Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний в хирургическом лечении рака молочной железы

РГ5 ОД

17 ИЮН 2002

на правах рукописи

Левшуков Дмитрий Евгеньевич

КОРРЕКЦИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московском Государственном Медико-Стоматологическом Университете (ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Е.И. Соколов)

Научные руководители:

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ярема Иван Васильевич доктор медицинских наук, профессор Школьник Леонид Донович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шиманко Александр Ильич доктор медицинских наук, профессор Иванов Петр Алексеевич

Ведущее учреждение:

Российский Онкологический Научный Центр им. H.H. Блохина РАМН

Защита состоится "_"_ 2002 г., в "_" часов

на заседании Диссертационного Совета Д. 208.041.02

при Московском Государственном Медико-Стоматологическом

Университете по адресу: 103473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10 а

Автореферат разослан "_"_' 2002г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор Бексолтан Махарбекович Уртаев

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологических заболеваний женщин. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном и интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах. Так, летальность на первом году жизни с момента установления диагноза рака молочной железы по Российской Федерации составляет 12.4 % (В.И. Чиссов, В .В. Старинский, Л.В. Ременник 1999).

Наиболее значительным фактором, снижающим эффективность лечения больных раком молочной железы и, способствующим про-грессированию заболевания, а также ухудшению непосредственных результатов лечения, является вторичный иммунодефицит (Караулов A.B., 1999-2000; Колобов С.В., Ярема И.В.,2001). Онкологические больные относятся к группе риска в отношении развития послеоперационной инфекции в связи с исходной иммуносупрессией, обусловленной как наличием опухолевого процесса, так и проведением хи-миолучевого лечения

( Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф.,1989; Иванов O.A., 1990; Дуд-каВ.Т., 1999).

Вместе с тем, значение нарушений иммунитета, особенно на уровне местного иммунного ответа, и возможность их коррекции у больных раком молочной железы в комбинированном и комплексном лечении изучено недостаточно.

За последние 15 лет достигнуты успехи в исследовании иммунологии и иммунотерапии рака, в том числе рака молочной железы( Петров Р.В., Хаитов P.M., 1987; Пол У., 1987; Панченков Р.Т., Вы-ренков Ю.Е., Ярема И.В., 1982-1986; Бардычев М.С., Сапин М.Р.,1996). Получены данные о том, что опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, возникающих уже при предопухолевых заболеваниях, определяются распространенностью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебным воздействием (операцией, облучением, химиотера-. = пией, гормонотерапией), (Гарин A.M., 1998;Джумабаев Э.С., 1985; Кампова-Полевая Е.В., 1989; Акопян И.Г., 2002 и др.). Эти данные и сведения о более благоприятном течении заболевания при сохраненном иммунитете побуждают к дальнейшему изучению состояния им-

мунной системы и разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных раком молочной железы с включением иммунотерапии в пред- и послеоперационном периоде.

Общеизвестным является тот факт, что хирургическое вмешательство приводит к подавлению основных механизмов клеточного, и ^морального звена иммунитета и фагоцитоза. Больше нарушается клеточное звено иммунитета, что связано с операционной травмой, кровопотерей, анестезией. Следовательно, исходная недостаточность клеточного иммунитета у больных раком молочной железы усугубляется операцией, что способствует развитию послеоперационных осложнений

( Бабаева А.Г., 2000; Бернет Ф., 1971; Гриневич Ю.А., 1983; Зайрать-янц О.В., 1990). Иммунотерапия со временем может оказаться одним из наиболее перспективных методов лечения опухолей, так как является физиологически адекватным методом, восстанавливающим естественные силы организма больного для борьбы с неопласпгческим процессом и инфекционными осложнениями, нередко возникающими при хирургической агрессии (Колобов С.В., Ярема И.В2001).

Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей в пред- и послеоперационном периоде ) больных.раком молочной железы должно быть нацелено на коррекцию, иммунной системы (Петров Р.В., 1996; Хаитов Р.М., Пинегии Б.В., 1996¡Колобов C.B., ЯремаИ.В., 2001; АкопянИ.Г., 2002).

, Лечебная ценность местной иммунотерапии при хирургическом лечении рака молочной железы, направлишая на коррекцию вторичных иммунодефицитов, изучена недостаточно. Отсюда вытекает, цель и задачи наших исследований.

. г ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

- - Улучшить результаты лечения больных, перенесших хирургическое лечение в объеме комбинированного и комплексного леченш рака молочной железы с помощью иммунокоррекции тактивином ■ вторичного иммунодефицита;

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Обосновать целесообразность проведения иммунокоррекции у больных раком молочной железы и определить показания к назначению тактивина.

2. Разработать методы иммунокоррекции для больных раком молочной железы в предоперационном и раннем послеоперационном периоде, перенесших комбинированное и комплексное лечение

3. Оценить эффективность лимфодилюции, примененной в комплексе лечения вторичных иммунодефицитов у больных раком молочной железы.

\. Проанализировать эффективность метода непрямой эндолимфати-ческой иммунокоррекции с использованием аппарата АПКУ-5.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Применен современный подход к лечению больных раком мо-ючной железы, основанный на адресной доставке иммуномодулятора тосредством улучшения реологических свойств лимфы.

Впервые был применен способ непрямого эндолимфатического ¡ведения иммуномодулятора тактивина для иммунокоррекции вто-)ичных иммунодефицитов в комбинированном и комплексном лече-ши больных раком молочной железы с использованием аппарата ШКУ-5.

Доказана возможность и необходимость применения в онкологи-геской практике иммунокоррегирующих препаратов. Определенны юказания и противопоказания для включения в комплекс лечебных мероприятий тактивина и осуществлен контроль эффективности ле-[ения рака молочной железы тактивином с возможным внедрением 1етода в широкую хирургическую практику.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработан и внедрен в практику метод непрямого ндолимфатического введения иммуномодулятора тактивина, с целью

иммунокоррекции вторичных иммунодефецитов в комбинированном и комплексном лечении больных раком молочной железы.

