Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Кратковременная общая гипертермия, гипергликемия на фоне длительной сорбционной детоксикации в комплексном лечении рака молочной железы IV стадии

КАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ

ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ, онкологии И РАДИОБИОЛОГИИ им. Р. Е. КАВЕЦКОГО

МАДАЛИХОДЖАЕВ Рустам Султановач

КРАТКОВРЕМЕННАЯ ОБЩАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ, ГИПЕРГЛИКЕМИЯ НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ СОРБЦИОННОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ IV стадии

На правах рукописи

(14,0014 — ОНКОЛОГИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев-1992

Работа выполнена в Республиканской онкологическом научном центре Республики УЗБЕКИСТАН

Научный консультант — доктор медицинских наук, профессор МУРАТХОДЖАЕВ Нариман Кадырович

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор КУЛИК Галина Ивановна

2. Доктор медицинских наук ТАРУТИНОВ Валерий Иванович

3. Доктор медицинских наук, профессор СЕМИГЛАЗОВ Владимир Федорович

Ведущее учреждение — Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ России.

Защита диссертации состоится . РЛя ¿¿¿¿я/б? 1992 г.

в_час, на заседании специализированного совета Д 016. 38. 01.

по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. КАВЕЦКОГО АН Украины. (252022, Киев, ул. Васильковская, 45)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института экспериментальной патологии, онкологии в радиобиологии им. Р, Е. КАВЕЦКОГО АН Украины.

Автореферат разослан „¿З " _1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета Кандидат биологических наук Ю. В. ЯНИШ

¡-"•г •

i.'.Li

-(ссортдций 0БЩШ ХАРАКТЕТИСТИКА РАБОТЫ .

Актуальность проблемы. За последнее десятилетие число больше ШЖ. во всем мире резко возросло, причем рост заболеваемости зуклонно повышается. Среди злокачественных заболеваний у женпщн И занимает одно из первых мест /В.В.Двойрин и др.,1988/. В на-эй стране каждый год заболевает 4000 женщин, а за последние 10 зт заболеваемость возросла на 49,6$. По прогнозам ВОЗ /1986/ от-зчено, что если в 1975 голу в мире.зарегистрировано 540000 новых пучаев РМЖ, то к 2000 году эта цифра превысит 800000 /В.Ф.Сачпг-азов, 1989/.

Несмотря на успехи в лечении РМЖ, достигнутые путем совер-шетвования хирургической техники, применения комбинированных зтодов и улучшения анестезиолого-реанимационной службы - отда-знные результаты остаются неудовлетворительными. Так, в первые лет после радикального лечения, метастазы выявляются, у 39,7$ элъных /И.П.Качалов ; А.П.Баженова, 1980/. Наряду с этим, способ-зсть FMS к раннему микрометастазированию /до 20-25$, Н.П.Напал-зв, В.Ф.Семиглазов и соавт.,1989/, несвоевременная диагностика поздняя обращаемость к врачу также приводят к увеличению боль-IX с ЗУ стадией заболевания.

В настоящее время лечение далеко зашедпего /1У стадия ГУ шническая группа/ МК остаётся крайне неудовлетворительным и, iK правило, носит паллиативный симптоматический характер.

Всё вышеизложенное позволяет сделать вывод, что разработка Ёфективных методов лечения этой тяжелой патологии является ак-гальной проблемой.

В последние 10-15 лет возрос интерес к применению пгаертер-

ш и искусственной гипергликемии в летании злокачественных новообразований. В СССР это направление привлекло внимание ученых Москвы, Минска, Киева, Обнинска, Ташкента Однако, основное наг равление исследований было связано с применением локальной гипе терши, что мало эффективно при лечении отдаленных метастазов. Научные работы специально посвященные применении общей управляе гипертермии в лечении далеко зашедших форм ШЖ практически отсутствует, а имеющиеся наблюдения отдельных больных представлен в основном школой Яелодуссюп ученых /А.А.Александров, Н.Е.Савченко, С.З.Фрадкин, Э.А.Жаврид, 1980/.

Исследования последних лбт показали, что искусственная гипергликемия является модифицирующим фактором лучевой и хкмиоте] пии злокачественных новообразований /В.П.Летягин с.соавт.,1984; А.А.Александров и соавт.,1980; Э.А.Жаврид и соавт.,1984,1987; С.П.Осинский, 1980,1987 и др./. Исследования, посвященные приме нению искусственной гипергликемии при лечении ЮТ в клинике недостаточны и ещё многие проблемы остаются неразрешенными, в тол числе,спорными являются вопросы о концентрации вводимой глюкоз! о временной экспозиции гипергликемии, эффективности её сочетай с физическими и химическими факторами.

Известно, что рост и развитие злокачественных новообразов; ний сопровождается накоплением в организме больного человека Т( сических метаболитов, что приводит в свою очередь к нарушению функции ряда жизненно важных органов и систем, вследствие чего нередки неудовлетворительные результаты лечения / Й-^-сНгс^ , 1932; О.Бегг, 1960, Л.Б.Пинчук, 1977; В.Г.Николаев, 1984/. В и цессе лечения раковая /эндогенная/ интоксикация обычно у сугуб л; ся при применении цитостатиков или лучевого воздействия.

При этом образуется, так называемый, "порочный круг", т.е. :ем сильнеее и быстрее разрушится злокачественная опухоль, тем скорее может ухудшиться общее состояние больного. На основании того можно заключить, что ни одно лечение не может быть успешны без адекватной коррекции эндогенной /раковой/ интоксикации.

Наиболее эффективным и быстродействующим методом детоксика-ии является экстракорпоральная гемосорбция и гемодиализ. Однако, |фект при этом кратковременный, а сам метод длительно приме-яться не моает в связи с осложнениями при этом. В последние го-í в медицине стали широко использовать гастроинтестинальную. эрбшю /энтеросорбхшю/, которая может применяться длительно, не леет опасных для жизни осложнений и обладает относительно мед-энным, но выраженным детоксирурщш свойством /В.Г.Николаев, Ж/.

В НИИ онкологии и радиологии МЗ Республики Узбекистан общая шертершя и гипергликешя используется в онкологической прак-:ке с 1974 года, а при лечении рака молочной железы с 1982 года.

