Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Коррекция нарушения интерферонового статуса в комплексной терапии острых воспалительных заболеваний придатков матки

РГв од

2 о сен т

На правах рукописи

ДЕНИСОВА Елена Николаевна

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИДАТКОВ МАТКИ

Специальность 14.00.01 - Акушерство и гинекология 03.00.06 - Вирусология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1999

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор В.Г.Бреусенко

доктор медицинских наук С.С.Григорян

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В.М.Сидельникова

доктор медицинских наук, профессор Р.Я.Подчерняева

Ведущее учреждение: Московский областной научно-

исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится "_"_1999 г.

в_часов на заседании диссертационного совета К084.14.03.

при Российском государственном медицинском университете (117869, Москва, ул. Островитянова, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "_"_ 1999 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук, доцент Л.В.Сапелкина

р Ж ■ 1-го, о

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

В структуре общих гинекологических заболеваний воспалительные заболевания гениталий составляют 30-45% (Бодя-жина В.И., 1978; Краснопольский В.И., Кулаков В.И., 1984; Савельева Г.М., Антонова Л.В., 1986; Стрижаков А.Н. и со-авт., 1997). В связи с указанным проблема острых воспалительных заболеваний придатков матки (ОВЗПМ) не теряет своей актуальности по настоящее время.

Поданным В.И.Краснопольского, В.И. Кулакова (1988; 1997) особое место занимает гнойное поражение маточных труб и яичников, на долю которого приходится от 4% до 10%. Известно, что патологический процесс в этих случаях протекает наиболее тяжело, нередко сопровождается выраженными полиорганными изменениями (Голубев Б.А., Серов В.Н. и соавт., 1990; Стрижаков А.Н. и соавт., 1996). Так, по данным вышеперечисленных авторов, сопутствующие осложнения, в виде пельвиоперитони-та, диффузного и разлитого перитонита, формирования пиосаль-пинксов и тубоовариальных гнойных образований, а также переход воспаления в хроническую стадию, могут приводить в последующем к нарушению менструальной и репродуктивной функции. Предупреждение перехода острого воспаления придатков матки в хроническую стадию в большой мере зависит от проведения своевременной адекватной терапии с учетом выявленных возбудителей и изменений иммунитета.

В работах проведенных А.Д.Прицкер и соавт., (1991), Ф.И.Ершовым и соавт., (1996), А.ВПИаи (1985), Н.ЮгсЬепег (1986) отмечено, что одним из основных средств защиты организма от вирусных и бактериальных инфекций является его собственная система интерферона, направленная на сохранение гомеостаза. Основные эффекты интерферона можно подразделить на противовирусные, антимикробные, антипролиферативные, иммуномо-дулирующие (Соловьев В.Д., Бектимиров Т.А., 1981; Ершов Ф.И. и соавт., 1996; Рпётап Ы.М. 1982; Б1ап2аш Б., Эокя А., 1985). По мнению этих авторов даже, простое перечисление эффектов интерферона свидетельствует о том, что по весомости эта система

сравнима с системой иммунитета, а по универсальности даже превосходит ее. Именно эта универсальность интерферона делает его важнейшим фактором неспецифической резистентности организма. В связи с этим понятен интерес исследователей, в последние годы, к изучению ИФН-статуса при хронических заболеваниях гениталий (Ермошенко Л.В., 1992; Серыбаш Г., 1995; Халдин А.А., 1995; Антонова и соавт., 1996) и внедрение в клиническую практику новых средств - индукторов интерферона (лейкинферона, ридостина, рекомбинированного альфа-2 интерферона). Однако, работ, посвященных изучению ИФН-статуса и использованию индукторов интерферона при ОВЗПМ в доступной литературе мы не встретили. Вместе с тем, изучение интерферонового статуса при ОВЗПМ является необходимостью, без которой невозможен прогресс в терапии острых воспалительных заболеваний.

Указанные обстоятельства диктуют необходимость проведения исследований по изучению этиологии, иммунного и ИФН-статуса при ОВЗПМ, для дальнейшей оптимизации тактики ведения больных с ОВЗПМ.

Цель исследования.

Повышение эффективности терапии больных острыми воспалительными заболеваниями придатков матки.

Для реализации цели были определены задачи исследования:

1. изучить состояние ИФН-статуса у больных ОВЗПМ.

2. сопоставить показатели системы интерферона у пациенток с различными вариантами течения ОВЗПМ.

3. исследовать ИФН-статус в зависимости от вида инфекционного агента.

4. изучить систему интерферона до- и после операции.

5. обосновать клиническую целесообразность применения при ОВЗПМ индуктора ИФН (циклоферона).

6. разработать различные схемы введения циклоферона в комплексном лечении больных ОВЗПМ.

Научная новизна.

Впервые изучено состояние интерферонового статуса (ИФН-статуса) при ОВЗПМ до- и после операции. Выявлено, что у

пациенток ОВЗПМ наблюдается глубокая депрессия в системе интерферона. Установлено, что наиболее выраженное угнетение ИФН-статуса отмечено у больных с бактериально-хлами-дийно-вирусной ассоциацией. Наиболее выраженный ИФН-де-фицит выявлен у пациенток с образованием тубоовариальных гнойных опухолей, явлениями пельвиоперитонита, перитонита. Впервые при ОВЗПМ в комплекс противовоспалительной и антибактериальной терапии для коррекции системы иммунитета и ИФН включен индуктор ИФН - циклоферон. Дана сравнительная оценка различных способов введения циклоферона.

Практическая значимость.

Ведение больных с ОВЗПМ должно проводиться с учетом состояния показателей системы интерферона. Интерферон - является более тонким отражением функционального состояния иммунной системы.

При ОВЗПМ выявлена глубокая депрессия в системе интерферона. Наиболее выраженные изменения ИФН-статуса обнаружены у пациенток с бактериально-хламидийно-вирусной ассоциацией и при тубоовариальных гнойных образованиях, пельвиопе-ритоните, перитоните. Показана целесообразность включения в комплекс противовоспалительной терапии при ОВЗПМ индуктора интерферона - циклоферона. Дана сравнительная оценка различных схем введения препарата (внутримышечного введения циклоферона, внутримышечного введения аутокрови с циклофе-роном, внутривенного введения аутокрови с циклофероном -ИФН-индуцирующая экстракорпоральная терапия).

Применение экстракорпоральной ИФН-индуцирующей терапии с циклофероном позволяет при ОВЗПМ ограничиться эвакуацией гнойного содержимого путем пункции образования через задний свод влагалища и при необходимости произвести ор-ганосохраняющие операции.

