Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Коррекция нейролептиками и транквилизаторами нарушений гидролитической функции тонкой кишки при стрессе

РГ6 ол

9 3 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ПЕРВЫЙ ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ШАИСЛАМОВ БАХТИЕР ШАБДУРАХМАНОВИЧ

УДК-615.214:612.33-003.96

КОРРЕКЦИЯ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ И ТРАНКВИЛИЗАТОРАМИ НАРУШЕНИЙ ГИДРОЛИТИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ТОНКОЙ КИШКИ ПРИ СТРЕССЕ

14.00.25- ФАРМАКОЛОГИЯ АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ташкент- 1997

Работа выполнена на кафедре фармакологии Первого Ташкентского государственного медицинского института.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук

- Х.У. АЛИЕВ- А.А. ВАХОБОВ

- Т.Д. ГУЛЯМОВ

Ведущая организация:

Второй Ташкентский-государственный медицинский институт.

Защита диссертации состоится "_"_ 1997 года в_ часов

на заседании Специализированного Совета Д.087.01.01. в Первом Ташкентском государственном медицицинском институте (Ташкент, ул.Хамзы, 103).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан _1997 года

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Нейролептики и транквилизаторы, благодаря мощному седативному и транквилизирующему действию, нашли широкое применение в лечении неврологических, психических и соматических заболеваний. Как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами (анальгетиками, снотворными, миорелак-сантами, • м-холиноблокаторами) они используются • в терапии, педиатрии, акушерстве и гинекологии, хирургии, эндокринологии. Эти препараты с успехом применяются в гастроэнтерологии при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта (пилороспазм,пилоростеноз, болевой синдром в области желудка и др.) и при хронических поражениях органов пищеварения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастриты, колиты) (В.А.Райский, 1982; А.Б.Смулевич и соавт., 1985; П.С.Глушко, 1986; О.С.Радбиль,1991; М.Д.Машковский, 1994; В.С.Волков,

Л.Е.Смирнова, 1995).

Вместе с тем, в процессе лечения больных психотропными препаратами отмечены нарушения в деятельности желудочно-кишечного тракта (Г.Ф.ЬСоротько, 1975; С.Н.Голиков, 1978; И.В.Сергеева, 1980).

Из-за возрастания стрессорных воздействий на организм человека и животных большое значение приобретает гастроэнтерология экстремальных и стрессорных состояний и, естественно, - фармакологическая коррекция нарушений в этих условиях (Ф.И.Фурдуй, 1987; С.Х.Хайдарлиу, 1989; К.В.Смирнов, 1995; Ывсо, 1987; Ми11ег-Ыттгой, 1993).

Воздействие различных стрессорных факторов (гипо- и гипертермия, недоедание, гиподинамия и др.) приводит к нарушениям функций органов пищеварения (К.Р.Рахимов и соавт., 1978; К.В.Смирнов, 1990; А.М.Уголев, К.В.Смирнов, 1991; О.М.Рянская, 1995). Одной из основных причин нарушений, вызванных воздействием на организм стрессоров, является изменение активности различных нейромедиаторных систем мозга и соотношения их между собой (С.Х.Хайдарлиу, 1989). В развитии стресс-реакции и формировании адаптации к ней большое значение имеют холин-, адрен-, серотонин-,ГАМК-, дофаминергические, опиоидные и другие системы мозга. Воздействуя фармакологическими препаратами на вышеперечисленные системы, за счет изменения регуляторных механизмов, можно изменять трофику и функции

органов и систем, вызывая тем самым стресс-протективный эффект (А.В.Вальдман и соавт., 1975; С.Х.Хайдарлиу, 1989). Однако подробных и систематических данных относительно состояния энтерального ферментного спектра в условиях применения психоседативных средств нет.

В связи с вышеизложенным, в течение ряда лет сотрудниками кафедр фармакологии Первого Ташкентского государственного медицинского института и нормальной физиологии Ташкентского педиатрического медицинского института проводятся комплексные исследования по изучению влияния различных фармакологических веществ на деятельность органов пищеварения в норме и при различных патологических состояниях. Настоящая работа является вч'астью этой комплексной темы.

Цель работы - выяснить состояние гидролитической функции • тонкой кишки при однократном и длительном введении нейролепти ков и транквилизаторов с различным механизмом действия интактным животным, определить оптимальные пути фарма кологической коррекции нарушений этой функции при стрессорных воздействиях с помощью нейролептиков и транквилизаторов.

Задачи работы:

- изучить спектр пищеварительных гидролаз тонкой кишки при однократном и длительном введении нейролептиков (аминазин, этаперазин, галоперидол, резерпин) и транквилизаторов (феназепам, амизил, оксилидин, мепротан,триоксазин) интактным крысам;

- выяснить влияние иммобилизационного и теплового стрессов, введения гормона кортикотропина на ферментативную активность тонкой кишки и ряд других показателей организма;

- изучить влияние на те же показатели различных режимов введения нейролептиков и транквилизаторов при иммобилизационном и тепловом стрессах и после инъекции кортикотропина;

- выяснить некоторые возможные механизмы действия нейролептиков и транквилизаторов на гидролитическую функцию тонкой кишки в норме и при стрессорных воздействиях.

Научная новизна. В настоящем исследовании с использованием современных методов впервые детально и систематически изучено состояние гидролитической функции тонкой кишки при введении большой группы широко применяющихся в различных областях практической медицины нейролептиков и транквилизаторов (всего 9 препаратов), с разным механизмом действия, интактным и стрессированным животным.

Выявлено, что однократное и длительное введение нейролептиков и транквилизаторов интактным животным вызывает разнонаправленные сдвиги в активности и топографии энтеральных

гидролаз, зависящие от сроков введения и фармакологической характеристики препаратов.

Иммобилизационный и тепловой стрессы, а также введение кортикотропина вызывают сходные по своей направленности сдвиги в активности кишечных ферментов, зависимой АТФазы и других

функциональных показателей организма. Максимальные изменения всех изученных показателей наблюдаются после иммобилизационного стресса, в меньшей степени - после теплового стресса, минимальные -после инъекции кортикотропина.

Введение всех исследованных нами психоседативных средств различной "ергичности" оказывает протективное действие при стрессах, но в разной степени. При иммобилизационном стрессе наибольший стресс-протективный эффект среди нейролептиков обнаружен у аминазина и этаперазина, среди транквилизаторов у феназепама, при тепловом стрессе - у феназепама. Выявлено, что при всех видах стресса наиболее выраженным защитным эффектом обладают препараты, влияющие на ГАМКергические системы.

Наличие у феназепама более сильного стресс-пр'отективного эффекта, по-видимому, связано с ведущей ролью ГАМКергической системы мозга в формировании стресс-лимитирующей и адаптивной реакции организма по сравнению с другими медиаторными системами.

Для оптимальной коррекции изменений изученных показателей при всех видов изученных стрессов наиболее эффективны сочетанный и профилактический режимы введения препаратов, менее эффективен лечебный режим.

Показано, что одним из возможных механизмов позитивного эффекта нейролептиков и транквилизаторов при стрессах может быть их'влияние через различные нейромедиаторныё системы на центральные механизмы регуляции вегетативных функций, на гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовую систему, приводящее к снижению выработки "гормонов стресса" и положительному сдвигу биоэнергетических процессов в организме, в том числе в энтероцитах.

Теоретическая и практическая значимость. В работе представлена подробная характеристика спектра активности энтеральных ферментов, участвующих в мембранном гидролизе белков, жиров и углеводов, при однократном и длительном введении разных по механизму действия нейролептиков и транквилизаторов интактным особям, выявлены особенности топографии распределения ферментативных активностей на протяжении тонкой кишки в этих условиях. Показано различное участие отдельных нейромедиаторных структур мозга в регуляции функционирования фермент-синтезирующих систем тонкой кишки в норме и при стрессе. Результатами наших исследований доказано участие холин-, адрен-, дофамин- и ГАМКергических структур мозга в регуляции уровня

мембранно-связанных щеточно-каемочных ферментов у интактных i стессированных особей.

Опыты in vitro, проведенные с целью выяснения возможны; механизмов влияний фармакологических препаратов, показали, чт< нейролептики и транквилизаторы, введенные в инкубационньн раствор в малых концентрациях, не влияют на активност) энтеральных гидролаз, но могут изменять эти активности npi введении препаратов в больших концентрациях. Следовательно психотропные средства, в дозах, обычно применяемых перорально i клинике, не оказывают непосредственного действия на белковьк молекулы ферментов. Их влияние на ферментативные активности очевидно, связано со сдвигами в механизмах синтеза и с более высоки\ уровнем регуляции, включающим нейрогормональные звенья.

Выявлена важная общая закономерность для всех психотропны? средств: воздействие на разные по своей "ергичности" структуры мозп нейролептиками и транквилизаторами приводит к различны\ последствиям для функционального состояния тонкой кишки i интактных и стрессированных организмах - в первых возникают нарушения гидролитических функций, у вторых препарать корригируют постстрессорные нарушения, что, по-видимому объясняются разным уровнем активности медиаторных систем мозп в интактных и стрессированных организмах.