Наши исследования были направлены на разработку оптимальных дафицированных схем сочетания общей управляемой гипертермии, пергликемии и длительной детоксикашш в лечении дассеминиро-нного и генерализованного рака молочной железы. Данная работа ляется фрагментом исследований по двум заданиям ГКНТ СССР: 069.02.04.16Н "Разработать и передать в практику методы повы-шя эффективности лучевого и комбинированного лечения рака мо-шой железы, пищевода, лёгких, опухоли головы и шеи, прямой пси и опкоурологаческих заболеваний в условиях гипертермии"; 059.07.07 ОЗН по теме: "Разработать методические рекомегща-г для клинического применения методов лечения некоторых забо-

леваний с использованием гранулированных и волокнистых сорбентов". Тематическая карта диссертации с УДК 618.19-006, 6-08 утверждена и запланирована за регистрационным номером 01.86. 001.01.41.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных 1У стадии рака молочной железы путем разработки и применения нового варианта кратковременной общей гипертермии и искусственной гипергликемии на фоне длительной сорбционной детоксикадии.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи исследования:

1. Разработать и оптимизировать новый эффективный метод общей управляемой гипертермии.

2. Изучить возможность црименения кратковременной гипергликемии с полихимиотерапией в лечении больных раком молочной железы 1У стадии.

3. Исследовать детоксирующий эффект длительной энтеросорб-ции в лечении больных раком молонной железы ЗУ стадии.

4. Изучить противоопухолевый эффект комплексного лечения больных с далеко зашедшей формой РМК при применении нового варианта сочетания кратковременной общей управляемой- гипертермии, гипергликемии.на.фоне длительной сорбционной детоксикадии.

Научная новизна. Впервые изучена возможность комплексного лечения 1Ж и стадии с совместны?« применением кратковременной общей управляемой гипертермии, кратковременной искусственной гй-пергликемии и-длительной энтеросорбщш углеродными сорбентами. При этом определены основные параметры, характеризующие динамику эндогенной интоксикации, непосредственные и отдаленные результаты лечения. Установлено, что длительная /до 4 недель/ сорбционна

детоксикация углеродными гранулированными и волокнистыми энтеро-сорбантами позволяет улучшить качество жизни и лечения больных BiS 17 стадии за счет длительного снижения уровня эндогенной интоксикации. Доказано, что цри применении коротких сеансов общей управляемой гипертермии на фоне длительной сорбционной детоксика-ции организма, можно.добиться усиления антибластического действия химиолучевого лечения у больных Ш2 при далеко зашедших стадиях болезни.

Включение в план комплексного лечения РЖ 1У стадии нового варианта кратковременной общей гипертермии позволило получить достоверные отличия по показателям выживаемости у ранее оперированных и неоперированных больных и позволило добиться 3 и 4 летней выживаемости /соответственно 37,5^6,7^ и 26,3±6,С$/ у исследуемых пациентов.

Практическая денность работы. Проведенные исследования позволили разработать новую эффективную и безопасную схему лечения больных PMS 1У стадии с применением коротких сеансов общей управляемой гипертермия! с кратковременной гипергликемией на фоне длительной сорбционной детоксикации, позволяющей не только увеличить срок жизни, ко существенно улучшить качество жизни.

Использование в комплексном лечении больных РМЖ ЗУ стадии длительной сорбционной детоксикации,включающей периода до, во время и после лечения оказывает значительное положительное влияете на эффективность традиционных методов терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

I. Искусственная гипергликемия, вызванная внутривенным вве-;ением 20% раствора глюкозы в дозе 40-60 мг/кг массы в минуту, в течение 90-120 минут усиливает противоопухолевое действие химяо-

лучевого лечения оольных раком молочной железы U стадии.

2. Длительная гастроинтестинальная сорбция /применяемая в периода до, во время и после лечения/ уменьшает токсическое действие на организм цитостатшсов, а в ряде случаев предупреждает развитие интоксикации и способствует быстрому улучшению состояния больных со злокачественными опухолями молочной железы в 1У стадии.

Кратковременная общая гипертермия в сочетании с кратковременной искусственной гипергликемией, проводимая на фоне длительной сорбционной детоксикашш является эффективным методом в комплексном лечении больных раком молочной железы. 1У стадии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены

на:

1. Республиканской научной конференции "Цути улучшения методов диагностики и лечения злокачественных новообразований", Нукус, 1985 г.

2. Республиканском семинаре по химиотерапии злокачественных опухолей, Ташент, 1986 г.

3. I Всесоюзном симпозиуме "Применение гипертермии' в онкологии", Москва, 1986 г.

4. I Всесоюзном симпозиуме "Метастазирование злокачественных опухолей : новые подходы", Каев, 198? г.

5. I Международной конференции "Наука и производство-здра-вохранению" по проблемам медицины катастроф, Киев, 1991 г*.

6. П Всесоюзном симпозиуме "Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы", Киев, 1991 г.

Результаты работы экспонировались на ВДНХ Республики Узбекистан в 1991 году.

Объем и структута яиссертапии Изложена на 281 странице ма-

шинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, 392 источников литературы /194 отечественных и 198 зарубежных авторов/, содержит 47 таблиц и 65 рисунков.

Содержание работы. Лечение проведено 425 больным РЖ, у которых распространенность болезни соответствовала 14^2-3%• Из них контрольную группу составили 61 человек, леченных традиционными методами. 100 больных лечили полихимиотерапией на фоне кратковременной искусственной гиперглинемим (ПХТ+ЖГГ), 100 больным применена пояихимиотерапия с искусственной гипергликемией на .фоне длительной энтеросорбции (ЭС), из них 60-с использованием углеродных грану тированных энтеросорбентов (ГЭС) и 40-с использованием углеродных волокнистых энтеросорбентов (ВЭС). У 164 исследуемых проведена кратковременная общая.управляемая гипертермия с полихимиотерапией и кратковременной искусственной гипергликемией на фоне длительной-энтеросорбции (ГОГТ+ПХТ+КИГТ+ЭС).

Полихимиотерапия на фоне кратковременной гипергликеьпто. Пациентки этой группы имели следующие метастазы: в костной системе - 39 больных (39$), в лёгких, средостении, плевре - 32 больных (32$), в печени - 18 больных (18$), в противоположной молочной железе и отдаленных лимфатических узлах, мягких тканях - 7 больных (7%), в головном мозге - 4 больных (4$). Возраст исследуемых колебался от 36 до 82 лет, в среднем 53 года.

Искусственная гипергликемия осуществлялась по методике, разработанной нами совместно с ИЗТОР им.Р.Е. Кавецкого АН Украины, которая заключалась во внутривенной инфузии 20$ раствора глюкозы из расчета 40-60 мг/кг/ мин в течение 90-120 минут. Зо время гипергликемии всегда вводятся цитостатики.