Апробация работы. Материалы доложены на Конгрессе "10 лет - офлоксацину" (Суздаль, 1994); V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998); на Объединенном Пленуме межведомственного Научного Совета по акушерству и гинекологии РАМН и научно-практической конференции Российской ассоциации акушеров-гинекологов (Санкт-Петербург, 199 8).

Результаты исследований вошли в материалы патента РФ на изобретение (заявка № 9810632, приоритет от 9ЯУ - 1998 г.) "Способ интерферон-индуцированной или интерферонактивиро-ванной терапии и средства для его осуществления".

Основные результаты диссертации включены в учебную программу и используются в педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ.

Результаты проведенных исследований используются в практической деятельности отделений гинекологии 31 ГКБ г. Москвы, гинекологическом отделении Центра планирования семьи и репродукции. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, который включает отечественных и иностранных источника. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 5 рисунками.

Содержание работы

Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

Для решения поставленных задач было обследовано 140 пациенток с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки находившихся на стационарном лечении в 31 ГКБ г. Москвы (база кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ). Возраст обследованных больных колебался от 15 до 53 лет. Большинство пациенток (81,4%) находились в репродуктивном периоде. Больным проведено тщательное клиническое обследование. Наряду с традиционными клиническими и лабораторными методами исследования, применяемыми в гинекологической практике использовались и инструментальные методы диагностики, а так же определение иммунного и интер-феронового статуса.

Объем проведенных исследований и их характеристика представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования у пациенток с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки.

Общий анализ крови 140 100

Биохимический анализ крови 140 140

Определение СРБ 32 22,8

Общий анализ мочи 140 140

Мазок на флору 129 92,1

Бактериальное исследование:

- из цервикального канала 43 30,7

- из брюшной полости 59 42,1

- из цервик. канала и брюшной полости 20 14,2

На наличие: - хламидийной инфекции 88 62,8

-цмв 83 59,2

- ВПГ (1,2 типов) 83 59,2

- микоплазменной инфекции 71 50,7

- уреаплазменной инфекции 71 50,7

Гуморальный иммунитет 40 28,5

Клеточный иммунитет 7 5

Интерфероновый статус:

- до лечения 81 57,8

- после лечения 45 32,1

УЗИ органов малого таза 72 51,4

Пункция гнойного образования

придатков матки через задний свод 22 15,7

влагалища

Лапароскопия 50 35,7

Итого: 140 100

В результате полного клинико-лабораторного и инструментального обследования была выделена следующая патология (таблица 2).

Таблица 2.

Характер выявленной патологии у больных с ОВЗПМ.

{ЙГС70

¿агме/х

-Острый

катаральный 10

сальпингит

-Гнойный 10

сальпингит

-Острый образование гидросальпинкса:

двусторонний - с одной стороны 3

аднексит - с обеих сторон образование пиосальпинкса: 2

- с одной стороны 8

- с обеих сторон 8

образование пиовара :

- с одной стороны 4

образование тубоовариальной

опухоли :- с одной стороны 44

из них с разрывом 10

- с обеих сторон 21

из них с разрывом 8

Пель виоперитонит 41

Перитонит 11

Параметрит 17

Абсцесс Дугласова пространства 3

Абсцесс брюшной полости 3

Всего: 140

Всем больным с ОВЗПМ в стационаре проводили комплексную противовоспалительную терапию: антибактериальную, де-зинтоксикационную, десенсибилизирующую, общеукрепляющую, рассасывающую.

Поскольку причиной развития ОВЗПМ служит смешанная инфекция, то в первые сутки пребывания больной в стационаре, при отсутствии лабораторных данных о характере возбудителя, его чувствительности к антибактериальным препаратам, назначались антибиотики широкого спектра действия (ампиокс 1,0 - 4 раза в день, гентамицин 80 п^ - 2 раза в день, клиндамицин 8

600 ггщ - 3 раза в день, дардум 1,0-3 раза в день) и антибиотики фторхинолонового ряда (ципрофлоксацин или таривид по 200 ггщ - 2 раза в день в/в капельно в течении 3-5 дней с последующим переходом на таблетированный прием препаратов в течении 5 дней).

Антибиотики широкого спектра действия сочетались с нит-рофуранами (фурагин, фурадонин, фуразолидон) и препаратами нитроимидазолового ряда (метронидазол, трихопол).

Для предотвращения дисбактериоза и кандидомикоза одновременно назначали противогрибковые препараты - нистатин, леворин.

С целью уменьшения побочного действия антибиотиков использовались витамины: группы В, С, кокарбоксилаза.

После стихания явлений острого воспалительного процесса, а также в послеоперационном периоде назначалась физиотерапия УВЧ, УФО, ионофорез с цинком, медью.

В комплекс противовоспалительной и антибактериальной терапии для стимуляции иммунных реакций нами был включен новый отечественный препарат индуктор интерферона - цикло-ферон.

Циклоферон - современное отечественное средство, относящееся к группе низкомолекулярных синтетических индукторов интерферона, обладает наряду с антибактериальным и противовирусным действием, и иммунномодулирующим действием (Исаков В.А. и соавт., 1997). Введение препарата начинали в острой стадии заболевания с момента поступления больных в стационар.

По способу и методу введения больные были разделены на 4 группы: 1 (контрольную) группу составили 26 пациенток получавшие КПВТ без циклоферона. Во 2 группу вошли 20 больных, которым наряду с базисной терапией применялся циклоферон внутримышечно в дозе 250 мг (курсовая доза 1250 мг) по схеме (на 1-2-4-6-8 день от начала терапии). Эта схема была продиктована наличием рефрактерного периода у клеток продуцентов (Исаков В.А. и соавт., 1997). Однако такой способ ИФН-индуцирующей терапии, как показали наши исследования, оказался малоэффективным, в виду глубоких дефектов системы интерферона у пациенток с ОВЗПМ. В виду этого нами была

предпринята попытка разработать эффективный и быстрый способ стимуляции и реабилитации ИФН-статуса путем экстракорпоральной ИФН-индуцирующей терапии циклоферона с использованием собственной крови больной. Такой подход был продиктован имеющимися в литературе данными (Т.КлэсЫёа е1 а1., 1995, 1997) об иммунотерапии рака с использованием ИФН-ак-тивизированных лимфоцитов. Автор отмечает, что при данном способе введения происходит стимуляция киллерной активности лимфоцитов, более быстрая и выраженная реабилитация системы ИФН (повышение а- и у- звена). При таком методе введения интерферона наступает более выраженный терапевтический эффект, продлевается жизнь онкологического больного с 2 до 15 лет. Как отмечает Т.ЮэсЫёа е1 а1. (1995), (1997) при злокачественных заболеваниях вводятся большие дозы интерферона (однократно до 3-5 мл/МЕ ИФН), что часто сопровождается нежелательными побочными эффектами (пирогенным эффектом, лейкопенией, облысением, развитием инфаркта миокарда и т.д.). Однако, применение иммунотерапии с использованием ИФН-активизированных лимфоцитов способствует уменьшению дозы вводимого интерферона и в связи с этим отсутствию побочных явлений, наряду с выраженным клиническим эффектом.

