Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Критерии диагностики, клиническое течение и терапия неалкогольной жировой болезни печени

На правах рукописи

ТОПИЛЬСКАЯ НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ТЕРАПИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 ОКТ 2011

Москва-2011

4855619

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт питания РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Каганов Борис Самуилович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Максимов Валерий Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Абдурахманов Джамал Тинович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «24» октября 2011 г. в 14-00 ч. на заседании Диссертационного совета Д 001.002.01 при НИИ питания РАМН (109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ питания РАМН (г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14)

Автореферат разослан «.г/» сентября 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор Коденцова В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - актуальная проблема современной гепатологии в связи с высокой распространенностью (до 20-30% населения в развитых странах), трудностями диагностики и возможностью прогрессирования процесса [Day С., 2010].

В то же время, данные о распространённости этого заболевания в России и мире противоречивы, что связано с различиями в используемых критериях диагностики НАЖБП [Лазеб-ник Л.Б., 2009; Day С., 2007].

НАЖБП строго ассоциирована с ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией и в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома [Bedogni G., 2005].

НАЖБП представлена двумя клиническими формами: жировым гепатозом и неалкогольным стеатогепатитом. Жировой гепатоз имеет благоприятное течение, тогда как неалкогольный стеатогепатит характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печеночноклеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме [Harrison, 2003]. Клиническое течение НАЖБП изучено недостаточно, болезнь зачастую протекает бессимптомно. Биохимические показатели крови, отражающие состояние и функцию печени, могут быть в пределах нормальных значений и единственным показателем, свидетельствующим о возможности развития стеатогепатита, является повышение уровня сывороточных трансаминаз [Мухин

H.А., 2009; Каганов Б.С., 2009].

В лечении НАЖБП первостепенным и патогенетически обоснованным являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни [Torres D., 2008]. Диетотерапия является наиболее эффективным методом профилактики и лечения НАЖБП, причем основное значение при этом имеет не только снижение энергетической ценности, но и модификация макронутриентного состава рациона - углеводного и жирового компонентов [Zivk-ovic А., 2008]. Однако, до настоящего времени не определены наиболее эффективные рационы лечебного питания и не изучен характер воздействия комбинированной диего- и фармакотерапии на клиническое течение НАЖБП.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ питания РАМН в рамках темы №103 «Изучение распространенности, исследование патогенетических механизмов и разработка критериев диагностики и стандартов комплексной терапии ожирения».

Цель исследования: Определение критериев диагностики, изучение клинического течения и оценка эффективности различных вариантов диего- и фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования:

I. Определить частоту выявления НАЖБП у пациентов с ожирением.

2. Провести оценку пищевого статуса у пациентов с НАЖБП.

3. Изучить клиническую картину и течение жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.

4. На основании полученных данных определить дифференциально-диагностические критерии жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.

5. Оценить эффективность персонифицированной диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов у пациентов с НАЖБП.

6. Оценить эффективность комплексной терапии, включающей персонифицированную диету и урсодезоксихолевую кислоту или метформин, у пациентов с НАЖБП.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ частоты выявления НАЖБП у пациентов с ожирением в Российской Федерации.

Впервые установлено наличие при неалкогольном стеатогепатите корреляционной зависимости между выраженностью фиброза печени и индексом массы тела, процентным содержанием жировой ткани, индексом инсулинорезистентности НОМА и индексом отношения окружности талии к окружности бедер.

Впервые показано, что использование персонифицированной диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов при НАЖБП сопровождается положительными изменениями показателей состава тела, лабораторных параметров, а при НАСГ - также и снижением воспалительной активности в ткани печени.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм обследования пациентов с ожирением для ранней диагностики НАЖБП, включающий ультразвуковое исследование печени, ультразвуковую эластогра-фию печени, использование опросников (для выявления факта злоупотребления алкоголем), определение гормонального профиля и выраженности инсулинорезистентности, ряда биохимических показателей крови, отражающих функциональное состояние печени.

Установлено, что разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов для пациентов с НАЖБП способствует улучшению показателей функции печени, углеводного и жирового обмена и повышению чувствительности тканей к инсулину.

Показано, что один из вариантов комбинированной терапии (персонифицированная диетотерапия и метформин) способствует ускорению нормализации показателей углеводного обмена и функционального состояния печени у пациентов с НАЖБП.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XI, XII Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, 2009, 2010), Конференции Европейского общества по изучению болезней печени (Болонья, 2009), Международной конференции по изучению печени (Ганновер, 2009), Конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), Конференции молодых ученых по гастроэнтерологии и гепато-логии Европейского общества гастроэнтерологов (Берлин, 2010), III Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), 18-м Европейском конгрессе по ожирению (Стамбул, 2011).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в учебном процессе для ординаторов, аспирантов и врачей в клинике НИИ питания РАМН, на кафедре диетологии Российской медицинской академии последипломного образования, в терапевтических отделениях ГКБ №4 г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, и 2 главы в монографии.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из 5 глав, изложена на 162 страницах, включает 40 таблиц и 48 рисунков. Список литературы включает 164 источника, из них 32 отечественных и 132 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты и методы исследования

В исследование были включены 429 пациентов с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) - 160 мужчин и 269 женщин в возрасте от 22 до 69 лет (средний возраст по группе - 44,9±11,8 лет). Критериями исключения были: наличие факта злоупотребления алкоголем (оценка по вопроснику AUDIT составляла 8 и более баллов, употребление более 40 г этанола в сутки), прием гепатотоксических препаратов, вирусные и аутоиммунные заболевания печени, болезни накопления, сахарный диабет 1 типа, инсулинопотребный сахарный диабет 2 типа.

Из 429 вошедших в работу больных с ожирением у 398 (92,8%) в результате комплексного клинико-лабораторного обследования была диагностирована НАЖБП. Среднее значение ИМТ в группе пациентов с НАЖБП составило 36,1±4,7 кг/м2, при этом 1 степень ожирения была диагностирована у 49,5%, 2 степень - у 27,0% и 3 степень ожирения - у 23,5% больных.

Среди 398 пациентов с НАЖБП у 281(70,6%) был диагностирован жировой гепатоз (ЖГ) и у 117 (29,4%) - неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

По структуре сопутствующей патологии при НАЖБП не было обнаружено существенных отличий в группах ЖГ и НАСГ. Наиболее часто при НАЖБП выявлялись дислипидемия (98,3%), артериальная гипертензия (44,4%), метаболический синдром (38,0%), нарушение толерантности к углеводам (38,2%) и гастрит (36,1%), реже - язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки (24,7%), сахарный диабет 2 типа (12,4%), ишемическая болезнь сердца (11,1%). синдром раздраженного кишечника (9,6%).

Вошедшие в исследование больные госпитализировались в отделение гастроэнтерологии и гепатологи (зав. - проф. В.А. Исаков) НИИ питания РАМН.

Для постановки диагноза и в ходе динамического наблюдения в клинике НИИ питания РАМН пациентам проводили ультразвуковую эластографию и стандартное ультразвуковое исследование (УЗИ) печени (зав. кабинетом УЗ-диагностики - A.B. Чуракова).