Полихимиотерапия проводилась по традиционным схемам С?Я\

РАС, CAV , причем,за первый сеанс вводится 1/2 курсовой дозы, на 8 день проводится второй.сеанс гипергликемии с введением второй половины курсовой дозы. Повторение каждый 4 недели.

Полихимиотерадия с гипергликемией на фоне детоксикации. Проводилась длительная /до 4 недель/ сорбционная детоксикация /энтеросорбция/. Использовались углеродные гранулированные энте-росорбенты марки СКН и волокнистые таблетированные сорбенты из ткани АУВМ, в зависимости от этого исследовались две группы. Метод длительной детоксикации ГЭС и БЭС при комплексном лечении МК 1У стадии с применением гипергликемии и общей гипертермии разработан нами совместно с лабораторией В.Г.Николаева Й310Р им. P.E. Кавецкого АН Украины и характеризуется приемом ЭС около 4 недель с включением периодов до, во время и после лечебного воздействия. Исследовались гранулированные энтеросорбенты /активированные угли/ типа СКН /В.Г.Николаев, В.В.Стреяко,19?9/. Пациентки этой группы имели следующие отдаленные метастазы: в костной системе-25 больных ,(42$), в лёгких, средостении, плевре - 21 больная (35$), в печени - 9 больных (15$), в противоположной молочной железе и отдаленных лимфатических узлах, мягких тканях - 3 больных (5$), в головном мозге - 2 больных (35?). Возраст исследуемых колебался от 36 до 76 лет, в среднем-53 года. Сорбенты принимаются из расчета 25i 5 мл х 3 раза в день, за 1-1,5 часа до еды (до 4 недель).

Волокнистые энтеросорбенты использовались в виде теблеток

к

круглой формы из нресованной сорбционно-волонистой ткани марки АУВМ. Пациентки этой группы тлели следующие отдаленные метастазы: в костной системе - 17 больных (42,5), в лёгких, средостении, плевре - 12 больных (30$), в печени - 8 больных (20$), в противоположной молочной железе и отдаленных лимфатических узлах, мягких

тканях - 2 больных (5%), в головном мозге - I больная (2,5%). Возраст исследуемых колебался от 38 до 72 лет, в среднем-51 год. Схема приема ВХ осуществляется как при ГЭС. Дэзировка по 2-4 таблетки.х 3 раза в день за 1-1,5 часа до еда-(до 4 недель). Кратковременная общая гипертермия с полихимиотерадией и искусственной гиперглякемией на сЕоне длительной знтеросорбции В зависимости от объема традиционных методов лечения, полученного исследуемыми больными за период предшествующий нашему наблюдении, все пациентки были разделены на три группы.

Первая исследуемая груша состоит из 55 больных, которым за период предшествующий нашему наблюдению, был выполнен полный объем традиционных методов лечения: радикальная мастэктомия, преимущественно, по Холстеду и все курен хиниолучевой терашш. Однако, несмотря на это, развились рецидивы и отдаленные метастазы, практически не реагирующие на лечебные мероприятия. Пациентки )ТОй группы имели следрздие метастазы: в костной системе - 19 !ольных (34$), в легких, средостении, плевре - 17 больных (31%), I печени - 8 больных (15?), в противоположной молочной железе и тдаленных лимфатических узлах, мягких тканях - 8 больных (15$ , головном мозге - 3 больных (5$. Возраст больных колебался в ределах 30-72 лет, в среднем-50 лет.

Вторая исследуемая группа (55 больных) за период предшест-щций нашему наблюдении, получили только хмиолучевое лечение, терапия (радикальная мастэктомия) этим исследуемым не производись по разним причинам (отказ больной от операции, противопока-1ния к производству оперативного лечения, поздняя обращаемость врачу). Пациентки этой группы имели следующие метастазы: в кост-8 системе - 18 больных (33?), в лёгких, средостении, плевра -

в больных (33?), в лечени - 7 большее (12$), в противоположной молочной «елезе и отдаленных лимфатических узлах, мягких тканях

- 10 больных (18$), в головном мозге - 2 больных (4/5). Возраст больных колебался от 28 до 70 лет, в среднем-48 лет.

Третья исследуемая группа состоит из 54 первично запущенных больных, практически ещё не получавших специальное лечение. Пациентки этой группы имели следующие метастазы: в костной системе

- 16 больных (305?), в лёгких, средостении, плевре - 17 больных (32$), в печени - 5 больных (9$)^ в противоположной молвчной железе и отдаленных лимфатических узлах, мягких тканях - 13 больных (24$), в головном мозге - 3 больных (5%). Возраст больных колебался в пределах от 30 лет до 71 года, в среднем-51 год.

Схема лечения с применением общей управляемой гипертермии заключалась в следующем: прием в течение 7 дней знтеросорбентов. На восьмые сутки проводилась кратковременная общая управляем^ гипертермия, которая начиналась с инфузии первого флакона /20$-400 мл/ глюкозы совместно с 1,0-1$ раствора димедрола и 10 мл панангина. После этого больная вводится в общую анестезию о управляемой искусственной вентиляцией лёгких и продолжается дальнейшая инфузия глюкозы с цитостатиками. В день общей гипертермии эктеросорбенты не даются. Со следующего дня после общей гипертермии продолжается прием ЭС в течение 2-3 недель (по показаниям).

Кратковременная управляемая общая гипертермия осуществляется на фоне кратковременной искусственной гипергликемии и полихимио-терашш с обязательным приемом:; знтеросорбентов до и после сеанса гипертермии. Введение цитостатиков начинается со второго флакона 20$ глюкозы. Хишопрепараты применяются в зависимости от выбранной схемы /СЖ, РАС, САУ /. Вводилось, как правило, 1/2 курсовой

озы. Цитостатики в каждом конкретном случае подбирались индиви-уально, в зависимости от общего состояния больных и др.