В связи с выше сказанным в 3 группу вошли 20 пациенток ОВЗПМ, которым проводилась КПВТ с экстракорпоральным внутримышечным введением собственной крови с циклоферо-ном. Аутогемотерапию с циклофероном проводили по следующей схеме: в шприц набирали 5-6 капель гепарина (для предотвращения свертывания крови), циклоферон 250 мг и аутокровь из вены в дозе - 8 мл. Данный состав выдерживался в шприце 1015 минут, после чего все содержимое шприца вводили внутримышечно. Препарат с аутокровью вводили в те же дни, как и больным 2 группы. В 4 группу были отнесены 20 пациенток, которым проводилась КПВТ с внутривенным введением ауток-рови и циклоферона (ИФН-индуцирующая экстракорпоральная терапия). Препарат вводили по той же схеме, как и больным 3 группы, только не внутримышечно, а внутривенно.

В связи с тяжестью заболевания 118 пациенток были подвергнуты оперативному вмешательству. Объем оперативного вмешательства представлен в таблице 3.

Таблица 3.

Объем оперативного вмешательства у пациенток с ОВЗПМ.

Я/ста ¿агжг/л

Лапароскопия Санация брюшной полости 20

Лизис спаек + санация брюшной полости 17

Односторонняя тубэктомия + санация брюшной полости 5

Односторонняя аднексэктомия + санация брюшной полости 8

Лапаротомия Санация брюшной полости 4

Двусторонняя тубэктомия 2

Тубэктомия с одной стороны и аднексэктомия с другой стороны 3

Односторонняя аднексэктомия 7

Надвлагалищная ампутация матки с придатками одной стороны и трубой с другой стороны 7

Надвлагалищная ампутация матки с придатками с обеих сторон 8

Экстирпация матки с односторонней аднексэктомией 7

Экстирпация матки с придатками с одной стороны и трубой с другой стороны 12

Экстирпация матки с придатками с обеих сторон 18

Лапаротомия была выполнена - у 68, лапароскопия - у 50 пациенток, в том числе - у 9 неоднократно в динамике (у 5-дважды, у 4-трижды).

Лапароскопия производилась с дифференциально-диагностической целью между острой гинекологической и острой хирургической патологией - у 24 пациенток, при отсутствии эффекта от комплексной противовоспалительной, антибактериальной те-

рапии в течении 12-24 часов - у 11 больных, а также с целью эндоскопического лечения гнойных образований придатков матки - у 15 пациенток.

Лапаротомия произведена у 68 пациенток. У 21 больной на первом этапе с дифференциально-диагностической целью была произведена лапароскопия которая перешла в лапаротомию из-за выраженного спаечного процесса и невозможности осмотреть органы малого таза у 13 пациенток. Показанием к переходу на лапаротомию у 6 больных явился перитонит, у 2 пациенток -отсутствие эффекта от лапароскопического дренирования брюшной полости.

Показаниями к лапаротомии служили также наличие диффузного или разлитого перитонита у 5 пациенток, угроза или перфорации гнойного тубоовариального образования при наличии острого эндомиометрита - у 17 пациенток, образование абсцесса брюшной полости и абсцесса Дугласова пространства - у 4. Чревосечение также было произведено после стихания острых явлений воспалительного процесса в связи с большими размерами тубоовариального образования - у 3 больных, в связи с предполагаемым спаечным процессом - у 6, а также при наличии гнойного поражения придатков матки в сочетании с миомой матки - у 12 больных.

Все чревосечения закончились дренированием брюшной полости. Микроирригаторы использовали для введения антибактериальных препаратов в брюшную полость - у 33 пациенток, назоитенстинальная декомпрессия выполнена - у 10 больных с фибринозным перитонитом.

Пункция гнойного образования придатков матки произведена 22 пациенткам с эвакуацией гнойного содержимого и промыванием полости образования раствором 0,5% диоксидина, и введением р-ра канамицина - 2,0 гр.

При проведении бактериологического исследования материал собирался в транспортную среду Эймса и рассеивался на твердые Среды: агар Сабуро, агар Эндо, желточно-солевой агар, 5% кровяной агар для термостатирования в атмосфере С02 и анаэробных условиях. Выросшие колонии подсчитывались и инди-фицировались с использованием API - системы фирмы "Bio Merieux" (Франция). Чувствительность к антибиотикам опре-

делялась автоматическим методом в АТВ-стрипах на полуавтоматическом микробиологическом анализаторе " АТВ-Expression" той же фирмы с учетом тинкториальных свойств микроорганизмов.

Обнаружение M.hominis и Ur.urtalvticum производилось с использованием (Mycoplasma IST-теста Био-Мерье, Франция).

Для выявления антител к вирусу герпеса простого 1 и 2 типов. ЦМВ использовалась иммуноферментная тест-система Российского производства ("Герпес-скрин", " ЦМВ-скрин").

На наличие хламидийной инфекции были использованы диагностические наборы фирмы " МЕДАС", (производство Германии). Титр антител класса Ig М, Ig А и Ig G, определяют по формуле, приведенной в методическом указании, прилагаемом к набору.

Особое значение придавалось изучению интерферонового статуса при ОВЗПМ.

Интерфероновый статус (ИФН-статус), являющейся показателем гемостаза, включает в себя; 1) определение интерферона в циркуляции; 2) изучение способности лейкоцитов периферической крови продуцировать интерферон in vitro в ответ на индукцию.

ИФН-статус определялся микрометодом в цельной гепари-низированной крови по методике С.С.Григорян. Для индукции а-ИФН использовали вирус болезни Ньюкасла, штамм Канзас (1 ЦПЕ/мл). Для индукции у-ИФН использовали 5 мкг/мл фито-гемагглютинина. Дополнительным критерием оценки интерфе-роновой системы служила продукция лейкоцитами спонтанного ИФН. Титрование ИФН проводили в диплоидной культуре человеческих клеток М-19. В качестве тест-вируса использовали вирус энцефаломиокардита мышей. За единицу активности ИФН принимали величину, обратную максимальному разведению тест-вируса, задерживающему цитопатогенное действие на 50%. Референс-препаратом служил человеческий лейкоцитарный ИФН с титром 8.10 МЕ/мл, предоставленный профессором B.JI. Кузнецовым.