Для проведения пункционной биопсии печени пациенты направлялись в хирургическое отделение (зав. - д.м.н. Ю.В. Иванов) клинической больницы №83 ФМБА России. Морфологическое исследование гепатобиоптатов проводилось в патологоанатомическом отделении (зав. - проф. И.А. Казанцева) Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

Оценку пищевого статуса проводили с использованием методики «Нутритест ИП-3», разработанной в НИИ питания РАМН (2008) и включавшей:

• оценку фактического питания методом частотного анализа (с помощью компьютерной программы «Анализ состояния питания человека», версия 1.2 ГУ НИИ питания РАМН, 2003-2005 гг.);

• определение ряда антропометрических показателей: масса тела, окружность талии (ОТ), бедер (ОБ), индекс ОТ/ОБ, индекс массы тела (ИМТ);

• исследование методом биоимпедансометрии (анализатор «АВС-01», фирма «МЕДАСС», Россия) ряда показателей состава тела: содержание жировой массы, тощей массы, активной клеточной массы, общей жидкости (совместно с к.м.н Ю.П. Поповой);

• оценку энерготрат покоя методом непрямой респираторной калориметрии с помощью портативного калориметра «Fitmate» (фирма COSMED, Италия).

Исследование лабораторных показателей проводили в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав. - проф. Т.Б. Сенцова) НИИ питания РАМН. Биохимические показатели (общий билирубин, прямой билирубин, аланинаминотрансфера-за, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гаммаглутамилтранспептидаза, общий холестерин, холестерин липопротеиды низкой плотности, холестерин липопротеиды высокой плотности, триглицериды, общий белок, альбумин, мочевина, трансферрин) определяли на анализаторе фирмы «Konelab 30i» (Финляндия). Содержание в крови инсулина, С-пептида, лептина, свободных жирных кислот определяли на иммуноферментном анализаторе (фирма MultiScan+, Финляндия). Индекс инсулинорезистентности (ИИР) НОМА (Но-meostatic Model Assessment) определяли расчетным методом по формуле D.R. Matthews и соавт. (1985).

Дието- и фармакотерапия. Всем пациентам с НАЖБП назначали персонифицированный рацион (ПР) с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов. Энергетическую ценность (ЭЦ) рациона рассчитывали для каждого пациента индивидуально, исходя из параметров оценки пищевого статуса, по формуле: ЭЦ (ккал/cyt) = К х УОО, где К - коэффициент определения физической активности, УОО - уровень основного обмена. С учетом данных литературы об эффективности низкокалорийных рационов у пациентов с НАЖБП проводили редукцию полученной калорийности на 15-20% [Wing R., 2010].

Состав макронутриентов рассчитывали согласно рекомендациям ВОЗ [2003], при этом общие жиры составляли менее 30%, общие углеводы - более 55%, белок - 10-15% от ЭЦ рациона. Модификацию рациона проводили за счет углеводного (значительная редукция рафинированных углеводов и увеличение квоты сложных) и жирового (увеличение квоты моно- и полиненасыщенных жирных кислот и редукция насыщенных) компонентов [Zivk-

оую А., 2008]. Использовали общепринятое распределение ЭЦ по приемам пищи: завтрак -30%, обед - 40%, ужин - 20-25%, прием пищи на ночь - 5-10% от общей ЭЦ.

Динамическое наблюдение проводили за 234 пациентами с НАЖБП (117 с ЖГ, 117 с НАСГ), получавших диету и фармакотерапию, в течение 12 мес. Клинико-лабораторное обследование проводили до начала лечения, через 3,6 и 12 мес терапии.

В зависимости от схемы терапии группы пациентов с ЖГ и НАСГ были разделены на 4 подгруппы каждая (табл. 1).

Таблица 1. Подгруппы пациентов с НАЖБП, получающих различные варианты дието-и фармакотерапии (п=234)__

Жировой гепатоз (п=117) Неалкогольный стеатогепатит (п= 117) Вариант терапии

А,п=30 Е, п=30 Персонифицированная диета

В,п=30 F, п=27 Комбинированная терапия: персонифицированная диета и урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк, Dr. Falk Pharma)

С, п=27 G, п =30 Комбинированная терапия: персонифицированная диета и метформин (Глюкофаж, Nycomed, Норвегия)

D,п=30 Н, п=30 Без дието- или фармакотерапии (подгруппа контроля), п=30

Шесть подгрупп (А, В, С, Е, F, G) были сформированы по методу случайной рандомизации, при этом пациенты этих подгрупп получали или только персонифицированную диету (подгруппы А и Е) или комбинированную дието- и фармакотерапию: уросодезоксихолевую кислоту (подгруппы В и F) или метформин (подгруппы С и G). Пациенты подгрупп D и Н отказались от соблюдения диеты и приема лекарственных препаратов и составили подгруппы контроля.

Статистическая обработка данных. Полученные результаты обработаны статистически с помощью программ «СТАТИСТИКА» и SPSS 17.0. Результаты представлены в виде средних величин, стандартной ошибки средней величины (М±т), а также медиан и квартилей (для показателей с распределением, отличным от распределения Гаусса). Достоверность различий выборок проводили по непараметрическим критериям Манна-Уитни-Вилкоксона; в случае нормального распределения показателей достоверность различий средних величин определяли по t-критерию Стьюдента. Уровень значимости считали достоверным при р<0,05. При корреляционном анализе рассчитывали коэффициент корреляции Spearman, доверительные интервалы коэффициента корреляции, а также значимость его отличия от нуля.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота выявления НАЖБП у пациентов с ожирением

НАЖБП у пациентов с ожирением диагностировали на основании данных анамнеза, клинического, инструментального и лабораторного обследования. Исключали альтернативные причины стеатоза (злоупотребление алкоголем, прием гепатотоксических лекарственных препаратов, вирусные и аутоиммунные заболевания печени, болезни накопления). При

УЗ-исследовании определяли наличие стеатоза и выраженность фиброза ткани печени. Определение стадии заболевания (ЖГ или НАСГ) проводили на основании биохимического исследования крови (AJIT, ACT, ЩФ, ГГТП) и результатов морфологического исследования гепатобиоптатов (наличие и выраженность стеатоза, некро-воспалительной реакции и фиброза).

В результате проведенного нами исследования у 398 (92,8%) из 429 пациентов с ожирением была диагностирована неалкогольная жировая болезнь печени. Диагноз ЖГ (стеатоз без воспалительной реакции в печени) был установлен у 281 (70,6%) из 398 пациентов с НАЖБП. Признаки НАСГ (синдром цитолиза по результатам биохимического исследования и морфологическое подтверждение воспалительно-некротической активности в ткани печени) были выявлены у 117 (29,4%) из 398 больных, при этом у 2 (0,5%) из 117 пациентов с НАСГ был диагностирован цирроз печени.

Пищевой статус пациентов с НАЖБП

При анализе фактического питания 398 пациентов с НАЖБП в домашних условиях нами было установлено, что их питание характеризовалось повышенной калорийностью: ЭЦ составила 3245,41±1210,90 ккал/сут. Повышение калорийности рациона было обусловлено избыточным потреблением основных макронутриентов: белков (108,3±49,9 г/сут), жиров (157,4±60,0 г/сут) и углеводов (350,2± 197,5 г/сут). Состав жирового компонента рациона характеризовался избыточным потреблением НЖК (47,9±23,5 г/сут) и ш-6 ПНЖК (37,8±19,8 г/сут), избыточным потреблением рафинированных углеводов - моно- и дисахаров (119,8± 69,8 г/сут) и недостаточным потреблением крахмала (153,1±131,7 г/сут). Содержание пищевых волокон в рационе было значительно снижено и составило, в среднем, 6,8±2,1 г/сут.

В группе из 281 пациента с ЖГ было установлено достоверно большее потребление НЖК (54,3±27,5 г и 41,8±17,0 г, р=0,025), холестерина (308,4±227,7 мг и 204,9±42,8±86,6 мг, р=0,008) и крахмала (177,6±132,9 г и 129,1±127,2 г, р=0,0014), чем в группе из 117 пациентов с НАСГ.