Сеансы общей управляемой гипертермии осуществлялись с по-ощыо специальной установки отечественной конструкции 22 ПГ-01, ипа "Пигмент", "Циклон" с водоструйным нагревом тела. Для охлаж-;ения крови, притекающей к головному мозгу во время сеанса об-[ей гипертермии,применялся прибор ПГ-01 типа "Холод" с водоструй-им охлаждением. Контроль за температурой тела осуществлялся при [омош термодагчика введённого в просвет прямой кишки. Нагрев тега больных, охлаждение головы и регистрация температурных данных (существлялись в автоматическом и полуавтоматическом режимах. Ле-[ебный сеанс общей гипертермии 40-41,8° продолжался в течение :-1,5 часа. Температура теплоносителя при общей гипертермии соот-¡етствовала 42^1°С. Температура воды для охлаждения головы равня-тсь 10^5°С. Больным проводилось от I до 5 сеансов общей управляемой гипертермии (в зависимости от общего состояния и эффекта 1ечения). Глюкоза крови во время сеансов не превышала 33 ммоль/л.

Следует отметить, что общим для больных всех групп является ¡ледующее: а- степень распространенности патологического процесса расценивалась как далеко зашедшая и соответствовала Т^л/ 2_3% зри этом больные имели выраженные отдаленные метастазы (в костной системе, лёгких и т.д.); б- существенное нарушение гомеостаза связано с наличием эндогенной /раковой/ интоксикации и сопутствующее заболеваний; ,в- все больные являлись инвалидами П группы; г- тлели в большей иди меньше!': степени выраженный болевой синдром, по поводу чего, как правило, получали наркотические аяалгетжп.

Для оценки общего состояния г. качества жизни больных пользовались II бальной шкалой, предложенной Карновскиг/ (!!ГЧ) :: 4 бально:.

шкйлой, принятой ВОЗ (ШВОЗ). Клиническое состояние (КО, в зависимости от проявления эндогенной интоксикации, оценивалось по таблице, составленной по рекомендациям ВОЗ, 1978 год.

Неспецифическим маркером эндогенной интоксикации различного происхождения считается повышенное содержание олигопептидов со средней молекулярной массой от 500 до 5000 дальтон. Кроме этого, высокой чувствительностью к повышению токсичности крови обладают инфузории. В связи с чем, для определения полипептидов средней молекулярной массы (СМ) мы применили метод, который предложили Н.й.Габриэляв с соавт./1981,1982/. Изменения токсичности крови мы контролировали методом биологического тестирования (ПТ) при помощи простейших организмов "Ра.'гшгишмгь Ccu^/a-tu/n- «t предложенным Ф.Ю.Гариб /1972/.

Оценку результатов лечения проводили на основании клинических данных и показателей выкивагмости больных, расчитанных прямым методом и построением таблиц дожития.

Дяя установления правомочности применения данной схемы в лечении далеко зашедшего /1У стадия/ HŒ мы провели исследования в следующих направлениях: I - выживаемость и динамика изменений общего состояния у больных ïyl/^gMj стадивй заболевания леченных традиционными методами /контрольная группа/; 2 - возможность - применения искусственной гипергликемии, создаваемой 20% раствором глюкозы из расчета 40-60 мг/кг/мин в течение 90-120 минут при лечении PME далеко зашедшей (ТУ) стадии; 3 - выявить степень деток-сикационного преимущества гранулированных углеродных энтеросорбен-тов /ГЭС/ или волокнистых табяетированных углеродных эктеросорбен-тов /ВЭС/ при лечении больных с далеко зашедшей стадией РЫЖ.

Следует заметать, что у всех исследуемых больных исходные

оследуемые параметры примерно одинакового уровня с несколько удшими показателями при метастазах в печень и обозначались соот-етственно по шкале Карновского 4-8 баллов, по шкале ВОЗ П-1У алла, КС 29-39 баллов, ПТ - 90*4,I, СМ -0,350±0,04.

Контрольное исследование выполнено у 61 больной, которые в ависимости от объема лечения, полученного до нашего наблюдения, или распределены на 2 группы. I контрольная - это больные пере-есшие мастэктомию, а также множество курсов химиолучевого лече-ия /30 человек/, П контрольная - это больные неоперированные, элучавшие неоднократно курсы химиолучевого лечения.

В результате сравнительного анализа (рис.1.1.) нами установ-эно, что все больные обеих групп прожили не более двух лет, при гом,выживаемость у ранее оперированных больных (I контрольная руппа) была несколько лучше /0,01^Р/0,05/ по сравнению с неопе-ярованными. Коэффициент относительного риска умереть у неопери-эванных пациенток (II контрольная группа) был в 2,3 выше, чем у парированных (I контрольная группа).

Наибольшая длительность етзяи в обвах группах аабдшдадтса ри метастазах в кости скелета и составляет соответственно 17,0± ,69 и 15,0^1,14 месяцев. Наименьшая длительность жизни отмечается ри метастазах в головной мозг и равняется 4,5^1,8 месяцев. Средня продолжительность жизни у ранее оперированных (I контрольная рупда) была выше, чем у неоперироваиных (П контрольная груша) составила соответственно П,4±0,57 и 8,9±0,48. Средняя продол-ительность жизни больных, леченных традиционными методами (1+Л онтрольные группы) составила 10,1^0,07 (Р^р.05).

Показатели общего состояния по 1ПК, ШВОЗ, КС у больных полу-ающих традиционное лечение резко ухудааются после химиотерапии

Рис. 1.1. Выживаемость больных леченных традиционными методами.

I контрольная группа - больные получившие ранее полный объем традиционного лечения с радикальной мастзктомией.

П контрольная группа - больные получившие полный объем традиционной химиолучевой терапии, без радикальной мастэктомии.

эавны соответственно 5-8, Ш-U, 36±0,7), особенно это проявляет-i через трое суток. К концу лечения эти показатели имеют очень габую тенденцию к восстановлению. Особенно слабо это проявляется больных с метастазами в пнчень или головной мозг.

Следует подчекрнуть, что у неоперированных больных /II конт->лвная группа/ негативные проявления ПХТ характеризуются более [раженными симптомами, чем у оперированных (I группа). Это по-щимому связано с наличием во It контрольной группе большей мас-i злокачественной ткани.

Анализ результатов лечения полученных при применении поли-шиотерапии на фоне кратковременной искусственной гипергликемии КТ+КИГГ) показал, что сеансы гипергликемии не оказывают сущест-знного влияния на гемодинамику;и дыхание больных (рис.2.1). щако полихимиотерклия приводит к изменению некоторых показате-)й периферической крови.