Лапароскопия проводилась по обычной методике, используемой в клинике и на кафедре акушерства и гинекологии РГМУ. При выполнении лапароскопических операций использовалась

аппаратура и инструментарий фирм "Шторц" (Германия) и "Эн-домедиум" (Россия).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t критерия Стьюдента при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Еще в 1928 году И.В.Давыдовский подчеркивал, что "проблема воспаления и иммунитета тесно соприкасаются между собой" и в настоящее время воспалительная и иммунная реакции все чаще рассматриваются в неразрывном единстве (Ящен-ко Л.В., Гах Л.М., Пятаева Г.М., 1987; Струков А.И., 1981;1989; Маянский Д.Н., 1991).

Исходя из того, что в этиологии воспалительных процессов микробные факторы имеют ведущее значение, то, следовательно, в воспалительный процесс вовлекается в первую очередь гуморальное звено иммунитета.

О функциональном состоянии гуморального иммунитета у больных с ОВЗПМ мы судили по содержанию основных иммуноглобулинов в сыворотке крови (А, М, G).

В результате проведенных нами исследований выявлено, что титры иммуноглобулина А у обследованных больных ни в одном наблюдении существенно не отличались от значений нормы. Полученные данные подтверждают результаты исследований проведенных Савельевой Г.М., Антоновой Л.В. (1987); Погодина O.K. и соавт. (1991), которые не наблюдали достоверного изменения в содержании Ig класса А при ОВЗПМ. При анализе нами индивидуальных иммуннограм у 34,6% больных с острым воспалительным процессом мы обнаружили высокий уровень иммуноглобулина М, что подтвердили данные литературы (Антонова Л.В. и соавт., 1987; Узлова Т.В. и соавт., 1990; Иванюта Л.И. и соавт., 1992) о том, что продукция Ig М является наиболее ранней реакцией организма на внедрение инфекции, на более поздних этапах она сменяется продукцией Ig G. Обсуждая вопросы иммунитета при ОВЗПМ нельзя не остановиться, на том, что в наших исследованиях выявлены изменения в гуморальном звене иммунитета при различных клинических формах ОВЗПМ. Так, почти у каждой пятой пациентки с тубоовариальными образованиями отме-

чена гиперпродукция иммуноглобулина G с одновременным повышением иммуноглобулина М. Данный результат можно оценивать, как развитие вторичного иммунодефицита на персисти-рующий микробный фактор, а следовательно может свидетельствовать о напряженности иммунного ответа. Заслуживает внимание и то обстоятельство, что у каждой шестой пациентки с явлениями перитонита отмечено снижение продукции Ig G, при этом показатели иммуноглобулина А и М находились в пределах нормы. На снижение содержания Ig класса G при перитоните указывали в своих работах и другие авторы (Чиркин В.В. и соавт., 1988; Мисталиева В.Я., Шамсадинская Н.М., 1989; Зубарев П.Н., Синенченко Г.И., 1990; Антонова JI.B., 1990), однако при этом они отмечали и уменьшение количества Ig А. Нельзя не учитывать сообщения А.С.Ермолова и соавт. (1987), которые при тяжелом течении воспалительного процесса с явлениями перитонита выявили резкое повышение уровня Ig G и А при нормальных значениях Ig М.

Таким образом, сопоставление данных литературы и результатов собственных исследований свидетельствует о том, что при ОВЗПМ происходит сложная и неоднозначная перестройка гуморального звена иммунитета. Полученные нами данные дают основание для заключения о селективном нарушении функции гуморального звена иммунитета.

Анализ данных литературы (Ершов Ф.И., 1996; Billian А., 1985; Wissman et al., 1986) свидетельствуют о том, что система иммунитета и система интерферона тесно связаны между собой. Только иммунная система имеет специализированные клетки и органы и отвечает за постоянство белковой среды организма, а система интерферона существует в каждой клетке, распознавая чужеродный генетический материал, контролирующий нуклеиновый гомеостаз (В.М.Жданов и соавт., 1996). Важнейшей функцией системы ИФН является способность подавлять репродукцию широкого круга микроорганизмов от вирусов до бактерий (Вард М.Е., 1996).

Универсальность интерфероновой системы, как важнейшего фактора неспецифической резистентности организма, послужи-

ла основанием для исследования нами ИФН-статуса у 81 пациентки с ОВЗПМ.

Из анализа немногочисленных данных литературы (Л.В.Антоновой и соавт., 1996) следует, что при хронических воспалительных процессах гениталий содержание сывороточного ИФН находилось в пределах нормы. По данным выше перечисленных авторов продукция а-ИФН у большинства пациенток была снижена в 2-4 раза по сравнению с нормой. Титры у-ИФН у 50% больных были снижены в 4 раза, у другой половины обследованных ими больных продукция у-ИФН практически отсутствовала полностью, что указывало на хронизацию воспалительного процесса и длительное рецидивирующее течение основного заболевания. При этом уровень спонтанного ИФН у 50% пациенток был повышен в 4-8 раз и количественные его значения были равны продукции у-ИФН.

Анализ интерферонового статуса при остром воспалении позволил нам установить, что наиболее патогноманичным показателем ИФН-дефицита у всех больных ОВЗПМ явилось резкое снижение продукции а- и у-ИФН. По мнению Ф.И.Ершова, М.Г.Романцевой (1997) альфа-интерферон, являясь основным противоинфекционным агентом во всей системе интерфероно-генеза, первым реагирует на инфицирование. Максимальное истощение его продукции в остром периоде неизбежно ведет к дальнейшей депрессии системы ИФН, что способствует персистен-ции возбудителя. В наших исследованиях титры а-ИФН были снижены - в 11 раз, у-ИФН - в 13 раз по сравнению с нормой. Уровень сывороточного ИФН был повышен больше, чем в два раза, что могло свидетельствовать об острой стадии заболевания. Продукция спонтанного ИФН не превышала физиологических значений во всех наблюдениях (таблица 4).

Таким образом, анализ полученных нами данных позволяет считать, что ИФН-статус у больных с ОВЗПМ характеризуется резким угнетением как а-, так и у-звена ИФН с одновременным повышением уровня сывороточного ИФН, что указывает на серьезный дисбаланс компонентов лимфокиновой системы и является объективным показателем иммунодефицитного состояния.

Таблица 4.

Интерфероновый статус у больных с ОВЗПМ.

/Ярма Уяаф/ахтаягс ¿ЖУШ/

Сывороточный ИФН 5 ± 0,25 (2-8) 12,7 ± 0,1 (2 - 64) р < 0,001

Индукция а - ИФН 960 ±11,8 (640 - 1280) 72,1 ± 0,9 (10 - 320) р < 0,001

Индукция у - ИФН 192 ± 10,7 (128 - 256) 13,3 ± 0,1 (2 - 64) р < 0,001

Спонтанный ИФН < 2 < 2

Нами проведен анализ показателей ИФН-статуса в зависимости от выявленных этиологических агентов при ОВЗПМ, в связи, с чем было произведено изучение этиологии ОВЗПМ.