Практическая значимость работы: нарушения функций органох пищеварения,вызванные стрессом, в основном, обусловлень состоянием нервной системы. Наши данные свидетельствуют о том что изученные нейролептики и транквилизаторы могут бьт применены для коррекции энзимопатий в условиях стресса Экспериментально обоснованы оптимальные режимы применена нейролептиков и транквилизаторов для коррекции негативны? последствий стресса - это сочетанный и профилактический режимы показано, что при всех видах стресса наиболее целесообразнс воздействие феназепамом на бензодиазепин-ГАМК-рецепторны? ионоформный комплекс, в результате чего усиливается активность естественных ГАМКергических стресс-лимитирующих систем организма.

Несинхронные изменения активности различных гидролаз тонкой кишки в каждой конкретной ситуации могут служить научной основой для коррекции диеты, чтобы она соответствовал;: функциональным возможностям тонкой кишки.

Основные положения диссертации включены в опубликованньк методические рекомендации для студентов и используются на лекция?! и практических занятиях на кафедрах фармакологии, нормальной и патологической физиологии, клинической фармакологии I и II ТашГосМИ, ТашПМИ, ТашФарМИ, Самаркандского медицинскогс

института и в медицинском центре Ургенчского университета, на что имеются акты внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту:

- однократное и длительное введение интактным животным нейролептиков (аминазин, этаперазин, галоперидол, резерпин) и транквилизаторов (феназепам, амизил, оксилизин, мепротан, триокса-зин) вызывает разнонаправленные сдвиги в активности и топографии энтеральных гидролаз, зависящие от сроков введения и фармакологической характеристики препарата;

- введение нейролептиков и транквилизаторов нивелирует нарушения в ферментном спектре тонкой кишки, обусловленные стрессами; протективный эффект наиболее выражен у феназепама,-аминазина и амизила;

- максимальным корригирующим эффектом обладает феназепам, что свидетельствует о ведущей роли ГАМКергической системы в формировании стресс-протективной реакции организма;

- воздействие на разные по своей "ергичности" структуры мозга психотропными препаратами приводит к различным последствиям для функционального состояния тонкой кишки в интактных и стрессированных организмах - в первых возникают нарушения гидролической функции,у вторых препараты корригируют постстрессорные нарушения;

- одним из возможных механизмов корригирующего действия нейролептиков и транквилизаторов при стрессах является их влияние через различные нейромедиаторные системы мозга на гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовую ось и биоэнергети-ческие процессы в организме, в том числе в энтероцитах.

Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Экологическая физиология" (Сыктывкар, 1982); на выездном заседании проблемной комиссии "Фармакология нервной системы" Научного Совета по фармакологии и фармации при Президиуме АМН -СССР (Ташкент, 1988); на заседаниях Ташкентского отделения Узбекского научного общества фармакологов (Ташкент, 1990, 1996); на научных конференциях I ТашГосМИ "Итоги научных исследований по актуальным вопросам медицинской науки и здравоохранения" (Ташкент, 1994, 1995); на I Конгрессе по внутренней медицине стран Центральной Азии (Ташкент, 1994); на заседании-семинаре ЦНИЛ II ТашГосМИ с участием кафедр фармакологии и биохимии (27 ноября 1996 г.); на апробационном Совете I ТашГосМИ (29 ноября 1996 г.); на заседании-семинаре кафедры фармакологии Ташкентского педиатрического медицинского института с участием кафедр нормальной физиологии и клинической биохимии (5 ноября 1996 г.).

Публикации. По материалам диссертационной работы опублико- вано 72 научные работы, в том числе 14 журнальных статей и 2 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 306 страницах машинописного текста, иллюстрирована 57 рисунками и 52 таблицами. Состоит из "Введения", "Обзора литературы", раздела "Материал и методы исследования", глав материала собственных исследований, "Заключения," "Выводов" и библиографического указателя, включающего 519 источников (340 отечественных и 179 иностранных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общий объем и характер исследований, выполненных в соответствии с поставленными задачами, представлен в таблице 1.

Исследования проводились на беспородных белых крысах обоего пола массой 160-200 г. Клетки с животными содержались в хорошо вентилируемом помещении, питание осуществлялось стандартным рационом вивария. Воду и пищу животные получали без ограничения. В процессе исследования велся постоянный контроль за массой и общим состоянием животных.

Для оценки эффективности испытуемых нейролептиков и транквилизаторов использовали метод условных рефлексов для определения дозы, при которой препараты вызывают торможение двигательно-пищевых условных рефлексов у 50% животных (ЕД50 по торможению условных рефлексов), а также дозы, при которой увеличивается на 50% время пробежки крыс по лабиринту (ЕД50 по удлинению латентного периода рефлексов) (К.С.Раевский и соавт., 1976). Эти исследования проводились в лабиринте, т.е. в условиях, близких к естественным (У.Б.Закиров, И.К.Камилов, 1966).

Математическая обработка полученных данных по методу Личфилда и Уилкоксона (1949) показала, что ЕД50 аминазина по торможению двигательно-пищевых условных рефлексов при пероральном его введении равняется 11,2 (8,1 : 14,3) мг/кг при Р=0,05. Аналогичным образом были определены ЕД50 и остальных нейролептиков, которые были равны для этаперазина 4,23 мг/кг: галоперидола - 3,26 мг/кг и резерпина - 12,98 мг/кг.

ЕД50 амизила по удлинению латентного периода рефлекса равняется 4,8 мг/кг; феназепама - 2 мг/кг; оксилидина - 59 мг/кг: мепротана - 152 мг/кг; триоксазина - 170 мг/кг.

При выборе дозы амизила учитывали также тот факт,что препарат в дозе 3-5 мг/кг оказывает благоприятное влияние на течение

Таблица I

Задачи отдельных серий экспериментов

Кол-во животных

Кол-во определений

2.

3.

6.

7.

8.

Влияние нейролептиков и транквилизаторов на двигательно-пищевые условные рефлексы крыс {для обоснования дозы препаратов, используемых в данной работе)

Влияние амизила на процесс язвообра-зования в желудке крыс (для обоснования дозы препарата, используемой в данной работе)

Влияние однократного введения нейролептиков и транквилизаторов на активность энтеральных ферментов у ин-тактных крыс

Влияние длительного введения нейролептиков и транквилизаторов на активность энтеральных ферментов в различных отделах тонкой кишки у ин-тактных крыс

Влияние введения нейролептиков и транквилизаторов в профилактическом

Режиме на активность энтеральных ерментов и ряд других показателей организма крыс при иммобилизационном и тепловом стрессах и при введении кортикотропина

Влияние введения аминазина,-амизила и феназепама в лечебном и сочетанном режимах на активность энтеральных ферментов и ряд других показателей у крыс при иммобилизационном стрессе Влияние введения аминазина, амизила и феназепама в лечебном и сочетанном ежимах на активность энтеральных ерментов и ряд других показателей у крыс при тепловом стрессе Изучение влияния аминазина, амизила и феназепама на молекулы пищеварительных ферментов во время непосредственного контакта в опытах in vitro и in vivo

Всего

300

21

432

512

651

1500

21

3960

15184

5810

180

120

30

2347

1020

980

210

34501

4

5

экспериментальных язв желудка у крыс, вызванных различными методами, и в этих же дозах почти полностью блокирует центральные м-холинорецепторы (П.П.Денисенко, 1980). Язвы желудка воспроизводились методом насильственной иммобилизации путем привязывания крыс за лапки спиной к доске на 24 ч (С.В.Аничков, И.С.Заводская, 1965). На основании этих экспериментов нами была отобрана доза для амизила 5 мг/кг.

В последующих опытах препараты вводились перорально в утренние часы до кормления животных. Через 6, 24,48, 72 и 96 ч после однократного введения и на 3, 7, 15, 30 и 60-ые сутки при длительном введении препаратов, животных, предварительно голодавших 24 ч, декапитировали ( по 8 крыс из подопытной и контрольной групп). В некоторых сериях необходимые исследования проводились через 3, 7 и 15 суток после отмены аминазина? и амизила.

Стресс вызывали насильственной иммобилизацией в течение 24 ч путем привязывания крыс за лапки спиной к доске или путем 2-часовой экспозиции крыс в тепловой камере при температуре +40-41°С.

Препараты вводились перорально с профилактической целью за 30 мин. до стресса, с лечебной целью - тотчас, через 6, 24, 48 и 72 ч после стресса, в сочетанном режиме (комбинация профилактического и лечебного способа введения) - за"30 мин. до стресса и далее тотчас, через 6, 24, 48 и 72 ч 1 после стресса. В этих сериях при профилактическом введении препаратов исследования проводились при иммобилизационном стрессе тотчас, через 6,24,48,72 и 96 ч после иммобилизации, при тепловом стрессе - через 6, 24, 48,72 и 96 ч после гипертермии; при лечебном и сочетанном режимах введения препаратов - через 6, 24,48,72 и 96 ч после обоих стрессов.

Для подтверждения роли гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы в развитии стрессовой реакции проводили опыты с введением гормона кортикотропина (однократно, внутрибрюшинно в дозе 4 ЕД на 100 г массы животных), а также опыты с инъекцией кортикотропина на фоне исследуемых препаратов, вводимых за 30 мин. до кортикотропина. Животных декапитировали через 6, 24, 48, 72 и 96 ч после инъекции кортикотропина.

