Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Кожные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани

На правах рукописи

Ляховецкий Богдан Иванович

КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Глазкова Лариса Константиновна Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Перетолчина Татьяна Федоровна

Официальные оппоненты:

ведущий научный сотрудник научно-организационного отдела ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор Торопова Нина Петровна

заведующий кафедрой дерматовенерологии с курсами дерматовенерологии и косметологии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор Хисматуллина Зарема Римовна

Ведущее научное учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « ¿^У» _2012 года в 11:00 часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.129.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (620076, г. Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8, www.umiidvi.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620076, г. Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8.

Автореферат разослан « Д. 7^»

Л 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Куклин И.А.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 2013

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - одна из важнейших медико-социальных проблем врождённой патологии в связи с прогредиентным течением, полиорганностью поражения и нередко неблагоприятным исходом. Данные о распространённости ДСТ разноречивы - выявляемость отдельных её проявлений в популяции варьирует от 8,5% до 85,4%, что обусловлено различными классификационными и диагностическими подходами (Нечаева Г.И. и др., 2008; Иванова Е.А. и др., 2012). В настоящее время выделяют дифференцированные и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ) (Нечаева Г.И., 2002; Клеменов A.B., 2005 и др.). НДСТ диагностируют, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается в клиническую картину ни одной из известных дифференцированных наследственных болезней (Кадурина Т.И. и др., 2009). В литературе имеются многочисленные публикации о поражении сердечнососудистой системы и опорно-двигательного аппарата при НДСТ (Гнусаев С.Ф. и др., 2010). По данным авторов, патология кожи при НДСТ достигает 18% (Кадурина Т.И. и др., 2007, 2009; Дедова В.О. и др., 2011). Однако, описание и частота манифестаций отдельных признаков патологии кожи в разных исследованиях носит противоречивый характер, не определена их диагностическая ценность.

Единичные работы дерматологов посвящены оценке влияния диспластического процесса на течение ассоциированной патологии кожи. Установлена прямая корреляция между тяжестью клинических проявлений атопического дерматита и выраженностью ДСТ (Свечникова H.H. и др., 2001, 2002; Лузгина Н.Г. и др., 2007).

Исследователи указывают на патогенетическое значение дефицита ионов меди, цинка и магния в формировании основных клинических симптомов ДСТ (Нечаева Г.И. и др., 2007). Установлено, что дефицит данных микро и макроэлементов приводит к усилению деградации коллагеновых и эластиновых

волокон, а также полисахаридных нитей гиалуронана, что в результате приводит к уменьшению механической прочности соединительной ткани (Haas Е.М. et al„ 2006; Torshin I.Yu. et al„ 2009; Громова O.A., 2009). Однако недостаточно изучена информативность определения уровня микро и макроэлементов у пациентов с НДСТ, ее взаимосвязь между внешними и внутренними признаками, малыми аномалиями развития (MAP).

Таким образом, изучение признаков и MAP кожи при НДСТ, оценка частоты встречаемости и определение диагностической значимости их с учетом принципов медицинской статистики, разработка диагностического алгоритма с учетом современных нормативных документов, с целью оказания высококвалифицированной специализированной дерматовенерологической медицинской помощи, обеспечивающей надлежащее качество профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление НДСТ с использованием клинико-лабораторных данных, является актуальной и представляет научный и практический интерес.

Цель исследования

Разработка и научное обоснование алгоритма диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани на основании изучения макроморфологических поражений кожи, внешних и внутренних признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани, лабораторных корреляций уровня микро- и макроэлементов.

Задачи исследования

1. Определить макроморфологические особенности поражения кожи у пациентов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, установить их значимость.

2. Установить особенности течения хронических дерматозов у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

3. Выявить и изучить внешние и внутренние признаки, малые аномалии развития у пациентов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, определить их корреляционную взаимосвязь с патологией кожи.

4. Изучить клинико-лабораторные корреляции микро- (Си, Zn) и макроэлементов (М§) в крови и ротовой жидкости у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

5. Разработать алгоритм диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста.

Научная новизна исследования

Сравнительный анализ клинических признаков в группах пациентов с НДСТ и контрольной позволил дополнить и получить новые данные для характеристики кожных проявлений НДСТ, а именно выявить такие признаки как «рубцы патологические» после косметических вмешательств с повреждением кожных покровов, гирудотерапии и внутривенных инфузий, «стрии множественные».

Впервые установлен высокий уровень осложнений от применения топических глюкокортикостероидов у больных хроническими дерматозами и НДСТ.

Разработана и научно обоснована шкала признаков поражения кожи при НДСТ. Установлено, что поражение кожи у больных НДСТ встречается в 52,8%, обоснована необходимость участия дерматолога в диагностике данной патологии.

Практическая значимость исследования

Разработан диагностический алгоритм, включающий

макроморфологические и лабораторные признаки, который позволяет своевременно провести лечебно-диагностические и профилактические мероприятия у пациентов с НДСТ.

Показано, что целенаправленное клиническое обследование пациентов с НДСТ в соответствии с предложенным диагностическим алгоритмом совместно со смежными специалистами позволяет диагностировать внутренние признаки НДСТ: пролапс митрального клапана, пролапс трикуспидального клапана, аномальные хорды левого желудочка, нефроптоз, изменения желчного пузыря, аномалии почек и чашечно-лоханочной системы, рефлюксную болезнь.