Предложены: техника, схемы и объем рациональной эндолимфатической инфузии физиологического раствора и тактивина, которые могут быть использованы в хирургических стационарах, лечебных учреждениях всех уровней.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты проведенных исследований использованы при лечении больных раком молочной железы, перенесших комбинированное и комплексное лечении в онкохирургическом отделении больницы № 33 ГКБ им. проф. A.A. Остроумова г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

- на научно-практической конференции посвященной 80-летию со дня рождения заведующего кафедрой госпитальной хирургии ММСИ, заслуженного деятеля науки РФ Р.Т. Панченкова.

-на научно-практической конференции кафедры хирургических болезней №1 с курсом маммологии и курсом нейрохирургии ФПДО лечебного факультета МГМСУ и врачей городской больницы № 33, №40 и КБ Центросоюза РФ.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения: 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст иллюстрирован 8 таблицами, 3 диаграммами и 2 рисунками.

Библиографический указатель литературы включает 126 отечественных и 36 иностранных источников.

Работа выполнена в онкохирургическом отделении больницы № 33 ГКБ им. проф. A.A. Остроумова. Основана на клинических наблюдениях за 106 больными раком молочной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 106 женщин с диагнозом рак молочной железы 1- 3 стадии в возрасте от 25-64лет, проходивших комбинированное и комплексное лечение в условиях онкохирургиче-ского отделения 33 ГКБ им. A.A. Остроумова.

В исследование включались следующие больные:

• Больные с раком молочной железы 1-3 стадии, перенесшие комбинированное и комплексное лечение по поводу рака молочной железы^ 106)

• Основная группа: женщины, получавшие тактивин (п=53),

• Группа контроля: женщины, не получавшие тактивин (п-53).

Критерии исключения из исследования:

• Больные с аутоиммунными заболеваниями

• Больные с онкологическими заболеваниями другой локализации

• Больные с заболеваниями крови » Больные с бронхиальной астмой

» Больные, принимающие глюкокортикоиды с лечебной целью.

Больные были разделены на две группы по 53 человека в каждой. 3 основную группу вошли 53 пациентки, которым было проведено градиционное лечение по поводу рака молочной железы с включением в курс лечения иммунокоррегирующей терапии тактивином; сред-1ий возраст больных на момент поступления составил 44,5±0,6 года.

В контрольную группу вошли 53 пациентки, сопоставимые с ос-ювной группой по возрасту (средний возраст 43,2±1,2 года) и диаг-юзу, которым проводилось только традиционное лечение.

Все больные были распределены по группам соответственно

7

возрасту (таблица 1, рисунок 1).

Таблица 1

Распределение по возрасту

Возраст боль- Клинические группы Всего

ных Основная Контрольная

25-30 лет 5 3 8

30-40 лет 7 10 17

40-50 лет 19 16 35

50-60 лет 13 19 32

60 и старше 9 5 14

Итого: 53 53 106

Рис. 1

Распределение по возрасту

20-, 1510-

50-60

60 и старше

■ основная Ш контрольная

Диагноз поставлен в соответствии с Международной классификацией по системе ТЫМ. Все больные раком молочной железы были разделены на группы соответственно стадиям заболевания (таблица 2).

Таблица 2

Распределение больных раком молочной железы по стадиям заболевания

Диагноз Стадия заболевания

Рак молочной железы I П-А-Б Т3К0 Ш-А т3м,.2 Ш-Б Всего

Основная группа 15 28,3% 14 26,4% 18 33,9% 6 11,3% 53 50%

Диагноз Стадия заболевания

Рак молочной железы Т^о I Т1.2К, П-А-Б ТзИо Ш-А Тз^.2 Ш-Б Всего

Контрольная 19 12 15 7 53

группа 35,8% 22,6% 28,3% 13,2% 50%

Число случа- 34 26 23 13 106

ев 32,0% 24,5% 21,7% 12,2% 100%

1ациепткам основной и контрольной групп раком молочной железы 1-3 стадии проводилась хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии по Пейти. Введение тактивина пациенткам основной группы осуществлялось в верхнюю конечность, противоположную стороне поражения.

У 15 больных основной группы раком молочной железы 1 стадии (ТШОМО) была проведена радикальная мастэктомия (что составило 28,3% от общего числа больных в основной группе). У 38 больных основной группы (что составило 71,7 %) 1-3 стадии (ТШОМО-ТЗМШО) помимо радикальной мастэктомии были проведены курсы предоперационной лучевой терапии и в послеоперационном периоде - курсы неоадъювантной полихимиотерапии по схеме СМБ и (или) САБ.

У 19 больных раком молочной железы 1 стадии (ТШОМО)в контрольной группе проводилась изолированная радикальная мастэктомия, что составило 35, 8%; у 34 больных (что составило 64,2%) помимо оперативного вмешательства также были проведены курсы лучевой и иолихимиотералии (при раке 1-3 ст.)

15 пациенток основной группы поступили в клинику с подозрением на рак молочной железы. Этим пациенткам была проведена секторальная резекция молочной железы со срочным гистологическим исследованием; после получения положительных результатов им была проведена радикальная мастэктомия. У 38 пациентки основной группы диагноз рака молочной железы был верифицирован при поступлении. На первом этапе комплексного лечения им была проведена предоперационная лучевая терапия ДГТ СОД 20 Гр за 5 фракций с последующей радикальной мастэктомией на 3-й сутки. В послеопера-

9

ционном периоде 18 пациенткам была проведена послеоперационная полихимиотерапия, что составило 33,9% от общего числа больных основной группы.

41 пациентка основной группы перенесли наркоз и оперативное вмешательство удовлетворительно (что составило 77,4%). Однако у 7(13,2%) пациенток на фоне проведенного наркоза отмечались осложнения в виде тошноты (6,3 %), рвоты (1,4%), головокружения (3,1%), гипотонии (2,4%). В дальнейшем, на фоне проведенной симптоматической терапии, включавшей проведение инфузионной терапии гемодезом и реополиглюкином, введение церукала, выше указанные симптомы купировались. У 5(9,4%) пациенток отмечались ранние послеоперационные осложнения в виде нагноения послеоперационной раны (4,2%), краевого некроза (5,2%).

