Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Коррекция протеиназно-ингибиторного дисбаланса у больных острой эмпиемой плевры

\

и а

• 1

и ', .

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616. 26-002. 3 616-002.3 616.153.1

МАЛЬЧЕНКО ТАТЬЯНА ДМИТРИЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ПРОТЕИНАЗНО- ИНГИБМОРНОГО ДИСБАЛАНСА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ЭМПИЕМОЙ ПЛЕВРЫ.

14. 00. 43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 1994

✓О,

■у/ С/ :/

/ \ / ч

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском институте

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Я. Н. Шэйхет, доктор биологических наук, профессор О. Г.Оглоблина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Л. Г. Дуков, кандидат медицинских наук, А. М. Вайгель

Ведущее учреждение - Новосибирский государственный

медицинский институт

Зашита состоится

„¿Л

¿¿/¿РЛ'с-Р 1994 года на заседании специализированного ученого совета при Алтайском государственном медицинском институте (656099, г.Барнаул, пр. Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского института

Автореферат разослан

«гз» 1994г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук С. Е Тютюнников

.Актуальность проблемы: Рост частоты острых гнойных деструктивных заболеваний легких и недостаточная эффективность традиционных методов лечения обусловили необходимость поиска новых путей улучшения результатов лечения ( Колесников И. С. , 1983, Горшков В. Ю., 1984, Наумов В. К, 1989, Чепчук Г. С. , 1990, Strange С. , 1993 ).

По современным представлениям, большое значение в патогенезе гнойно-деструктивных заболеваний придается нарушению сбалансированности протеинаэ и ингибиторов в очаге воспаления ( Оглоблина 0. Г. , 1984, Пасхина Т. С. , 1983, Каминская Г. О. , 1986, 0"Donnell Е. г., 1989, Fritz Н. , 1983, Mangado N. G. , 1993, Mulligan M.S. , 1992 ).

Основным источником протеинаэ в очаге воспаления являются нейтрофильные лейкоциты. Под влиянием ряда факторов происходит высвобождение преформированных биологически активных веществ, что является важнейшим этапом реализации эффекторного7 потенциала зрелого нейтрофила ( Shi nogi М. , 1985, Suter P.M. , 1992, Borregaard N. , 1992, Idell S. , 1985 ).

Биологический контроль повышенной протеолитической активности осуществляется посредством острофазовой реакции плазменных ингибиторов ( Оглоблина О. Г.. 1984, Barnett D. В. , 1981, Koj А. , 1987 ).

Концепция о ведущей роли протеиназно-ингибиторного дисбаланса в формировании деструкции существенно уточняет многие аспекты патогенеза гнойно-деструктивных заболеваний легких как в острой стадии воспаления, так и при формировании фиброза ( Оглоблина О. Г. , 1984, Каминская Г. О. , 1985, Fritz Н. , 198Q, Gadek S.E. , 1981 ).

Так как без углубленного понимания патогенеза совершенствование лечения уже невозможно, представилось важным изучить протеиназно-ингибиторный баланс периферической крови и плеврального экссудата у больных острой эмпиемой плевры и опреде-

лить возможные пути коррекции выявленных нарушений.

Цель исследования: Повышение эффективности лечения больных острой эмпиемой плевры путем коррекции протеиназно-ингибитор-ного дисбаланса в плевральной полости.

Задачи исследования:

1. Изучить протеинаэно-ингибиторный баланс в периферической крови и супернатанте плеврального экссудата при острой эмпиеме плевры.

2. Исследовать влияние активаторов фибринолиза на протео-литическую активность плеврального экссудата.

3. Разработать методику рационального использования активаторов фибринолиза в комплексном лечении больных острой эмпиемой плевры.

Научная новизна исследования: Получены новые данные о соотношении протеинаэ и ингибиторов плазменного и клеточного генеза в периферической крови и плевральном экссудате у больных острой эмпиемой плевры. Выявлен протеиназно-ингибиторный дисбаланс в периферической крови и плевральном экссудате. Установлены существенные различия нарушений протеиназно-ингиби-торного баланса в циркулирующей крови и в очаге воспаления. Найдена взаимосвязь протеинаэно-ингибиторного дисбаланса с тяжестью течения заболевания. Определена возможность местноР коррекции дисбаланса путем внутриплеврального использования активаторов фибринолиза и свежезамороженной донорской плазмы, как источника плааминогена.

Практическая значимость работы: Разработан метод дифференцированного внутриплеврального применения активаторов фибринолиза, их сочетания со свежезамороженной донорской плaзмoí в фазе регрессии воспалительного процесса при острой эмпием? плевры и доказана их эффективность в снижении фибринообразо-

вания, фиброзирования в плевральной полости и предотвращении снижения функциональной активности легкого.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практическую работу Алтайского краевого пульмонологического центра на базе медсанчасти работников текстильной промышленности г. Барнаула.