Для выяснения возможных механизмов влияния препаратов на активность энтеральных ферментов были проведены опыты in vitro. С этой целью растворы аминазина и амизила в концентрациях 1.10-3, 5.0-3, 1.1 (И, 2.КИ,1-Ю-5 и 5.10-5 г/мл по 0,2 мл добавляли в инкубационную смесь с гомогенатом слизистой оболочки тонкой кишки с последующим определением активности ферментов. В контрольные пробирки в соответствующем объеме добавляли дистиллированную воду.

Проведение аналогичных опытов с феназепамом не представлялось возможным, так как он плохо растворяется в воде, поэтому препарат в дозах 2: 1; 0,5; 0,25; 0,1 мг/кг вводили в перевязанный с двух сторон сегмент тонкой кишки. Контрольным животным вводили соответствующий объем дистиллированной воды. Через 30 мин. крыс забивали и определяли активность ферментов в гомогенате слизистой оболочки, снятой с этого участка.

Для изучения механизмов, обеспечивающих заключительные стадии гидролиза белков, жиров и углеводов, определяли в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки активности энтеральных ферментов. Для этого сразу после декапитации крыс вскрывали брюшную полость, извлекали тонкую кишку и помещали ее на охлажденное стекло.

Тонкую кишку промывали охлажденным раствором Рингера. В зависимости от цели эксперимента, соскабливали слизистую оболочку либо по всей длине кишки, либо с каждого из четырех сегментов, одним из которых была двенадцатиперстная кишка, а остальные, равные между собой сегменты, условно назывались проксимальным, медиальным и дистальным. измеряли массу слизистой оболочки, добавляли раствор Рингера (рН 7,4) в соотношении 1:20 и гомогенизировали. Гомогенат разводили раствором Рингера до соответствующих соотношений в зависимости от определяемой энзиматической активности.

Инкубацию ферментативноактивных препаратов с субстратами проводили в аппарате Варбурга при температуре 370С с автоматическим качанием (60 циклов в мин).

Активность энтеральных ферментов определяли в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки следующими фотоколориметрическими методами: моноглицеридлипазы (КФ 3.1.1.23) - по приросту свободного глицерина при гидролизе трибутирина методом А.М.Уголева и М.Ю.Черняховской (1969); глицин-L-

тирозиндипептидгидролазы (КФ 3.4.13) - методом А.М.Уголева и Н.М.Тимофеевой (1969); сахаразы (КФ 3.2.1.48) и гамма-амилазы (КФ 3.2.1.3) - методом Nelson (1944) в модификации А.М.Уголева и Н.Н.Иезуитовой (1969); щелочной фосфатазы (КФ 3.1.3.1) - по приросту неорганического фосфора, определяемого по методу Bodansky (1933).

Белок в гомогенате тонкой кишки определяли по методу Lowry et al. (1951). Концентрацию белка выражали в мг на 1 г слизистой оболочки тонкой кишки (мг/г), общее содержание белка (мг) пересчитывали на всю массу слизистой оболочки тонкой кишки.

Специфическую активность ферментов рассчитывали в мкмоль образовавшихся продуктов гидролиза за 1 мин. инкубации на 1 г белка (мкмоль/мин/г), для определения общей активности делали

пересчет на общее содержание белка в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки (мкмоль/мин).

В гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки определялась активность Mg^-зависимой АТФазы методом А.Т.Иващенко и соавт. (1980), ее активность выражали в мкмоль отщепленного от АТФ фосфора в расчете на мг белка за полчаса".

В отдельных сериях в двенадцатиперстной кишке при помощи лупы подсчитывали количество эрозий, замеряли массу обоих надпочечников. Для определения весового коэффициента надпочечников рассчитывали отношение массы обоих надпочечников к массе тела крыс, полученный результат умножали на 100.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном • компьютере IBM/AT/PC -286-287 с использованием статистических программ " StatgraP по методу Стьюдента и Фишера с вычислением средних арифметических величин М, их стандартных ошибок ш, показателей достоверности различий сравниваемых величин t и Р. Величину Р<0,05 рассматривали как показатель достоверных различий.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние однократного введения нейролептиков и транквилизаторов на активность энтеральных ферментов у интактных крыс. Однократное введение интактным крысам нейролептиков аминазина, этаперазина, галоперидола и резерпина не влияет на массу слизистой оболочки тонкой кишки, концентрацию и общее содержание белка в ее гомогенате. Изменения специфической активности ферментов происходят, в основном, в первые трое суток и характеризуются, как правило, ингибированием дипептид-гидролазной, сахаразной и щелочнофосфатазой активностей при одновременной индукции активности гамма-амилазы (рис.1). Моноглицеридлипазная активность изменяется волнообразно: ее увеличение в первые сутки сменяется заметным угнетением на вторые сутки. При введении аминазина и этаперазина активности моноглицеридлипазы, дипептидгидролазы и щелочной фосфатазы к '96 ч устанавливаются на уровне контрольных величин, тогда как изменения сахаразной и гамма-амилолитической активностей сохраняются до конца опытов. При введении остальных нейролептиков активности всех ферментов к концу экспериментов полностью нормализуются.

х - Эти исследования проводились при консультации проф.

Ю.Г.Чирко, за что ему выражаем искреннюю признательность.

Рис. 1. Специфическая активность энтвральшх ферментов в гомогенате слизистой оболочка, снятой вдоль всей тонкой кишки, в динамике лооле однократного введения крысам этаперазина (А), гаяоперидола (Б), резерпина (В) Но оси ординат - активность ферментов (в % по отношению к контролю, принятому за 100); по оси абсцисо - время в часах после введения препарата ■ I - моноглицеридлапаза, 2 - длле'птядгадролаза, 3 - щелочная фосфатаза, % - са-хараза, 5 - гамма-амилаза

показатели, достоверно отличающиеся от контроля;

Изменения общего запаса всех изученных ферментов, в основном, аналогичны таковым у специфических активностей.

Среди испытанных нейролептиков наиболее выраженные сдвиги в активности ферментов отмечаются после однократного введения аминазина и этаперазина, в меньшей степени - после галоперидола и резерпина. После введения резерпина выявляются некоторые особенности: активность щелочной фосфатазы возрастает через 24 ч (в то время, как после использования других препаратов она снижается); моноглицеридлипазная активность после введения резерпина также заметно увеличивается в этот же срок.

Однократное введение интактным крысам транквилизаторов также не влияет на массу слизистой оболочки тонкой кишки, концентрацию и общее содержание белка в ее гомогенате. Сдвиги энзиматических активностей под влиянием феназепама, мепротана, оксилидина и триоксазина, в целом, имеют однонаправленный характер, проявляющийся в индуцировании активности большинства энтеральных ферментов, за исключением гамма-амйлазы, активность которой довольно заметно снижается в первые 24 ч опытов. После введения амизила картина изменений в ферментном спектре несколько иная: моноглицеридлипазная и сахаразная активности не повышаются, а напротив , снижаются.

Наибольшие изменения в активности ферментов отмечаются после введения феназепама и амизила, меньшие - после введения других препаратов.

Таким образом, однократное введение нейролептиков и транквилизаторов вызывает различные по направленности сдвиги в спектре кишечных гидролаз. После введения нейролептиков изменения преимущественно проявляются на 2-ые и 3-ьи сутки опытов,а после введения транквилизаторов они регистрируются в течение первых суток. Под влиянием нейролептиков активности большинства ферментов снижаются, одновременно возрастает активность гамма-амилазы. Транквилизаторы феназепам, мепротан,оксилидин, триоксазин повышают активность ферментов, исключение составляет гамма-амилаза, активность которой снижается. Кроме того, после введения амизила нарушения в энтеральном ферментном спектре носят свой, отличный от других транквилизаторов характер.

Из нейролептиков наиболее существенные ферментативные сдвиги вызывает аминазин и этаперазин, а из транквилизаторов феназепам и амизил.

Влияние длительного введения нейролептиков и транквилизаторов на активность и топографию энтеральных ферментов у интактных крыс.

Введение нейролептиков аминазина, этаперазина, галоперидола и резерпина крысам в течение двух месяцев не вызывает заметного изменения массы слизистой оболочки, концентрации и общего запаса белка в ее гомогенате и в то же время приводит к значительным изменениям активности энтеральных ферментов (при введении аминазина уже с 3-го дня опытов, а при введении остальных препаратов - с 7-го дня). При этом происходит диссоциация в ферментном спектре: .активность одних ферментов (моноглицерид-липаза, сахараза) снижается, других (дипептидгидролаза) - довольно резко индуцируется. Для щелочнофосфатазной и гамма-амилолитической активностей -до 15-го дня характерна индукция, сменяющаяся на 30-ый и 60-ый дни заметной репрессией. Следует отметить, что для большинства ферментов при введении всех нейролептиков характерно заметное угнетение активности к концу опытов (на 60-ый день). Исключением является дипептидгидролаза, активность которой на протяжении всего исследования и, особенно, на 60-ый день возрастает.