Согласно результатам проведенных нами исследований у всех больных ОВЗПМ при поступлении в стационар из содержимого цервикального канала выделялись различные неиденти-фицированные кокки, диплококки, грамположительные и грамот-рицательные палочки. Лейкоциты в мазках обнаруживались в количестве 30-100 и более в поле зрения. Аналогичные данные приведены и в работах Л.В.Антоновой (1990), Н.В. Подзолко-вой (1993) которые при ОВЗПМ отметили высокое количество лейкоцитов в мазках (от 50 и более в поле зрения) у всех пациенток.

При бактериологическом исследовании патологического отделяемого из цервикального канала и брюшной полости в наших исследованиях у 74,6% больных ОВЗПМ высевались факультативные анаэробы (аэробы), наиболее часто (51,9%) представленные грамположительными кокками (стафилококками, стрептококками, энтерококками). Вторыми по частоте высева-емости (25,4%) были облигатные анаэробы (актиномицеты, пеп-тострептококки, бактероиды и пр.), что коррелирует с исследованиями Л.В. Антоновой (1990), в работе которой отмечено, что анаэробы выделены у 25,5% больных ОВЗПМ. Вместе с тем,

Е.Р.Кира, Ю.В.Цвелев (1992), H.O.Mayer, R.Burmucic (1987) при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки обли-гатные анаэробные микроорганизмы выделяли в 80-85% наблюдений.

Сопоставление данных литературы (Антонова JI.B., 1990; Подзолкова Н.М., 1993; Краснопольский В.И. и соавт., 1997) и результатов собственных исследований убеждает в том, что этиологическая структура ОВЗПМ в современных условиях имеет смешанный характер. Крайне редко наблюдается изолированная инфекция. Так, один бактериальный агент при ОВЗПМ в работе Н.М. Подзолковой (1993) выявлен лишь у 10% больных. В результате проведенных нами исследований бактериальная моноинфекция отмечалась у 27% обследованных. Важно подчеркнуть, что во всех наблюдениях бактериальная моноинфекция сочеталась с хламидийной и/или вирусной инфекцией. В остальных 73% преобладала смешанная бактериальная флора, причем одновременно высевалось несколько различных микроорганизмов. В нашей работе выявлено, что у 66,6% больных из брюшной полости высевались ассоциации грамположительных кокков и грамотрицательных палочек, у 26,6% ассоциация анаэробно-аэробных микроорганизмов и лишь у 6,8% пациенток смешанная облигатная анаэробная флора.

При одновременном изучении микрофлоры как из цервикаль-ного канала, так и из брюшной полости практически у каждой третей больной высевалась одинаковая бактериальная флора, во всех наблюдениях представленная ассоциацией анаэробно-аэробных бактерий. Идентичность микроорганизмов в церви-кальном канале и брюшной полости была отмечена в исследованиях R.L.Sweet (1986) у 50% больных с ОВЗПМ. В работах А.И.Ступко и соавт. (1991) установлено, что в цервикальном канале и полости матки одинаковая флора обнаружена у 22,4% обследованных, а различная - у 34,6%. Следует отметить, что, Л.В.Антонова (1990), Д.С.Биттар (1993), не наблюдали корреляции между культурами микроорганизмов, выделяемых из брюшной полости и цервикального канала.

Как показали наши исследования у 29,4% больных посев патологического отделяемого роста микроорганизмов не дал. Это

можно объяснить тем, что каждой второй пациентке до поступления в стационар проводилась антибактериальная терапия. Полученные нами данные подтверждают результаты исследований проведенных В.И.Краснопольским и соавт. (1997), которые считают, что отрицательные посевы гноя следует рассматривать как результат длительного лечения антибиотиками.

Не вызывает сомнений, что само по себе обнаружение того или иного микроорганизма условно-патогенной группы из патологического отделяемого не всегда позволяет с полной уверенностью судить о его этиологической роли в возникновении острого воспалительного процесса, особенно в случае выделения смешанных культур (Антонова Л.В. и соавт., 1990; 1997). Учитывая эти обстоятельства, мы наряду с бактериологическим исследованием проводили и серологические исследования на наличие антител к хламидиям, вирусу простого герпеса, ци-томегаловирусу.

Большинство исследователей указывают на возрастание в последние годы частоты хламидийного поражения придатков матки до 44-60% (Л.В.Антонова, 1990; Н.В.Афанасьева, 1990; Г.И.Мавров, 1991; Henry-Suchet J., 1988; Keilani et al., 1989; Witkin S.S., 1993).

Хламидийные антитела обнаружены нами у 52,5% обследованных. Из них у 26% больных, с высокими титрами антител, хламидии могли, бесспорно, участвовать в воспалительном процессе придатков матки. Л.В.Антонова (1990) отмечала, что наличие высоких титров хламидийных антител хотя и не отражает характер воспалительных изменений в маточных трубах и яичниках, но является прогностически неблагоприятным признаком. У остальных 26,5% обследованных нами больных, наличие низких титров хламидийных антител не могло служить доказательством роли хламидий в генезе острого воспалительного процесса. Этот факт свидетельствует, что низкие титры хламидийных антител могли быть следствием перенесенного ранее хла-мидиоза. Ни в одном наблюдении нами не отмечена хламидийная моноинфекция. Данное положение позволяет с полным основанием утверждать, что у всех пациенток наряду с хламидийны-ми антителами определяются анаэробные и аэробные бактерии,

урогенитальные микоплазмы, вирусы. Аналогичной точки зрения придерживаются и большинство авторов (Антонова J1.B., 1990; Подзолкова Н.М., 1993; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 1995 и др.) которые отметили, что при ОВЗПМ практически не возможно выделить хламидии в виде монокультур, они образуют стойкие ассоциации с анаэробными и аэробными бактериями. В связи с этим, к сожалению, оценить истинную роль хламидий в генезе острого гнойного воспаления придатков матки достаточно сложно.

Многочисленные исследования (Раковская И.В., Вуль-фович Ю.В., 1996; Miettinen A. et al., 1988; Swenson С.Е., 1988; Palmer H.M. et al., 1991) указывают на этиологическую роль ми-коплазм при остром сальпингите. По данным микробиологического анализа на наличие M.hominis и U.urealyticym нами выявлен генитальный микоплазмоз у 66% обследованных. Из них у 40% больных высевались уреаплазмы, в 25% наблюдениях ми-коплазменная и уреаплазменная инфекции сочетались вместе и лишь у 1 пациентки микоплазмы.