19 пациенток контрольной группы поступили в клинику с подозрением на рак молочной железы. Этим пациенткам была проведена секторальная резекция молочной железы со срочным гистологическим исследованием; после получения положительных результатов им была проведена радикальная мастэктомия. У 34 пациенток контрольной группы диагноз рака молочной железы был верифицирован при поступлении. На первом этапе комплексного лечения им была проведена предоперационная лучевая терапия ДГТ СОД 20 Гр за 5 фракций с последующей радикальной мастэктомией на 3-й сутки. В послеоперационном периоде 20 пациенткам была проведена послеоперационная полихимиотерапия, что составило 37,7% от общего числа контрольной группы.

35 пациенток контрольной группы перенесли наркоз и оперативное вмешательство удовлетворительно (что составило 66,03%). Однако у 18 пациенток (что составило 33,9 % от общего числа пациенток контрольной группы) на фоне проведенного наркоза отмечались осложнения в виде тошноты (11,2 %), рвоты (12,5%), головокружения (8,2%), гипотонии (2,0%). В дальнейшем, на фоне проведенной симптоматической терапии, включавшей проведение инфузионной терапии гемодезом и реополиглюкином, введение церукала, выше указанные симптомы купировались. У 20 пациенток (что составило 37,7% от общего числа контрольной группы) отмечались ранние

послеоперационные осложнения в виде нагноения послеоперационной раны (20,1%), краевого некроза (17,6%),(рисунок 2).

Рис. 2

Ранние послеоперационные осложнения

4,2

20,1

17,6

ШШ! "ПЗП

ш± П8Ш 8 5,2 ■ ♦шн« пат "ННЗ шии к?»»

■ основная ЕЗ контрольная

Таким образом, в контрольной группе отмечается статистически значимое (при р<0,05) увеличение количества ранних послеоперационных осложнений по сравнению с основной группой( в основной группе после оперативного лечения - 9,4%, а в контрольной группе 37,7%.

Всем больным, на догоспитальном этапе проведено полное обследование в условиях поликлиники (онкодиспансеры, диагностические и маммографические кабинеты). Это вызвано тем, что адекватность и последовательность лечебных мероприятий напрямую зависят от правильно установленного клинического диагноза и стадии распространенности злокачественного процесса. На догоспитальном этапе больные проходили рутинные физикальные и лабораторные клинические методы диагностики, а также маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез, печени, малого таза; сканирование костей скелета и др. Все больные, поступившие в наш стационар имели цитологически верифицированный диагноз рака молочной железы и данные маммографического исследования.

Клиническое обследование больных включало оценку общего состояния и их субъективных ощущений, тщательный анализ жалоб, подробный сбор анамнеза, осмотр и пальпацию молочной желе-

зы с образованием, осмотр и пальпацию регионарных лимфатических узлов для уточнения стадии онкологического процесса.

У больных в обеих группах при поступлении, на 1, 2, 5 и 7-е сутки производился забор крови для определения иммунного статуса.

Комплексное обследование больных включало в себя иммунологические, микробиологические, биохимические и цитологические исследования. Данные методы диагностики дополнялись рутинными исследованиями - клиническим анализом 1фови, определением группы крови и Шг-фактора, 1Ш, ВИЧ, НЬэА§, НСУ и общим анализом мочи.

В основной группе тактивин вводился в подкожную жировую клетчатку передней поверхности плеча способом непрямого эндо-лимфатического введения с последующей пневмокомпрессией аппаратом АПКУ-5.

АПКУ-5 {автоматизированный пневмокомпрессионный аппарат)

МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКОЙ ИНФУЗИИ ТАКТИВИНОМ

Создавалась лекарственная композиция, состоящая из имму-номодулятора (тактивина) и изотонического раствора(0,9%-ного раствора хлорида натрия).

"Из расчета тактивин -0,01% раствор-1,0 мл. (илиЮО мкг.) и физиологический раствор в объеме 20,0-30,0 мл из расчета 3-4 мл/кг. Раствор приготовлялся в офихщнальной емкости объемом 50,0

Соединяли емкость с лечебным раствором с официналыюй системой для переливания крови и кровезаменителей. .

Стеклянную емкость с раствором устанавливали на штативе на высоте 1-1,5 м над уровнем инъекции. Больная укладывалась в горизонтальное положение.

Стандартной иглой (длина иглы 6-8см., диаметр просвета 1 мм.) от системы для переливания крови производили пункцию подкожной клетчатки на передней или передненаружной поверхности средней или нижней трети плеча.

Убеждались, что проколота кожа и из иглы не выделяется кровь.

Иглу фиксировали к коже лейкопластырем и соединяли с заполненной системой для переливания жидкостей.

Открывали на половину обтуратор, производили инфузию лечебного раствора в подкожную клетчатку плеча.

Скорость инфузии 1-2мл/мин, время инфузии примерно около 2025 мин.

После создания подкожного жидкостного или, так называемого «гидратационного» инфильтрата, на верхние конечности надевали пневматические рукава, состоящие из шестисекционной манжеты от пневматической установки типа АПКУ-5 и включали пневмоком-прессор.

Пневмокомпрессия осуществлялась в режиме «нарастающая волна», при котором давление (подача воздуха) осуществляется в 6-ть манжет поочередно в течение 5-20 сек.; каждая фаза, т.е. компрессия осуществляется при давлении 80 мм.рт.ст. в течении 20-25 сек., затем наступает фаза отдыха от 25-30 сек., длительность полного цикла 60-

80 сек. При этом подача воздуха (пневмокомпрессия) создается последовательно от кисти к плечевому суставу.

Таким образом, время самой процедуры занимает 20-3 мин. в режиме компрессии 80-100 мм.рт.ст.