Наиболее существенные сдвиги ферментативных активностей регистрируются у животных, получавших аминазин и этаперазин.

Длительное введение транквилизаторов, не вызывая заметных изменений массы слизистой оболочки, концентрации и общего запаса белка в ее гомогенате, приводит к разнонаправленным сдвигам специфической и общей активности ферментов. Так, если моноглицеридлипазная активность; как правило, при введении всех транквилизаторов в большинстве сроков опытов угнетается, то активность остальных ферментов, в зависимости от длительности применения препаратов, может либо угнетаться, либо возрастать.

Наиболее выраженные сдвиги энзиматических активностей отмечаются у животных, получавших феназепам (табл.2) и амизил, и гораздо в меньшей степени - при введении остальных транквилизаторов.

Сравнительный анализ эффектов нейролептиков и транквилизаторов при их хроническом введении на активность кишечных энзимов показывает, что под влиянием нейролептиков изменения более глубокие и длительные, сохраняющиеся в течение почти всего периода исследования. При введении транквилизаторов сдвиги ферментативных активностей менее выражены и происходят только в отдельные сроки опытов.

После прекращения использования нейролептиков, например, аминазина, активности ферментов остаются измененными почти в той же степени, как и на 60-ый день введения препарата.

Таблица 2

Специфическая активность энтеральных ферментов {мкмоль/мин/г), концентрация (мг/г) и общее содержание белка (иг) в гомогенате слизистой оболочки, снятой вдоль всей длины тонкой кишки, масса слизистой оболочки (г) в динамике длительного введения крысам феназепама (М±га, п«3)

Показатель Дни введения препарата

3 7 15 30 60

Масса ели- К зистой 0 Р 1,90+0,2 1.98+0,3 >0.5 1.90+0,2 1.93+0.3 >0,5 1.82+0.3 1.85+0.2 >0,5 1.81+0.1 1,79+0.2 >0,5 2.00+0.4 1.89+0.3 >0,5

Концентра- К ция белка 0 Р 81.411.6 80.0+1.5 >0.5 81,4+1.6 80.6+2.2 >0.5 80,5+2.0 79,7+2.3 >0.5 79.1+1,8 80.1+1.3 >0.5 75.9+2,0 78,0+1.8 >0.5

Общее со- К держание 0 белка Р 155,4+4.3 158,4+3.5 >0,5 155,4+4.3 156.1+5,1 >0.5 147,3+3.4 147,4+4,6 >0.5 143.5+4.0 144.2+4.2 >0.5 151.8+6.3 158.9+5.8 >0.5

Моноглице- К ридлипаза 0 Р 72.9+5.1 75.0+6.8 >0.5 72,9+5.1 53,6+4.1 <0.05 73,2+4,1 49.0+3,8 <0.02 66.5+4,8 70.1+5.3 >0,5 73,5+4,7 91.9+5,8 <0.05

Дипептид- К гидролаза 0 Р 85.6+6.3 112.5+8.3 <0.05 85,6+6.3 90.7+5.7 >0,5 92,4+6,2 71,2+5.1 <0.05 94.1+7.5 64.9+4.8 <0.05 90.7+7.8 127.1+9,8 <0,05

Щелочная К фосфатаза 0 Р 50,8+3 0 60.5,4.1 >0.25 50.8+3,0 62.5+4,1 <0,05 49.8+3.3 63.3+4.8 <0.05 48.0+3.8 37.9+2.8 <0.05 57,0+3,9 32.5+2,7 <0,02

К Сахараза О Р 11.5+0.5 12,4+0.7 >0,5 11.5+0.5 14.5+0.6 <0.05 12.3+0.8 16.2+1.1 <0.05 14.5+0,5 13.3+0.8 >0.5 12.7+0,5 11.3+0.7 >0.5

Гамма- К амилаза 0 Р 120.1+7.1 126.3+8,1 >0.5 120,1+7.1 115,3+100 >0.5 117,3+6.6 89.1+7.1 <0.05 111.3+5.7 94,6+3,5 <0,05 121.8+8.1 95.0+6.3 <0.05

Примечание: В данной и последующих таблицах К-контроль.О-опыт, Р-показатель достоверности различий сравниваемых величин.

У крыс, получавших в течение 2-х месяцев амизил, на 3-ий день после прекращения введения препарата активности ферментов остаются измененными. Лишь на 7-ой день после отмены препарата активности моноглицеридлипазы, щелочной фосфатазы и гамма-амилазы восстанавливаются до контрольного значения, а нормализация активности дипептидгидролазы имеет место только на 15-ый день. Нормализация всего энтерального ферментного спектра происходит быстрее после прекращения длительного введения амизила, чем аминазина.

При длительном введении нейролептика аминазина изменения активностей энтеральных ферментов происходят и в гомогенате слизистой, снятой вдоль всей ее длины, и в отдельных ее сегментах. Изменения активности ферментов в разных сегментах могут происходить как однонаправленно (повышение на всех участках или понижение на всех участках), так и разнонаправленно (индукция в одних отделах сопровождается ингибированием в других). Отмечаются свои особенности изменений для каждого фермента в зависимости от срока введения нейролептика. Однако, в целом характер распределения отдельных ферментов является достаточно стабильным и за некоторыми исключениями мало отличается от контроля.

Длительное введение крысам транквилизаторов феназепама и амизила вызывает значительные сдвиги ферментативных активностей в разных отделах тонкой кишки, имеющие в отдельные сроки разнонаправленный характер не только для различных ферментов, но и для каждого отдельно взятого энзима. Имеются различия в реакции со стороны тонкой кишки в зависимости от использованного транквилизатора. Так, например, на 30-ый день введения феназепама активность дипептидгидролазы снижается вдоль всей тонкой кишки, тогда как под влиянием амизила активность этого фермента во всех сегментах возрастает. Щелочнофосфатазная активность в ряде сегментов под влиянием феназепама либо возрастает (срок 7 и 15 дней), либо снижается (срок 30 и 60 дней), а при введении амизила до 60-го дня изменений в активности фермента отметить не удается. Сахаразная активность при введении феназепама на 60-й день в отдельных сегментах ингибируется, тогда как при действии амизила в этих же сегментах активность фермента индуцируется. Отмечаются нарушение топографии гамма-амилазы в отдельные сроки при введении амизила.

Следовательно, нейролептики и транквилизаторы при длительном введении вызывают изменения не только в активности кишечных гидролаз в гомогенате слизистой оболочки, снятой вдоль всей тонкой кишки, но и, в определенной степени,сказываются на состоянии ферментативных активностей в отдельных ее участках и на топографии энзиматических активностей.

Рио„2. Влияние иммобилизации (I) а иммобилизации на фоне аминазина (2), амизила (3) и фаназепама (4) на специфическую акгивносгь гамма-амилазы (А) и активность ^-зависимой АТФазы (Б) в гшоганате слизистой оболочки тонкой кишки крыо (по отношению к контролю, принятому за 100$)

По оси абсцисс - время' пахе окончания иммобилизации по оси ординат - активность фермента в %

Влияние профилактического, лечебного и сочетанного режимов

введения нейролептиков и транквилизаторов на активность энтеральных ферментов при иммобилизационном стрессе.

Иммобилизационный стресс в течение почти 4-х последующих за ним суток снижает массу тела животных, увеличивает массу надпочечников и вызывает эрозирование в двенадцатиперстной кишке. Снижается масса слизистой оболочки и общее содержание белка в первые 6 ч. Ингибируется специфическая и общая активность дипептидгидролазы в течение всего периода исследования, а для сахаразы те же показатели возрастают. Моноглицеридлипазная и щелочнофосфатазная активности, возрастающие в первые сутки, к концу исследования нормализуются.Активность 3\^2+-зависимой АТ-Фазы повышается в течение первых трех суток, на четвертые -нормализуется.

При профилактическом введении крысам аминазина (рис.2) тенденция изменений изученных функциональных показателей остается такой же, как при одной иммобилизации, но эти нарушения менее выражены. Препарат предотвращает снижение массы тела животных, прирост массы надпочечников и количество эрозий в двенадцатиперстной кишке; изменения массы слизистой оболочки и общего содержания белка в ее гомогенате отмечаются лишь тотчас после стресса.

Активность моноглицеридлипазы возрастает, а дипептидгидролазы снижается лишь через 6 ч; индукция активности щелочной фосфатазы сохраняется в течение 2-х суток; сахаразная активность повышается, гамма-амилолитическая понижается в меньшей степени и на более короткий период.

Активность - зависимой АТФазы, хотя остается повышен-ной, однако в меньшей степени, и нормализация показателя наступает ранйше.

Профилактическое введение этаперазина смягчает стрессорное воздействие иммобилизации на массу надпочечников и слизистой оболочки тонкой кишки, снижает количество эрозий в двенадцати перстной кишке, но не корригирует снижение массы тела стрес-сированных особей. Изменения активности всех изученных ферментов носят тот же, но менее выраженный характер, чем при одном стрессе.

Этаперазин обладает сходным с аминазином, но менее сильным стресс-протективным эффектом.