Подготовлены и изданы учебно-методические рекомендации для системы послевузовского профессионального образования врачей «Дисплазии соединительной ткани в практике врача-дерматолога и косметолога», которые утверждены центральным методическим советом ГБОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России (протокол № 4 от 28.03.2012).

Положения, выносимые на защиту

1. Преемственность в работе дерматовенеролога со смежными специалистами определена высокой встречаемостью поражения кожи при НДСТ и выраженной СТД кожи у части таких пациентов.

2. Применение топических глюкокортикостероидов у пациентов с НДСТ в сочетании с хроническими дерматозами чаще вызывает осложнения в виде образования стрий и развития атрофии кожи.

3. Патология соединительной ткани внутренних органов и систем достоверно чаще диагностируется у пациентов с внешними признаками НДСТ; существует зависимость между НДСТ и СТД кожи при увеличении количества признаков дисплазии.

4. Гипомагниемия, определяемая у пациентов, является дополнительным лабораторным критерием диагностики НДСТ.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Муниципального автономного учреждения здравоохранения «Центральная городская больница № 3» г. Екатеринбурга, Муниципального бюджетного учреждения «Центральная городская больница № 2» им. A.A. Мпслаиского г. Екатеринбурга, а также в реализации образовательных программ на кафедре кожных и венерических болезней, факультете повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России; кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО Ижевской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России; кафедры педиатрии ГБОУ ВПО Тверской

государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России; кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии ГБОУ ВПО Омской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России; кафедры кожно-венерических болезней ГБОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России; кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на городской научно-практической конференции для дерматовенерологов «Дисплазия соединительной ткани» (Екатеринбург, 2009), тематическом заседании областного научно-практического общества терапевтов (Екатеринбург, 2009), межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы дерматовенерологии. Пути совершенствования организации специализированной помощи населению» (Екатеринбург, 2009), XXVII научно-практической конференции с международным участием «XXVII Рахмановские чтения. Дермадромы» (Москва, 2010), 65-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2010), междисциплинарной научно-практической конференции для врачей дерматовенерологов, терапевтов и врачей других специальностей «Дисплазия соединительной ткани: от теории к практике» (Екатеринбург, 2010), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2011), И Континентальном конгрессе дерматологов, IV Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов (Санкт-Петербург, 2011), V Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 133 отечественных и 69 зарубежных авторов. Диссертация содержит 35 таблиц, иллюстрирована 40 фотографиями и 2 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на кафедре кожных и венерических болезней (зав. кафедрой - д-р мед. наук, проф. Кунгуров Н.В.), кафедре поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики (зав. кафедрой - д-р мед. наук, проф. Гришина И.Ф.), в Центральной научно-исследовательской лаборатории Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России) (ректор - д-р мед. наук, проф. Кутепов С.М.). Исследование «Кожные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани» одобрено Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (протокол № 2 от 16 марта 2009 г.).

Для решения поставленных задач проведено открытое проспективное когортное исследование (табл. 1).

Критерии включения в исследование: лица в возрасте от 16 до 45 лет с наличием хотя бы одного клинического признака НДСТ, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

НДСТ определяли на основании диагностических критериев, предложенных Т.И. Кадуриной и В.Н. Горбуновой (2009) - наличие не менее 6 клинико-инструментальных признаков соединительно-тканной дисплазии, а также полиорганности и полисистемности патологии - поражение не менее 2 систем.

Критериями исключения из исследования являлись больные с дифференцированными дисплазиями соединительной ткани.

Таблица 1

Задачи исследования и методика их реализации

Задачи этапов исследования

Методы регистрации первичной информации, источники и объем информации

Методы статистической обработки и анализа материала

Определить макроморфологи ческие особенности поражения кожи при НДСТ, установить их значимость

Экспресс-скрининговая диагностика НДСТ 723 пациентов, обратившихся на специализированный прием по ДСТ по фенотипической карте М..1. йквЬу (1989), включающей 16 признаков. В группу исследования включены 119 пациентов, выделены 3 группы:

- группа 1 (основная) - 36 пациентов с НДСТ и без дерматоза;

- группа 2 (основная) - 45 пациентов с НДСТ и дерматозом;

- группа 3 (сравнения) - 38 пациентов с

неустановленным диагнозом НДСТ, в сочетании с дерматозом (17 больных) и без дерматоза (условно здоровые 21 человек). Диагностика НДСТ проведена в соответствии с критериями Т.Н. Кадуриной и В.Н. Горбуновой (2009) на основании комплекса клинико-фенотипических и инструментальных методов:

1. Оценка НДСТ по фенотипической карте МЛ. ОевЬу (1989), п-119.

2. Определение значимости фенотипических признаков НДСТ по оценочной таблице Т. Милковской-Димитровой, А. Каракашова (1987), модифицированной Л.Н. Аббакумовой (2008), п=119.

Разработана авторская шкала фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии кожи (2009), по которым изучены макроморфологические особенности поражения кожи при НДСТ и определена их структура, п=119._

Описание изучаемых признаков и MAP при НДСТ в группах (частота встречаемости, клиническая значимость), оценка анкетных данных (расчет показателей в баллах).