Создавая водный инфильтрат в определенном месте поверхности тела, мы включаем механизмы, предотвращающие развитие отека, которые играю роль при других состояниях (Ярема И.В., Мержвинский И.А., Шишло В.К. и соавт., 1997-1999; Шиманко А.И., 1990; Цыб А.Ф. и соавт., 1993; Выренков Ю.Е., 1993). По данным литературы, касающийся участия этих механизмов при венозной гипертензии, определяются следующие закономерности: во-первых, повышение гидростатического давления в интерстиции препятствует поступлению жидкости из кровеносных сосудов; во вторых, снижается онкотиче-ское давление в интерстиции и в-третьих, ускорение лимфотока предотвращает развитие отека.

Следовательно, ускорение лимфотока при подкожном введении значимых объемов жидкости и повышение, таким образом, гидростатического давления в подкожной жировой клетчатке обеспечивает более полное и качественное наполнение лечебным раствором лимфатических капилляров (Шиманко И.И., Комаров В.Д., 1984-1985; Ярема И.В., Загребельный и соавт., 1989; Watson Ph., Bill D., Repkin E., 1980).

Для ускорения лимфоотведения из зоны повышенного гидростатического давления необходимо увеличение сил продвигающих лимфу в функциональных единицах лимфатических сосудов- лим-фангионах капилляров(Ярема И.В., Шишло В.К., Уртаев Б.М., 1993; Ярема И.В., и соавт., 1999; Watson Ph., Bill D., Repkin E., 1980).

Математическое описание движения лимфы в лимфатических сосудах позволило выявить определенные закономерности оттекающей лимфы от дистального лимфонгиона к проксимальному (Ярема И.В., Мержвинский И.А. и соавт.1991; Reddy М., Krougkop Th., Newell., 1977).

Расчет объема оттекаемой лимфы проводится следующим образом:

V- объем оттока

Рл.- давление в полости лимфангиона

в- вязкостное сопротивление жидкости Г- сила сопротивления клапана

V = Р- а- Р

Создавая гидратационный инфильтрат, мы снижаем вязкость лимфы и, следовательно, вязкостное сопротивление.

В свою очередь Рл. -давление в полости лимфангиона формируется рядом составляющих факторов:

Рл.=Рв.+(1с./Нл.) • (Ес.+Рс.)

Рв.- это внешнее давление на стенку

лимфангиона Ьс.- это толщина стенки лифангиона Лл.- радиус лимфангиона Ес.-это эластичность стенки лимфангиона Рс.- давление, создаваемое сокращением мышц лимфангиона

Сочетание снижения вязкости сопротивления лимфы и усиления внешнего давления на лимфангоионы пневмокомпрессией позволяет стимулировать лимфоток(Ярема И.В., МержвинскийИ.А., Шиш-ло В.К., Вазило В.Е., Павлов В.В., Казачков А.Р., 1997-1999).

Таким образом, данная методика проведения непрямой эндо-лимфатической иммунокоррекции тактивином имеет положительные моменты, которые существенно отличаются от традиционных методов иммуностимуляции.

Во-первых, создание лекарственного подкожного инфильтрата не требует большого количества времени.

Во-вторых, метод не требует дополнительного хирургического вмешательства с вовлечением микрохирургичекого инструментария и соответственно отсутствует опасность послеоперационных осложнений, нагноение раны, лимфоистечение и т.д.

В-гретьих, используемый пневмокомпрессор типа АПКУ-5 заменят физический труд на автоматизированный.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

Для решения поставленных задач нами проведен клинико-иммунологический анализ результатов лечения.

В основу работы положен анализ результатов лечения 106 больных проходившие комбинированное и комплексное лечение по поводу рака молочной железы 1-3 стадии.

Все больные были распределены на две группы по 53 человек в каждой. В первую группу - группу контроля вошли пациенты, которым проводилась традиционное лечение по поводу рака молочной железы 1-3 ст. Этим больным проводилась предоперационная лучевая терапия с последующей радикальной мастэктомией, а в послеоперационном периоде курс неоадъювантной полихимиотерпии по схеме CMF или CAF. Во вторую группу - основную группу вошли больные, которым на фоне вышеуказанного традиционного лечения проводилась иммунокоррегирующая терапия тактивином.

Иммунокоррекция осуществлялась методикой непрямого эндо-лимфатического введения иммуномодулятора (тактивина) в подкожную жировую клетчатку передней поверхности плеча, согласно методике, описанной в предыдущей главе.

Тактивин вводился в предоперационном периоде однократно накануне операции, а затем после оперативного вмешательства на 1, 2, 5, 7 - день. Указанная кратность введения определены на основании исследований, проведенных ранее на кафедре (Еремеев В.А., 1988; Костив Я.В., 1991; Гиоргадзс A.A., 1993; Колобов C.B., 2001; Ярема И.В., 1996-2001; Зайратьянц О.В., 1987-1992; а также проведенных работ Лопухина Ю.М.,1982; Петрова Р.В.,1982; Арион В.Я., 1988).

Для оценки иммунного статуса был использован набор иммунологических методов, выбор которых произведен с учетом рекомендации ВОЗ (1981), что позволяет комплексно оценить состояние иммунного статуса больных.

В предоперационном периоде у всех больных проводился забор крови для определения исходного уровня показателей иммунологического статуса.

Забор крови для определения иммунологического статуса больного проводился утром, натощак, в количестве 20 мл. Кровь стерильно разливалась в ряд пробирок с антикоагулянтом и без него. Для постановки использовалась силиконовая посуда.

Лейкоциты получали из венозной крови в которую добавляли гепарин из расчета 25 единиц на 1 мл. крови и 3% раствор желатина на среде 199 для осаждения эритроцитов. После отстаивания в течение 20-40 минут снимали недостаточную плазму с лейкоцитами и центрифугировали ее, осадок отмывали в среде 199 и использовали в концентрации 2000000 клеток в 1 мл.

Лимфоциты выделяли из гепаринизированной крови методом распределения в градиенте плотности на фикол- уретрастовой смеси (плотность -1,078 г/л).