При профилактическом введении галоперидола направленность изменений аналогична таковой после стресса, но масса тела животных, надпочечников и слизистой оболочки тонкой кишки изменяется несколько в меньшей степени и на более короткий срок,

уменьшается количество эрозий в двенадцатиперстной кишке. Сдвиги в активности изученных энтеральных ферментов в этих условиях менее глубокие и длительные, активность М§2+-зависимой АТФазы нормализуется на 3-ьи сутки после стрессорного воздействия.

При профилактическом введении стрессированным крысам резерпина общий ход изменений изучаемых показателей такой же, как при одном стрессе, но изменения массы тела и эрозирование в двенадцатиперстной кишке выражены несколько в меньшей степени. Та же тенденция прослеживается и в отношении массы слизистой оболочки тонкой кишки, концентрации и общего запаса бглка в ней, спектра энтеральных ферментов и активности М§2+-зависимой АТФазы. Нормализация показателей на фоне нейролептика происходит раньше.

Можно сделать вывод, что нейролептики нивелируют пострессорные нарушения всех изученных параметров. Наиболее сильный стресс-протективный эффект проявляет аминазин, далее по мере убывания эффекта стоят этаперазин, галоперидол, резерпин.

Профилактическое введение транквилизатора феназепама хорошо" и практически полностью корригирует нарушения, вызванные стрессом.

Профилактическое введение центрального холинолитика амизила, в определенной степени, смягчает негативные последствия стресса на изученные показатели, например, на массу тела, массу надпочечников и количество эрозий в двенадцатиперстной кишке. Однако амизил при профилактическом введении не может достаточно эффективно предотвратить изменения в энтеральном ферментном спектре: на его фоне проявляется тенденция к волнообразной смене периодов изменения энзиматических активностей и их нормы. Степень индукции или репрессии активности ферментов после введения препарата, несомненно, меньше, чем после одной иммобилизации. Введение амизила положительно сказывается на активности Mg2+-зависимой АТФазы с 3-го дня опытов.

Превентивное введение крысам мепротана достаточно эффективно, хотя и не полностью, снимает негативные последствия стресса на все изученные параметры. Мепротан, в основном, ограничивает первыми сутками срок, в течение которого регистрируются постстрессорные нарушения. Степень этих изменений меньше, чем после иммобилизации без препарата.

Предварительное введение оксилидина и триоксазина не смогло достаточно эффективно предотвратить нарушения, обусловленные иммобилизацией, например,это касалось массы тела и надпочечников, но препараты уменьшали количество эрозий в двенадцатиперстной кишке, энзиматические сдвиги были менее выражены.

Среди испытанных транквилизаторов наибольший сресс-протек-тивный эффект по всем изученным параметрам проявляет феназепам,

на втором месте - амизил, далее - мепротан, оксилидин и триоксазин (эффект от последних трех препаратов примерно одинаков).

Введение аминазина в лечебном режиме слабо корригирует изменения изученных параметров, вызванных иммобилизацией. Положительный лечебный эффект препарата прослеживается лишь к концу эксперимента (3-ьи и 4-ые сутки), когда изменения массы тела и надпочечников и, в особенности, эрозирование в двенадцатиперстной кишке становится менее выраженным, а ферментный спектр в эти сроки опытов полностью нормализуется.

Введение амизила после стресса в лечебном режиме оказывается мало полезным для снятия постстрессорных нарушений со стороны тонкой -кишки. Корригирующее влияние амизила на кишечные гидролазы и -зависимую АТФазу становится заметным лишь к концу опытов (на 3-ьи и 4-ые сутки).

Введение феназепама в лечебном режиме при иммобилизации оказывается более эффективным, чем использование в том же режиме транквилизатора амизила, хотя и феназепам не может при таком способе его введения полностью снять негативные последствия стресса. В основном, он способствует более ранней нормализации изученных показателей.

Сравнение эффектов от профилактического и лечебного режимов введения нейролептика аминазина и транквилизаторов амизила и феназепама показывает, что лучшие результаты получаются при профилактическом введении нейролептика и транквилизаторов.

При обоих способах введения этих трех препаратов иммобилизи-рованным крысам наибольшее корригирующее действие проявляет феназепам.

Сочетанное (профилактическое и лечебное одновременно) введение аминазина и амизила оказывает хороший корригирующий эффект на изученные показатели при иммобилизации, что проявляется в значительном смягчении нарушений как со стороны тонкой кишки, так и других органов, а также в более ранней (в основном, через 24 ч после введения аминазина и через 6 ч после введения амизила) нормализации показателей. Однако наибольший протективный эффект отмечается при сочетанном применении феназепама, когда полностью нивелируются все негативные последствия иммобилизационного стресса.

Влияние профилактического, лечебного и сочетанного введения

аминазина, амизила и феназепама на активность энтеральных ферментов при тепловом стрессе.

Изменения всех показателей после 2-часовой тепловой экспозиции, в основном, сходны с теми, которые прослеживаются после суточной иммобилизации, с той лишь разницей, что они менее глубокие и длительные. Отличием является также возрастание массы слизистой

оболочки после гипертермии; активность моноглицеридлипазы после иммобилизации индуцируется, а после гипертермии изменяется волнообразно, т.е. периоды индукции чередуются с периодами репрессии. Изменения М^2+-зависимой АТФазной активности при обоих видах стресса носят однонаправленный характер, однако, в отличие от иммобилизационного стресса, восстановление этого показателя после гипертермии происходит уже на 3-ьи сутки опытов.

Профилактическое введение крысам аминазина в различной степени смягчает стрессорное воздействие тепловой экспозиции на исследованные показатели, хотя относительно надпочечников эффект препарата выражен мало, однако эрозирование тонкой кишки уменьшается довольно существенно, нарастание массы слизистой оболочки тонкой кишки проявляется в виде статистически недостоверной тенденции, достаточно быстро нормализуется активность энтеральных ферментов и 1^2+-зависимой АТФазы.

Профилактическое введение крысам амизила модифицирует изменения, обусловленные тепловым стрессом, однако полностью предотвратить негативные последствия гипертермии препарат не может.

Профилактическое введение феназепама препятствует увеличению массы надпочечников, свойственное гипертермии. На фоне транквилизатора практически не эрозируется слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки, ферментативные сдвиги в тонкой кишке незначительны, активности сахаразы и гамма-амилазы вообще не отклоняются от нормы (табл.3).

Введение аминазина в лечебном режиме вызывает довольно слабые положительные сдвиги в показателях, нарушенных при гипертермии. Энзиматические изменения, имеющие место после тепловой экспозиции, фактически сохраняются в течение первых суток лечения, и, лишь начиная со вторых суток опытов (для дипептидгидролазы и сахаразы), а для других ферментов (моноглицеридлипазы и гамма-амилазы) - с третьих и четвертых суток, происходит восстановление активности до уровня контроля. Положительных сдвигов в активности 1^2+-зависимой АТФазы в течение первых 2-х суток фактически не отмечается, лишь на 2-ые сутки активность восстанавливается до нормы.

Введение стрессированным животным в лечебном режиме амизила не предотвращает нарастания массы надпочечников, но количество эрозий в дуоденуме заметно снижается через 24 ч, в последующие дни они исчезают вовсе. Спектр энтеральных гидролаз нормализуется на сутки раньше. Незначительный положительный сдвиг прослеживается в отношении М§2+-зависимой АТФазной активности.

Феназепам при лечебном режиме введения значительно нивелирует изменения, обусловленные стрессом.. Восстановление до нормы

Таблица 3

Влияние профилактического введения феназепама на специфическую активность ферментов (мкмоль/мин/г),концентрацию (мг/г) и общее содержание белка (мг> в гомогенате слизистой оболочки, снятой вдоль всей длины тонкой кишки крыс, массу слизистой оболочки (г) в динамике после теплового стресса {М+т, п=8)

Показатель Время в часах после стресса

6 24 48 72 96

Масса ели- К зистой . 0 Р 1.17+0,1 1,354-0,1 >0,5 1.17+0.1 1,23+0.1 >0.5 1,38+0.1 1.40+0,2 >0.5 1.38+0.1 1.43+0.1 >0.5 1,38+0.1 1.33+0,1 >0.5

Концентра- К ция белка 0 Р 71.2-Ю, 7 70,7+1,5 >0,5 71,2+0.7 72.7+1.8 >0.5 75,3+1.5 73,8+1.3 >0.5 75.3+1.5 76.0+1,3 >0,5 75.3+1.5 76,0+2.0 >0,5

Общее со- К держание 0 белка Р 83,3+4,3 95,4+6,3 >0,5 83,3+4,3 89,4+5.1 >0,5 103.9+5.7 103.3+4.8 >0,5 103.9+5,7 108,7+3.3 >0.5 103,9+5,7 101,1+4,1 >0,5

Моноглице- К ридлипаза 0 Р 102,2+7,3 112,4+6,3 >0.5 102,2+7,3 101,8+3.5 > 0.5х 92.4+5,3 75,8+2.1 <0.05 92.4+5.3 86.9+4,4 > 0,5х 92,4+5,3 94,2+3,2 >0.5

Дипептид- К гидролаза 0 Р 96,9+6.8 78.5+3,4 <0.05 96,9+6.8 80,4+2,2 <0,05 93.6+7.1 95,5+2.5 >0,5х 93,6+7,1 87,0+4,1 >0.5 93,6+7.1 96.4+7,2 >0.5

Щелочная К фосфатаза 0 Р 119,7+8.0 114,9+7.2 > 0.5х 119,7+8,0 143,6+6.1 <0,05 103.7+7.1 114.1+5,5 >0,25 103,7+7.1 106,8+7,2 >0.5 103,7+7,1 99,5+4,2 >0.5

К Сахараза 0 Р 12,1+0,8 13,3+0,7 >0.1х 12.1+0.8 12,6+0,7 >0.1* 12.4+0,7 12.9+0.5 >0.1* 12,4+0.7 12.2+0,8 >0,1х 12,4+0.7 11.9+0.6 >0,1х

Гамма- К амилаза 0 Р 138.7+7.3 120,7+6,3 >0,05* 138.7+7.2 132,2+5,5 >0. Iх 141,6+6,6 130,4+5.9 >0.1* 141,6+6,0 141,7+8.3 >0.1* 141,6+6.0 135,8+6,8 >0.1

Примечание: Знак* - различия, статистически достоверные по отношению к стрессорным животным

изученных показателей происходит раньше, чем при одной гипертермии.