Описание особенностей макроморфологического поражения кожи при НДСТ (анализ, клиническая значимость каждого признака, фоторегистрация), определение удельного веса.

Задачи этапов исследования Методы регистрации первичной информации, источники и объем информации Методы статистической обработки и анализа материала

Установить особенности течения хронических дерматозов у пациентов с НДСТ Проведение оценки и сравнение течения хронического дерматоза у пациентов группы 2 (на фоне НДСТ), п=17 с пациентами с хроническими дерматозами без НДСТ из группы 3, п=17. Описание внутригрупповых отличий и проведение межгрупповых сравнений (с помощью критерия Коновера).

Выявить и изучить внешние и внутренние признаки, MAP при НДСТ, определить их корреляционную взаимосвязь с патологией кожи, обусловленной НДСТ Выявление и изучение внешних и внутренних признаков, MAP при НДСТ с помощью следующих методов: 1. Оценка НДСТ по фенотипической карте M.J. Glesby (1989), п=П9. 2. Определение значимости фенотипических признаков НДСТ по оценочной таблице Т. Милковской-Димитровой, А. Каракашова (1987), модифицированной J1.H. Аббакумовой (2008), п= 119. 3. Авторская шкала висцеральных признаков НДСТ (2009), п=119. Все пациенты консультированы терапевтом (п=119), по показаниям кардиологом, ортопедом, оториноларингологом, невропатологом, гастроэнтерологом, ревматологом, офтальмологом, пульмонологом. Для уточнения внутренних признаков НДСТ проведены следующие инструментальные методы исследования: ЭКГ; ЭхоКГ; УЗИ абдоминальное; рентгенография органов грудной клетки; ФГДС; Холтер-ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма; функция внешнего дыхания; велоэргометрия; УЗДГ сосудов нижних конечностей, крупных сосудов висцеральных органов, экстра- и интракраниальных сегментов церебральных артерий; КТ органов грудной клетки, брюшной полости. Описание изучаемых признаков и MAP при НДСТ в группах (частота встречаемости, клиническая значимость каждого); описание их взаимосвязи с макроморфологическим поражением кожи при НДСТ (клинико-фенотипический сравнительный анализ).

Изучить клинико-лабораторные корреляции микро- (Си, Zn) И макроэлементов (Mg) в крови и ротовой жидкости у пациентов с НДСТ. Определение концентрации макро- (магний) и микроэлементов (цинк, медь) в биологических жидкостях (сыворотка крови и ротовая жидкость) с помощью прямого колориметрического теста без депротеинизации на полуавтоматическом фотометре "ROKI" (Россия) (определение оптической плотности образованного комплекса). В сыворотке крови, п= 119. Исследования в ротовой жидкости: магния, п=119; меди и цинка, п=22. Оценка анкетных данных (расчет показателей в баллах). Расчет полученных лабораторных данных, межгрупповых сравнений, сопоставление с клиническими данными.

Полученные в процессе исследования результаты были подвергнуты математической обработке с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2010 и лицензионной программы Stata 11.2 (StatCorp, США). Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялась визуальная оценка частотного распределения с последующей оценкой нормальности с использованием критериев Шапиро-Уилка и Д'Агостино. Количественные признаки не подчинялись нормальному распределению, поэтому представлены в виде медианы и границ межквартильного интервала (в скобках). Для бинарных признаков приведена доля и 95%-ный доверительней интервал для доли (в скобках). Сравнительный анализ количественных признаков выполнен критерием Крускала-Уолиса. Последующие (posthocj межгрупповые сравнения проведены с помощью критерия Коновера. Сравнения качественных признаков проводились точным критерием Фишера-Фримена-Холтера с последующим поиском межгрупповых различий критерием Тьюки (после арксинусной трансформации долей). Корреляционный анализ выполнен с помощью критерия Спирмена. Результаты корреляционного анализа представлены в виде коэффициента корреляции и (в скобках) его 95%-го доверительного интервала. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05.

Результаты исследования Методом экспресс-скрининговой диагностики из 723 человек отобраны 119 лиц, результаты наших исследований их по фенотипической карте M.J. Glesby (1989) отражены в табл. 2.

Таблица 2

Признаки-фены у пациентов исследуемых групп по фенотипической карте M.J. Glesby, 1989

Признак Группа 1 п=36 Группа 2 п=45 Группа 3 п=38 Р Ком.

Астенический тип конституции* 58.3% (40.8-74.5%) 57.8% (42.2-72.3%) 15.8% (6.0-31.3%) <0,001 3-1,2

Арковидное небо* 44.4% (27.9-61.9%) 53.3% (37.9-68.3%) 7.9% (1.7-21.4%) <0,001 3-1,2

Признак Группа 1 п=36 Группа 2 п=45 Группа 3 п=38 Р Ком.

Гипермобильный суставной синдром* 83.3% (67.2-93.6%) 57.8% (42.2-72.3%) 21.1% (9.6-37.3%) <0,001 все гр.