Положения выносимые на защиту:

1. Прогнозируемая коррекция протеиназно-ингибиторного дисбаланса в плевральной полости у больных острой эмпиемой плевры уменьшает частоту хронизации процесса, необходимость хирургической коррекции возникающего ограничения функции легкого на стороне поражения путем декортикации.

2. У больных острой эмпиемой плевры в фазе разгара в плевральном экссудате возрастает активность протеиназ и резко снижается антипротеолитический потенциал. Степень выраженности дисбаланса взаимосвязана с тяжестью течения ааболевания. Активность гнойно-деструктивного процесса может быть оценена по степени протеиназно-ингибиторного дисбаланса и количеству продуктов протеолиза в плевральной полости.

3. Коррекцию нарушений протеиназно-ингибиторного баланса в плевральной полости у больных острой эмпиемой плевры путем внутриплеврального введения активаторов фибринолиза целесообразно осуществлять с учетом активности гнойно-деструктивного процесса, концентрации плааминогена в плевральной полости. Для ликвидации фиброторакса целесообразно внутриплевральное применение препаратов стрелтокиназы. При низкой концентрации плазминогена в плевральном экссудате для повышения эффективности местного применения активаторов фибринолиза необходимо дополнительное внутриплевральное введение свежезамороженной донорской плазмы в качестве источника плазминогена.

Апробация материалов диссертации: Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии по пульмонологии 08.04.1994 года.

Основные положения диссертации доложены на 2,3,4 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, (Челябинск, 1991; Санкт-Петербург, 1992; Мэсква, 1994), на научных конференциях по актуальным вопросам пульмонологии ( Барнаул, 1992, 1993 ).

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, 4-х глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты исследования, их обсуждение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Диссертация иллюстрирована 11 рисунками, 44 таблицами.

Указатель литературы содержит 90 отечественных и 174 иностранных источника.

Публикации: По теме диссертации опубликованы: 9 научных работ, из них 8 - в центральной печати.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены данные о 201 больном острой эмпиемой плевры, находившихся на лечении в Алтайском пульмонологическом центре с 1987 по 1993г. г.

У 101 больного (основная группа) изучен протеиназно-инги-биторный баланс в периферической крови и плевральном экссудате в фазах разгара, регрессии и разрешения воспалительного процесса. Проведена сравнительная характеристика протеиназ-но-ингибиторного баланса в зависимости от тяжести течения и

фазы заболевания. В комплексном лечении у 40 больных применялось внутриплевральное введение активаторов фибринолиза. Для сравнения изучены результаты лечения 100' больных острыми эмпиемами плевры, в лечении которых коррекция протеиназно-инги-биторного баланса не производилась. В качестве контрольных данных протеинаэно-ингибиторного баланса использованы результаты исследований периферической крови группы адоровых лиц (30 человек).

Большинство больных поступили в клинику в фазе разгара воспалительного процесса: 85,22 больных основной группы и 74% больных группы сравнения. У 60,5% больных основной группы и 60% группы сравнения острая эмпиема плевры развилась при прогрессировании гнойно-деструктивных заболеваний легких. В среднетяжелом и тяжелом состоянии поступило 72,3% больных основной группы и 64,ОХ больных группы сравнения. В септическом состоянии были 18,8% пациентов основной группы и 7,0% группы сравнения, в удовлетворительном состоянии - 7,9% больных основной группы и 29,0% группы сравнения.

Изучение протеиназно-ингибиторного баланса предусматривало определение активности протеолитичееких ферментов ( трипсино-подобных и эдастазоподобных протеиназ ), антилротеолитическо-го потенциала по антитриптической активности (ATA), которая в периферической крови на 90% обеспечивается активностью •61-протеиназного ингибитора (</-1-ПИ), а в плевральном экссудате формируется за счет всех свободных и функционально активных ингибиторов, по агсгивости 2-макроглобулина («¿-2-МГ), .¿-2-антиплаз мина («¿-2-АП) и кислотостабильных ингибиторов (КСИ). Кроме того, исследовалась концентрация плазминогена. Количество продуктов протеолиза оценивалось по уровню молекул средней массы (МСМ).

Активность трипсиноподобных протеиназ (БАЭЭ-эстераз) определяли по методике О. Г. Оглоблиной и соавт. (1980) по скорости гидролиза хромогенного субстрата - БАЭЭ (Московский химический завод им. Войкова, Россия). Активность эластазоподоных протеиназ ( БАНЭ-эстераз) - по методике L. Visser and Е. R. Blaut (1972) по скорости гидролиза хромогенного субстрата - БАНЭ (фирма "Reanal", Венгрия). ATA определялась по методике В. Ф. Нартиковой и соавт. (1977). Активность .¿-2-МГ - по методике В. Ф. Нартиковой и соавт. (1977), основанной на способности трипсина проявлять прогеолитическую активность в комплексе с «6-2-МГ. КСИ также определялись по методике В. Ф. Нартиковой и соавт. (1975), основанной на способности КСИ растворяться и сохранять антипротеиназную активность в кислой среде.