При этом изменение эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, 33 и КС в процессе лечения носило четырех^фазный характер. Две 13ы ухудшения исследуемых показателей наступают после введения лостатиков, а две фазы их улучшения соответствуют процессам эапарации наблюдаемым на седьмые сутки после ПХТ и в конце ле-зния. Так, после сеанса ПХТ на фоне КИТ, особенно через трое гток, наблюдается ухудшение всех исследуемых величин: эритроци-I, лейкоциты и гемоглобин уменьшаются, а КС и СОЭ увеличиваются, зачем наименьшие изменения наблюдались у больных с метастазами костях скелета или противоположной молочной железе. Так, в этих тучаях эритроциты уменьшились соответственно на 3,7$ и 3,4$, лей-щиты - на 7,2$ и 7,9$, гемоглобин - на 4$ и 11,9$. СОЭ увеличить соответственно на 33,4$ и 29,5$. КС увеличилось соответст-

16

ммоль/л 30.

25

2015" 10"

5 О

цвд.

а/д пурс

100

130 30

80

"Ш яо

яо

30

60 .90

120

минуты

ГО 15

10 10

16 18 17 ч/дыхания

16 16

Рис. 2.1. Изменение гемодинамики, ЦВД и дыхания при 90 минутной гипергликемии.

К 3-му часу показатели возвратились к исходным величинам.

венно на 26,4$ и на 23$. Наихудшие изменения наблюдались у больных с метастазами в печени. Так, число эритроцитов уменьшилось на 5,7$, лейкоцитов - на 8,6$, гемоглобина - на 4,6$. СОЭ увеличилось на 27,3$. КС увеличилось на 18,5$. В дальнейшем происходит медленное улучшение" показателей с максимумом на седьмые сутки после первого сеанса ПХТ на йоне КИГГ. Особенно это проявляется при метастазах в кости скелета или противоположную молочную железу. Так, число эритроцитов было ниже исходных уке соответственно на 2,7$ и на 1,6$, лейкоцитов - на 4$ и на 4,2$, гемоглобина -на 2$ и на 6,4$. СОЭ было выше на 25$ и на 20$. КС оставалось выше на 10,7$ и на 13,7$.

Через трое суток после второго сеанса ПХТ на фоне КИГТ наблюдается вторая волна ухудшения всех исследуемых величин. При этом более глубокие изменения отмечались у больных с метастазами в печени. А при метастазах в костях скелета и противоположной молочной железе негативный эффект проявлялся в меньшей степени. Так, в этом случае по сравнению с исходными данными эритроциты были меньше соответственно на 2,2$ и 1,6$, лейкоциты - на 27,3^и 26,9$, гемоглобин - на 4$ и 11,9$. СОЭ увеличилось соответственно на 20$ и 14,3$. КС увеличилось соответственно на 18,1$ и 18,6$.

В последующие сутки и к концу лечения наступает вторая волна улучшения /четвертая фаза изменений/ показателей. К при этом опять лучшие величины наблюдались при метастазах в костях скелета и противоположной молочной железе. Однако всё же,количество эритроцитов было ниже исходных параметров соответственно ка 5,1$, лейкоцитов - на 14,8^и 14,5^,гемоглобина - на 3$ и 10$. СОЭ увеличилось на 7,7$, а при метастазах в противоположной молочной железе оказалась равной с исходными величинами. КС увеличилось на

1,7$ и 1,8$.

Таким образом,вполне очевидно, что при ПХТ на фоне кратковременной искусственной гилергликемии происходит умеренное ухудшение показателей периферической крови. Однако,даже к концу лечения исследуемые показатели продолжают находиться несколько ниже исходных величин.

В конце исследования лучшими оказались показатели периферической крови при метастазах в противоположной молочной железе, а худшими при метастазах в печени (Р [0,05). Аналогичные изменения прослеживаются и в показателях КС, которые равняются соответственно 29±4,4 и 34i0,33. В конце лечения показатели !ПК и 1ПВ03 при метастазах в печени равнялись соответственно 5-7 и П-Ш баллов (исходные 5-8 и П-1У), а при других локализациях метастазов, соответственно 4-7 и П-Ш баллов.

Лечение больных ШК 17 стадии с применением сеансов ПХТ на фоне КИГГ позволило увеличить длительность жизни, по сравнению с контрольной группой больных леченных только традиционными методами в среднем на 7,4±2 месяцев. Так^при метастазах в головном мозге больные умерли прожив в контроле 4,5^0,72, а при ПХТ+КИГТ - 8,25^0,72 (Р ¿0,01) месяцев. При метастазах в печени это составило соответственно 8±1,01 и I4,2±0,97 (Р ¿0,001). Наибольшая продолжительность жизни наблюдалась при метастазах в противоположной молочной железе (соответственно 10,Iii,86 и 23,14±3,72, Р L0.05).

При лечении больных ГМЕ 1У стадии ПХТ с КЖТ на фоне длительной детоксикации гранулированными или волокнистыми энтеросорбен-тами было установлено, что эффективность ГЭС и ВЭС обладает высокой дезинтоксикационнои способностью и имеется незначительная раз-

ница /Р ,\0,05/ в пользу ГЭС, т.е. практически является одинаковой. Возможно это минимальное различив связано с недостаточным- количеством принимаемых таблеток ВЭС.

В обоих случаях (при применении ГЭС и ВЭС) наблюдается пяти-фазкое изменение исследуемых показателей, в то время как при ПХТ на фоне КЖТ без ЭС отмечается четырехфазное изменение. Так, если без применения ЭС первое изменение исходных исследуемых величин начинается с их ухудшения /после ПХТ/, то при применении ЭС ещё до ПХТ первое изменение исходных исследуемых показателей начинается с их улучшения. Особенно это выражено через семь суток приема ЭС (первая фаза). В это время у больных с метастазами в костях исследуемыв показатели улучшились по сравнении с первоначальными: КС - на 16,2%, эритроциты увеличились на 6,3$, лейкоциты - на 7,3$ гемоглобин - на 21,5$, СОЭ - на 38,5$. На третьи сутки после первой ПХТ эти показатели ухудшились (вторая фаза), но все же были лучше исходных величин: КС - на 3,3$, эритроциты - на 4,4$, лейкоциты - на 1$, гемоглобин - на 10$, СОЭ - на 15,4$. Через сета суток после первого введения цитостатиков отмечается т-ретья фаза изменений, при которой наступает улучшение исследуемых величин. На третьи сутки после второй ПХТ вновь происходит повторное (четвертая фаза) ухудшение исследуемых величин, но все же они остаются лучше исходных показателей. И через семь суток после второй ПХТ наступила пятая фаза изменений, при этом наступило третье улучшение исследуемых величин, которые оказались близкими показателям, полученным после первого семидневного приёма энтеросорбентов.