Потеря нормальной осанки 80.6% (64.0-91.8%) 86.7% (73.2-94.9%) 28.9% (15.4-45.9%) <0,001 3-1,2

Сколиоз* 72.2% (54.8-85.8%) 66.7% (51.0-80.0%) 21.1% (9.6-37.3%) <0,001 3-1.2

Плоскостопие* 66.7% (49.0-81.4%) 66.7% (51.0-80.0%) 34.2% (19.6-51.4%) 0,005 3-1,2

Миопия* 72.2% (54.8-85.8%) 64.4% (48.8-78.1%) 42.1% (26.3-59.2%) 0,023 1-3

Арахнодактилия 36.1% (20.8-53.8%) 17.8% (8.0-32.1%) 2.6% (0.1-13.8%) 0,001 1-3

Положительный симптом "запястья" 50.0% (32.9-67.1%) 24.4% (12.9-39.5%) 7.9% (1.7-21.4%) <0,001 1-2,3

Положительный симптом "большого пальца" 61.1% (43.5-76.9%) 33.3% (20.0-49.0%) 13.2% (4.4-28.1%) <0,001 1-2,3

Воронкообразная деформация грудной клетки* 2.8% (0.1-14.5%) 11.1% (3.7-24.1%) 0.0% (0.0-9.3%) 0,049 2-3

Прямая спина 11.1% (3.1-26.1%) 8.9% (2.5-21.2%) 0.0% (0.0-9.3%) 0,093 -

Килевидная деформация грудной клетки* 2.8% (0.1-14.5%) 4.4% (0.5-15.1%) 0.0% (0.0-9.3%) 0,638 -

Повышенная растяжимость кожи* 5.6% (0.7-18.7%) 4.4% (0.5-15.1%) 0.0% (0.0-9.3%) 0,463 -

Множественные пигментные пятна на коже* 25.0% (12.1-42.2%) 22.2% (11.2-37.1%) 10.5% (2.9-24.8%) 0,231 -

Эктопия хрусталика 0.0% (0.0-9.7%) 0.0% (0.0-7.9%) 0.0% (0.0-9.3%) - -

Примечание: *- признак также включен в табл. Л.Н. Аббакумовой; ком. - комментарии; 3-1,2 - различия достоверны при сравнении третьей группы с остальными; 2-3 различия достоверны при сравнении второй группы с третьей и т.д.; «все гр.» различия достоверны при сравнении каждой группы между собой.

Как следует из табл. 2, из 16 признаков-фенов в группе 1 и 2 отмечены 15, а в группе сравнения - 10. Индивидуальный анализ демонстрирует «мозаичность» набора и специфичность признаков у каждого больного и их преобладающее значение с высокой степенью достоверности у пациентов исследуемых групп (1 и 2). Прежде всего, это относится к повышенной растяжимости кожи (4,4-5,6%), наличию высокого арковидного неба (44,453,3%), синдрому гипермобильности суставов (57,8-83,3%), симптомам «запястья» (24,4-50,0%) и «большого пальца» (33,3-61,1%).

В отличие от более ранних исследований (Степура О.Б., 1995; Перетолчина Т.Ф., 2000), среднее число признаков-фенов у каждого пациента в нашей работе превосходило критический уровень диагностической достаточности в 3 признака.

Результаты проведенного исследования по оценочной таблице, включающей 38 признаков НДСТ и MAP (табл. 3), ранжированных по оценке значимости, выраженной в баллах от 7 до 1, подтвердили возможность определения НДСТ в рамках данной шкалы, а также фенотипическую, клиническую и диагностическую значимость, ряда проявлений НДСТ. Данная шкала позволила отразить и вовлеченность кожи в патологический процесс при НДСТ, а также путем статистического анализа и оценки с позиции дерматолога определить значимость и актуальность каждого кожного проявления НДСТ и MAP в рамках исследования. Таким образом, установлены следующие значимые аномалии кожи: повышенная растяжимость кожи (4,4-5,6%, р>0,05); наличие рубчиков на коже (61,1-68,9%, р<0,05).

Таблица 3

Признаки НДСТ и MAP у обследованных больных в соответствии с

оценочной таблицей Л.Н. Аббакумовой(2008)

Признак* Группа 1 п=36 Группа 2 п=45 Группа 3 п=38 Р Ком.

Искривление носовой перегородки 38.9% (23.1-56.5%) 15.6% (6.5-29.5%) 13.2% (4.4-28.1%) 0,015 1-2,3

Выраженная венозность кожи 44.4% (27.9-61.9%) 33.3% (20.0-49.0%) 18.4% (7.7-34.3%) 0,049 1-3

Поперечная исчерченность 47.2% (30.4-64.5%) 46.7% (31.7-62.1%) 10.5% (2.9-24.8%) <0,001 3-1,2

Натоптыши 58.3% (40.8 -74.5%) 53.3% (37.9-68.3%) 26.3% (13.4-43.1%) 0,011 3-1,2

Hallux valgus 22.2% (10.1 39.2%) 8.9% (2.5-21.2%) 0.0% (0.0-9.3%) 0,004 1-3

Большая вытопка стопы 27.8% (14.2-45.2%) 28.9% (16.4-44.3%) 7.9% (1.7-21.4%) 0,033 2-3

Наличие рубчиков на коже 61.1% (43.5 76.9%) 68.9% (53.4-81.8%) 34.2% (19.6-51.4%) 0,005 2-3

Примечание: * - из 38 признаков: 10 соответствуют определению в шкале М.Ю^Ьу (выделены знаком л*» в табл.2) и аналогичные значения приведены в ней; 15 - признаки с выявленными достоверными отличиями по группам (7 приведены в данной табл., 7 в шкале М.ЮквЬу; 1 в авторской шкале внутренних фенов НДСТ).