Фибринолитическая активность плазмы крови и плеврального экссудата оценивалась по концентрации плаэминогена и «í-2-АП по методикам тест - наборов фирмы Behring "Berichrom", Германия.

Интегральный показатель эндогенной интоксикации оценивался по скрининговому методу определения МСМ в модификации А. Н. Ковалевского и О. Е. Нифантьева (1939).

Статистический анализ результатов исследований выполнен с помощью критерия Стьюдента на ЭВМ.

Результаты исследования и их обсуэкдение: У больных острой эмпиемой плевры в фазе разгара воспалительного процесса выявлен протеиназно-ингибиторный дисбаланс как в периферической крови, так и в плевральном экссудате.

Явления дисбаланса в периферической крови характеризовались существенным угнетением активности трипсиноподобных протеиназ.

Факт инактивации системы плазменных трипсиноподобных про-

теиназ у больных острой эмпиемой плевры в фазе разгара заболевания обнаружен впервые. Как правило, в этой фазе заболевания активность трипсиноподобных протеинаэ воарастает, отражая напряжение компенсаторных механизмов организма. Можно предположить, что стадия активации БАЭЭ-эстераэ не фиксируется нами, так как острая эмпиема плевры в подавляющем большинстве случаев является осложнением воспалительных заболеваний легких.

Активность трипсиноподобных протеинаэ в - периферической крови обеспечивается в основном тромбином, плазмином и кал-ликреином, эстеразами комплемена. Однако, снижения количества профермента плазмина не было найдено.

Несмотря на повышение активности элаетазоподобных протеинаэ, которые являются производными гранулоцитов, в периферической крови не нарушается сбалансированность указанной активности клеточных протеинаэ и их основных ингибиторов за счет однонаправленности сдвига острофазовых плазменных ингибиторов - .¿-1-1Ш, КСИ.

Уровень активности «с-2-МГ в сыворотке крови больных острой эмпиемой плевры в фазе разгара заболевания не отличался от контрольных данных, что подтверждает литературные данные о том, что ингибитор не является белком острой фазы.

Результатом активации каскадно-комплексных систем плазмы, повышения активности клеточных протеинаэ, производных гранулоцитов, является существенное накопление в крови продуктов протеолиза, обладающих биологической активностью.

В плевральном экссудате в фазе разгара заболевания выявлена высокая активность всех изученных протеиназ. Для всех изученных плазменных ингибиторов в плевральном экссудате выявлена низкая активность по сравнению с их активностью в перифе-

рической крови больных: ATA была снижена в 8,2 раза, -¿-2-МГ -в 5,7 раза и <£-?. АП - более, чем в 2 раза. В то же время количество КСИ в плевральном экссудате было достаточно высоким и не отличалось от содержания указанного ингибитора в сыворотке крови. В связи с этим сделано предположение о местном образовании КСИ в плевральной полости.

При анализе антипротеолитического потенциала плеврального экссудата относительно различных протеиназ выявлен выраженный дисбаланс за счет сочетания высокой протеолитической активности и резкого снижения количества активных ингибиторов.

Соответственно выраженности дисбаланса и преобладания про-теолитических процессов плевральный экссудат характеризовался большим количеством продуктов протеолиза - уровень МСМ был выше соответствующего показателя в сыворотке крови в 2,3 раза.

В результате проведенных исследований выявлено, что степень дисбаланса в периферической крови и плевральном экссудате взаимосвязана с тяжестью течения воспалительного процесса. Чем тяжелее протекает заболевание, тем более выражены явления дисбаланса.

Выявленные нарушения обосновывают необходимость внутри-плеврального применения в фазе разгара воспаления препаратов из группы ингибиторов протеиназ.

Проведенные in vitro исследования с £ -аминокапроновой кислотой, препаратами на основе ингибитора типа Кунитца ( конт-рикалом, гордоксом, апротинином ) подтвердили данные литературы ( Frits Н. , 1983) о том, что указанные ингибиторы практически не обладают субстратной специфичностью в отношении эластазоподобных протеиназ гранулоцитов в максимально возможных для проведения эксперимента концентрациях и максимальной

экспозиции 12 часов. Препараты на основе ингибитора типа Ку-нитца частично угнетают активность трипсиноподобных протеиназ плеврального экссудата в максимальных концентрациях, но по расчетным данным для эффективной ингибиции требуются очень высокие дозы указанных препаратов.

В фазе регрессии воспалительного процесса в периферической крови выявлено угнетение активности плазменных протеиназ в 1,8 раза по сравнению с контрольной группой. Снижение активности трипсиноподобных протеиназ свидетельствует о гипофункции системы основных плазменных протеиназ, что может быть обусловлено их истощением в каскадных протеолигических реакциях, эффективным угнетением ингибиторами или недостатком специфических активаторов.

Активность эластазоподобных протеиназ в сыворотке крови в 1,2 раза превышала контрольные данные.