При оценке показателей композиционного состава тела у пациентов с НАЖБП было выявлено достоверное увеличение содержания жировой массы (38,6±7,2 кг, р<0,05), тощей массы (60,7±6,3 кг, р<0,05) и активной клеточной массы (37,2±4,8 кг, р<0,05) относительно нормальных величин. Не было выявлено достоверных различий по составу тела в группах больных с ЖГ и НАСГ (табл. 2).

Таблица 2. Показатели состава тела у пациентов с НАЖБП при определении методом биоимпедансометрии____

Показатель Норма НАЖБП ЖГ НАСГ

ЖМ, кг 15,5±0,3 38,6±7,2 38,8±7,1 38,4±7,2

ТМ, кг 56,3±1,2 60,7±6,3 60,7±5,7 60,7±6,9

АКМ, кг 30,0±0,7 37,2±4,8 37,8±4,7 36,6±4,9

Общая жидкость, кг 41,7±0,9 41,1±6,8 41,3±6,2 40,9±7,3

Примечание: ЖМ - жировая масса, АКМ - активная клеточная масса, ТМ - тощая масса.

При оценке метаболического статуса методом непрямой респираторной калориметрии у 234 пациентов с НАЖБП нами было выявлено недостоверное снижение энерготрат покоя относительно нормальных показателей (1746,3±228,7 и 1841,0±200,3 ккал, соотв., р>0,05). При этом в группе пациентов с ЖГ было выявлено незначимое снижение показателей относительно нормальных значений (1664,9± 177,6 ккал и 1831,1 ±213,4 ккал., р>0,05); у 72,7% больных полученные значения находилась в пределах нормы. В группе НАСГ средние значения энерготрат покоя составили 1827,6±279,8 ккал и не имели достоверных различий по сравнению с нормой (1846,1±118,2 ккал, р>0,05); у 48,3% пациентов отмечалось повышение основного обмена относительно нормы. Достоверных различий по величинам энерготрат покоя в группах ЖГ и НАСГ не было выявлено (р>0,05).

Таким образом, выявленные изменения пищевого статуса, а именно: увеличение калорийности рационов больных НАЖБП в домашних условиях (за счет избыточного потребления белка, жиров и углеводов) и повышенное содержание жировой, тощей и активной клеточной массы (по данным биоимпедансометрии), свидетельствуют о нарушении основных параметров обмена при этой патологии, и следовательно, о необходимости использования в диетотерапии НАЖБП диетических персонифицированных рационов с контролируемым содержанием макронутриентов.

Клиническая картина НАЖБП

При анализе предъявляемых жалоб пациентами с НАЖБП (п=234) было установлено, что наиболее часто их беспокоили дискомфорт и боли в области правого подреберья (62,3%), общая слабость (54,7%) и повышенная утомляемость (38,1%), при этом 23,5% пациентов не предъявляли жалоб. Не было выявлено значимых различий в структуре предъявляемых жалоб в группах ЖГ и НАСГ.

Анализ данных УЗИ печени у 234 пациентов с НАЖБП выявил наличие гепатомега-лии (98,5%) и спленомегалии (8,7%), признаки повышенной эхогенности (100%), снижение сосудистого рисунка (33,4% больных). Достоверных отличий в УЗ-картине при ЖГ и НАСГ выявлено не было. УЗ-признаки цирроза печени (гепатоспленомегалия, диффузные изменения печени, неровность контура, расширение воротной вены) были выявлены у 2 больных НАСГ.

Ультразвуковая эластография печени была проведена 53 больным с ЖГ и 70 - с НАСГ, при этом плотность ткани печени у пациентов группы ЖГ была недостоверно меньше (6,9±2,42 кПа), чем в группе НАСГ (7,6±7,3 кПа, р=0,18). При проведении анализа выраженности фиброза печени достоверно чаще фиброз 4 стадии по Metavir выявлен у пациентов с НАСГ(р=0,01), чем у пациентов с ЖГ (табл. 3).

Клинический анализ крови у 234 пациентов с НАЖБП не выявил отклонений от нормальных значений. Биохимические показатели крови у пациентов с ЖГ (п=117) находились в пределах референсных величин. В группе больных НАСГ отмечали умеренное повышение уровня сывороточных трансаминаз - АЛТ (98,8±34,9 Ед/л) и ACT (49,9±22,0 Ед/л), а также ГГТП (72,9±40,7 Ед/л).

Таблица 3. Выраженность фиброза печени у пациентов с НАЖБП

Стадия фиброза печени по Metavir Доля больных с определенной стадией фиброза печени (%)

НАЖБП (п=123) ЖГ (п=53) НАСГ (п=70)

F0 26,4 26,4 26,4

F1 24,8 30,2 19,3

F2 24,2 26,4 22,2

F3 16,0 15,1 16,8

F4 8,6 1,9 15,3

В группе больных НАСГ показатели AJ1T, ACT, ГГТП, ЩФ, билирубина (общего и прямого) значимо превышали соответствующие значения в группе пациентов с ЖГ, но при этом значения билирубина и ЩФ в обеих группах были в пределах референсного диапазона. Результаты биохимического исследования крови представлены в табл. 4.

Таблица 4. Биохимические показатели крови у пациентов с НАЖБП

Показатель Норма ЖГ (п=117) 1 НАСГ (п= 117) 2 Pl-2

Общий белок, г/л 65,0-85,0 76,0±3,9 79,9±3,8 >0,05

Альбумин, г/л 35,0-50,0 46,7±3,5 47,2±3,1 >0,05

Билирубин общий, мкмоль/л 0-20,0 14,6±5,0 18,9±6,5 0,01

Билирубин прямой, мкмоль/л 0-5,0 3,6±1,0 4,4±1,6 0,03

АЛТ, Ед/л 0-40,0 2б,0±8,7 98,8±34,9 0,001

ACT, Ед/л 0-40,0 21,9±6,8 49,0±22,0 0,001

Щелочная фосфатаза, Ед/л 42,0-98,0 73,2±22,6 84,1 ±29,5 0,04

ГГТП, Ед/л 0-40,0 35,2±14,5 72,9±40,7 0,001

Мочевина, ммоль/л 3,0-9,2 5,0±0,8 4,9±1Д >0,05

Трансферрин, г/л 2,0-3,6 2,7±0,2 2,5±0,4 >0,05

Назальная гликемия, ммоль/л 3,5-5,8 5,3±0,5 5,7±0,7 >0,05

При оценке изменений показателей гормонального профиля у 234 больных НАЖБП повышение уровня С-пептида было выявлено в 40,2%, инсулина - 25,7% и ИИР НОМА - в 88,0% случаев. Было выявлено, что в группе НАСГ значимо чаще, чем при ЖГ, отмечаются повышенные значения инсулина (35,9% и 15,4% соотв., р=0,0003) и С-пептида (52,1% и 28,2% соотв., р=0,0002). Достоверных различий в значениях ИИР НОМА в группах ЖГ и НАСГ выявлено не было (табл. 5).

Таблица 5. Показатели гормонального профиля у пациентов с НЛЖБП

Показатель Норма ЖГ (п=117) 1 НАСГ (п=117) 2 Pi-2

Лептин, нг/мл 2,8-8,4 23,8±6,5 27,6±9,6 >0,05

Инсулин, мкЕд/мл 2-25 19,5±7,1 23,6±8,5 0,0003

С-пептид, нг/мл 0,5-3,2 3,4И,8 4,1 ±1,6 0,0001

ИИР НОМА менее 2,77 4,6±1,8 6,1±2,6 0,1

Анализ липидограммы пациентов с НАЖБП выявил у них значительные отклонения, а именно - повышение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов и снижение уровня ХС ЛПВП (табл. 6). При сравнении показателей липидного спектра в группах ЖГ и НАСГ было выявлено, что в группе больных НАСГ имеет место более выраженное повышение среднего уровня холестерина, ХС ЛПОНП и ТГ; различия в уровне ХС ЛПНП и ХС ЛПВП были недостоверны (р>0,05).