Оценочная шкала Л.Н. Аббакумовой (2008) актуальна для определения степени тяжести НДСТ. Нами установлено, что пропорционально увеличению количества выявленных признаков НДСТ и MAP растет степень тяжести НДСТ; количество признаков менее 3 исключает диагноз НДСТ; наибольший удельный вес пациентов с НДСТ имеют 7 и более признаков - 86,7-87,2%; наличие 7 признаков позволяет диагностировать НДСТ с вероятностью до 80,0%.

В соответствии с поставленными задачами нами проведено изучение особенностей течения хронических дерматозов у пациентов с НДСТ группы 2 (п=17), проведено по методу «копия-пара» в сравнении с больными с хроническими дерматозами без НДСТ в соответствии с полом, возрастом, характером течения и дерматологическими нозологиями группы 3 (п=17). Сравнительный анализ проводился среди 10 пациентов с атопическим дерматитом и 7 с псориазом вульгарным с НДСТ (группа 2) и без НДСТ (группа 3). Изучены осложнения от длительного применения топических глюкокортикостероидов (ГКС) (в течение не менее 3 лет). В результате проведенного исследования выявлены осложнения в виде формирования стрий и атрофии кожи у 8 пациентов (47%): из них у 6 с атопическим дерматитом и НДСТ и у 2 больных с псориазом и НДСТ. В группе сравнения 3 выявлены подобные осложнения у 2 больных с атопическим дерматитом (12%), р<0,05.

Нами разработана шкала наиболее часто встречающихся внутренних фенов НДСТ (табл. 4). В результате проведенного исследования по авторской шкале установлена наибольшая встречаемость среди внутренних аномалий у пациентов с НДСТ: пролапс митрального клапана 30,6-44,4% (р<0,05), аномальные хорды левого желудочка 25,5-33,3% (р<0,05), нефроптоз 35,636,1% (р<0,05), изменения желчного пузыря 25,0-46,7% (р<0,05), грыжи 17,825,0% (р<0,05). Пролапс трикуспидального клапана встречался только в исследуемой группе 2 у лиц с НДСТ в 6,7% (р>0,05).

Таблица 4

Признаки НДСТ по авторской шкале висцеральных фенов НДСТ

Признак* Группа 1 п=36 Группа 2 п=45 Группа 3 п=38 Р Ком.

Пролапс митрального клапана 30.6% (16.3-48.1%) 44.4% (29.6-60.0%) 15.8% (6.0-31.3%) 0,020 2-3

Пролапс трикуспидального клапана 0.0% (0.0-9.7%) 6.7% (1.4-18.3%) 0.0% (0.0-9.3%) 0,109 -

Аномальные хорды левого желудочка 25.0% (12.1-42.2%) 33.3% (20.0-49.0%) 2.6% (0.1-13.8%) 0,001 3-1,2

Нефроптоз 36.1% (20.8-53.8%) 35.6% (21.9-51.2%) 7.9% (1.7-21.4%) 0,003 3-1,2

Изменения желчного пузыря 25.0% (12.1-42.2%) 46.7% (31.7-62.1%) 10.5% (2.9-24.8%) 0,001 2-3

Грыжи 25.0% (12.1-42.2%) 17.8% (8.0-32.1%) 5.3% (0.6-17.7%) 0,050 1-3

Примечание: *- из 10 признаков приведены только 6 - с выявленными достоверными

отличиями по группам.

При анализе суммарного количества внутренних фенов (табл. 5) установлено, что тяжесть НДСТ нарастает пропорционально количеству выявленных фенов; количество внутренних фенов более 3 уже позволяет поставить предварительный диагноз НДСТ. Диспластические проявления внутренних органов отсутствовали у 19,4-20,0% больных с НДСТ (табл. 5).

Таблица 5

Суммарное количество внутренних фенов

Количество Группа 1 Группа 2* Группа 3**

признаков п=36 п=45 п=38

0 7(19.4%) 9 (20.0%) 21 (55.3%)

1 11 (30.6%) 7(15.6%) 12(31.6%)

2 10(27.8%) 10(22.2%) 2 (5.3%)

3 2 (5.6%) 6(13.3%) 3 (7.9%)

4 1 (2.8%) 6(13.3%) 0 (0.0%)

5 5(13.9%) 5(11.1%) 0 (0.0%)

6 0 (0.0%) 1 (2.2%) 0 (0.0%)

7 0 (0.0%) 1 (2.2%) 0 (0.0%)

Примечание: * - нет достоверных различий с первой группой (р=0,001); ** - различия достоверны при сравнении с группами 1 и 2 (р=0,001).

Учитывая различные диагностические подходы (качественные и количественные) к определению поражения кожи при НДСТ, была создана

единая авторская шкала фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии (СТД) кожи (табл. 6).

Таблица 6

Признаки НДСТ по авторской шкале фенотипических признаков соединительнотканной

дисплазии кожи

Признак* Группа 1 п=36 Группа 2 п-45 Группа 3 п=38 Р Ком.