Антипротеолитический потенциал периферической крови в фазе регрессии воспалительного процесса был повышен за счет острофазовой реакции ¿-1-Ш и КСИ, активность которых превышала контрольные данные в 1,4 раза и 1,5 раза соответственно.

Колебаний активности .¿-2-МГ и ¿-2-АП в фазе регрессии заболевания у больных эмпиемой плевры не выявлено. Вероятно, отсутствие реакции со стороны основных ингибиторов фибриноди-за ( «¿-2-MT и «с-2-АП ) свидетельствует об отсутствии активации плазменного фибринолиза.

Анализ величин антипротеолитического потенциала относительно различных протеиназ показал, что у больных острой эмпиемой плевры в фазе регрессии заболевания соотношение ингибиторов и протеиназ, производных гранулоцитов, существенно не изменялось. В то же время, потенциал как ATA, так и КСИ относительно трипсиноподобных протеиназ был увеличен в 2,7 раза.

Уровень эндогенной интоксикации в периферической крови у больных острой эмпиемой плевры в фазе регрессии характеризовался существенным повышением количества продуктов протеоли-за. Так, уровень МСМ превышал контрольные данные в 16,1 раза. Судя по изменениям МСМ, эндогенная интоксикация в фазе регрессии наблюдалась у подавляющего количества больных (92,3%).

В фазе регрессии заболевания наблюдалась высокая активность эластазоподобных протеинаа в плевральном экссудате. Принимая во внимание клеточное происхождение этих протеиназ, можно предположить продолжающуюся миграцию активированных по-лиморфноядерных лейкоцитов в плевральную полость.

С другой стороны, активность трипсиноподобных протеиназ в фазе регрессии была ниже соответствующего показателя в сыворотке крови в 3,3 раза. В данном случае, можно предположить, что поступление протеиназ с указанной активностью путем фильтрации из плазмы ограничено. Б пользу этого предположения свидетельствует низкая концентрация плазминогена в плевральном экссудате. Этот показатель был ниже соответствующего в периферической крови в 10,2 раза: Угнетение плазменного фиб-ринолиза в плевральной полости, связанное с низкой концентрацией плазминогена, вероятно, имеет отрицательное патогенетическое значение, так как способствует образованию остаточных полостей или формированию фиброторакса.

Антипротеолитичеекий потенциал плеврального экссудата в фазе регрессии воспалительного процесса характеризовался низким содержанием плазменных ингибиторов по сравнению с периферической кровью. Соответственно, ATA плеврального экссудата была ниже, чем в периферической крови в 3,4 раза, ¿-2-МГ - в 4,3 раза, «С-2-АП - в 1,6 раза. Возможно, это связано с ограничением экссудации плазменных ингибиторов в плевральную по-

лость и с их инактивацией в процессе протеолиэа.

В то же время, уровень КСИ плеврального экссудата был достаточно высок, что, вероятно, связано с наличием местного источника биосинтеза данного ингибитора.

Анализ антипротеолитического потенциала относительно про-теиназ показал, что в плевральном экссудате в фазе регрессии заболевания между клеточными протеиназами и ингибиторами имеется нарушение сбалансированности, связанное с недостаточным количеством активных ингибиторов.

В фазе регрессии острой эмпиемы плевры в плевральном экссудате активность белкового катаболизма была достаточно высока и не отличалась от соответствующего показателя в сыворотке крови.

Выявленные в фазе регрессии нарушения протеиназно-ингиби-торного баланса,указывают на существенную разобщенность адаптационных механизмов в периферической крови и плевральном экссудате: если в сыворотке крови наблюдалось угнетение плазменных протеиназ при увеличении ингибиторной активности, а клеточные протеиназы и ингибиторы находились в сбалансированном состоянии, то плевральный экссудат характеризовался дисбалансом за счет высокой активности клеточных протеиназ и дефицитом их специфических ингибиторов.

При сопоставлении протеиназно-ингибиторного баланса в фазах разгара и регрессии острой эмпиемы-плевры в периферической крови отмечалась выраженная дисфункция плазменных протеиназ, не нмещая тенденции к восстановлению при снижении активности воспалительного процесса. При этом активность клеточных протеиназ при регрессии воспалительного процесса снижалась.

Антипротеолитический потенциал периферической крови харак-

теризовался снижением острофазовой реакции «С-1-1Ш в 1,2 раза при регрессии заболевания.

Степень выраженности дисбаланса протеиназ и ингибиторов периферической крови в фазе регрессии воспалительного процесса снижалась.

В результате снижения протеолитической активности наблюдалось снижение уровня белкового катаболизма в 1,4 раза по сравнению с фазой разгара заболевания.

Плевральный экссудат при снижении активности воспаления характеризовался снижением протеолитической активности и возрастанием антипротеолитического потенциала в 1,9 раза по сравнению с фазой разгара.

При переходе в фазу регрессии антипротеолигический потенциал плеврального экссудата относительно различных протеиназ увеличивался. Результатом снижения протеолитической активности и эффективной ингибиции протеиназ явилось уменьшение белкового катаболизма в плевральной полости.