Таким образом, мы видим, что если при ПХТ проведенной на фонг КЖТ клиническое состояние и показатели периферической крови становятся хуже первоначальных величин и до конца лечения не набгаз-

дается улучшения исходных показателей, то при применении ЭС исследуемые показатели после ПХТ, ухудшаясь, все же остаются лучше исходных величин (рис.4.1.1, 4.1.2). Эта тенденция прослеживается до конца лечения. При этом, показатели ШК и ШВОЗ изменяются только к концу лечения.

Четкие изменения наблюдались при определении токсичности крови по парамецийному тесту /ПТ/ и концентрации уровня средних молекул /СМ/. Так, первоначальный показатель ПТ показывал в 2,2 раза большую токсичность крови по сравнению со здоровыми людьми. А показатели СМ показывали их концентрацию, превышающую показатели здоровых людей в 1,4 раза. Полученные данные говорят о высокой чувствительности этих методов исследования, которые показывают наличие хронической высокой эндогенной интоксикации у больных ГМК." 1У стадии.

Однако,после семидневной ЭС уровень эндогенной интоксикации существенно уменьшился, а следовательно улучшились и исследуемые показатели: ВТ - на 33,9^, СМ - &,Ъ%. Через трое суток после первой ПХТ исследуемые величины ухудшились: ПТ - на 20,8% ниже первоначальных значений, а СМ - на 31,6$ выше первоначальных величин. Через семь суток после первой ПХТ показатели вновь улучшились по сравнению с первоначальными: ПТ - на 26,8$, СМ -'на 3,5%. Однако, различия по эффективности между ГЭС и ВX были недостоверны /Р \ 0,05/. После второй ПХТ наступили аналогичные изменения на третьи и седьмые сутки.

В конце лечения (спустя семь суток после второй ПХТ), несмотря на проведенную ПХТ токсичность крови существенно уменьшилась и была уне только в 1,4 раза выше, чем у.здоровых людей /исходные в 2,2 раза/. А уровень СМ был вше в 1,2 раза, чем у здоровых люде}

эритроциты гемоглобин 1012/л г/л

4,50 -+-160

"140

4,00 -

"120

3,50

100

-80

¿Г

-60

3,00

исходные

че^еэ ч<з^ез

суток суток после I ПХТ

чеуюз че^ез

суток суток

после после

I ПХТ 2 ПХТ

че^ез

суток после 2 ПХТ

время набл.

«г 4

Рис. 4.1.1. Динамика изменений содержания гемоглобина и эритроцитов у больных с МТС в кости при лечении ПХТ с КШТ и ГОСТ.КИГГ с X.

I - эритроциты без X; 2 - эритроциты с ЭС; 3 - гемоглобин без ЗС; 4 - гемоглобин с ЗС.

лейкоциты Ю9/л

СОЭ мм/ч

6,0 -г25

5,0 .

-15

4,0

ЦО Ч

.5

3,0 _и

исходные

0'

набл.

че^ез че^ез че^ез не|ез че^ез время

суток суток после I ПХТ

суток суток после после I ПХТ 2 ПХТ

суток после 2 ПХТ

В

Рис. 4.1.2. Динамика изменений СОЭ и содержания лейкоцитов у больных с МТС в кости при лечении ПХТ с КИГГ и ПХТ,КИГГ с ЭС.

I - лейкоциты без ЭС; 2 - лейкоциты с ЕС; 3 - СОЭ без ЭС; 4 - СОЭ с сС.

/исходные в 1,4 раза/. Разница по эффективности между ГЭС и БЭС была недостоверна /Р у),05/.

Следует подчеркнуть, что во всех исследуемых грушах лучшие показатели наблюдаются при метастазах в костях скелета или противоположной молочной железе, а худшие - при метастазах в печени или головном мозге.

Анализ результатов лечения больных РЖ 17 стадии с применением сеансов МЗГТ.с ПХГ и КИГГ на фоне длительной ЭС показал, что у данного контингента больных, также как и у больных леченнных другими методами /традиционными методами; с применением ПХГ на фоне КИГГ; с применением ПХГ и 1ШТ на фоне ЭС/ наилучшие результаты отмечаются в группах с метастазами в костях скелета или противоположной молочной железе, а более худшие - при метастазах в печени или головном мозге.

У больных леченных сеансами КОГТ с ПХГ и КИГГ на фоне длительной ЭС динамика исследуемых показателей носит трехфазный характер. При этом, исходные показатели исследуемых параметров у больных в Г исследуемой группе (ранее оперированные больные) были лучше, чем во П исследуемой (неоперированкие, ранее получавшие множественные курсы химиолучевого лечения) и Ш исследуемой (ранее не леченные, первично запущенные больные) грушах. Это по-видимому связано с наличием у последгшх значительной массы опухоли. При этом в большей степени это было выражено во П исследуемой группе. В I исследуемой груше показатели КС показывали меньшую интоксикацию, чем во П исследуемой группе на 23,Т$; ПТ - на 13,4$, СМ - на 6,3$. Через семь суток ежедневного приема X все исследуемые показатели существенно улучшились, при этом,разница между ними в различных исследуемых группах уменьшилась. Так, между I и П исследуе-

мой группами разница составляет по данным КС - 3,8$, ГГГ — 10$, СМ - 5,9$. При сравнении I исследуемой группы с Ш исследуемой группой оказалось, что показатели ПТ были несколько лучше в Ш группе, а ПТ и СМ были равны или очень близкими между собой. Через трое суток после кратковременной общей управляемой гипертермии с полихкмиотерашгей исследуемые показатели резко ухудшились, при отом более глубокие изменения проявлялись во П исследуемой группе, а наименьшие в I исследуемой группе. Разница между показателями была следующая: КС - па 8,4$, ПТ - на 12$, СМ - на 35,7$ в пользу I группы. Спустя семь суток после общей гипертермии, на Фоне продолжающейся ЭС исследуемые показатели быстро улучшались. При этом лучшие результаты КС отмечались в Ш исследуемой группе, а худшие-во Г, исследуемой группе, однако,эта разница была небольшой /8,4$/. Показатели ПТ также были лучшими в Ш группе, а худшие-во П. Разница при этом была - 21,5$. Уровень СМ-наименьшим в I исследуемой группе, а пгшболыиим-во П. Разница соответствовала 7,5$. Приведенные данные показывают, что наиболее эффективное снижение эндогенной интоксикации происходит в I и Ш исследуемых группах. При этом,полная регрессия злокачественных новообразований в Ш исследуемой группе отмечается до 80$ случаев.