Тонкая просвечивающая кожа 44.4% (27.9-61.9%) 40.0% (25.7-55.7%) 10.5% (2.9-24.8%) 0,001 3-1,2

Тонкие рубцы 44.4% (27.9-61.9%) 40.0% (25.7-55.7%) 15.8% (6.0-31.3%) 0,015 3-1,2

Рубец в виде «папиросной бумаги» 36.1% (20.8-53.8%) 28.9% (16.4-44.3%) 10.5% (2.9-24.8%) 0,026 1-3

Стрии множественные 22.2% (10.1-39.2%) 20.0% (9.6 34.6%) 5.3% (0.6-17.7%) 0,074 -

Примечание: *- из 11 признаков приведены 4 с выявленными достоверными отличиями по группам (3) и «Стрии множественные»; 3-1,2 - различия достоверны при сравнении третьей группы с первой и второй; 1-3 различия достоверны при сравнении первой группы с третьей.

В нашем исследовании повышенная растяжимость кожи встречалась в 1 и 2 группах с частотой 4,4-5,6%.

У пациентов с видимой сосудистой сетью на груди, спине (при исключении инфекции органов дыхания - симптом Франка), конечностях кожа расценивалась как «тонкая», «просвечивающая». В нашем исследовании данный признак составлял высокую встречаемость в группах 1 и 2 (44,4% и 40,0%) и достоверно отличался от группы сравнения (р<0,05).

С учетом различной клинической значимости наличие рубцов и их особенностей были выделены в четыре группы для дифференцированного подхода к изучаемой патологии. Тонкие рубцы были представлены на коже в виде нормотрофических вытянутых рубцов. Данный признак достоверно чаще встречался в группах с НДСТ (40,0-44,4%, р<0,05), однако, диагностическая значимость одного признака СТД кожи определяется только в совокупности с другими кожными фенами НДСТ.

Широкие атрофические рубцы определялись чаще в группах пациентов с НДСТ (19,4% и 11,1%), чем в группе сравнения (5,3%). Данный признак не являлся достоверно значимым (р>0,05), но тенденция к его увеличению в

группах с НДСТ свидетельствует о диагностической значимости фена и возможного использования его в последующих исследованиях.

Особый тип заживления кожи, представляющий собой рубец в виде «папиросной бумаги» (симптом «папиросной бумаги») достоверно превалировал в группе 1 (36,1%) и 2 (28,9%) по сравнению с группой сравнения 3 (10,5%).

Нами отмечено образование у пациентов с НДСТ патологических рубцов (возникающих после незначительной травмы), в т.ч. после внутривенных инфузий, при исключении ятрогенных причин воздействия, после косметических вмешательств с повреждением кожных покровов, после гирудотерапии. В результате исследования выявлена наибольшая встречаемость подобного феномена у пациентов 1 и 2 групп (5,6% и 13,3%) по сравнению с обследованными 3 группы (2,6%).

Для оценки возникновения стрий в различных областях кожи были выделены два варианта: первый - единичные стрии, при вовлечении одной области поражения кожи, включая симметричные участки; второй -множественные стрии, при поражении двух и более областей кожи. Установлено, что множественные стрии встречаются достоверно с одинаковой частотой в группах с НДСТ (20,0%-22,2%) по сравнению с группой контроля (5,3%), что свидетельствует о значимости определения «множественных стрий» при диагностике СТД кожи.

У пациентов с НДСТ нередко определяется легко ранимая кожа или повышенная ломкость капилляров, свидетельствующие о неполноценности эластина и коллагена соединительной ткани мелких сосудов, что по нашим данным, встречается чаще у лиц с НДСТ (44,4%-52,8%) по сравнению с группой контроля (31,6%). Как правило, при осмотре таких пациентов обращают на себя внимание застойно-гиперемированные участки кожи, экхимозы, особенно в области коленных суставов. Подобные проявления ярко выражены при дифференцированных ДСТ, прежде всего, синдроме Элерса-Данло, а у больных с НДСТ клиническая картина «стушевана».

При оценке СТД кожи был проведен количественный анализ суммарного значения признаков по группам. Установлено, что количество кожных аномалий у больных третьей группы (сравнения) достоверно меньше (р=0,001), чем в других; больные первой и второй групп не различаются по количеству аномалий. Более 80% пациентов без НДСТ (группа сравнения) имеют менее трех признаков поражения кожи (0-2). У 36,2-48,9% пациентов с НДСТ (1 и 2 группы) отмечается менее 3 признаков поражения кожи (0-2). Поэтому пороговое значение для предварительной постановки диагностического заключения о СТД кожи (вовлеченность коллагенов и эластина кожи в патологический процесс при НДСТ) является диагностирование как минимум 3 фенов. Выявлена тенденция к уменьшению числа пациентов с НДСТ при наборе от 4 до 6 признаков поражения кожи, которая свидетельствует о тяжести СТД кожи: чем выше количество кожных аномалий НДСТ, тем более выражена СТД кожи: выявление пяти признаков примерно в равной доле представлено у пациентов обеих групп с НДСТ (1 и 2), что составило 8,3% и 6,7%, шести признаков - 2,8% и 2,2%. Данные показатели составляют в среднем 10% (наличие 5-6 фенов) и указывают на выраженность СТД кожи у пациентов с НДСТ. При экстраполяции этих данных на популяцию лиц с НДСТ можно ожидать проявление выраженной СТД кожи у каждого десятого пациента с НДСТ.