При лечебном режиме введения корригирующий эффект в отношении активности энтеральных ферментов более выражен у феназепама, чем у аминазина и амизила. В активности Mg2+-зависимой АТФазы положительные сдвиги при лечебном введении феназепама и амизила более выражены по сравнению с аминазином. Для всех препаратов корригирующий эффект проявляется в более ранней нормализации параметров, нарушенных тепловым стрессом.

Наиболее значительный стресс-протективный эффект отмечается при сочетании профилактического и лечебного способов ведения каждого их трех препаратов, в этих условиях максимально эффективен-феназепам, менее эффективны амизил и аминазин.

Влияние профилактического введения нейролептиков и транквилизаторов на активность энтеральных ферментов при

инъекции кортикотропина Введение крысам кортикотропина вызывает изменения, по своей тенденции напоминающие таковые после иммобилизационного или теплового стресса, но эти нарушения менее глубокие не только по сравнению с иммобилизацией, но даже по сравнению с гипертермией, нормализация показателей происходит раньше, чем после этих стрессов.

Направленность сдвигов изученных параметров после инъекции кортикотропина на фоне аминазина такая же, как без нейролептика, но превентивное использование препарата значительно снижает выраженность нарушений - последние фиксируются только в первые сутки, а сдвиги в активности М§2+-зависимой АТФазы устраняются полностью. При профилактическом введении амизила также достаточно эффективно, хотя и не полностью, нивелируются нарушения, вызванные введением экзогенного гормона. Профилактическое введение феназепама еще в большей мере, чем аминазина и амизила, устраняет нарушения, обусловленные гормоном.

Влияние нейролептиков и транквилизаторов на активность энтеральных ферментов в условиях in vitro.

В пробирках с добавлением аминазина в концентрации 1.10-3 и 5.10 3 г/мл ингибируется специфическая активность щелочной фосфатазы, тогда как амилолитическая - индуцируется, активность остальных ферментов не изменяется. В пробирках с более низкими концентрациями изменений в активности ферментов нет.

Под действием амизила в концентрациях M0-3, 5 10"3, МО-4 и 210"4 г/мл наблюдается угнетение липолитической активности прямо пропорциональное увеличению концентрации амизила.

В опытах с феназепамом ни одна из использованных концентраций транквилизатора не вызывает заметных изменений в активности изученных ферментов.

Из полученных результатов следует, что аминазин и амизил в относительно высоких концентрациях могут изменять активность некоторых ферментов. Однако в концентрациях, которые отмечаются в содержимом тонкой кишки после перорального приема препаратов они не оказывают существенного влияния на активность •исследованных гидролаз. Опыты с введением феназепама выявили полное отсутствие какого-либо воздействия этого препарата на белковые молекулы ферментов, независимо от концентрации транквилизатора.

Известно, что в регуляции щеточно-каемных ферментов важную роль играют гормоны (А.М.Уголев,1978; П.К.Климов, 1983; Г.Ф.Коротько, 1988; Dell Vail, 1990; Docray, 1992; Creutzfelt.1992).' В то же время сведений о роли центральной и периферической нервной системы в регуляции процессов образования и функционирования мембранно-связанных ферментов недостаточно. Ранее в нашей лаборатории получены данные, свидетельствующие об участии холинергических структур (У.Б.Закиров, О.М.Рянская, 1987; 0,М.Рянская,1990) в регуляции процессов синтеза и функционирования мембранно-связанных щеточно-каемных ферментов, в дополнение к этому в нашей работе отмечена важная роль в этих процессах и других структур мозга - адрен-, -дофамин и ГАМКергических.

Полученные нами данные показывают, что воздействия на оп ределенные медиаторные системы мозга приводят к различным последствиям для функционального состояния тонкой кишки в интактных и стрессированных организмах. Например, воздействие на ГАМКергическую систему ЦНС у интактных животных феназепамом приводит к нарушению функционального состояния тонкой кишки, а у стрессированных особей транквилизатор корригирует нарушения, вызванные стрессом. Аналогичная закономерность отмечена нами и для других исследованных препаратов.

По-видимому, приведенные факты объясняются разным уровнем активности медиаторных систем и соотношением их активностей между собой в интактных и стрессированных организмах, что в значительной степени зависит от различной функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, от разных концентраций ее гормонов (Weizman, Kook, 1994).

Гормональные и медиаторные системы по-разному модулируют активности друг друга в интактных и стрессированных организмах.

Другим объяснением выявленному феномену могут служить результаты следующего эксперимента: обнаружены различия в плотности бензодиазепиновых рецепторов в разных частях мозга у интактных и стрессированных мышей - у последних плотность этих рецепторов в ряде отделов мозга изменена, что может быть причиной неодинакового реагирования на транквилизаторы интактных и стрессированных особей (\Veizman, Коок, 1994).

Проведенные нами исследования свидетельствуют о широких возможностях повышения стрессоустойчивости организма путем целенаправленного воздействия на нейромедиаторные системы психотропными средствами, позволяющим дозированно изменять уровень функциональной активности этих сиетем.

ВЫВОДЫ

1 .Однократное введение нейролептиков (аминазин, этаперазин, галоперидол, резерпин)' и транквилизаторов (феназепам, амизил,' оксилидин, мепротан, триоксазин ) вызывает различные по направленности сдвиги в спектре кишечных гидролаз:после введения нейролептиков изменения проявляются на 2-ые и 3-ьи сутки опытов и ' характеризуются репрессией активности ' моноглицеридяипазы, дипептидгидролазы, щелочной фосфатазы и сахаразы при одновременной индукции гамма-амилолитической активности; под влиянием большинства транквилизаторов ферментативные сдвиги регистрируются в первые сутки и проявляются повышением активности моноглицеридлипазы, щелочной фосфатазы,сахаразы и снижением активности гамма-амилазы, только транквилизатор амизил вызывает иные изменения в энтеральном спектре (активности моноглицеридлипазы, сахаразы и гамма-амилазы снижаются, дипептидгидролазы и щелочной фосфатазы - возрастают).

2. Длительное введение нейролептиков приводит к диссоциации в энтеральном ферментном спектре: активность моноглицеридлипазы и сахаразы снижается, дипептидгидролазы возрастает, щелочной фосфатазы и гамма-амилазы вначале (до 15-го дня) увеличивается, затем угнетается. Длительное введение транквилизаторов также приводит к разнонаправленным сдвигам в активности кишечных гидролаз: моноглицеридлипазная и щелочнофосфатазная активности преимущественно угнетаются, дипептидгидролазная в течение 1-го месяца снижается, к концу 2-го месяца резко возрастает, изменения сахаразной и гамма-амилолитической активностей зависят от характеристики препарата и срока его введения. Многократное введение нейролептиков и транквилизаторов, в целом, не оказывает существенного влияния на топографию энтеральных ферментов.

3. Иммобилизационный стресс снижает массу тела животных, увеличивает массу надпочечников, вызывает эрозирование в двенадцатиперстной кишке, снижает массу слизистой оболочки тонкой кишки, ингибирует активность дипептидгидролазы и индуцирует сахаразную, моноглицеридлипазную, щелочнофосфатаз-ную

активности. Введение нейролептиков и транквилизаторов нивелирует постиммобилизационные нарушения всех изученных параметров; наибольший стресс-протективный эффект среди нейролептиков отмечен у аминазина и этаперазина, среди транквилизаторов - у феназепама и амизила: среди изученных психотропных препаратов наибольшим протективным эффектом обладает транквилизатор феназепам.

4. Тепловой стресс вызывает сдвиги изученных параметров, схожие с таковыми- при иммобилизационном стрессе, однако- эти изменения менее глубокие и длительные; отличием является повышение массы слизистой оболочки тонкой кишки; при гипертермии корригирующий эффект у феназепама более выражен, чем у аминазина и амизила.