Эти данные позволяют считать, что микоплазменная инфекция могла играть роль этиологического фактора при ОВЗПМ. Однако, во всех исследованиях при выделении M.hominis и U.urealyticym у обследованных нами больных обнаруживались и другие возбудители острого воспалительного процесса в придатках матки. Полученные данные в целом подтверждают выводы сделанные Э.С.Балуянец и соавт. (1989), И.У.Эшбаевой (1990), ВА.Аковбян и соавт. (1995), что генитальный микоплазмоз в "чистом" виде встречается относительно редко, чаще он сопровождается сопутствующей микрофлорой (грамположительными и грамотрицательными бактериями, хламидиями, вирусами).

К одной из важнейших и недостаточно изученных проблем инфекционной патологии относится роль вирусов в возникновении воспалительных заболеваний гениталий (Баринский И.Ф. и соавт., 1986; Антонова JI.B., 1990; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 1995; Халдин A.A., 1995 Краснопольский В.И. и соавт., 1997). В результате проведенного нами анализа антитела к вирусу простого герпеса выделены - у 80,7% больных, к цитомегаловиру-су - у 61,4% обследованных, причем одновременное персистиро-

вание ВПГ и ЦМВ инфекции обнаружено у каждой второй пациентки.

Сопоставляя данные литературы (Савельева Г.М., Антонова JI.B., 1990; Краснопольский В.И., 1997) и результаты собственных исследований следует, что вирусная инфекция урогениталь-ного тракта является провоцирующим и утяжеляющим фактором в течении ОВЗПМ. Во всех наших наблюдениях вирусная инфекция сочеталась с бактериальной и/или хламидийной инфекцией. Однако только на основании выделения противовирусных антител в сыворотке крови нельзя однозначно утверждать, что ВПГ и ЦМВ участвуют в остром воспалительном процессе, возможно персистирование вирусной инфекции в организме.

В связи с выявленными этиологическими агентами все обследованные нами пациентки с ОВЗПМ были разделены на 4 группы. 1 группу составили 24 больных, у которых обнаружены бактериально-вирусно-хламидийные ассоциации. Во 2 группу вошли 23 пациентки с выявленной бактериально-вирусной флорой. В 3 группе находились 10 обследованных, у которых обнаружена бактериальная и хламидийная инфекции, в 4 группе - 24 больных со смешанной бактериальной флорой.

Показатели ИФН-статуса у больных с ОВЗПМ в зависимости от вида инфекционного агента представлены в таблице 5.

При сравнительном анализе по группам (данные таблицы 5) выявлено, что ведущая роль недостаточности системы интерферона принадлежит больным 1 группы. Так, присоединение к бактериям хламидий и вирусов приводило к более глубокому ИФН-дефициту, что выражалось в достоверном снижении продукции а- и у-ИФН по сравнению с больными других групп. Продукция же сывороточного ИФН при смешанной бактериальной инфекции находилась в пределах нормы, что может быть связано с низкой ИФН-продуцирующей способностью бактерий. Однако, уровень сывороточного ИФН в других группах, где кроме бактериальной флоры присутствовала хламидийная или вирусная инфекции был повышен больше, чем в два раза. По-видимому, хламидии и вирусы (ВПГ, ЦМВ) стимулируют продукцию циркулирующего (сывороточного) ИФН. Эти данные коррелируют с результатами исследований проведенных

Таблица 5.

Показатели ИФН-статуса у больных с ОВЗПМ в зависимости от вида инфекционного агента.

Л? &1У/Г/ГЛГ мигагемт/ а-//<Р// СЬак SZO>/7 ^¿¡XKJ

Норма (С.С.Григорян) (п=500) 5 ± 0,25 (2-8) 960±11,8 (640-1280) 192±10,7 (128-256) <2 <2

1. (п=24) Бактерии + хламидии + вирусы 16,0±0,7 46,5±2,0 10,0±0,4 <2

2. (п=23) Бактерии + вирусы 15,08±0,6 100,2±4,6*** 15,1±0,6*** <2

3. (п=10) Бактерии + хламидии 14,6±1,5 54,8±5,8ЛЛЛ 13,2±1,4* лл <2

4. (п=24) Бактерии 5,2±0,2*** АЛЛ ### 87,0±4,0*** лл 15,1±0,6*** ## <2

р - достоверность результатов

* - сравнение с 1 группой; * - р < 0,01; *** - р < 0,001 Л - сравнение со 2 группой; лл - р < 0,05; ллл - р < 0,001

# - сравнение с 3 группой; ## - р < 0,01; # # # - р < 0,001

Ф.И.Ершовым и соавт. (1996), наблюдавших при острых вирусных и бактериальных инфекциях (грипп, ОРВИ, микоплазмен-ные пневмонии, гепатит) повышение продукции сывороточного ИФН с одновременным глубоким подавлением а- и у-ИФН. Вместе с тем, S.Levis, T.Hahn (1985) при вирусных инфекциях не отмечали характерного повышения уровня циркулирующего ИФН. Авторы полагают, что одной из причин указанного явления служит слабая способность некоторых вирусов (например, респи-раторно-синцитиальных вирусов, гепатовирусов) индуцировать синтез ИФН, что приводит к низкому или практически полному отсутствию продукции ИФН при заболеваниях, вызываемых данными вирусами (ОРВИ, гепатит и др.). В результате не обеспечивается необходимый уровень противовирусной защиты кле-

ток. Другой причиной, по мнению выше указанных авторов, может быть сниженная чувствительность вирусов к действию ИФН, что особенно характерно для аденовирусов. В соответствии с этим значимость вирусов на изменение показателей системы интерферона требует дальнейшего изучения.

Таким образом, исходной причиной выявленного нами дефекта системы ИФН при ОВЗПМ является инфекционный фактор, вызывающий развитие основного заболевания. Наиболее резкий ИФН-дефицит отмечен при бактериально-хламидийно-вирусной ассоциации, приводящей к глубокой депрессии системы интерферона.

По мнению Ф.И.Ершова и соавт., (1996) следует, что выраженность подавления продукции интерферона может указывать на тяжесть заболевания. Поэтому, в нашей работе проведено изучение ИФН-статуса в зависимости от остроты воспалительного процесса. В связи с этим, больные были разделены на две группы с учетом основных критериев остроты воспалительного процесса. I группу составили 20 пациенток с катаральным и гнойным сальпингитом, с температурой до 38°С, умеренным болевым синдромом, без наличия гнойных образований в придатках матки. Во II группу вошли 61 пациентка ОВЗПМ с развитием осложнений (гнойные тубоовариальные образования, пельвиоперитонит, перитонит, параметрит), с температурой выше 38°С, выраженным болевым синдромом (таблица 6).