В результате проведенного исследования была разработана авторская шкала фенотипических признаков СТД кожи, которая включает наиболее значимые признаки поражения кожи при НДСТ. Впервые с детализацией и ранжированием отмечены рубцовые изменения кожи и стрии (впервые предложены понятия «единичные» и «множественные стрии»); описаны и введены новые проявления рубцов (возникающие после незначительной травмы).

Результаты определения содержания макро- и микроэлементов в биологических жидкостях у пациентов отражены в таблице 7. По

рекомендациям ВОЗ (2002) норма содержания магния в сыворотке крови у взрослых расположена в диапазоне от 0,75 до 1,26 ммоль/л.

Таблица 7

Уровни Хп и Си у пациентов с НДСТ и группы сравнения

в биологических жидкостях

Микроэлемент Биологичес кая жидкость Группа 1 псы.=36 n„»=3 Группа 2 пСыв=45 П„ж=Ю Группа 3 пСЬ1В=38 п„*=9 Р

Магний, ммоль/л Сыворотка крови 0.64 (0.50-0.83) 0.72 (0.51-0.91) 0.88 (0.79-0.98)* 0,004

Ротовая жидкость 0.46 (0.39-0.58) 0.53 (0.39-0.65) 0.48 (0.33 0.59) 0,341

Цинк, мкмоль/ л Сыворотка крови 15.48 (14.18-17.65) 14.63 (13.65-17.32) 15.16 (14.28-18.40) 0,409

Ротовая жидкость 17.65 (8.24-18.63) 16.02 (12.70-18.67) 12.00 (10.42-16.72) 0,739

Медь, мкмоль/ л Сыворотка крови 16.46 (15.20-18.02) 16.12 (14.32-17.47) 16.54 (14.74-19.18) 0,468

Ротовая жидкость 12.87 (10.05-17.47) 12.62 (9.22-14.81) 11.83 (10.06-16.04) 0,835

Примечание: * - в третьей группе уровень магния в сыворотке был достоверно выше, чем в остальных (р=0,004); пСЬ1В количество исследований в сыворотке; прж - количество исследований в ротовой жидкости.

Выявлены отличия по уровню содержания магния в сыворотке между пациентами группы сравнения и групп с НДСТ (р<0,05). Наше исследование подтверждает гипотезу о дефиците магния при НДСТ, которая варьирует от 46,6 до 72,0% (Нечаева Г.И., Яковлев В.М. и др., 2008). Гипомагниемия является маркером патологии соединительной ткани, что согласуется с данными исследований (Schimatschek H.F. et al., 2001; Нечаева Г.И. и др., 2008; Torshin l.Yu. et al., 2009).

Наши данные исследования уровня магиия в ротовой жидкости не показали достоверных различий между группами в отличие от результатов аналогичных исследований (Тихонова О.В., 2006).

Установлено отсутствие достоверных отличий содержания цинка и меди в биологических жидкостях пациентов исследуемых групп.

Разработан алгоритм диагностики НДСТ у лиц молодого возраста, основанный на авторской шкале фенотипических признаков СТД кожи (2009),

определения уровня магния в сыворотке крови и результатов консультирования смежных специалистов (рис.1).

Применение данного алгоритма позволило повысить преемственность между дерматовенерологами и смежными специалистами и выявить внутренние фены у пациентов с НДСТ, требующие проведения лечебно-профилактических мероприятий: пролапс митрального клапана (30,6-44,4%), пролапс трикуспидального клапана (6,7%), нефроптоз (35,6-36,1%), аномалии почек и чашечно-лоханочной системы (22,2-24,4%).

ВЫВОДЫ

1. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у 44,4% обследованных пациентов имеет дерматологические маркеры общего патологического процесса наследственных нарушений соединительной ткани с определенными клиническими проявлениями: тонкая «просвечивающая» кожа (40,0-44,4%, р<0,05), тонкие рубцы (40,0-44,4%, р<0,05), рубцы по типу «папиросной бумаги» (28,9-36,1%, р<0,05), множественные стрии (20,0-22,2%, р>0,05).

2. Выраженная соединительнотканная дисплазия кожи установлена у 10% пациентов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани с наличием 5 и более аномалий (при диагностическом пороге постановки диагноза соединительнотканная дисплазия кожи - наличие 3 референтных признаков).

3. Установлено, что терапия больных хроническими дерматозами на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани топическими глюкокортикостероидами в 4 раза чаще вызывает развитие стрий и атрофии кожи (р<0,05).

4. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у 67,0% больных сопровождается низким уровнем содержания магния в сыворотке крови (менее 0,75 ммоль/л) (р<0,05), что имеет существенное значение при лабораторном обследовании таких пациентов.