Сравнение выживаемости больных в исследуемых группах между собой и контрольными группами показывает существенные различия. При этом,1 контрольная группа получала только традиционные методы лечения, а I исследуемая - КОГГ с ПХГ и КИГГ на фоне длительной ЭС. Больные I контрольной группы прожили не более двух лет, в то время как в I исследуемой группе большое число больных прожило 3 и 4 года. При этом, три года црожили 37,5*6,7$, четыре года -26,3±6,0$ больных. Если в I контрольной группе больные начинают

погибать уже через три месяца, то в I исследуемой группе это наблюдается спустя девять месяцев после начала лечения. В 9 месяцев выживаемость больных I исследуемой группы была выше I контрольной на 25,44$ /Р^О.ООГ/, в 12 месяцев на 41,70$ в 15 месяцев на 60,46$, в 18 - 67,2$ и в 21 - 70,55$ /Р/0,001/. Коэффициент относительного риска умереть оказался высоким и соответствовал 12,5. Кривая выживаемости, соответствующая I контрольной группе, круто спускается в течение всего периода наблюдения, приходя в конце второго года к нулю. В это же время кривая I исследуемой группы снижается очень медленно, имеет пологий спуск, и к концу второго года число живых больных остается на высоких цифрах /71,93$/.

Выживаемость больных, которым до нашего наблюдения многочисленные курсы химиолучевого лечения были исчерпаны, операция не производилась по разным причинам (П контрольная и П исследуемая группы), была различной при разном лечении. Так, П контрольная группа получила только традиционные методы лечения, а П исследуемая группа - КОГТ с ПХГ и КИГГ на-фоне длительной ЭС. Больные П контрольной группы прожили не более двух лет, в то время как во П исследуемой группе большее число больных прожило 3 и 4 года. При этом, трехлетняя выживаемость составила 10,0±4,0$ больных, четырехлетняя - 6,5±3,0$. Во П контрольной группе больные начали умирать уже через три месяца после начала лечения, а во П иссле-доемой группе - спустя 9 месяцев. Во П исследуемой группе, выживаемость больных была выше, чем во П контрольной группе,от 38 до 58$ /¥¿0,001/. Во П контрольной группе отмечается с 3 до 15 месяцев крутой спуск кривой выживаемости, с 15 месяцев и до конца второго года спуск становится пологим. Во П исследуемой группе кривая выживаемости спускается очень медленно, полого и к концу вто-

г з ^ 5 ь ? лет

Рис. 5.6. Динамика выживаемости больных леченных с применением кратковременной общей гипертермии, гипергликемии с полихимиотерапией- на фоне длительной энтеросорбции.

I - больные ранее оперированные (мастэктомия) и получившие химиолучевое лечение. П - больные не оперированные, ранее получившие химиолучевое лечение. Ш - больные ранее не леченные, первично запущенные.

рого года находится высоко. Коэффициент относительного риска умереть во П контрольной группе был в 11,5 раза выше.

Из рисунка 5.6. видно, что в течение двух лет выживаемость в I исследуемой группе была недостоверно выше (Р ^0,05), чем во П исследуемой группе. Однако, начиная с двух лет эта разница достоверно (Р ¿0,001) выше.

Из больных Ш исследуемой группы (ранее не леченных, первично запущенных) большее число больных прожило 3 и 4 года. При этом, три года прожило 29,9^5,7$, четыре года - 20,9£5,0#. Показатель выживаемости в I исследуемой группе за все время наблюдения был недостоверно (Р ^0,05) выше, чем в Ш исследуемой группе. Выживаемость в Ш исслезд'емой группе в течение двух лет была недостоверно выше (Р ^0,05), чем во П исследуемой группе. А начиная с двух лет была достоверно выше (Р£0,01).

Пятилетняя выживаемость отмечается во всех группах. Однако, число их не велико, а больший процент наблюдается у ранее оперированных и первично запущенных, ранее не леченнных больных (I и Ш исследуемые группы).

Обобщая результаты комплексного лечения больных РШ 1У стадии с применением коротких сеансов общей управляемой гипертермии на фоне кратковременной искусственной гипергликемии и длительной сорбционной дегонсикации углеродными энтеросорбентами, мы пришли к следующим выводам:

ВЫВОДЫ:

I. Для лечения больных раком молочной железы в стадии Т4^2-3М1 Разработан комплексный эффективный метод с применением коротких сеансов общей управляемой гипертермии, кратковременной искусственной гипергликемии с полихимиотерапией на фоне длительной

сорбционной детоксикации.

2. Проведение кратковременной общей гипертермии, гипергликемии на фоне длительной энтеросорбции не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на.организм больного, что позволяет сделать заключение 'о безвредности относительной безопасности и

' доступности предлагаемого метода, позволяющего лечить больных даже при метастазах в головном мозге. Эффект и хорошая переносимость данного метода лечения, несмотря на сочеганное интенсивное воздействие с полихимиотерапией, происходит за счёт их кратковременного воздействия и длительного использования сорбентов. Проведение полихимиотерапии на фоне кратковременной гипергликемии достоверно^ увеличивает продолжительность жизни больных в среднем на 7,4^2 месяцев. Этот показатель зависит от локализации метастазов и колеблется от 3-в месяцев, при наличии метастазов в печени, головном мозге, до 12-14 месяцев - при метастазах в костях скелета.

3. Кратковременная гипергликемия с поллхимиотерапией на фоне длительной энтеросорбции может применяться как самостоятельный метод в комплексном лечении больных с далеко зашедшим раком молочной железы. Эффективность углеродных гранулированных и волокнистых знтеросорбентов (типа СКН и АУВМ), оцениваемая по различным показателям эндогенной интоксикации организма, практически одинакова, а сущесгвузодая между ниш разница в степени осуществляемой деток-сикации статистически недостоверна.

4. Применение длительно (до 4 недель) энтеросорбции при полихимиотерапии на фоне.кратковременной гипергликемии.уменьшает угнетающее действие■цитостатиков на костно-мозговое кроветворение, что проявлялось в отсутствии резкого снижения эритроцитов, лейкоцитов и концентрации гемоглобина в периферической крови, а также быстрым

их восстановлением.

5. Применение разработанного комплексного лечения приводило в 80$ к полному исчезновению и в 20% к уменьшению болевого синдрома в ближайшие дни. Это сопровождается улучшением качества жизни (изменение физического и психо-эмоционального состояния).