Оценка иммунореактивности организма по современным представлениям включает в себя количественную и функциональную характеристику Т-клеточного, В- гуморального звеньев иммунитета и систему фагоцитирующих клеток.

Об активности Т-звена иммунитета судили по количеству Т-лимфоцитов в реакции спонтанного розеткообразования (Уопс1а1 М. Но1 в., \Vigzel Н., 1972 г.), в модификации И.А. Гольдмана и Н.И. Брауде 1967г.). Сущность метода заключалась в способности Т-лимфоцитов, при соответствующих условиях (проведение инкубации) образовывать с эритроцитами барана фигуры, называемые «розетками», где в центре находился лимфоцит, а по его периферии от трех и более эритроцитов. Если же лимфоциты без инкубации активно соединяются с эритроцитами барана, то их характеризуют как «Т-активные» клетки.

Таким образом, определяли процентное и абсолютное; содержание Т-лимфоцитов в реакции спонтанного Е- розетокобразования (Е-РОК) и процентное и абсолютное содержание активных (незрелых, малодифференцированных) Т-лимфоцитов в реакции образования активных Е- клеток (МепёеБ N. Б. е1:., 1974 г.).

Также определяли процентное и абсолютное содержание субпопуляций Т-лимфоцитов и их соотношение. Количество Т- супрес-соров и Т-хелперов определялось в реакции Е-розеткообразования с теофиллином ( Ь. Могейа е! а1., 1977; ГлЬайЬи!, 1978г.) по

нагрузочному тесту. Количество Т-Ь и Т-б определялось по методике А.ЗЬогееш!, 1978 , по чувствительности к теофиллину. За Т-хелперы принимались теофиллин- устойчивые лимфоциты, а за Т-супрессоры теофиллин-чувствительные.

Активность В-звена изучали по количеству В-лимфоцитов в реакции комплементарного розеткообразоания с эритроцитами мыши (М-РОК), обработанной папаином / Н. 1опс1а1 сг. а1., 1972 г., МЛ7. Меп-des е1.а1.,1974 г./ и по уровню иммуноглобулинов А,М,0 в сыворотки крови в реакции преципитации, определяемых методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (1965г.).

Метод основывается на том, что основным маркером В-лимфоцитов являются иммуноглобулины, синтезируемые плазматическими клетками. Иммунофлюоресцентный метод выявления имму-ноглобулиновых рецепторов основан на специфическом связывание лимфоцитами меченными флюрохромами антител, направленных против иммуноглобулиновых рецепторов.

Исходные показатели иммуннологического статуса у лиц контрольной группы (не леченных. тактивином) практически соответствовали показателям основной группы (до лечения тактивином), что демонстрируется в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение показателей иммунологического статуса у контрольной и основной группы больных на момент поступления

Иммунологические показатели Контрольная группа (п=53) Основная группа (п=53)

Лимфоциты, абс.число 1280±101 1399±121

Т-лимфоциты,% 46,7±2,8 47,8±3,5

Т-лимфоциты активные. % 22,7±1,8 20,4±1,3

Т-Ь/Т-в 0,30±0,09 0,34±0,07

В-лимфоциты, % 17,6±1,9 18,9±1,87

Зё А % 2,49±0,2 2,53±0,19

^М % 1,21±0,5 1,28±0,9

^ в % 13,6±1,05 13,9±1,08

Проведение исследования иммунного статуса является необходимым при назначении иммуномодулирующей терапии, т.к. в настоящее время уже известно, что необоснованное применение иммуномодуля-торов может привести к обратному эффекту.

Таким образом, показаниями для использования тактивина явилось исходное снижение абсолютного и относительного содержания Т-клеток, особенно числа «активных» Т-лимфоцитов или снижение их функциональной активности.

Клинико-иммунологическое обследование больных раком молочной железы позволило нам, на основании анализа иммунограмм периферической крови выявить, что наряду с уже имеющимися сдвигами со стороны иммунитета, т.е. на фоне прогрессирования основного патологического процесса, происходит угнетение клеточного звена иммунитета, что означает снижение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов (Т-лимфоциты 47,8±3,5 % и1399±121 %), при нормальном соотношении иммунорегуляторных Т-лимфоцитов Т-Ь / Т-б, % - 0,34±0,07%. (таблица 4)

На введение тактивина В-лимфоциты не реагировали, их количество существенно не менялось (исходно - 18,9±1,87 % и 18,9±1,8 % на 7-е сутки терапии).

Свидетельством снижения активности иммунного процесса явилось некоторое увеличение иммуноглобулинов класса в (исходно-13,9±1,08 % , а на 7-е сутки 1405±1,7 %) и незначительное уменьшение иммуноглобулиннов класса А (исходно 2,53±0,19 %, а на 7-е сутки 2,50±0,2%).

Таблица 4

Показатели клеточного и гуморального иммунитета

у основной группы(п-53)

Иммунологические показатели До операции Иммунокоррекция тактивином в послеоперационном периоде

1 сутки 2 сутки 5сутки 7сутки

Лимф., абс. число 1399±121 1400±124 1406±126 1410±130 1405±128

т- лимф.,% 47,8±3,5 48,0±5,55 47,9±4,6 48,7±5,8 47,1±5,85

Т-лимф. активные. % 20,4±1,3 20,7±1,4 21,0±1,2 21,3±0,8 21,9±1,5

т-ь/тч ' % 0,34±0,07 0,33±0,04 0,39±0,06 0,4±0,065 0,41 ±0,1

В-лимф., % 18,9±1,87 18,6±1,7 18,8±1,5 18,9±1,78 18,9±1,8

ЫА % 2,53±0,19 2,53±0,2 2,52±0,18 2,51±0,21 2,50±0,2

^М % 1,28±0,9 1,27±0,5 1,26±0,48 1,28±0,56 1,29±0,6

% 13,9±1,08 13,7±1,0 13,8±1,07 14,0±1,6 14,1±1,7

Таким образом, анализ полученных данных показал, что тактивин обладает выраженным иммунокоррегирующим действием у больных с вторичным иммунодефицитом, что проявлялось в увеличении содержания Т-лимфоцитов, в меньшей степени В-лимфоцитов, а также усилением функциональной активности Т-лимфоцитов после лечения (таблица №4).