Таблица 6. Липидограмма пациентов с НАЖБП

Показатель Норма ЖГ(п=117) 1 НАСГ (п=117) 2 Pl-2

ХС, ммоль/л 0-5,2 5,4±0,8 5,6±0,8 0,01

ХС ЛПНП, ммоль/л 0-2,2 3,4±0,9 3,4±0,8 >0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,9-2,1 1,2±0,2 1,2±0,2 >0,05

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0-0,8 0,9±0,4 1,0±0,4 0,002

ТГ, ммоль/л 0-1,7 1,9±0,8 2,3±0,9 0,001

СЖК, моль/л 0,1-0,5 1,7±1,0 1,7±0,8 >0,05

При проведении корреляционного анализа между показателями антропометрических, лабораторных и УЗ-исследований в общей группе больных НАЖБП нами была выявлена достоверная прямая взаимосвязь средней силы между плотностью печени (при определении методом эластографии) и ИИР НОМА (R=0,33, р=0,0002), а также слабая прямая зависимость между плотностью печени и процентом отклонения содержания жировой массы от верхней границы нормы при определении методом биоимпедансометрии (R=0,2, р=0,034). Корреляционной взаимосвязи между плотностью печени и другими изучаемыми показателями (пол, возраст, ИМТ, индекс ОТ/ОБ, АЛТ, ACT, ХС) в общей группе больных НАЖБП выявлено не было.

У больных НАСГ была выявлена корреляционная зависимость между показателями плотности печени (при определении методом эластографии), с одной стороны, и ИИР НОМА

(R=0,41, p=0,0004), процентом отклонения содержания жировой массы от верхней границы нормы (R=0,30, р=0,01), индексом ОТ/ОБ (R=0,30, р=0,01) и ИМТ (R=0,32, р=0,01), с другой. У больных с ЖГ корреляционной зависимости между изучаемыми показателями выявлено не было.

Пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием была проведена 30 пациентам с НАСГ. Показаниями к проведению пункционной биопсии были наличие явлений цитолиза и высокие значения плотности печени по результатам ультразвуковой эластографии (стадия фиброза печени F3-F4 по Metavir).

Макровезикулярный стеатоз Iй стадии (поражение менее 33% гепатоцитов) был выявлен у 9 (30%), 2й стадии (поражение от 33 до 66% гепатоцитов) - у 16 (53,8%), 3й стадии (поражение более 66% гепатоцитов) - у 5 (16,6%) пациентов (по классификации Е. Brunt, 2002). Чаще отмечали минимальную выраженность воспалительно-некротической активности (у 56,6%), реже - умеренную (23,3%) и выраженную (20% больных). Фиброз Iй стадии был выявлен у 7 (23,3%), 2й стадии - у 15 (50%), 3й стадии - у 7 (23,3%) и 4й стадии - у 1 (3,3%) пациента с НАЖБП.

Таким образом, клиническая картина ЖГ характеризуется наличием ряда клинических и лабораторных изменений: абдоминальным ожирением (индекс ОТ/ОБ 1,01±0,08,), избытком жировой ткани по данным биоимпедансометрии (38,8±7,1 кг), ультразвуковыми признаками стеатоза печени, повышенными значениями ИИР НОМА (4,63±1,81), общего холестерина (5,34±0,83 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (3,35±0,86 ммоль/л), триглице-ридов (1,92±0,78 ммоль/л), свободных жирных кислот (1,7±0,8 ммоль/л) и лептина (23,8±6,5 нг/мл).

Клиническая картина НАСГ, помимо вышеназванных симптомов ЖГ, включает: синдром цитолиза (среднее значение AJIT 98,85±34,92 Ед/л, ACT - 49,9±22,0 Ед/л ), холестаза (среднее значение ГГТП 72,85±45,67 Ед/л), признаки распространенного фиброза печени (стадии F3 и F4 по Metavir) по данным ультразвуковой эластографии, наличие воспалительной активности в ткани печени при морфологическом исследовании. Данные симптомы необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза между ЖГ и НАСГ.

Оценка эффективности различных вариантов фармако- и диетотерапии НАЖБП.

Для оценки эффективности различных вариантов фармако- и диетотерапии при ЖГ пациенты были разделены на подгруппы: А - персонифицированная диета (ПД, п=30), В -комбинированная терапия: ПД+УДХК (п=30), С - комбинированная терапия: ПД+метформин (п=27), D - пациенты, не получающие терапию (подгруппа контроля, п=30).

Анализ динамики антропометрических показателей у пациентов подгруппы А через 12 мес терапии выявил достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела (на 10,4%, р<0,0001), ИМТ (на 10,8%, р<0,0001) и индекса ОТ/ОБ (на 3,4%, р<0,001). Вышеуказанные показатели также имели достоверное отличие при сравнении с контролем уже через 3 мес терапии.

У пациентов подгруппы В через 12 мес терапии отмечали достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела (на 10,6%, р<0,0001), ИМТ (на 10,1%, р<0,001) и индекса ОТ/ОБ (на 4,1%, р<0,001); степень снижения данных показателей в подгруппе В не имела существенных различий по сравнению с подгруппой А (р>0,05). С 3-го мес наблюдения у пациентов подгруппы В масса тела, ИМТ и индекс ОТ/ОБ имели устойчивую тенденцию к снижению при сравнении с контролем (р<0,001, р<0,01, р<0,01, соотв.).

У пациентов подгруппы С через 12 мес лечения отмечено достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела (на 14,2%, р<0,0001), ИМТ (на 12,4%, р<0,0001) и индекса ОТ/ОБ (на 4,7%, р<0,001). Степень снижения ИМТ носила более выраженный характер, чем в подгруппе А (р=0,03). Показатели массы тела, ИМТ и индекса ОТ/ОБ в подгруппе С имели достоверное различие при сравнении с контролем с 3-го мес лечения (р<0,001, р<0,001, р<0,05, соотв.).

По данным биоимпедансометрии, через 12 мес терапии у пациентов группы ЖГ процент относительного снижения жировой массы в подгруппах лечения А, В и С составил 15,6%, 16,0% и 20,4%, соотв., и имел достоверные отличия при сравнении с исходными показателями (р<0,001, р<0,001, р<0,0001, соотв.). При этом у пациентов подгруппы С снижение жировой массы имело более выраженный характер при сравнении с подгруппой А (р=0,008). Показатели тощей массы и активной клеточной массы на фоне различных вариантов терапии через 12 мес лечения значимо не изменялись при сравнении с исходными (р>0,05). Содержание общей жидкости в подгруппах А, В и С имело достоверное снижение при сравнению с исходными показателями уже через 3 мес лечения (табл. 7).

Процент относительного снижения жировой массы и содержания общей жидкости в подгруппах А, В и С достоверно отличались от соответствующих показателей в подгруппе контроля -D.

При оценке динамики биохимических показателей у пациентов подгруппы А через 12 мес терапии выявлено достоверное снижение относительно исходных величин ГГТП (на 30,1±3,7%, р<0,001), ХС (на 13,1±1,1%. р<0,001) и триглицеридов (на 70,9±11,0%, р<0,0001); показатели AJIT, ACT, ЩФ, ХС ЛПНП, базальной гликемии не имели достоверных различий (р>0,05). Показатели ГГТП, ХС и триглицеридов в подгруппе А были достоверно ниже по сравнению с подгруппой D (р<0,001, р<0,001 и р<0,01, соотв.).