В результате проведенных исследований выявлено, что у больных с развитием гнойных осложнений уровень сывороточного ИФН был в 2 раза выше, чем у пациенток с сальпингитом, что, по-видимому, характерно для более тяжелого течения заболевания. Однако: не исключено, что высокий титр сывороточного ИФН может быть обусловлен лихорадочным состоянием у пациенток 2 группы. Сопоставить наши данные с литературными данными достаточно сложно, так как, этому вопросу, к сожалению, не уделялось должного внимания. Вместе с тем, в исследованиях Ф.И.Ершова (1996) у детей больных корью, ветряной оспой, паротитом отмечена прямая корреляция между повышением температуры тела и увеличением уровня сывороточного ИФН. Существует гипотеза о пирогенном эффекте ИФН, но пока вопрос о первичной или вторичной роли ИФН в развитии лихорадки остается открытым.

Таблица 6.

Показатели ИФН-статуса в зависимости от клинической картины заболевания. (М±т)

Jb^pjmru Сия //ФУ/ а-//</>// У-//СР// Слм. //</>//

Норма (С.С.Григорян) (п=500) 5 ± 0,25 (2-8) 960±11,8 (640-1280) 192±10,7 (128-256) <2

I группа (п=20) 7±0,3 ### (2 - 16) 131,0±6,9 ### (40 - 320) 16,9±0,8 ### (2 - 64) <2

II группа (п=61) 15,9±0,2 ### *** (2-64) 42,7±1,0 ### *** (10 - 160) 10,0±0,1 ### (2 - 32) <2

р - достоверность результатов. # # # - по сравнению с нормой (р<0,001). *** - по сравнению с I группой (р<0,001).

Сравнительный анализ проведенных исследований показал, что у пациенток 2 группы титры у- и а-ИФН были почти в 2-3 раза были соответственно ниже, чем у пациенток с неосложнен-ным течением воспалительного процесса, что, очевидно, может рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор. Заметное подавление у- звена системы ИФН, играющего важную роль в поддержании гомеостаза, по мнению С.С.Григорян и соавт. (1996), может способствовать длительному рецидивирующему течению заболевания.

Согласно современным представлениям о том, что система интерферона направлена в целом на сохранение гомеостаза, мы нашли целесообразным изучить влияние оперативного вмешательства на состояние ИФН-статуса. В связи с чем, было произведено изучение показателей ИФН у 25 пациенток с ОВЗПМ до и в первые трое суток после операционного периода.

По данным литературы (Готовцева Е.П. и соавт., 1996) установлено, что в течении первых суток после стресса, (а операцию можно рассматривать как стресс) резко снижается способность лейкоцитов синтезировать а- и у-ИФН с параллельным

падением уровня сывороточного ИФН. В работе М.З. Дугиевой (1996) произведено изучение ИФН-статуса у гинекологических больных в послеоперационном периоде. Автором было отмечено незначительное снижение уровня а- и у-интерферона после операции по сравнению с исходным уровнем у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки, а также снижение показателей клеточного иммунитета. Ухудшение показателей иммунитета и интерферона исследователь объясняет операционной травмой.

По нашим данным в первые трое суток послеоперационного периода уровень сывороточного, а- и у-ИФН повышается в 1,21,5 раз по сравнению с исходным уровнем. Полученные нами результаты позволяют предположить, что, оперативное вмешательство хотя и является стрессом, но показатели ИФН-стату-са повышаются за счет удаления гнойного воспалительного очага, что, возможно, компенсирует остроту супрессивных изменений в продуцирующей способности лейкоцитов, вызванных операционной травмой. Разноречивость полученных нами данных можно объяснить тем, что в работе М.З.Дугиевой (1996) пациентки были оперированы не в остром периоде заболевания, (диагноз тубоовариальные образования был поставлен автором в ходе обследования), а так же показатели ИФН-статуса определялись на 10 день после операции. Следовательно, в исследованиях М.З.Дугиевой снижение уровня интерферона и показателей иммунитета в послеоперационном периоде можно объяснить супрессивным действием антибактериальной терапии.

В результате проведенных нами исследований выявлено, что хотя удаление гнойного очага во время операции и способствует повышению показателей сывороточного, а- и у-ИФН, но вместе с тем они остаются значительно ниже нормы, что требует проведения иммунокоррегирующей терапии в послеоперационном периоде.

Таким образом, при остром воспалительном процессе придатков матки происходит глубокое истощение и депрессия системы ИФН. Выявленные нарушения интерфероногенеза позволяют предположить, что этиопатогенетическая цепь событий при ОВЗПМ развивается в следующей последовательности: инфек-

ционный агент —> вторичный ИФН-дефицит —> основное заболевание. Но все же остается неясным, является ли недостаточность продукции интерферона первичной причиной возникновения ОВЗПМ или же, напротив, острый воспалительный процесс в придатках матки приводит к развитию вторичного интерфе-ронодефицита. Выявленная нами степень подавления продукции а- и у-ИФН у пациенток с ОВЗПМ указывает на тяжесть заболевания и необходимость проводить наряду с комплексной противовоспалительной терапией и коррекцию ИФН-статуса с помощью индукторов интерферона.

Имеются работы по использованию циклоферона, как высоко эффективного иммуномодулирующего средства при уроге-нитальных хламидиозах Б.Н.Никифоров и соавт., (1997), при герпетической инфекции Т.Б.Семенова и соавт., (1997); при ревматоидных и реактивных артритах В.И.Мазуров и соавт. (1997). Все исследователи отмечали высокую эффективность препарата, что выражалось в улучшении общего самочувствия, уменьшении болевого синдрома. При герпесе увеличилась продолжительность ремиссии в 2-2,5 раза, сократились в 2 раза сроки разрешения высыпаний. При назначении циклоферона у данной категории больных происходила более ранняя нормализация показателей интерферонового статуса и лабораторных показателей иммуновоспалительных реакций. Следует заметить, что все выше перечисленные авторы применяли циклоферон по одной общепринятой схеме - внутримышечно по 250 мг в сутки. Однако публикаций о применении циклоферона и других индукторов интерферона при острых воспалительных заболеваниях в придатках матки в доступной литературе мы не встретили.

Учитывая выявленные изменения ИФН-статуса при ОВЗПМ, мы сочли целесообразным включить циклоферон в комплексное лечение при данной патологии. Кроме того, мы решили изучить эффективность препарата при различных способах введения.

Как отмечалось выше по способу и методу введения больные были разделены на 4 группы: 1 (контрольную) группу составили 26 пациенток получавшие КПВТ без циклоферона. Во 2 группу вошли 20 больных, которым наряду с базисной терапией применялся циклоферон внутримышечно в дозе 250 мг по схеме.