5. На первом месте по стресс-протективному эффекту при всех изученных стрессах стоит сочетанный (профилактический плюс лечебный) режим введения нейролептиков или транквилизаторов, на втором - профилактический, на третьем - лечебный режим введения.

6. Введение кортикотропина вызывает изменения, по своей тенденции напоминающие таковые при обоих видах стресса, но эти нарушения менее глубокие и продолжительные; профилактическое введение всех психотропных препаратов ослабляет нарушения,обусловленные гормоном; протективный эффект наиболее выражен у феназепама.

7. Нейролептик аминазин и транквилизатор амизил в относительно высоких концентрациях изменяют активность энтеральных ферментов in vitro; в концентрациях, которые встречаются в содержимом тонкой кишки после приема препаратов в клинике через рот, они не оказывают существенного влияния на белковые молекулы ферментов. Транквилизатор феназепам не оказывает влияния на белковые молекулы ферментов, независимо от дозы.

8. При стрессах и введении кортикотропина возрастает активность Mg2+-3aBncnMofl АТФазы в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки; при сочетанном, профилактическом и,в меньшей степени - при лечебном режимах введения исследованных психотропных препаратов активность фермента нормализуется; наибольшей корригирующей способностью обладает феназепам.

9. Воздействие психотропными средствами на различные по своей "ергичности" структуры мозга приводит к различным последствиям для функционального состояния тонкой кишки в интактных и

стрессированных организмах - в первых возникают нарушения гидролитической функции, у вторых - препараты корригируют нарушения, обусловленные стрессом.

10. Одним из возможных механизмов протективного действия психотропных препаратов при стрессах может быть их влияние через различные по своей "ергичности" структуры на центральные механизмы регуляции вегетативных функций, в частности на гипоталамо-гипофизарно - кортикомедуллярную систему, приводящие к снижению выработки "гормонов стресса" и позитивному сдвигу биоэнергетических процессов в организме, в том числе в энтероцитах.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Публикации в журналах и научных сборниках

1. Закиров У.Б.ДНаисламов Б.Ш. Влияние амизила на функции желудочно-кишечного тракта // Изыскание и изучение новых фармакологических веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1982.-С. 22-26.

2. Закиров У.Б., Кадыров У.З., Шаисламов Б.Ш. Влияние однократного введения амизила на ферментативную активность тонкой кишки крыс //Совершенствование технологии, фармакологическое изучение некоторых лекарственных препаратов: Сб.науч.тр.-Ташкент, 1983/-С. 15-19.

3. Закиров У .Б., Кадыров У.З..Шаисламов Б.Ш. Влияние аминазина на активность ферментов тонкой кишки при воздействии высокой температуры \\ Мед.журн.Узбекистана.-1985.-К 12.-С. 61-62.

4. Шаисламов Б.1П. Исследование влияния аминазина на гидролитическую активность тонкой кишки в эксперименте \\ Мед. журн. Узбекистана.-1986.-К 4.-С. 71 -74.

5. Закиров У.Б., Шаисламов Б.Ш., Тешабаев Д.Я. Влияние амизила на активность карбогидраз у интактных и подвергнутых стрессорным воздействиям животных\\Фармакол. и токсикол.-1986.- N 4.-С. 28-31.

6. Шаисламов Б.Ш., Махсумов Ш.М. Влияние амизила на начальные и заключительные стадии гидролиза белков и жиров у крыс //Организация и экономика фармации и фармакология некоторых физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1986.-С.45-48.

7. Закиров У.Б.,Шаисламов Б.Ш.ДИакирова М.А. Влияние аминазина на активность пищеварительных ферментов //Механизмы патологических процессов: Сб.науч.тр.-Ташкент, 1986.-С. 43-46.

8. Закиров У.Б., Шаисламов Б.Ш., Тешабаев Д.Я. Влияние амизила на активность некоторых пищеварительных ферментов, участвующих в гидролизе углеводов// Мед. журн. Узбекистана,- 1987,- N П.- С. 4648.

9. Шаисламов Б.Ш. Влияние различных доз амизила на гидролитическую функцию тонкой кишки //Анализ, синтез и изучение некоторых физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1987.-С. 107-109.

10. Влияние амизила на активность ферментов, участвующих в гидролизе белков, у интактных и подвергнутых стрессовому воздействию животных / У.Б.Закиров, Б.Ш.Шаисламов, Д.Я.Тешаба-ев, Ш.М.Махсумов // Фармакол. и токсикол,- 1988.- N 4.- С. 78-80.

11. Шаисламов Б.Ш. Влияние длительного введения больших доз амизила на активность некоторых ферментов тонкой кишки, крыс //Химия, технология и фармакология физиологически активных веществ:-Сб.науч.тр.-Ташкент,1988.-С. 119-122. ;

12. Закиров У.Б.,Волохвянский Е.А., Шаисламов Б.Ш. Влияние длительного введения резерпина на ферментативную активность тонкой кишки крыс //Фитохимическое и фармакологическое изучение лекарственных растений: Сб.науч.тр.-Ташкент,1989.-С. 43-47.

13. Влияние амизила на активность некоторых пищеварительных ферментов в норме и при стрессе /У.Б.Закиров, Б.Ш.Шаисламов., Д.Я.Тешабаев, Ш.М.Махсумов II Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов: Сб.науч.тр.-Ташкент, 1989.-С. 53-57.

14. Влияние амизила на гидролиз жиров в норме и при стрессе /У.Б.Закиров, Б.Ш.Шаисламов, Д.Я.Тешабаев, Ш.М.Махсумов// Мед. журн. Узбекистана.- 1990,- N 5. - С.61-64.

15. Шаисламов Б.Ш. Влияние длительного введения различных доз амизила на активность некоторых ферментов поджелудочной железы и тонкой кишки // Межорганные и межсистемные взаимосвязи при заболеваниях неспецифйческой природы: Сб.науч.тр.-Ташкент, 1990.-' С. 8-11.

16. Шаисламов Б.Ш., Махсумов Ш.М. Влияние холиноблокаторов различной локализации действия на спектр активности панкреатических и энтеральных ферментов //Организация и экономика, фармация, технология и фармакология некоторых лекарственных препаратов, Сб.науч.тр.-Ташкент, 1990.-С. 17-20.

17. Волохвянский Е.А.,Шаисламов Б.Ш. Влияние длительного введения галоперидола на активность ферментов тонкой кишки крыс //Анализ, синтез и фармакологическое изучение некоторых физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1991.-С. 37-39.

18. Стресс ^олатидаги хайвонларнинг о^силлар гидролизида катнашувчи ферментлари фаоллигига амизилнинг таъсири/ У.Б.Закиров, Б.Ш.Шаисламов, Д.Я.Тешабаев, Ш.М.Махсумов// Мед. журн. Узбекистана,- 1992 - N 7.- С. 76-79.

19. Шаисламов Б.Ш.,Зокиров Е.У.ДЛакирова М.А. Влияние феназепама на активность карбогидраз при стрессе / /Химия и

фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1992.-С. 49-51.

20. Рянская О.М.,Шаисламов Б.Ш.,Закиров Е.У. Влияние однократного введения феназепама на активность карбогидраз при стрессе //Химия и фармакология физиологически активных веществ: Сб. науч. тр.- Ташкент, 1992,- С. 70-72.

21. Влияние однократного и длительного введения феназепама на функции желудка и тонкой кишки /О.М.Рянская, Б.Ш.Шаисламов, Х.Х.Ахраров и др. // Физиологически активные вещества: Сб. науч.тр.-Ташкент,1993.-С. 72-74. .

22. Рянская О.М.ДЛаисламов Б.Ш.,Закиров Е.У. Влияние феназепама на адгезию энтероцитов в тонкой кишке в норме и при стрессе // Физиологически активные вещества:Сб.науч.тр.-Ташкент,1993.-С. 74-76.

23. Гидролитическая функция тонкой кишки крыс при длительном введении нейролептиков /О.М.Рянская, Б.Ш.Шаисламов, Е.А.Воло-хвянский, М.А.Шакирова// Фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,199~4.-С. 99-101.

24. Ферментативная активность тонкой кишки крыс при длительном применении транквилизаторов / О.М.Рянская, Б.Ш.Шаисламов., Е.А.Волохвянский //Фармакология физиологически активных веществ:Сб,науч.тр.-Ташкент,1994.-С. 102-105;

25. Гидролитическая функция тонкой кишки крыс при однократном введении транквилизаторов /О.М.Рянская, Б.Ш.Шаисламов, Е.У.Закиров, С.Р.Абдуллаев / /Фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1994.-С. 105-107.

26. Шаисламов Б.Ш. К роли нейромедиаторных систем мозга в фармакологической коррекции стрессорной реакции тонкой кишки крыс // Фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1994.-С. 108-110.

27. Шаисламов Б.Ш. Влияние нейролептиков и транквилизаторов на гидролитическую функцию тонкой кишки крыс при стрессе //Итоги научных исследований по актуальным вопросам медицинской науки и здравоохранения:Сб.науч.тр.-Ташкент,1994.Вып,3.-С.50-53.

28. Шаисламов Б.Ш. Активность энтеральных ферментов крыс при однократном введении нейролептиков // Фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.- Ташкент, 1994.- С. 9798.