Таким образом, при снижении активности воспалительного процесса у больных острой эмпиемой плевры степень протеиназ-но-ингибиторного дисбаланса снижалась как в периферической крови, так и в плевральном экссудате.

Исследования протеиназно-ингибиторного баланса, проведенные в фазе разрешения воспаления характеризовались более низкой, чем в контрольной группе активностью трипсиноподобных протеиназ, но у половины больных этот показатель находился в пределах нормальных колебаний. При этом, уровень активности клеточных протеиназ в периферической крови соответствовал контрольным данным.

Антипротеолигический потенциал сыворотки крови в фазе разрешения заболевания не отличался от контрольных данных.

Исследования, проведенные перед выпиской больных из стационара, в фазе разрешения воспалительного процесса явлений протеиназно-ингибиторного дисбаланса в периферической крови не выявили.

Повышение уровня МСМ в сыворотке крови больных в 9,8 раза по сравнению с контрольной группой свидетельствует о некотором повышении катаболизма белков и других макромолекул.

В плевральном экссудате в фазе разрешения активность элас-тазоподобных протеиназ была достаточно высока и соответствовала уровню активности в сыворотке крови. Наличие свободной протеолитической активности свидетельствует о недостаточной эффективности ингибиции в фазе разрешения воспалительного процесса. С другой стороны, учитывая небольшую концентрацию плазминогена в плевральном экссудате ( в 9,8 раза низке, чем в плазме крови ), можно предположить, что определенную долю фибринолиза в плевральной полости могут осуществлять протеи-назы клеточного происхождения, так как они обладают троп-ностью к фибрину.

Ингибиторный потенциал плеврального экссудата в фазе разрешения воспаления характеризовался более низкой, чем в сыворотке крови ATA, но у 44,4% больных этот показатель находился в пределах нормальных колебаний ингибитора в периферической крови. Кроме того, в плевральном экссудате выявлен высокий уровень КСИ и «¿"-2-AIL Следовательно, в фазе разрешения воспаления плевральный экссудат содержит значительный антипротео-литический потенциал, а высокая активность <£-2-АП может способствовать более эффективному угнетению процессов фибринолиза.

Анализ ингибиторного потенциала относительно протеиназ в плевральном экссудате свидетельствует о нарушении сбаланси-

рованносги ингибиторов и клеточных протеиназ, несмотря на существенную активность ингибиторов. Соответственно, в плевральном экссудате наблюдались процессы белкового катаболизма, сопровождающиеся образованием МСМ.

По сравнению с фазой разгара в сыворотке крови при выздоровлении пациентов наблюдалось полное купирование протеиназ-но-ингибиторного дисбаланса, а в плевральном экссудате его степень значительно снижалась.

Экссудация в плевральную полость как правило сопровождается фибринацией плевры или выпадением сгустков фибрина и сгущением экссудата, что затрудняет его эвакуацию и способствует процессам организации фибрина. Результатом фибринации и организации является образование остаточных полостей, сопровождающихся хронизацией процесса, образованием плевральных сращений и шварт, ограничивающих дыхательную функцию легкого.

Для ликвидации указанных осложнений разработана методика дифференцированного внутриплеврального применения в фазе регрессии воспалительного процесса, в зависимости от концентрации плазминогена в плевральном экссудате, препаратов стрепто-киназы или комплекса свежезамороженной донорской плазмы в качестве источника плазминогена в сочетании с препаратами стрептокиназы.

Использовались следующие препараты стрептокиназы: етрепта-за - доза 760 ООО ЕД, стрепгодекаэа - 1 500 ООО ФЕ. Препараты разводили в 20 мл физиологического раствора и вводили в плевральную полость. Экспозиция в плевральной полости составляла 3-4 часа, после чего плевральная полость санировалась растворами антисептиков. Внутриплевральное применение препаратов стрептокиназы использовано в комплексном лечении 20 пациентов. Введение свежезамороженной плазмы, активированной стрептоки-

назой также осуществлено у 20 пациентов.

При исследовании протеинаано-ингибиторного баланса через 3 часа после внутриплеврального введения стрептокиназы в сыворотке крови наблюдалась активация фибринолиза, которая проявлялась снижением активности «с-2-АП. на 24% по сравнению с исходным уровнем, до введения препарата.

Через сутки после введения активность ¿-2-АП в плазме крови была снижена на 18% по сравнению с исходным уровнем.

В плевральном экссудате через 3 часа после внутриплеврального введения стрептокиназы косвенным признаком активации фибринолиза являлось снижение активности «¿-2-АП в 2 раза по сравнению с исходным уровнем (табл. 1).

Через сутки в 2 раза повышалась активность .¿-2-МГ, а количество КСИ и к-2-Ш. снижалось примерно в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Выявленные изменения связаны с активацией фибринолитических процессов.