Таблица 7. Динамика показателей состава тела у пациентов с ЖГ в процессе лечения

Показатель Подгруппа Этапы исследования

До лечения Через 3 мес лечения Через 6 мес лечения Через 12 мес лечения

ЖМ, кг А 34,1±1,2 30,8±1,2 29,6±1,2 28,7±1,0*

В 40,0±2,2 36,9±2,2 35,7±2,4 34,3±2,4*

С 43,4±2,6 39,2±2,5 36,9±2,5 34,9±2,5*

Э 39,2±1,8 38,2±1,9 39,3±1,7 39,5±2,4

АКМ, % А 61,6±1,1 60,9±0,9 60,3±1,2 60,1±0,5

В 63,4±0,9 62,8±1,2 63,0±0,7 62,4±0,9

С 62,3±1,2 60,1±0,5 61,1±0,8 61,4±1,3

О 64,8±1,0 65,1 ±0,8 64,7±1,1 67,2±1,5

ТМ, % А 55,2±1,0 54,8±0,8 54,1 ±0,9 54,0±0,7

В 54,2±1,6 53,3±0,9 53,4±1,1 53,0±0,8

С 53,7±1,1 52,9±1,4 52,8±0,6 53,0±1,0

о 56,3±1,4 55,7±1,0 56,7±1,7 55,9±1,1

Общая жидкость, кг А 39,8±1,2 35,6±1,1 34,8±0,9 33,3±0,9*

В 42,4±1,8 36,1±1,3 35,2±1,6 34,5±1,4*

С 42,6±2,1 38,3±1,9 36,8±1,7 35,1±1,6*

о 40,8±1,6 37,2±1,1 38,4±1,6 38,9±1,4

Примечание: ЖМ - жировая масса, АКМ - активная клеточная масса, ТМ - тощая масса, * р<0,05 относительно исходного уровня

Через 12 мес лечения в подгруппе В отмечалось достоверное снижение уровня ГГТП (на 39,6±5,6%, р<0,0001), ХС (на 16,3±3,4%, р<0,001), ЩФ (на 37,1±3,2%, р<0,001) и базаль-ной гликемии (на 16,9±2,5%, р<0,01) относительно исходных величин. При проведении сравнительного анализа с подгруппой Э выявлены достоверные различия по данным показателям (р<0,01, р<0,01, р<0,001 и р<0,001, соотв.).

У пациентов подгруппы С через 12 мес терапии выявлено достоверное снижение относительно исходного уровня ЩФ (на 20,5±4,4%, р<0,01), ХС (на 15,6±3,5%, р<0,01), триг-лицеридов (на 80,8±25,0%, р<0,0001) и уровня базальной гликемии (на 12,1±1,7%, р<0,001). Эти показатели в подгруппе С были достоверно ниже чем в подгруппе О (р<0,001). Уровень ЩФ и базальной гликемии в подгруппе С был также значимо ниже, чем в подгруппе А.

Анализ изменения показателей гормонального профиля у пациентов подгруппы А через 12 мес терапии показал достоверное снижение уровня лептина (на 58,6±5,2%, р<0,0001) и инсулина (на 43,4±12,3%, р<0,001) по сравнению исходными данными. Более значимое снижение уровня лептина (р<0,0001), инсулина (р<0,0001) и С-пептида (р<0,0001) было выявлено в подгруппе А по сравнению с подгруппой О.

У пациентов подгруппы В через 12 мес терапии отмечалось значимое снижение уровня лептина (на 50,9+6,1%, р<0,0001) и инсулина (на 64,1± 19,9%, р<0,001) по сравнению с исходными показателями; при сравнении полученных результатов с подгруппой А достоверных отличий не выявлено (р>0,05). При сравнении результатов в подгруппах В и Б выявлено

достоверное снижение уровня лептина (р<0,0001), инсулина (р<0,0001) и С-пептида (р<0,0001) в подгруппе В.

У пациентов подгруппы С через 12 мес терапии отмечено достоверное снижение относительно исходного уровня лептина (на 54,6±10,1%. р<0,0001), инсулина (на 103,6±27,3%, р<0,0001) и С-пептида (на 53,6±3,7%, р<0,0001), при этом более значимая динамика отмечалась у пациентов подгруппы С по сравнению с подгруппой А. К 12 мес наблюдения у пациентов подгруппы С отмечалась тенденция к нормализации показателей гормонального профиля.

Динамика изменения ИИР НОМА в ходе терапии представлена на рис. 1. Как видно из рис. 1, среди 117 пациентов с ЖГ через 12 мес терапии снижение средних значений ИИР НОМА в подгруппах составило: А - 2,7±0,1 , В - 1,4±0,2, С - 3,7±0,2, О - 0,4±0,1. Снижение ИИР НОМА в подгруппах А и С было значимо с 3-го мес лечения (р<0,05 при сравнении с исходными показателями). 8,5 -7,5 -6,5

5,5 -■ 4,5 -3,5 -2,5 -

О 3 6 12

Месяцы наблюдения

Рис. 1. Динамика ИИР НОМА у пациентов с ЖГ на фоне различных схем терапии

При проведении эластографии печени в динамике курса лечения у пациентов с ЖГ подгрупп А, В и С отмечено уменьшение выраженности фиброза, а именно - достоверное увеличение числа пациентов со стадиями фиброза БО и Р1 и уменьшение - со стадиями фиброза РЗ и Р4; выявленные изменения имели достоверные различия с подгруппой О (через 12 мес терапии р<0,05, р<0,01, р<0,05 и р<0,05, соотв.).

Для оценки эффективности различных вариантов фармако- и диетотерапии пациенты с НАСГ были разделены на подгруппы: Е - персонифицированная диета (п=30), Р - комбинированная терапия: ПД+УДХК (п=27), в -комбинированная терапия: ПД+метформин (п=30), Н - без дието-и фармакотерапии (подгруппа контроля, п=30).

Анализ динамики антропометрических показателей у пациентов подгруппы Е через 12 мес терапии выявил достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела (на 11,6%, р<0,0001), ИМТ (на 13,3%, р<0,0001) и индекса ОТ/ОБ (на 5,4%, р<0,0001). Вышеуказанные показатели достоверно различались с подгруппой контроля D уже через 3 мес терапии (р<0,01, р<0,001 и р<0,01, соотв.).

У пациентов подгруппы F через 12 мес терапии отмечали достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела (на 10,8%, р<0,0001), ИМТ (на 9,0%, р<0,001) и индекса ОТ/ОБ (на 3,8%, р<0,001); в подгруппах Е и D выявлены достоверные различия уже с 3-го мес наблюдения.

Через 12 мес лечения у пациентов подгруппы G отмечено достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела (на 15,1%, р<0,0001), ИМТ (на 14,7%, р<0,0001) и индекса ОТ/ОБ (на 5,1%, р<0,001). Следует отметить, что у пациентов подгруппы G (ПД+метформин) степень снижения ИМТ носила более выраженный характер, чем в группе Е (ПД, р=0,0001). Показатели массы тела, ИМТ и индекса ОТ/ОБ в группе С имели достоверное различие при сравнении с группой контроля уже с 3-го мес лечения (р<0,001, р<0,001,р<0,05, соотв.).

Динамика показателей состава тела у пациентов с НАСГ в процессе лечения представлена в табл. 8. Через 12 мес лечения процент относительного снижения жировой массы в подгруппах Е, F, G составил 14,2±1,7%, 12,4±1,2% и 20,7±6,5%, соотв.; различия с подгруппой Н достоверны (р<0,001). Более выраженное снижение процента относительного изменения жировой массы было в подгруппе G (ПД+метформин) при сравнении с подгруппой Е (ПД, р<0,001). Процент относительного снижения общей жидкости в подгруппах Е, F, G составил 13,6±2,1%, 14,5±2,7% и 16,7±2,3%, соотв., при этом не было выявлено достоверных различий.