29. Рянская О.М.,Шаисламов Б.Ш.Закиров Е.У. Влияние феназепама на активность и топографию тонкой кишки при иммобилизационном и тепловом стрессе // Фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкент,1994.-С. 99-101.

30. Шаисламов Б.Ш., Рянская О.М., Закиров Е.У.Влияние транквилизаторов на активность панкреатической и кишечной амилазы у

интактных и стрессированных крыс //Фармакология физиологически активных веществ: Сб.науч.тр.-Ташкснт,1994.-С.118-120.

31. Шаисламов Б.Ш. Коррекция феназепамом нарушений пищеварения при иммобилизационном стрессе// Узб. биол. журн,-

1995,-N6,-С. 19-22.

32. Шаисламов Б.Ш. Коррекция нарушений функции тонкой кишки при стрессе психотропными средствами различного механизма действия //Итоги научных исследований по актуальным вопросам медицинской науки и здравоохранения:Сб.науч.тр.-Ташкент,1995.-С. .220-222.

33. Шаисламов Б.Ш. Феназепам - эффективное средство для коррекции нарушений пищеварения при стрессе // Мед. журн. Узбекистана,- 1996,- N З.-С. 58-60.

34. Шаисламов Б.Ш. К вопросу о роли нейромедиаторных систем мозга в коррекции постстрессорных нарушений гидролитической функции тонкой кишки//Узб. биол.журн.-1996.- N З.-С. 38-41.

35. Шаисламов Б.Ш. Влияние мепротана, оксилидина и триокса-зина на некоторые функциональные показатели тонкой кишки крыс при стрессе // Киме ва фармация,- 1996,-Ы З.-С. 51 -53.

36. Влияние аминазина, амизила и феназепама на Mg2+-зaвиcимyxo АТФазную активность слизистой тонкбй кишки крыс при стрессе /Б.Ш.Шаисламов, У.Б.Закиров, Ю.Г.Чирко и др. // Узб. биол.журн. -

1996,-N4. -С. 23-25.

37. Шаисламов Б.Ш. Коррекция постстрессорных нарушений ферментативной активности тонкой кишки психотропными средствами // Узбекистан тиббиёт журн.-1996.- N 5. -С. 118-119.

38. Шаисламов Б.Ш., Чирко Ю.Г.,Рянская О.М.,Чирко М.Ю. Влияние психотропных средств на М§2+-зависймую АТФазную активность слизистой оболочки тонкой кишки при иммобилизационном стрессе //5збекистон тиббиёт журн.-1996,- N 5. -С. 119-122.

39. Шаисламов Б.Ш.Участие медиаторных систем мозга в регуляции стресс-протективных систем организма на примере некоторых показателей тонкой кишки крыс // Фармакотерапия патологических процессов: Сб.науч.тр.-Ташкент,1996.-С. 131-137.

40. Шаисламов Б.Ш. Влияние транквилизаторов на некоторые функциональные показатели тонкой кишки крыс при стрессе // Фармакотерапия патологических процессов: Сб.науч.тр.-Ташкент, 1996.-С.127-131.

41. Шаисламов Б.Ш. Влияние различных режимов введения феназепама на гидролитическую функцию тонкой кишки крыс //Фармакотерапия патологических процессов: Сб. науч. тр.-Ташкент, 1996,- С. 123-127.

42. Шаисламов Б.Ш.ДИакирова М.А. К вопросу об участии адрено-, холино- и ГАМКергических систем мозга в фармакологической коррекции пострессорных нарушений ферментативной активности тонкой кишки крыс // Фармакотерапия патологических процессов: Сб.науч.тр.- ТашкентД994.-С. 137-141.

43. Влияние психотропных средств на Г^2+-зависимую АТФазную активность слизистой тонкой кишки при иммобилизационном стрессе /У.Б.Закиров, Ю.Г.Чирко, Б.Ш.Шаисламов и др. // Фармакотерапия патологических процессов: Сб.науч.тр.-Ташкент,1996.-С. 45-49.

Н.Методические рекомендации

44. йнгичка ичакда ов^ат ^азм булишининг стресс ва аллергик ^олатлардаги бузилишларини фармакологик препаратлар билан тиклаш //Метод, рекомендации для студентов и преподавателей мединститутов.- Ташкент, 1994,- / Совместно с О.М.Рянской, Д.Я.Тешабаевым, Е.У.Закировым/.

45. Функциональное состояние кишечного пищеварения при введении ряда фармакологических препаратов //Метод, рекомендации для студентов и преподавателей мед.институтов.-Ташкент,1994.-/Совместно с О.М.Рянской, Д.Я.Тешабаевым,Е.У.Закировым/.

* * *

Выражаю искреннюю благодарность Заслуженному деятелю науки Республики Узбекистан, доктору мед.наук. проф. У.Б.Закирову и доктору мед. наук, проф. О.М.Рянской за постоянную консультативную помощь при выполнении настоящей работы.

Б.Ш.Шоисламовнинг "Нейролептик ва транквилизаторлар ёрдамида стресс натижасида содир буладиган ингичка ичак гидролитик функциясининг бузилишини коррекциялаш" номли диссертациясига

ХУЛОСА

Утказилган тадки^отлардан ма^сад - тиббиётда кенг куллани-лаётган психотроп воситалар - нейролептик ва транквилиза-торларнинг ^азм ферментларига, хусусан ёгларнинг, о^силларнинг ва углеводларнинг охирги бос^ичидаги гидролизи учун жавобгар булган ферментлар фаоллигига курсатадиган таъсири масаласини куриб чи^иш; бу воситаларни стресс холатида ^уллаб, >^азм ферментлари фаоллилигида стресс натижасида руй берадиган бузилишларни бартараф ^илиш имкони борлигини тажрибалар ёрдамида асослаб беришдан иборатдир.

Нейролептик (аминазин, этаперазин, галоперидол, резерпин) ва транквилизаторларни (феназепам, амизил, мепротан, оксилидин, триоксазин) огиз ор^али бир маротаба ва узов; муддат давомида юборилганда, препаратнинг гобориш муддати ва фармакологик тавсифномасига кура энтерал гидролазалар фаоллигининг уз-узидан нормаллашуви нейролептикларга Караганда транквилизаторларнинг юборилиши тухтатилганда тезро^ руй беради.

Иммобилизацион ва исси^лик стрессй ^амда кортикотропин юборилиши ингичка ичак ферментлари фаоллиги ва организмнияг бош^а курсатгичларининг йуналиши буйича ухшаш, аммо узо^лиги ва чу^урлиги жи^атдан турли хил силжиш (узгариш)ларига олиб келади; бу узгаришлар бош^а стресс турларига Караганда иммобилизацион стрессдан сунг узо^ро^ ва чу^урро^ намоён булади.

Нейролептиклар ва транквилизаторларнинг юборилиши стресс натижасида руй берган узгаришларни тузатади; протектив самара купр01$ аминазинда, этаперазинда, феназепамда, амизилда ва мепротанда намоён булади.

Феназепам энг ю^ори протектив самарага эга. Бу эса организм-нинг стресс-протектив реакциясининг шаклланишида ГАМКергик тизимнинг етакчи роль уйнашидан дарак беради.

Нейролептик ва транквилизаторлар ёрдамида стресс натижасида руй берадиган бузилишларни тузатиш механизмларидан бири уларнинг бош миянинг турли нейромедиатор тизимлари ор^али гипоталамо-гипофизар-кортикоадренал у^ига ва организмдаги биоэнергетик жараёнлар, шу жумладан энтероцитлардаги жараёнларга таъсири ^исобланади.

B.Sh.Shaislamov "Correction of Small Intestinal Function Disturbances in Stress with Neuroleptics and Tranquilizers"

SUMMARY

Investigations carried out on white rats demonstrated for the first time that a single and long-term oral administration of neuroleptics (aminazine, etaperazine, haloperidol, reserpine) and tranquilizers (phenazepam, amizyl, oxilidine, meprotane, trioxazine) causes differently directed shifts in enteral hydrolase activities depending on the time of administration and farmacological characteristics of the drugs; a spontaneous normalization of hydrolize activities following a cessation of tranquilisers administration occurs in earlier period as compared to that of neuroleptics.

Immobilize and thermal stress, administration of the corticothropin hormone induce identical in their direction but different in the depth and duration shifts of the spectrum of enteral enzymatic activities and other organism indexies; the disturbances are the most deep and prolonged after of immobilize stress.

Administration of neuroleptics and tranquilizers cor rects the alterations caused by stress; a protective effect is the most marked in phenazepam, aminazine, etaperazine, amizyl and meprotane. The strongest stress-protective effect is observed for all the drugs in their combined (simultaneous both prophylactic and curative) administration; it's less in prophylactic and the least - in curative administration.

Phenazepam has the maximum corrective effect suggesting the leading role the GABAergic system in formation of a stress-protective organism reaction .

One of possible mechanisms of a corrective action of neuroleptics and tranquilizers in case off stress is their influence through various neuro-mediatory cerebral systems on the hypothalamic-hypophyseal-corticoadrenal axis and bioenergy processes in the body including enterocytes.