Однако, крайне низкая концентрация плазминогена в плевральном экссудате у подавляющего большинства пациентов (82,3%) свидетельствует об отсутствии специфического субстрата для эффективного действия стрептокиназы. Возможно, с этим связана активация фибринолиза в периферической крови при внутриплевральном введении стрептокиназы.

При внутриплевральном введении стрептокиназы существенный положительный эффект отмечен у 1 пациента, плевральный экссудат которого содержал высокую концентрацию плазминогена (23%). В данном случае рентгенологический эффект наблюдался при однократном введении стрептокиназы.

В остальных 19 случаях существенной положительной реакции не было получено.

Учитывая отсутствие клинико-рентгенологического эффекта,

Таблица 1

Протеиназно-ингибиторный баланс плеврального экссудата у больных острой эмпиемой плевры при внутриплевральном введении препаратов стрептокиназы.

ПЛЕВРАЛЬНЫЙ ЭКССУДАТ

Показатели до введения Зчаса после введения сутки после введения Р Р1

Мча М*т М*т

БАЭЭ-эстеразы, нмоль/мг 1,3*0,32 1,6*0,32 1,5*0,35 >0,5 >0,5

ВАгВ-эстеразы, нмоль/мг 1,3*0,18 1,0*0,19 1,0*0,13 >0,25 >0,1

АТА, мИЕ/мг 12*20,9 185*20,50 167*18,67 >0,25 >0,1

¿-2-МГ, мИЕ/мг 7,2*2,42 13,0*1,87 15,2*2,60 >0,05 <0,05

КСИ, мИЕ/мг 34,1*7,14 32,8*8,84 15,4*1,69 >0,5 <0,02

ПГ, % 7*0,16 6*0,34 8*0,88 >0,05 >0,1

£-2-АП, % 23*1,12 11*1,27 12*3,03 <0,001 <0,02

МСМ, усл.ед. 0,208*0,021 0,238*0,025 0,160*0,035 >0,25 >0,25

Примечание: р - достоверность различия показателей в плевральном экссудате больных до введения и через 3 часа после введения препаратов стрептокиназы р1- достоверность различия показателей в плевральном экссудате больных до введения и через сутки после введения стрептокиназы.

- 16 -

крайне низкое содержание плазминогена в плевральной полости, нами предпринята попытка в качестве источника плазминогена использовать одногруппную свежезамороженную донорскую плазму, активированную препаратами стрептокиназы.

Внутриплевральное применение свежезамороженной плазмы в сочетании со стрептокинаэой использовано в комплексном лечении 20 пациентов с формирующимся фиброторакеом в фазе регрессии воспаления. Использовалась свежезамороженная плазма в количестве 20 мл. Для образования плазмина из неактивного профермента - плазминогена в плазму добавлялось 1 500 ООО ФЕ стрептодеказы. Эффективность введения указанного комплекса контролировалась рентгенологически и биохимически.

Показатели протеиназно-ингибиторного баланса периферической крови через 3 часа после введения лечебной смеси указывали на косвенные признаки активации протеолиза, что сопровождалось быстрым повышением количества КСИ и, возможно, связанной с этим эффективной инактивацией эластазоподобных протеи-наз. Кроме того, в плазме возрастало количество </-2-АП в 1,8 раза по сравнению с исходным уровнем до введения.

Уже через 3 часа в сыворотке крови происходило накопление МСМ в результате катаболических реакций.

Наблюдаемая через 3 часа реакция на введение комплекса плазмы со стрептокиназой в сыворотке крови через сутки компенсировалась благодаря возрастанию активности ингибиторов.

Через сутки в периферической крови сохранялось повышение активности .¿-2-АП-в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем.

В плевральном экссудате через 3 часа после введения лечебной смеси наблюдалась активация трипсиноподобных протеиназ в 10,8 раза (табл.2). Преимущественная активация фибринолиза в данном случае не вызывает сомнений, так как через 3 часа наб-

Таблица 2

Протеиназно-ингибиторный баланс плеврального экссудата у больных острой эмпиемой плевры при внутриплевральном введении плазмы, активированной препаратами стрептокиназы.

Показатели ПЛЕВРАЛЬНЫЙ ЭКССУДАТ

до введения Зчаса после введения сутки после введения Р р1

М * т М * т М * га

БАЭЭ-эстеразы, нмоль/мг 0,7*0,18 7,6*0,74 0,9*0,18 <0,001 >0,25

БАКЭ-зстеразы, нмоль/мг ■1,3*0,19 2,0*0,15 1,8*0,30 <0,01 >0,1

АТА, мИЕ/мг 259*26,4 137*26,00 191*18,20 <0,01 <0,05

«¿-2-МГ, мИЕ/мг 10,1*1,37 40,3*4,12 10,5*1,34 <0,001 >0,5

КСИ,мИЕ/мг 43,0*4,49 28,2*4,19 25,9*2,64 <0,05 <0,05

ПГ, % 5*0,76 27*1,79 11*1,25 <0,001 <0,001

¿Г-2-АП, % 26*5,97 1*0,34 16*2,83 <0,001 >0,1

МСМ, усл.ед. 0,231*0,029 0,446*0,047 0,854*0,147 <0,001 <0,001

Примечание: р - достоверность различия показателей в плевральном экссудате больных до введения и через 3 часа после введения плазмы со стрептокиназой р1- достоверность различия показателей в плевральном экссудате больных до введения и через сутки после введения плазмы со стрептокиназой.