При оценке динамики биохимических показателей у пациентов подгруппы Е через 12 мес наблюдения выявлено снижение относительно исходных значений AJIT (на 68,2±2,9%, р<0,0001), ACT (на 55,3±3,7%, р<0,0001), ГГТП (на 41,4±4,2%, р<0,0001), ЩФ (на 32,2±4,2%, р<0,0001), холестерина (на 15,0±1,7%, р<0,01), триглицеридов (на 67,8±9,7%, р<0,0001) и уровня базальной гликемии натощак (на 14,2±1,1%, р<0,0001). Выявлены достоверные различия по всем вышеуказанным показателям при сравнении с подгруппой контроля Н через 12 мес лечения (р<0,05).

У пациентов подгруппы F в динамике отмечено снижение относительно исходных значений уровня АЛТ (на 53,2±3,4%, р<0,0001), ACT (на 44,9±4,5%, р<0,0001), ГГТП (на 53,2±4,3%, р<0,0001), ЩФ (на 39,9±2,7%, р<0,0001) и триглицеридов (на 95,3±16,7%,

р<0,01) через 12 мее лечения. При сравнении результатов с подгруппой Н выявлены достоверные различия по уровню АЛТ (р<0,001), ACT (р<0,001) и 1ДФ (р<0,01).

Таблица 8. Динамика показателей состава тела у пациентов с НАСГ в процессе лечения ___

Показатель Подгруппа Этапы исследования

До лечения Через 3 мес лечения Через 6 мес лечения Через 12 мес лечения

ЖМ, кг Е 43,5±2,5 40,5±2,5 38,3±2,4 36,6±2,6*

F 40,9±2,9 38,1±2,8 37,5±2,7 36,0±2,7*

G 39,4±2,2 35,7±2,1 34,0±2,1 31,5±1,9*

Н 38,9±2,0 37,3±1,9 38,2±2,3 38,8±2,3

АКМ, % Е 37,8±1,8 36,9±1,6 37,1±1,8 36,7±0,9

F 38,2±2,0 37,7±1,6 37,9±1,3 37,6±1,0

G 37,6±2,5 36,6±1,6 36,3±1,0 36,4±1,1

Н 35,7±1,3 36,1±1,2 35,9±1.0 35,7±1,2

ТМ, % Е 44,5±1,8 44,3±1,4 43,9±1,2 43,4±1,3

F 46,8±1,0 4б,3±1,1 46,7±1,4 46,1±1,5

G 43,8±1,4 43,6±1,1 43,5±1,1 43,0±1,3

Н 44,7±1,2 44,3±1,0 45,7±0,9 45,5±1,4

Общая жидкость, кг Е 45,8±1,7 43,4±1,6 42,0±1,6 43,6±2,5*

F 47,5±1,8 42,2±1,7 40,6±1,8 39,4±1,5*

G 42,5±1,6 38,8±1,4 37,3±1,3 36,7±1,3*

Н 42,0±1,9 40,5±1,8 40,9±2,0 40,8±1,9

Примечание: * р<0,05 относительно исходного уровня

У пациентов подгруппы G через 12 мес лечения выявлено достоверное снижение АЛТ (на 60,4±2,9%, р<0,0001), ACT (на 54,6±3,7%, р<0,0001), ГГТП (на 49,7±3,7%, р<0,0001), ЩФ (на 37,7±3,7%, р<0,0001), триглицеридов (на 98,5±16,8%, р<0,0001) и уровня базальной гликемии натощак (на 21,3±1,6%, р<0,0001) относительно исходных показателей. Снижение уровня АЛТ (р<0,001), АСТ(р<0,001), ЩФ (р<0,01), ХС (р<0,01), триглицеридов (р<0,01) и базальной гликемии (р<0,01) было значимо более выражено в подгруппе G при сравнении с подгруппой Н.

Гормональный статус пациентов подгруппы Е через 12 мес лечения характеризовался снижением относительно исходных значений уровня лептина (на 56,2±4,3%, р<0,0001), инсулина (на 52,9±7,4%, р<0,0001) и С-пептида (на 41,9±4,8%, р<0,0001). При проведении сравнительного анализа с подгруппой Н выявлены достоверные различия уже через 3 мес терапии (р<0,0001, р<0,001 и р<0,001, соотв.).

У пациентов подгруппы F через 12 мес терапии выявлено снижение относительно исходных значений уровня лептина (на 39,1±7,2%, р<0,0001), инсулина (на 50,7±7,4%, р<0,0001) и С-пептида (на 34,8±4,0%. р<0,0001). Полученные результаты имели достоверные различия при сравнении с подгруппой Н через 12 мес лечения (р<0,001).

У пациентов подгруппы в через 12 мес лечения отмечено достоверное снижение относительно исходного уровня содержания лептина (на 63,8± 11,2, р<0,00001), инсулина (на 105,7±10,4%, р<0,00001), С-пептида (на 44,8±3,6%, р<0,0001). Выявлены достоверные различия с подгруппой Н с 3-го мес лечения (р<0,001, р<0,00001 и р<0,01 соотв.).

Динамика изменения ИИР НОМА в ходе терапии пациентов с НАСГ представлена на рис. 2. Среди 117 пациентов с НАСГ через 12 мес терапии снижение средних значений ИИР НОМА в подгруппах составило: Е - 3,6±0,2, И - 3,4±0,1, в - 5,8±0,2, Н - 0,1±0,01.

Рис. 2. Динамика ИИР НОМА у пациентов с НАСГ на фоне различных схем терапии.

При проведении эластографии печени в динамике 12 мес лечения у пациентов с НАСГ подгрупп Е, Р и в отмечено уменьшение выраженности фиброза: выявлено достоверное увеличение числа больных со стадиями фиброза и П (р<0,05) и уменьшение - стадиями фиброза РЗ и Р4 (р<0,05). Выявленные изменения имеют достоверные различия с подгруппой Н.

Таким образом, у пациентов с НАЖБП разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов способствует достоверно более выраженному снижению массы тела за счет жирового компонента (на 16,9±1,6%); индекса ин-сулинорезистентности НОМА (на 34,6±3,8%) и уровня свободных жирных кислот (на 32,4±4,1%) через 12 мес лечения по сравнению с контролем (р<0,05). При лечении метфор-мином в сочетании с персонифицированной диетой у пациентов с ЖГ и НАСГ отмечается достоверно более выраженное снижение жировой массы (на 20,4±1,5% и 20,7±1,1%) и индекса инсулинорезистентности НОМА (на 40,5±4,6% и 53,4±3,4% через 12 мес лечения), при сравнении с подгруппами, получающими только персонифицированную диетотерапию.

ВЫВОДЫ

1. Неалкогольная жировая болезнь печени диагностирована у 398 (92,8%) из 429 пациентов с ожирением, при этом жировой гепатоз выявлен у 70,3%, неалкогольный стеатоге-патит - у 29,2%, цирроз печени - у 0,5% пациентов с НАЖБП.

2. Изменения пищевого статуса пациентов с НАЖБП характеризуются повышенной калорийностью рациона (3245,48±1210,04 ккал/сут), значительным повышением доли в составе тела жировой ткани (на 147,1 ±68,1%), тощей массы (на 7,8±2,0%) и активной клеточной массы (на 16,3±3,2% от верхнего предела нормы).