Своевременная коррекция с учетом иммунных нарушений конкретно у каждого больного позволила нам существенно улучшить результаты комплексного и комбинированного лечения больных раком молочной железы.

Отмечено, что у больных, получавших тактивин развитие гнойных осложнений значительно уменьшалось. Клинический эффект применения тактивина проявлялся в снижении интоксикации, первичном заживлении послеоперационной раны, уменьшался объем лимфореи. Все это способствовало ускорению сроков заживления раны и ранней реабилитации больных.

Образующийся послеоперационный соединительнотканный рубец отличался небольшой толщиной, эластичностью и значительной подвижностью по сравнению с грубым, плотным, спаянным с подлежащими тканями рубцом у больных, не получавших тактивин.

Сравнительный анализ показателей иммунологического статуса на 7-е сутки у лиц контрольной и основной группы, как видно из

таблицы 5 показал, что на фоне проведенной иммунокоррегирующей терапии тактивином у больных основной группы значительно увеличивается абсолютное (1405±128 %) и относительное количество (47,1±5,85%) Т-лимфоцитов (р<0,05) в сравнении с контрольной группой. Соответсвенно, абсолютное количество Т-лимфоцитов составило (1267±101 %) и относительное количество Т-лимфоцитов (39,7±1,7 %). Соотношение Т-хелперов и Т- супрессоров также существенно различается у контрольной группы (0,27±0,08 %) и у основной (0,41±0,1%). Показатели же В-лимфоцитов практически остаются без изменения в двух группах 17,4±1,6 % - у контрольной и соответсвенно 18,9±1,8 % у основной.

Показатели иммуноглобулинов А,М,0 (^А2,50±0,2%; ^М 1,29±0,6 %; Jg в 14,1 ±1,7%) - значительно увеличились по сравнению с контрольной гругатой(^2,45±0,1%; JgM 1,19±0,2%; Jg С 13,1±1,04%), что является характерным проявлением иммунного ответа на введение тактивна.

Таблица 5

Сравнение показателей иммунологического статуса у больных

(на 7-е сутки).

Иммунологические показатели Контрольная группа (п=53) Основная группа (п=53)

Лимфоциты, абс.число 1267±101 1405±128

Т-лимфоциты,% 39,7±1,7 47,1±5,85

Т-лимфоциты активные. % 21,4±1,9 21,9±1,5

Т-Ь/Т-э 0,27±0,08 0,41 ±0,1 .

В-лимфоциты, % 17,4±1,б 18,9±1,8

^А % 2,45±051 2,50±0,2

^М % 1,19±0,2 1,29±0,6

^ в % 13,1±1,04 • 14,1±1,7

Исследование и проведенный анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета у лиц контрольной группы на 7-е сутки ( таблица № 6) показал, что абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов по сравнению с исходными данными и на 7-е сутки

основного заболевания практически не изменилось, (р=0,3), а лишь незначительно уменьшилось абсолютное (1267±101 %) и относительное (39,7±1,7 %) число Т-лимфоцитов. Показатели В- лимфоцитов практически не изменились (17,4±1,6 %), что свидетельствует о характерном снижении активности иммунного ответа организма, вследствие развития вторичного иммунодефицита , не коррегированного тактивином.

Таблица 6

Показатели иммунного статуса у больных контрольной группы.

Иммунологические пока- Контрольная груп- Контрольная

. затели па к моменту по- группа на7-е су-

ступления тки основного за-

(п=53) болевания

(п=53)

Лимфоциты, абс.число 1280±101 1267±101

Т-лимфоциты,% 46,7±2,8 39,7±1,7

Т-лимфоциты активные. % 22,7±1,8 21,4±1,9

Т-Ь/Т-8 0,30±0,09 0,27±0,08

В-лимфоциты, % 17,6±1,9 17,4±1,6

]ёА % 2,49±0,2 2,45±0,1

^М % 1,21±0,5 1,19±0,2

% 13,6±1,05 13,1±1,04

Согласно результатам проведенных исследований в основной группе состоящей из 53 человек, что составляет 50% от общего числа исследуемых, у 42 (79,2%) пациенток на 7-е сутки иммунокорреги-рующей терапии тактивином отмечается статистически значимое повышение уровня Т-лимфоцитов, соответственно у 11 (20,8%) человек статистически значимого повышения уровня Т-лимфоцитов не отмечалось. Значимого повышения уровня В- лимфоцитов к 7-м суткам не отмечено. Свидетельством снижения активности иммунного процесса к 7-м суткам явилось некоторое увеличение у 28 (52,8%) пациенток иммуноглобулинов класса О (рисунок 3).

Рис.3

Результаты исследования в основной группе (п=53)

□ без изменения

Нповышения уровня Т-лимфоцитов

I без изменения г увеличение уровня С

Таким образом, включение тактивина в курс комбинированного лечения рака молочной железы способствует значительному увеличению клеточного и гуморального иммунитета в основной группе, что свидетельствует о выраженном иммунокоррегирующем эффекте по сравнению с контрольной группой.

В заключении можно сказать, что применение тактивина с целью иммунокоррекции вторичного иммунодефицита у больных, перенесших комбинированное и комплексное хирургическое лечение по поводу рака молочной железы, способствовало гладкому течению послеоперационного периода и нормализации показателей иммунного статуса.

ВЫВОДЫ

1. Способ непрямого эндолимфатического введения тактивина является эффективным методом иммунокоррекции в настоящее время, позволяющий сократить время самой процедуры и уменьшить терапевтическую дозу юлмунопрепарата при вторичных иммуноде-фицитах у больных, перенесших хирургическое лечение в объеме комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы.