5. Установлено, что у пациентов с внешними признаками наследственных нарушений соединительной ткани достоверно чаще (р=0,001) диагностируется патология соединительной ткани внутренних органов, а тяжесть недифференцированной дисплазии соединительной ткани нарастает пропорционально количеству выявленных фенов. Выявление более 3 внутренних проявлений дисплазии позволяет установить предварительный диагноз недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

6. Разработан и внедрен в практику алгоритм диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста, включающий анамнестические данные, клиническое и лабораторное обследование, что позволило своевременно диагностировать внутренние фены недифференцированной дисплазии соединительной ткани, а именно: пролапс митрального клапана (30,6-44,4%), пролапс трикуспидального клапана (6,7%), нефроптоз (35,6-36,1%), аномалии почек и чашечно-лоханочной системы (22,224,4%), требующие проведения лечебно-профилактических мероприятий, взаимодействия в работе дерматовенеролога со смежными специалистами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При физикальном обследовании больных дерматовенерологического профиля рекомендуется выявлять симптомы недифференцированной дисплазии соединительной ткани по шкале фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии кожи.

При выявлении даже единичных клинических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани целесообразно проведение исследования у пациентов уровня магния в сыворотке крови.

При выявлении трех и более клинических симптомов или двух клинических симптомов и гипомагниемии необходимо направление пациента к смежным специалистам для уточнения недифференцированной дисплазии соединительной ткани с последующим проведением лечебно-профилактических мероприятий.

Алгоритм диагностики НДСТ у лиц молодого возраста

Рис. 1. Алгоритм диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ляховецкий Б.И. Наследственные нарушения (дисплазии) соединительной ткани с поражением кожи / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина // Материалы 64-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения».-Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2009,- С. 130-132.

2. Мельхер Ю.В. Дефицит макроэлемента магния как детерминанта синдрома дисплазии соединительной ткани / Ю.В. Мельхер, Б.И. Ляховецкий, Т.Ф. Перетолчина, Л.К. Глазкова // Материалы 64-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»,- Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2009,- С. 133-134.

3. Перетолчина Т.Ф. Наследственные дисплазии соединительной ткани с эктодермальными нарушениями / Т.Ф. Перетолчина, Л.К. Глазкова, Б.И. Ляховецкий // Эстетика в медицине.- 2009.- № 4,- С. 56-59.

4. Ляховецкий Б.И. Внешние изменения кожи у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина // Тезисы научных работ III Всероссийского конгресса дерматовенерологов,- Казань, 2009,- С. 47.

5. Ляховецкий Б.И. Лабораторно определяемое содержание магния в сыворотке крови у пациентов с изменениями кожи на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина, И.Ю. Маклакова // Тезисы научных работ межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы дерматовенерологии. Пути совершенствования организации специализированной помощи населению».- Екатеринбург, 2009.- С. 49-50.

6. Ляховецкий Б.И. Выявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц с патологией кожи / Б.И. Ляховецкий, Д.В. Максимова, Т.Ф. Перетолчина, Л.К. Глазкова // Материалы 65-й всероссийской

научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»,- Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2010,- С. 294-298.

7. Максимова Д.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патология кожи / Д.В. Максимова, Б.И. Ляховецкий, J1.K. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина // Эстетика в медицине.- 2010.- № 4,- С. 51-54.

8. Ляховецкий Б.И. Детекция недифференцированной дисплазии соединительной ткани у пациентов дерматологического профиля / Б.И. Ляховецкий, Д.В. Максимова, Т.Ф. Перетолчина, Л.К. Глазкова // Материалы 66-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения».- Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2011,-С. 419-422.

9. Ляховецкий Б.И. Кожные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани и состояние обмена магния / Б.И. Ляховецкий, Т.Ф. Перетолчина, Л.К. Глазкова, П.А. Еремина // Сборник тезисов IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани»,- Омск, 2011.- С. 58-59.

10. Ляховецкий Б.И. Изменения кожи при недифференцированных дисплазиях соединительной ткани / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина // Тезисы научных работ 11 Континентального конгресса дерматологов, IV Всероссийского конгресса дерматовенерологов и косметологов,- Санкт-Петербург, 2011,- С. 285-286.

11. Ляховецкий Б.И. Патология кожи при наследственных нарушениях соединительной ткани и роль магния / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина, П.А. Еремина // Тезисы V российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения».- СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2011,- С. 100-102.

12. Ляховецкий Б.И. Дисплазия соединительной ткани и дермальные нарушения. Обзор литературы // Уральский медицинский журнал.- 2011.-№ 14 (92).- С. 52-58.

13. Ляховецкий Б.И. Кожные признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии.- 2012.- № 1(20).- С. 30-36.

14. Ляховецкий Б.И. Дисплазия соединительной ткани: роль коллагеновых белков дермы / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2012.- № 3.- С. 19-22.

15. Ляховецкий Б.И. Дисплазии соединительной ткани в практике врача-дсрматолога и косметолога. Учебно-методическое пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / Б.И. Ляховецкий, Л.К. Глазкова, Т.Ф. Перетолчина, Ю.М. Бочкарев. - Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2012.-48 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКС - глюкокортикостероиды

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

MAP - малые аномалии развития (стигмы дизэмбриогенеза)

НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани

ННСТ - наследственные нарушения соединительной ткани

СТД - соединительнотканная дисплазия

ЛЯХОВЕЦКИЙ БОГДАН ИВАНОВИЧ

КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л 1. Тираж 100 экз. Заказ № 1300. Отпечатано в ООО «Типография Для Вас» г. Екатеринбург, ул. Сони Морозовой, д. 180, оф. 331

M'

ы

2012249072