6. Применение короткой общей управляемой гипертермии с эн-теросорбцией, гипергликемией и полихимиотерапией, у больных с далеко зашедшим раком молочной железы и ранее не лечившихся, приводило у 80% больных к полной регрессии первичного очага.

7. Применение кратковременной общей гипертермии при лечении больных раком молочной железы, которые не были ранее оперированы, но получали химиолучевое лечение, было менее эффективным: число полных регрессий составило 50%.

8. Короткая общая управляемая гипертермия в сочетании с длительной энтеросорбцией, гипергликемией и полихимиотерапией была наименее эффективна при наличии метастазов в печени или головном мозге, а наиболее эффективна,-при наличии метастазов в противоположной молочной железе, мягких тканях или костях скелета - лучшее качество жизни, большая продолжительность жизни, благоприятный прогноз.

9. Разработанный комплексный метод лечения больных раком молочной железы в стадии позволил добиться 3 и 4 летней выживаемости у 37,5±6,7^ и 26,3±6,0$ больных соответственно, чего не наблюдается у аналогичных групп больных при лечении их традиционными методами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ЖСТ.ИЩЩИ

I. Разработанная нами'методика длительной /4 недели/ энтеро-

сорбции при лечении онкологических больных с далеко зашедшей стадией процесса для уменьшения уровня эндогенной интоксикации вполне применима в любом медицинском учреждении.

2. У больных раком молочной железы Т4//2_з% рекомендуется применение кратковременной гипергликемии с полихимиотерапией как самостоятельный метод лечения при невозможности выполнения таким больным, по клиническим показаниям, общей гипертермии.

3. Больным.-раком молочной железы которым может быть назначена общая гипертермия, рекомендуется применение короткой управляемой общей гипертермии с кратковременной искусственной гипергликемией и полихимиотерапией на фоне длительной' энтеросорб-ции в качестве эффективного метода лечения.

4. Наличие у больных ГШ метастазов в костях скелета или противоположной молочной железе является показанием для применения сеансов кратковременной общей гипертермии. При наличии у больных PMS метастазов в печени и головном мозге применение сеансов кратковременной общей гипертермии должно.решаться индивидуально.

5. Практический опыт лечения 425 больных ГШ 1У стадии с включением в комплексное лечение коротких сеансов общей гипертермии, кратковременной гипэргликемии и длительной энтеросорбции показал, что получена возможность длительного снижения уровня эндогенной интоксикации, существенного увеличения эффективности традиционных методов лечения, улучшения качества жизни и добиться трех, четырех и даже пятилетней выживаемости.

В настоящее время метод кратковременной общей гипертермии внедрён в клиническую практику Республиканского онкологического научного центра Узбекистана.

В 1989 году изданы методические рекомендации "Углеродные грат

нулированнне и волокнистые сорбенты в комплексном лечении злокачественных новообразований", "Полихимиотерапия с искусственной кратковременной гипергликемией в лечении злокачественных новообразований".

В 1991 голу изданы методические рекомендации "Противоболевая терапия при злокачественных новообразованиях", "Общая гипертермия, гипергликемия и детоксикация в комплексном лечении диссе-минированного рака молочной железы", утвержденные МЗ Узбекистана и предложенные в республики СНГ.

Полученные данные о лечении далеко зашедшего рака молочной железы с применением коротких сеансов общей управляемой гипертермии, искусственной кратковременной гипергликемии с полихимиотерапией и длительной детокснкации энтеросорбентами /в периоды до, во время и после лечения/ используются в преподавании по онкологии в I и 2 Ташкентском мединститутах и Ташкентском институте усовершенствования врачей.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полихимиотерапия на фоне искусственной гипергликемии, гипертермии при злокачественных новообразованиях // I Всесоюзный симпозиум "Применение гипертермии в онкологии", 28-29 мая Москва, 1986, с.56-57.

2. Гипергликемия и общая гипертермия в комплексной терапии распространенных и метастатических форм злокачественных новообразований // I Всесоюзный симпозиум "Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы", 14-15 октября Киев, 1987, с.89-90.

3. Возможность применения кратковременной гипергликемии при

лечении больных злокачественными новообразованиями //Актуал. пробд.онкол. и мед.радиолог.- Минск, 1988, с.218-222.

4. Углеродные гранулированные и волокнистые сорбенты в комплексном лечении злокачественных новообразований //Методические рекомендации.- Ташкент, 1989,

5. Полихимиотерапия с искусственной гипергликемией в лечении злокачественных новообразований //Методические рекомендации,-Ташкент, 1989.

6. Некоторые особенности анестезии при общей гипертермии //Физические факторы в онкологии, сб.науч.трудов,- Ташкент,1989, с.100-103.

7. Способ профилактики надпочечниковой недостаточности в онкохирургии //Физические факторы в онкологии, сб.науч.трудов,-Ташкент, 1989, с. 103-105.

8. Способ лечения злокачественных опухолей молочной железы //Авторское свид. Л 1587732 А1 Для служебного пользования экз. 12 359, 1990.

9. Кратковременная искусственная гипергликемия на фоне кратковременной общей гипертермии в комплексном лечении распространенных и генерализованных форм рака молочной железы //П Всесоюзный симпозиум "Метастазирование злокачественных-опухолей: новые подходы",- Киев, 1991.

10. Гранулированные и волокнистые 'углеродные. сорбенты- в. комплексном лечении злокачественных новообразований //Вопросы профилактики, диагностики и лечения, сб.науч.трудов,- Ташкент, 1991.

11. Противоболевая терашгя при злокачественных новообразованиях //Методические рекомендации,- Ташкент, 1991.

12. Обвдя гипертермия, гипергликемия и детоксикация в комп-

лексном лечении диссеминированного ража молочной железы //Методические рекомендации,- Ташкент, 1991.

13. Лечение рака молочной железы ГУ стадии с применением общей гипертермии и гипергликемии //Проспект на ВДНХ Узбекистана, 1991, Ташкент.

14. Сорбционная детоксикация углеродными гранулированными и волокнистыми сорбентами в комплексном лечении злокачественных новообразований //Проспект на ВДНХ Узбекистана, 1991, Ташкент.

15. Искусственная гипергликемия в адьювантной терапии далеко зашедшего рака молочной железы //Мед.журнал Узбекистана Л II, 1991., Ташкент.

16. Общая гипертермия в комплексном лечении диссеминированного рака молочной железы //Мед.журнал Узбекистана Д I, 1992,

й 6, Ташкент.