество больных Количество больных

абс.ч. % абс.ч. %

Лейкопения 32 2 . 5,9

Диарея 18 52,9 16 47,1

'Гошнота/рвота 14 41,1 20 58,9

Алопеция 30 88,2 4 11,8

Нефротохсичиость. 30 88,2 4 11,8

Из данных табл. 6 следует, что общетоксические эффекты аутогемохи-

миотерапии у всех больных не носили ярко выраженного характера и проявлялись в виде незначительных гастроинтестинальных расстройств, сопровождающихся тошнотой, изредка преходящей рвотой, в единичных наблюдениях была отмечена нефротоксичность. Все эти случаи не нуждались в серьезном медикаментозном лечении, не препятствовали проведению дальнейшего лечения и, как правило, самостоятельно купировались в течение 3-6 дней.

Таких грозных осложнений как кардиотоксичность, гепатотоксичность, отмечено не было, показатели лейкоцитов периферической крови не опускались ниже уровня'Зх109/л. В связи с малой токсичностью, аутогемохимиотера-пия имеет явные преимущества перед системной химиотерапией и позволяет улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения.

Одним из наиболее важных исследований у больных раком предстательной железы является изучение уровня простатоспецифического антигена, которое проводилось до и после лечения (рис. 3)

<4 4,1-20 21 -40 41-60 61-80 81-100 >100

0 <4 4,1-20 21-40 41-60 61-60 81-100 >100

Уровень ПСА

Достоверные различия показателей до и после печения (* - р<0,05; " - р< 0,01 )

Уровень ПСА — До лечения —После лечения

Рис. 3. Динамика уровня простатоспецифического антигена до и после лечения.

Динамика уровня простатоспецифического антигена в основной группе выглядит следующим образом: лишь у двух (5,9%) больных простатоспецифиче-ский антиген был на уровне нормы. У всех остальных больных (94,1%) его значение было повышенным. По значению его уровня больные разделились в следующем процентном отношении: от 0 до 4 нг/мл - 2 (5,9%); от 4,1 до 20 нг/мл -(5,9%); от 21 до 40 нг/мл - 6 (17,65%); от 41 до 60 нг/мл - 8 (23,5%); от 61 до 80 нг/мл - 2 (5,9%); 81-100 нг/мл - 6 (17,65%); >100 нг/мл - 8 (23,%) больных. Отсюда видно, что у подавляющего числа больных наблюдалось значотельное повышение уровня простатоспецифического антигена (>20 нг/мл), что говорит об активности опухолевого процесса и косвенно указывает на его распространенность.

После проведения курса аутогемохимиотерапии уровень простатоспецифического антигена нормализовался у 24 (70,5%) больных (Р<0,05) и у 10 (29,5%) снизился до уровня от 4,1 до 20 нг/мл.

В контрольной группе имела место следующая динамика простатоспецифического антигена (ПСА): нормальное значение уровня ПСА наблюдалось у 2 (6,25%) наблюдаемых, у 2 (6,25%) уровень ПСА был выше 100 нг/мл. У наибольшего числа больных 10 (31,25%) уровень ПСА находился в пределах от 41 до 60 нг/мл, уровень ПСА колебался от 61 до 80 нг/мл у 5 (15,6%), от 81 до 100 нг/мл - у 3 (9,3%), от 4,1 до 40 нг/мл - у 10 (31,2%) больных. После проведения максимальной андрогенной блокады нормализация уровня ПСА отмечена у 18 (56,25%) больных, у 10 (31%) пациентов колебалась в пределах от 4,1 до 20 нг/мл и у 4 (12,5%) больных - от 21 до 40 нг/мл.

Значительное снижение уровня простатоспецифического антигена в основной группе подтверждает адекватность лечения и благоприятный прогноз у конкретного больного и также ее преимущество в отношении только максимальной андрогенной блокады.

Самым важным показателем эффективности лечения является выживаемость больных. При сравнении показателей 3-летней выживаемости у больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия в комплексе с максимальной анд-

рогенной блокадой (93,84±4,1) и у больных, которым проводилась только максимальная андрогенная блокада (78,13+7,3), получена статистически достоверная разница (Р<0,05) (рис. 4А).

Общая выживаемость

93,8*

ч

Выживаемость при достижении частичной регрессии опухоли

78,1

100*

80,0

80,0

1

2

2 3 1

СРОКИ ИССЛЕДОВАНИЯ (годы)

■ Основная группа * - достоверные различия между

■ Контрольная группа

показателями основной и контрольной групп (р<0,05)

А Б

Рис. 4. Показатели выживаемости больных местпо-раслространенным и генерализованным раком предстательной железы: А - общая выживаемость; Б - выживаемость при частичной

регрессии опухоли.

Аутогемохимиотерапия является целесообразной в комплексном лечении больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы и ее эффективность подтверждена нами при сравнении двух групп больных с одинаковым непосредственным эффектом (рис. 4Б).

В обеих группах больных с частичной регрессией опухоли, применение аутогемохимиотерапии привело к значительному увеличению 3-летней выживаемости, достигнув 100%.по сравнению с 80±17,6% в контрольной группе (Р<0,05), где аутогемохимиотерапия не применялась.