2. Снижение абсолютного и относительного содержания Т-клеток, особенно числа «активных» Т-лимфоцитов, вследствие комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы является необходимым показанием к проведению иммунокоррекции такти-вином.

3. Тактивин, используемый при лечении вторичного иммунодефицита у больных в комплексном и комбинированном лечении рака молочной железы, способствует нормализации клеточного и гуморального иммунитета, а также более гладкому течению послеоперационного периода.

4. Эффективность лимфодилюции заключается в улучшении реологические свойства транспортирующих жидкостей и, вследствие этого, обеспечивается более полноценный доступ тактивина к патогенному очагу.

5. Использование аппарата АПКУ-5 для проведения пневмокомпрес-сии гидратационного инфильтрата позволило адекватно реализовать эффект насыщения тактивином лимфатической системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработан, апробирован и внедрен в практику онкохирургиче-ских отделений метод иммунокоррекции вторичных иммунодефи-цитных состояний после комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы.

Метод осуществляется лимфотроиным введением тактивина разведенного физиологическим раствором и создание лекарственного инфильтрата (50,0 мл.) на передней поверхности плеча с последующей пневмокомпрессей под давлением 80 мм.рт.ст., аппаратом АКПУ-5.

Данный способ представляется предпочтительнее, по сравнению с другими инъекционными методами, так как отпадает необходимость в проведении оперативного вмешательства и имеется возможность применения в амбулаторной практике.

Иммунологическое обследование больных раком молочной железы должно носить характер иммунологического мониторинга и применяться на всех этапах диспансерного наблюдения.

Учитывая высокую частоту инфекционных осложнений, лечение больных раком молочной железы должно быть комплексным и, помимо базисной и симптоматической терапии, включать иммуноте-ралевтические средства

С целью профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных раком молочной железы в качестве иммукоррегнрующего средства может быть рекомендован отечественный иммуномодулятор - тактивин.

Рекомендуемая схема: тактивин 0,01 % раствор 1,0 мл. (100 мкг.) разведенный на 0,9% физиологическом растворе в объеме 30,0 мл. (1 раз в день - до операции и на 1,2,5,7 -сутки после операции).

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. И.В. Ярема, Л.Д. Школьник, Д.Е. Левшуков "Иммунотерапия вторичных иммунодефицитов в хирургическом лечении рака молочной железы". Сб. научных трудов."Актуальные вопросы маммологии и хирургии" - М., 2002 г., с. 11-12.

2. И.В. Ярема, Л.Д. Школьник, Д.Е. Левшуков. "Коррекция вторичного иммунодефицита у больных перенесших комплексное и комбинированное лечение по поводу рака молочной железы". Сб. работ 4 Ежегодной Российской онкологической конференции, М., 2001 г., с. 26-28.

Апробация работы 10

Публикации 10

Объем и структура работы 10

Глава I Литературный обзор 11

1.1 Принципы иммуномодулирующей терапии 11

1.2 Характеристика основных классов 14 иммуномодуляторов

1.3 Вторичный иммунодефицитный синдром 23

1.4 Основные принципы иммунной защиты 40

1.5 Лимфоциты - центральное звено иммунной 43 системы

Выводы.

1. Способ непрямого эндолимфатического введения тактивина является эффективным # методом иммунокоррекции в настоящее время, позволяющий сократить время самой процедуры и уменьшить терапевтическую дозу иммунопрепарата при вторичных иммунодефицитах у больных, перенесших хирургическое лечение в объеме комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы.

2. Снижение абсолютного и относительного содержания Т-клеток, особенно числа «активных» Т-лимфоцитов, вследствие комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы является необходимым показанием к проведению иммунокоррекции тактивином.

3. Тактивин, используемый при лечении вторичного иммунодефицита у больных в комплексном и комбинированном лечении рака молочной железы, способствует нормализации клеточного и гуморального иммунитета, а также более гладкому течению послеоперационного периода.

4. Эффективность лимфодилюции заключается в улучшении реологические свойства транспортирующих жидкостей и, вследствие этого, обеспечивается более полноценный доступ тактивина к патогенному очагу.

Использование аппарата АКПУ-5 для проведения пневмокомпрессии гидратационного инфильтрата позволило адекватно реализовать эффект насыщения тактивином лимфатической системы.

Научно-практические рекомендации.

Разработан, апробирован и внедрен в практику онкохирургических отделений метод иммунокоррекции вторичных иммунодефицитных состояний после комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы.

Метод осуществляется лимфотропным введением тактивина разведенного физиологическим раствором и создание лекарственного инфильтрата (50,0 мл.) на передней поверхности плеча с последующей пневмокомпрессей под давлением 80 мм.рт.ст., аппаратом АКПУ-5.

Данный способ представляется предпочтительнее, по сравнению с другими инъекционными методами, так как отпадает необходимость в проведении оперативного вмешательства и имеется возможность применения в амбулаторной практике.

Иммунологическое обследование больных раком молочной железы должно носить характер иммунологического мониторинга и применяться на всех этапах диспансерного наблюдения.

Учитывая высокую частоту инфекционных осложнений, лечение больных раком молочной железы должно быть комплексным и, помимо базисной и симптоматической терапии, включать иммунотерапевтические средства.

С целью профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных раком молочной железы в качестве иммукоррегирующего средства может быть рекомендован отечественный иммуномодулятор - тактивин.

Рекомендуемая схема: тактивин 0,01 % раствор 1,0 мл. (100 мкг.) разведенный на 0,9% физиологическом растворе в объеме 30,0 мл. (1 раз в день - до операции и на 1,2,5,7 -сутки после операции).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Иммунокорр .гирующая терапия вторичных иммунодефицитных состояний в комплексном и комбинированном лечении рака молочной железы представляет в настоящее время многоплановую проблему.

Современная патология характеризуется усиленным ростом хронических инфекционных заболеваний и снижением иммунологической реактивности населения. Огромное количество антибактериальных препаратов нового поколения не в состоянии справится с ростом инфекционных заболеваний, так как подавляя размножение возбудителя заболевания, окончательная его элиминация из организма является результатом действия иммунной системы.