3. Клиническая картина ЖГ характеризуется наличием абдоминального ожирения (индекс ОТ/ОБ 1,01±0,08,), избытка жировой ткани по данным биоимпедансометрии (38,8±7,1 кг), ультразвуковых признаков стеатоза печени, повышенных значений индекса ин-сулинорезистентности НОМА (4,63±1,81), общего холестерина (5,34±0,83 ммоль/л), липо-протеидов низкой плотности (3,35±0,86 ммоль/л), триглицеридов (1,92±0,78 ммоль/л), свободных жирных кислот (1,7±0,8 ммоль/л) и лептина (23,8±6,5 нг/мл).

4. Клиническая картина НАСГ, помимо признаков ЖГ, характеризуется наличием синдрома цитолиза (АЛТ 98,85±34,92 Ед/л), холестаза (ГГТП 72,85±45,67 Ед/л) и выраженным фиброзом печени (стадии РЗ и Р4 по Мйаучг по данным ультразвуковой эластографии).

5. Морфологическая картина неалкогольного стеатогепатита характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии, воспалительно-некротическими изменениями ге-патоцитов (балонная дистрофия, лобулярное и портальное воспаление) и фиброзом разной степени выраженности.

6. Разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов у пациентов с НАЖБП способствует достоверно более выраженному снижению массы тела за счет жирового компонента (на 16,9±1,6%), индекса инсулино-резистентности НОМА (на 34,6±3,8%) и уровня свободных жирных кислот (на 32,4±4,1% через 12 мес лечения) по сравнению с контролем.

7. При лечении метформином в сочетании с персонифицированной диетой у пациентов с НАЖБП отмечается достоверно более выраженное снижение жировой массы (на 20,6±1,3%) и ИИР НОМА (на 46,8±4,0% через 12 мес лечения), чем у пациентов, получавших только персонифицированную диетотерапию.

8. Включение в комплексную терапию НАЖБП наряду с персонифицированной диетой урсодезоксихолевой кислоты существенно не влияет на динамику основных показателей пищевого статуса и клинической картины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациентов с ожирением рекомендуется использование методик, направленных на раннее выявление НАЖБП, а именно: ультразвуковое исследование печени, определение биохимических показателей функции печени, наличие и степень выраженности инсулинорезистентности. Для дифференциальной диагностики ЖГ и НАСГ рекомендуется проведение биохимических анализов крови и морфологическое изучение ткани печени.

2. В терапию НАЖБП следует включать персонифицированную диету с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов, что позволит улучшить липидный и углеводный обмен, а у больных НАСГ - уменьшить выраженность воспалительной активности в печени.

3. У пациентов с НАЖБП в схему терапии наряду с персонифицированным диетическим рационом рекомендуется включать метформин, оказывающий положительное влияние на темп снижения жировой массы и выраженность инсулинорезистентности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК:

1. Исаков В.А., Строкова Т.В., Павловская Е.В., Топильская Н.В. Диетотерапия при заболеваниях печени у детей // Вопросы питания. - 2009. - №5. - С. 11-19.

2. Труфанова Ю.М., Топильская Н.В., Морозов C.B., Исаков В.А., Каганов Б.С. Возможности ультразвуковой эластографии в оценке выраженности фиброза печени у лиц с избыточной массой тела // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5 -с. 19-27.

3. Топильская Н.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: критерии диагностики, клиническое течение и терапия // Инфекционные болезни. - 2010. - №4. - Т. 8. - С. 54-61.

4. Топильская Н.В., Морозов C.B., Исаков В.А., Труфанова Ю.М., Каганов Б.С. Эффективность эластографии печени в определении стадии фиброза печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2011, - №6, - 56-64.

Другие публикации:

5. Павловская Е.В., Исаков В.А., Строкова Т.В., Топильская Н.В. Лечебное питание при болезнях печени // В кн.: Детская гепатология/ Под ред. Б.С. Каганова. - М.: Династия, 2009. - С. 200-211. (тираж 2000 экз.)

6. Топильская Н.В., Исаков В.А., Павловская Е.В., Строкова Т.В. Неалкогольная жировая болезнь печени // В кн.: Детская гепатология/ Под ред. Б.С. Каганова. - М.: Династия, 2009. - с. 414-429. (тираж 2000 экз.)

Материалы научных конференций:

7. Topilskaya N., Kaganov В., Starodubova A. Serum leptin levels, insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in young women // NAFLD/NASH and related metabolic disease/ -2009 - P. 119. - A. 207 (EASL Special Conference on NAFLD/NASH, Bologna, Italy, 24-26 Sep 2009).

8. Topilskaya N., Kaganov В., Isakov V. Estimation of density of liver by data transient elastogra-phy in patients with non-alcoholic fatty liver disease treated with low-calorie diet // Journal of Hungarian society for the study of obesity. - 2009. - (10) Supplementum 1. - S1-S76 (2nd Central European Congress on Obesity (CECON), Budapest, Hungary, 1-3 Oct 2009).

9. Topilskaya N., Kaganov В., Isakov V. Serum leptin levels, insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in patients with obesity // Liver and metabolic syndrome. - P 10 (Falk Liver Conference, Hannover, Germany, 17-19 Oct 2009).

10. Топильская H.B., Каганов B.C., Исаков B.A., Морозов C.B. Эффективность диетотерапии в лечении неалкогольной жировой болезни печени // Материалы XI Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва. - 2009. - С. 162.

11. Topilskaya N. Prevalence of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in patients with obesity // Bridging-Meeting. - A D11 (Berlin, Germany, 18-20 Nov 2010).

12. Топильская H.B., Каганов B.C., Морозов C.B. Оценка плотности печени методом непрямой ультразвуковой эластографии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени на фоне ожирения // Материалы XII Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье», Москва. - 2010. - С. 83.

13. Топильская Н.В., Каганов Б.С. Эффективность индивидуализированных рационов питания у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени П Материалы XII Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье», Москва. - 2010. - С. 83.

14. Топильская Н.В., Каганов Б.С. Диетотерапия НАЖБП у пациентов с ожирением // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга №4. - 2010. - С. 43.

15. Topilskaya N., Kaganov В., Isakov V., Morozov S. Efficacy of low-calorie diet modified on carbohydrate and fat components on clinical and blood chemistry in NAFLD patients // Hepa-tology International. - Volume 5. - Number 1 (APASL 2011, Bangkok, Thailand, 17-20 Feb 2011).

16. Топильская H.B., Каганов Б.С. Диетотерапия неалкогольной жировой болезни печени // Материалы конгресса «Гепатология сегодня», Москва. - 2011. - С. 65.

17. Топильская Н.В., Каганов Б.С. Эффективность применения комбинированной терапии в лечении неалкоголыюй жировой болезни печени // Материалы XVIII конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2011. - С. 239.

18. Топильская Н.В. Определение выраженности фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне диетотерапии // Материалы XVIII конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2011. - С. 239.

19. Topilskaya N., Kaganov В., Starodubova A. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in Russian middle-aged patients with obesity // Abstracts of the 18th European congress on obesity (18th European Congress on Obesity, Istanbul, Turkey, 25 - 28 May 2011).

Список основных сокращений

АКМ - активная клеточная масса AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминортрансфераза ЖГ - жировой гепатоз ЖМ - жировая масса

ИИР НОМА - индекс инсулинорезистентности Homeostatic Model Assessment ИМТ - индекс массы тела

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит ОБ - окружность бедер ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - индекс окружность талии к окружности бедер

СД - сахарный диабет

ТМ - тощая масса

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС - холестерин общий

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЭЦ - энергетическая ценность

Формат 60x90/16. Заказ 1460. Тираж 150 экз. Подписано в печать 20.09.2011 г. Объем 1,2 усл.п.л. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр, д. 42, тел. 774-26-96

Актуальность темы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - актуальная проблема современной гепатологии в связи с высокой распространенностью (до 20-30% населения в развитых странах), трудностями диагностики и возможностью прогрессирования процесса [61].