- 18 -

!

людалось потребление плазминогена по сравнению с донорской плазмой, но по сравнению с исходной концентрацией плазминогена в плевральной полости запас профермента был довольно высок и в среднем составлял 28%.

При внутриплевральном введении свежезамороженной плазмы, активированной препаратами стрептокиназы, через 3 часа после введения наблюдалось резкое истощение ингибиторного потенциала: ATA снижалась в 1,9 раза, КСИ - в 1,5 раза, активность «£-2-АП падала практически до нуля. При этом активность <£-2-МГ повышалась в 4 раза по сравнению с исходным уровнем.

На фоне активации прогеолитических реакций, сопровождающихся снижением ингибиторного потенциала плеврального экссудата наблюдалось повышение уровня МСМ в 2 раза.

Через сутки активность протеиназ в плевральном экссудате снижалась до исходного уровня. При этом в плевральной полости концентрация плазминогена была в 2,2 раза больше, чем до введения комплекса свежезамороженной плазмы со егрептокиназой.

Ингибиторный потенциал плеврального экссудата через сутки после введения был снижен за счет ATA и КСИ: в 1,4 раза и в 1,7 раза соответственно.

Несмотря на снижение активности протеиназ, через сутки после введения плазмы со стрептокиназой плевральный экссудат характеризовался существенным накоплением продутов протеоли-за. Уровень МСМ был повышен в 3,4 раза по сравнению с уровнем до введения.

Учитывая динамику протеиназно-ингибиторного баланса плеврального экссудата при введении плазмы, активированной стрептокиназой, можно предположить, что экзогенный плазмин является инициатором протеолитических реакций, в большей степени реакций фибринолиза, сопровождающихся истощением ингибиторно-

го потенциала. Инициированная протеолитическая активность не прекращается после эвакуации экссудата, содержащего введенный комплекс.

Клинически внутриплевральное введение плазмы, активированной стрептокиназой сопровождалось пирогенной реакцией, вероятно, связанной с накоплением биологически активных продуктов протеолиза; увеличением количества экссудата, как правило содержащего большое количество хлопьев фибрина.

Клиника-рентгенологический эффект наблюдался у 19 пациентов из 20. С выздоровлением выписаны из стационара 8 больных, с клиническим выздоровлением - 11 больных и хронизация процесса наступила у 1 пациента.

Результатом проведенной работы явилось существенное снижение количества декортикаций легкого у больных острой эмпиемой плевры с исходом в плеврофиброз. Из 20 больных с внутриплев-ральным применением стрептокиназы у 6 пациентов произведена декортикация легкого. У 11 из них в дальнейшем внутриплев-рально введена плазма, активированная стрептокиназой. Четверо из этих пациентов выписаны с выздоровлением, 7 - с клиническим выздоровлением. Этот факт указывает, что неэффективность стрептокиазы при внутриплевральном ее введении связана с отсутствием или очень низкой концентрацией плазминогена в плевральной полости.

Из 20 больных, которым внутриллеврально вводилась плазма, активированная стрептокиназой, декортикация плевры в последующем произведена только одному пациенту.

В группе сравнения процент декортикаций составил 30%. Благодаря местному введению активаторов фибринолиэа процент декортикаций легких в основной группе удалось снизить до 9,9Ж.

Таким образом, у больных острой эмпиемой плевры наблюдался

выраженный протеиназно-ингибиторный дисбаланс, причем выявленные нарушения в периферической крови и плевральном экссудате существенно различались. Проведенные исследования позволили установить разобщенность патологических процессов на уровне макроорганизма и в очаге воспаления, что не исключает их взаимного влияния.

Выраженность и характер изменений зависят от тяжести течения заболевания и стадии воспалительного процесса.

Учет характера выявленных нарушений позволил разработать способы коррекции протеиназно-ингибитоного баланса непосредственно в плевральной полости.

В целом можно заключить, что внутриплевральное применение комплекса свежезамороженной плазмы с препаратами стрептокина-зы способствует улучшению исходов заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У больных острой эмпиемой плевры течение заболевания в определенной степени обусловлено протеиназно-ингибитоным дисбалансом в периферической крови и плевральном экссудате, устранение которого улучшает исходы заболевания.

. 2. Протеиназно-ингибиторный дисбаланс в циркулирующей крови у больных острой эмпиемой плевры в фазе разгара заболевания характеризуется существенным угнетением активности плазменных протеиназ и повышением актиности клеточных протеиназ, производных гранулоцитов, при этом наблюдается острофазовый сдвиг основных плазменных ингибиторов клеточных протеиназ.