Применение массивной антибактериальной терапии позволяет уменьшить число гнойно-септических состояний, их распространенность и тяжесть, однако изменяет функциональную активность элементов иммунобиологической защиты, повреждает иммунокомпетентные клеточные структуры, извращает иммунный ответ.

Лимфатическая система является важным моментом современного комплексного лечения. Основная роль лимфатической системы заключается в резорбции продуктов интерстициального обмена веществ, транспортировки их в лимфатические узлы. В лимфатических узлах происходят сложные биохимические процессы, связанные с детоксикацией, гемопоэзом и формированием защитного статуса. В процессе комплексного и комбинированного лечения рака молочной железы в лимфатическое русло дополнительно поступают бактерии, крупномолекулярные продукты распада микроорганизмов и собственных тканей, которые являются токсинами. Таким образом, на фоне уже существующего преморбидного фона естественно нарушаются механизмы защиты, т.е. возникает патологическое состояние, обусловленное недостаточностью защитных сил организма, другими словами формируется вторичный иммунодефицит.

Стимуляция дренажной и транспортной функции лимфатической системы позволяет в значительной мере санировать интерстиции и даже прервать развитие патологического процесса.

Методы воздействия, направленные на разведение лимфы, оказывают влияние и на скорость и на объем оттекающей лимфы из периферических тканей лимфы, что способствует активному промыванию тканей и удалению из них токсинов.

Перфузия в лимфатическую систему вызывает эффект лимфодилюции, улучшение реологических свойств транспортирующих жидкостей и, вследствие этого, допускает более полноценный доступ иммунопрепарата к патогенному очагу.

Таким образом, в нашей работе перфузию в лимфатическую систему мы осуществили путем разведения иммуномодулятора тактивина на физиологическом растворе, тем самым добившись желаемого эффекта лимфоделюции.

Выбор иммуномодулятора тактивина не случаен, так как в клинической практике получены хорошие результаты от применения тимусных препаратов, особенно при их эндолимфатическом введении, при лечении хирургической инфекции, гнойно-воспалительных заболеваний, а также использование их в онкохирургии.

После создания водного инфильтрата мы использовали аппарат АКПУ-5 для последующей пневмокомпрессии.

Инфузия тактивина, разведенного на физиологическом растворе, осуществлялась в подкожную клетчатку передней поверхности плеча. Таким образом, создавался гидратационный инфильтрат, который в силу разведения иммунопрепарата уменьшает его токсическое действие на интерстициальное пространство а, вследствие механического увеличения гидростатического давления в интерстии, раскрывает межэндотелиальные щели, тем самым способствует преимущественному проникновению лекарственных веществ в лимфатическое русло.

Таким образом, способом непрямого эндолимфатического введения тактивина достигается эффект лимфоделюции и, как следствие этого, разжижение, снижение и увеличения лимфотока. Также данная методика имеет ряд преимуществ над другими методами введения, а именно позволяет сократить время процедуры, уменьшается терапевтический объем иммунопрепарата.

В клиническом исследовании мы провели клинико-иммунологический анализ 106 пациенток нашей клиники с клинически верифицированным диагнозом рака молочной железы. Все пациентки проходили комбинированное и комплексное лечение традиционными методами,принятыми в нашем отделении.

Больные были разделены на две группы по 53 человека (контрольная и основная). Пациентам основной группы, помимо традиционного лечения, проводили курс иммунокоррегирующей терапии тактивином способом непрямого эндолимфатического введения.

В период всего лечения у пациентов основной и контрольной группы определялся иммунологический статус.

Клинико-иммунологическое обследование показало, что на фоне прогрессирования основного заболевания, осложненного вторичным иммунодефицитом, происходит угнетение клеточного звена иммунитета, что сказывается в снижении абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов. На введение тактивина В-лимфоциты практически не реагировали, их количество существенно не менялось. Свидетельством снижения активности иммунного процесса являлось увеличение иммуноглобулинов класса G и незначительное уменьшение иммуноглобулинов класса А.

На 7-е сутки показатели клеточного и гуморального иммунитета у контрольной группы практически не изменились по сравнению с основной группой; лишь незначительно уменьшилось абсолютное число Т-лимфоцитов, количество В-лимфоцитов практически не изменилось.

В заключении можно сказать, что значительное изменение клеточного и гуморального иммунитета в основной группе свидетельствует о выраженном иммунокоррегирующем эффекте тактивина.

Таким образом, применение тактивина в комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы с целью иммунокоррекции вторичного иммунодефицита способствует более гладкому послеоперационному течению и нормализации показателей иммунного статуса.

Своевременная иммунокоррекция вторичного иммунодефицита позволила улучшить результаты комплексного и комбинированного лечения рака молочной железы.

Также отмечено, что у больных получавших тактивин, значительно уменьшилось количество гнойных осложнений. Клинический эффект проявлялся и в снижении интоксикации, быстром заживлении послеоперационной раны, уменьшении объема лимфореи. Все это способствовало ускорению сроков заживления послеоперационной раны.

Послеоперационный соединительнотканный рубец отличался небольшой толщиной, эластичностью и значительной подвижностью по сравнению с грубым, плотным, спаянным с подлежащими тканями рубцом у больных, не получавших тактивин.

Таким образом, предложенный способ иммунокоррекции тактивином отличается от других методов лимфотропной терапии своей простотой, надежностью выполнения, позволяет применять данный метод в самых различных лечебных учреждениях. Обоснованный, теоретически проверенный в стационаре метод показал себя как малотравматичный, надежный и не имеющий противопоказаний.

Является обоснованным, что способ непрямой иммунокоррекции тактивином вторичного иммунодефицита у больных раком молочной железы в комбинированном и комплексном лечении займет достойное место среди других способов лечения и будет включен в комплекс лечебных мер по комплексному лечению и реабилитации больных раком молочной железы.