В то же время, данные о распространённости этого заболевания в России и мире противоречивы, что связано с различиями в используемых критериях диагностики НАЖБП [16, 63].

НАЖБП строго ассоциирована с ожирением, инсулинорезистентно-стью, артериальной гипертензией и дислипидемией и в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома [42].

НАЖБП представлена двумя клиническими формами: жировым гепато-зом и неалкогольным стеатогепатитом. Жировой гепатоз имеет благоприятное течение, тогда как неалкогольный стеатогепатит характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печеночноклеточной недостаточности и гепа-тоцеллюлярной карциноме [80]. Клиническое течение НАЖБП изучено недостаточно, болезнь зачастую протекает бессимптомно. Биохимические показатели крови, отражающие состояние и функцию печени, могут быть в пределах нормальных значений и единственным показателем, свидетельствующим о возможности развития стеатогепатита, является повышение уровня сывороточных трансаминаз [13,22].

В лечении НАЖБП первостепенным и патогенетически обоснованным являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни [152]. Диетотерапия является наиболее эффективным методом профилактики и лечения НАЖБП, причем основное значение при этом имеет не только снижение энергетической ценности, но и модификация макронутриентного состава рациона - углеводного и жирового компонентов [164]. Однако, до настоящего времени не определены наиболее эффективные рационы лечебного питания и не изучен характер воздействия комбинированной дието- и фармакотерапии на клиническое течеиие НАЖБП.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ питания РАМН в рамках темы №103 «Изучение распространенности, исследование патогенетических механизмов и разработка критериев диагностики и стандартов комплексной терапии ожирения».

Цель исследования: Определение критериев диагностики, изучение клинического течения и оценка эффективности различных вариантов дието-и фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления НАЖБП у пациентов с ожирением.

2. Провести оценку пищевого статуса у пациентов с НАЖБП.

3. Изучить клиническую картину и течение жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.

4. На основании полученных данных определить дифференциально-диагностические критерии жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.

5. Оценить эффективность персонифицированной диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов у пациентов с НАЖБП.

6. Оценить эффективность комплексной терапии, включающей персонифицированную диету и урсодезоксихолевую кислоту или метформин, у пациентов с НАЖБП.

Научная новизна

Впервые проведен анализ частоты выявления НАЖБП у пациентов с ожирением в Российской Федерации.

Впервые установлено наличие при неалкогольном стеатогепатите корреляционной зависимости между выраженностью фиброза печени и индексом массы тела, процентным содержанием жировой ткани, индексом ин-сулинорезистентности НОМА и индексом отношения окружности талии к окружности бедер.

Впервые показано, что использование персонифицированной диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов при НАЖБП сопровождается положительными изменениями показателей состава тела, лабораторных параметров, а при НАСГ - также и снижением, воспалительной активности в ткани печени.

Практическая значимость

Разработан алгоритм обследования пациентов с ожирением для ранней диагностики НАЖБП, включающий ультразвуковое исследование печени, ультразвуковую эластографию печени (УЭП), использование опросников (для выявления факта злоупотребления алкоголем), определение гормонального профиля и выраженности инсулинорезистентности, а также ряда биохимических показателей крови, отражающих функциональное состояние печени.

Установлено, что разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов для пациентов с НАЖБП способствует улучшению показателей функции печени, углеводного и жирового обмена и повышению чувствительности тканей к инсулину.

Показано, что один из вариантов комбинированной терапии (персонифицированная диетотерапия и метформин) способствует ускорению нормализации показателей углеводного обмена и функционального состояния печени у пациентов с НАЖБП.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XI, XII Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, 2009, 2010), Конференции Европейского общества по изучению болезней печени (Болонья, 2009), Международной конференции по изучению печени (Ганновер, 2009), Конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), Конференции молодых ученых по гастроэнтерологии и гепатоло-гии Европейского общества гастроэнтерологов (Берлин, 2010), III Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), 18-м Европейском конгрессе по ожирению (Стамбул, 2011).

Выводы:

1. Неалкогольная жировая болезнь печени диагностирована у 398 (92,8%) из 429 пациентов с ожирением, при этом жировой гепатоз выявлен у 70,3%, неалкогольный стеатогепатит - у 29,2%, цирроз печени - у 0,5% пациентов с НАЖБП.

2. Изменения пищевого статуса пациентов с НАЖБП характеризуются повышенной калорийностью рациона (3245,48±1210,04 ккал/сут), значительным повышением доли в составе тела жировой массы (на 147,1±68,1%), тощей массы (на 7,8±2,0%) и активной клеточной массы (на 16,3±3,2% от верхнего предела нормы).

3. Клиническая картина ЖГ характеризуется наличием абдоминального ожирения (индекс ОТ/ОБ 1,01±0,08,), избытка жировой массы по данным биоимпедансометрии (38,8±7,1 кг), ультразвуковых признаков стеатоза печени, повышенных значений индекса инсулинорезистентности НОМА (4,63±1,81), общего холестерина (5,34±0,83 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (3,35±0,86 ммоль/л), триглицеридов (1,92±0,78 ммоль/л), свободных жирных кислот (1,7±0,8 ммоль/л) и лептина (23,8±6,5 нг/мл).

4. Клиническая картина НАСГ, помимо признаков ЖГ, характеризуется наличием синдрома цитолиза (АЛТ 98,85±34,92 Ед/л), холестаза (ГГТП 72,85±45,67 Ед/л) и выраженным фиброзом печени (стадии БЗ и ¥4 по Metavir по данным ультразвуковой эластографии).

5. Морфологическая картина неалкогольного стеатогепатита характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии, воспалительно-некротическими изменениями гепатоцитов (балонная дистрофия, лобулярное и портальное воспаление) и фиброзом разной степени выраженности.

6. Разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов у пациентов с НАЖБП способствует достоверно более выраженному снижению массы тела за счет жирового компонента (на 16,9±1,6%), индекса инсулинорезистентности НОМА (на 34,6±3,8%) и уровня свободных жирных кислот (на 32,4±4,1% через 12 мес лечения) по сравнению с контролем.

7. При лечении метформином в сочетании с персонифицированной диетой у пациентов с НАЖБП отмечается достоверно более выраженное снижение жировой массы (на 20,6±1,3%) и ИИР НОМА (на 46,8±4,0% через 12 мес лечения), чем у пациентов, получавших только персонифицированную диетотерапию.

8. Включение в комплексную терапию НАЖБП наряду с персонифицированной диетой урсодезоксихолевой кислоты существенно не влияет на динамику основных показателей пищевого статуса и клинической картины.

Практические рекомендации

1. При обследовании пациентов с ожирением рекомендуется использование методик, направленных на раннее выявление НАЖБП, а именно: ультразвуковое исследование печени, определение биохимических показателей функции печени, наличие и степень выраженности инсулинорези-стентности. Для дифференциальной диагностики ЖГ и НАСГ рекомендуется проведение биохимических анализов крови и морфологическое изучение ткани печени.

2. В терапию НАЖБП следует включать персонифицированную диету с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов, что позволит улучшить липидный и углеводный обмен, а у больных НАСГ -уменьшить выраженность воспалительной активности в печени.

3. У пациентов с НАЖБП в схему терапии наряду с персонифицированным диетическим рационом рекомендуется включать метформин, оказывающий положительное влияние на темп снижения жировой массы и выраженность инсулинорезистентности.