3. Протеиназно-ингибиторный дисбаланс в плевральном экссудате у больных острой эмпиемой плевры в фазе разгара заболевания характеризуется существенным повышением протеолитичес-кой активности за счет трипсиноподобных, эластазоподобных

протеиназ при выраженном дефиците активных ингибиторов.

4. Степень выраженности протеиназно-ингибиторного дисба ланса в фазе разгара воспаления взаимосвязана с тяжестью те чения заболевания: чем тяжелее состояние больного, тем боле выражен дисбаланс протеиназ и ингибиторов как в циркулируют крови, так и в очаге воспаления.

5. В фазе регрессии острой эмпиемы плевры при снижени; протеолитической и повышении ингибиторной активностей, отсут ствии признаков интоксикации, при наличии фибринозных наложений или формировании остаточных плевральных полостей, целесообразно внутриплевральное применение активаторов фибринолиза, а при низкой концентрации плазминогена в плевральном экссудате - сочетание свежезамороженной донорской плазмы в качестве источника плазминогена с препаратами стрептокиназы. Это способствует санации плевральной полости и устраняет необходимость применения декортикации легкого для восстановления ere функции.

6. В фазе разрешения воспалительного процесса в периферической крови наблюдается купирование острофазовой реакции организма, сопровождающееся восстановлением сбалансированности между протеиназами и ингибиторами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. По показателям протеиназно-ингибиторного баланса периферической крови и плеврального экссудата можно судить о степени тяжести, фазе воспалительного процесса и эффективности лечения у больных острой эмпиемой плевры.

2. В фаае регрессии воспалительного процесса для ликвидации формирующегося фиброторакса или остаточных плевральных полостей целесообразно прогнозирование внутриплеврального

введения активаторов фибринолиза с учетом концентрации плаз-миногена в плевральном экссудате.

3. Для повышения эффективности лечения больных острой эмпиемой плевры, сопровождающейся фиброзированием плевральной полости или образованием остаточных плевральных полостей, с низкой концентрацией плазминогена в плевральном экссудате целесообразно в качестве источника плазминогена внутриплевраль-но использовать свежезамороженную донорскую плазму, активированную препаратами стрептокиназы, а при высокой концентрации плазминогена в плевральном экссудате - внутриплеврально использовать препараты стрептокиназы.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Протеолитическая активность сыворотки крови и плеврального экссудата у больных эмпиемами плевры. ( Соавторы: НЬйхет Я. Н. , Цеймах Е. А.) // Тез. докл. 11 Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. - Челябинск, 1991. 203.

2. Дифференцированное применение активаторов и ингибиторов фибринолиза при острой эмпиеме плевры. ( Соавторы: Шойхет Я. Н. , Цеймах Е. А. , Заремба С. В. , Маркова Т. А.) // Тез. докл. II Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. - Челябинск, 1991. 207,

3. Активность эластазоподобных протеиназ сыворотки крови и плеврального экссудата у больных эмпиемами плевры. // Тез. докл. VII съезда хирургов Алтайского края. - 1991. - С. 123-126.

4. Патогенетическое обоснование местного применения ингибиторов протеолиза при острой эмпиеме плевры. ( Соавторы:-Шойхет Я. К , Цеймах Е. А. , Маркова Т. А.) // Тез. докл. 111 На-

ционального конгресса по болезням органов дыхания. -Санкт-Петербург, 1992. 625.

5. Лечение эмпиемы плевры при формирующемся фибротораксе. ( Соавторы: Шзйхет Я Е , Цеймах Е. А. , Маркова Т. А.) // Тез. докл. III Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 1992. 652.

6. Пути повышения эффективности патогенетического лечения при эмпиемах плевры и пиопневмотораксах. ( Соавторы: Шойхет Я. Е , Цеймах Е. А. , Маркова Т. А.) //В кн.: Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии. Тезисы итоговых работ. - Иркутск, 1991. - С. 133-134.

?. Регуляция протеолитичеокой и ингибиторной активности сыворотки крови и плеврального экссудата в лечении больных эмпиемами плевры и пиопневмотораксами. ( Соавторы: Шойхет Я.Е , Цеймах Е. А. , Седов Б. К.) // В кн.: Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии. Тезисы итоговых работ. - Иркутск, 1991. - С. 89-90.

8. Ингибиторный потенциал плеврального экссудата у больных острой эмпиемой плевры. ( Соавторы: Шойхет Я. Е , Цеймах Е. А. , Оглоблина О. Г., Белова Л. А.) // Тез. докл. IV Национального конгресса по болезням органов дыхания. - 1994. 99.

9. Применение препаратов стрептокиназы у больных эмпиемой плевры и пиопневмотораксом. ( Соавторы: Шойхет Я. Е , Оглоблина О. Г. , Цеймах Е. А.) // Тер. арх. - 1994. - N 3. - С. 64-6?.