При изучении гормонального статуса больных на этапах комплексного лечения было установлено, что концентрация тестостерона в крови обследованных больных до начала лечения составляла в среднем 8,0±0,79 нмоль/л, что находится на нижней границе физиологических колебаний, и достоверно сни-

100 -

80 -

жено по сравнению со здоровыми в 2,5 раза. Обнаруженное у больных, на фоне развивающегося злокачественного процесса, относительно невысокое содержание андрогена подтверждает имеющиеся в литературе сообщения об отсутствии связи между риском развития рака предстательной железы и уровнем тестостерона крови. В результате, под воздействием проводимого нами лечения, было выявлено, достоверное снижение уровня тестостерона в крови пациентов, с 8,0+0,79 до 0,75+0,10 нмоль/л (рис. 5).

Рис. 5. Содержание половых гормонов и их метаболитов в крови и моче у больных раком предстательной железы.

Изменение уровня кортизола с 1182,22±150,36 до 557,50 ±61,32 нмоль/л (Р<0,01) свидетельствуют об ослаблении стрессорного воздействия на организм под влиянием лечения.

Тиреоидный статус больных не претерпел существенных изменений. Нормализация мелатонинобразующей активности эпифиза происходила у 29% пролеченных пациентов. Примененная нами схема лечения изменяла андроген-

ный фон за счет подавления продукции тестостерона, приводя к нормализации обмена глюкокортикоидов и мелатонинсинтезирующей активности (рис. 5).

Рис. 6. Содержание кортизола, тиреоидных гормонов и 6-сульфатоксимелатонина у больных РПЖ.

Таким образом, использование аутогемохимиотерапии позволяет улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы. Важным достоинством аутогемохимиотерапии является возможность проведения адекватного лечения вне зависимости от гормональной чувствительности опухоли и позволяет не упустить время до развития вторичной гормональной резистентности опухоли. Одним из существенных достоинств аутогемохимиотерапии является достаточная простота метода, не требующего специальной аппаратуры для его проведения и значительных материальных затрат. Введение цитостатиков на аутокрови повышает эффективность химиотерапии, снижает частоту и степень выраженности побочных токсических реакций.

Все вышесказанное указывает на целесообразность применения аутогемохимиотерапии в комплексе с максимальной андрогенной блокадой при мест-

но-распространенном и генерализованном раке предстательной железы и независимо от гормональной чувствительности опухоли.

ВЫВОДЫ

1. Аутогемохимиотерапия является высокоэффективным компонентом в комплексном лечении местно-распространенного и генерализованного рака предстательной железы. Частичная регрессия опухоли отмечена у 35,3% больных основной группы, тогда как в.контрольной группе лишь у 15,6% больных (Р<0,05), кроме того у 12,5% больных контрольной группы имело место про-грессирование процесса.

2. Трехлетняя выживаемость в группе больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия в комплексе с максимальной андрогенной блокадой статистически достоверно более высокая и составляет 93,84+4,1% нежели в контрольной группе больных (78,13±7,3%) у которых аутогемохимиотерапия не применялась.

3. Аутогемохимиотерапия у больных местно-распространенным и генерализованным раком предстательной железы в 100% наблюдений приводит к выраженному снижению клинических проявлений заболевания (дизурия, болевой синдром и т.д.), а в единичных наблюдениях (5,9%) к полному регрессу метастазов в костях р легких, что не отмечено у больных в комплексном лечении которых аутогемохимиотерапия не применялась.

4. Аутогемохимиотерапия, предусматривающая введение цитостатиков на аутокрови больных, снижает токсичность химиотерапии. У всех больных отмечены невыраженные диспептические расстройства, у 11,7% больных имела место аллопеция. Побочные реакции, возникающие после проведения аутоге-мохимиотерапии носили нестойкий и непродолжительный характер и легко купировались назначением симптоматических средств.

5. Применение аутогемохимиотерапии в начале комплексного лечения местно-распространенного и генерализованного рака предстательной железы

позволяет добиться положительного результата вне зависимости от гормональной чувствительности опухоли.

6. Применение аутогемохимиотерапии в комплексе с максимальной анд-рогенной блокадой позволяет добиться стойкого, статистически достоверного снижения уровня тестостерона на уровне посткастрационных цифр (0,75±0,10 нмоль/л), а также стойкого и длительного снижения уровня простатоспецифи-ческого антигена до нормальных значений у 70,5% больных и до субнормальных значений у 29,5% больных (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно начинать лечение местно-распространенных и генерализованных форм рака предстательной железы с комплексного, включающего ау-тогемохимиотерапшо в сочетании с максимальной андрогенной блокадой, независимо от гормональной чувствительности опухоли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рак простаты // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М, 2000. С. 88-96. (соавт. М.Ф. Поляничко).

2. К вопросу об андрогенной блокаде при раке простаты II Отечественная онкология. Основные пути развития. М., 2001. С. 39-43. (соавт. В.П. Задерин, М.Ф. Поляничко).

3. Катастрофические кровотечения после аденом- и простатэктомий // Аденома предстательной железы / Под ред. проф. A.C. Переверзева. Харьков, 1999. С. 167-169. (соавт. М.Ф. Поляничко).

4. Непосредственные результаты лечения больных местно-распространенным раком мочевого пузыря после аутогемохимиотерапии // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С. 24-30. (соавт. М.Ф. Поляничко, Е.Ю. Златник, О.Э. Назарова, Г.И. Закора).

5. Способ лечения рака предстательной железы Решение о выдаче патента на изобретение №2001101209/14 (001136) от 29.01.02.