В 3 группу вошли 20 пациенток ОВЗПМ, которым проводилась КПВТ с экстракорпоральным внутримышечным введением собственной крови с циклофероном. В 4 группу были отнесены 20 пациенток, которым проводилась КПВТ с внутривенным введением аутокрови и циклоферона (ИФН-индуцирующая экстракорпоральная терапия).

Больные обследованных групп были сопоставимы по возрасту, длительности и течению воспалительного процесса, основным иммунологическим показателям и данным ИФН-статуса. Это позволило провести оценку эффективности циклоферона при различных способах введения препарата.

Эффективность проводимого лечения с использованием циклоферона с учетом способа введения оценивалась нами на основании клинических признаков (улучшение общего самочувствия, уменьшение болевого синдрома, нормализация температуры тела), гематологических показателей, данных гуморального иммунитета, ИФН-статуса, объема оперативного вмешательства, развития осложнений в послеоперационном периоде.

В процессе проводимой терапии нормализация температурной реакции наступила в 1 группе на 7-9 сутки, во 2 - на 5-7 день, в 3 - на 4-6 сутки, в 4 - на 3-5 сутки. Нами не было выявлено существенного влияния циклоферона при внутримышечном введении на сроки исчезновения болевого синдрома по сравнению с контрольной группой (улучшение наступало на 4-7 сутки). В то же время при внутривенном введении циклоферона с аутокровью уже на 2-3 сутки практически у всех больных болевой синдром был купирован.

При анализе лейкограммы у больных ОВЗПМ в процессе лечения отмечалось снижение количества лейкоцитов периферической крови. Так на 3 сутки лейкоцитоз сохранялся в контрольной группе у 72% больных, во 2 - у 47%, в 3 - у 20%, в то время как в 4 группе - у 15% пациенток. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево исчез в 1 группе на 5-8 сутки, во 2 и 3 группах -на 4-6 сутки, в 4 - на 3 сутки у всех больных. Снижение СОЭ так же происходило быстрее при внутривенном введении циклоферона с аутокровью, чем в контрольной группе и у пациенток с внутримышечным введением циклоферона. Наши данные согла-

суются с результатами Ф.И.Ершова и соавт. (1997), которые на группе добровольцев отмечают, что при внутримышечном введении циклоферона добровольцам в дозе 250 мг имеет место снижение СОЭ на 15-20% от фоновых значений. Из анализа данных литературы (Ермошенко Л.В., 1992; Дугиева М.З.; 1996) следует, что при применении других препаратов ИФН (лейкин-ферона) отмечалось также более быстрое снижение количества лейкоцитов, СОЭ, чем у пациенток с воспалительными заболеваниями гениталий получавших только базисную терапию.

Одновременно с указанными нами положительными изменениями в течении ОВЗПМ при проведении терапии изменялись и показатели ИФН-статуса. Как в контрольной, так и во 2 группе отмечалось снижение сывороточного ИФН по сравнению с исходными цифрами, что свидетельствовало о постепенном стихании острого воспалительного процесса. Титры а- и у -ИФН в этих группах повысились после проведенного лечения, однако, эти показатели оставались значительно ниже нормы. В 3 группе с внутримышечным введением циклоферона с аутокровью у 60% больных отмечалось снижение сывороточного ИФН до нормальных значений. Титры а-ИФН в данной группе увеличились в 3 раза, в то время как во 2 группе - в 1,7 раза, в контрольной - в 1,1 раз. При такой схеме введения циклоферона быстрее восстанавливались и показатели у-ИФН. Так, значения у-ИФН возрастали в 2 раза, тогда как, во 2 группе - в 1,4 раза, в контрольной - в 1,2 раза. Следует особо отметить выраженную стимуляцию ин-терфероногенеза у пациенток 4 группы (при внутривенном введении циклоферона с собственной кровью больной). В результате проведенного лечения показатели сывороточного ИФН снизились у всех пациенток и находились в пределах нормы. Отмечена наиболее выраженная стимуляция а-звена ИФН, что выражалось в повышении этого показателя в 8 раз от исходных значений. У трети больных после терапии титры а-ИФН достигли физиологической границы нормы. Продукция у-ИФН так же была наиболее высокая при данном способе введения циклоферона и повысился в 5 раз после лечения. Описанные изменения ИФН-статуса у пациенток 4 группы, можно объяснить выраженным ИФН-индуцирующим действием циклоферона с ис-

пользованием внутривенной аутогемотерапии, что опосредует клиническую эффективность проводимой терапии. Так как, при взаимодействии циклоферона с пулом лейкоцитов больного создается более высокая концентрация препарата, чем при внутримышечном введении. Поскольку, вместе с собственной кровью пациентки вводится сам индуктор интерферона, то такая терапия является по сути сочетанием аутогемотерапии, экстра-и интракорпоральной стимуляции системы ИФН. Поэтому реабилитация ИФН-статуса происходит быстро и эффективно.

Нами было проведено изучение показателей гуморального иммунитета у пациенток 1 (контрольной) группы до- и после лечения. При анализе полученных данных обнаружено, что у больных имевших исходно высокие титры иммуноглобулинов М и Э отмечено повышение этих показателей после лечения в 2,5 и 1,5 раза соответственно. У пациенток с исходно низкими титрами ^ в после проведения базисной терапии наблюдалось дальнейшее их снижение. Выявленные изменения показателей гуморального иммунитета свидетельствовали о напряженности иммунного ответа при проведении КПВТ, что в последующем могло по мнению Т.В.Узловой (1990) привести к срыву компенсаторных возможностей организма. Наши данные согласуются с результатами исследований проведенных Н.М.Подзолковой (1993), показавшей, что для больных с ОВЗПМ характерны многочисленные и разнонаправленные нарушения иммунного статуса, которые являются весьма устойчивыми. Автор отмечает, что и через 12-20 дней после санации гнойного очага на фоне проведения антибактериальной терапии прослеживается лишь слабая тенденция к нормализации основных показателей. В работе М.З.Дугиевой (1996), установлено снижение иммунитета у пациенток с тубоовариальными воспалительными образованиями в послеоперационном периоде, в связи с чем, автор рекомендует проводить иммунокоррекцию до и после операции.

При проведении комплексной противовоспалительной и антибактериальной терапии у пациенток которым вводился циклофе-рон (2, 3, 4 группы) нами не было выявлено выраженных изменений со стороны гуморального звена иммунитета между группами. Однако, по сравнению с контрольной группой наблюдалось

улучшение динамики показателей гуморального иммунитета у больных с применением циклоферона. Иммунокоррегирующий эффект циклоферона установлен и в работах В.А.Исакова и со-авт. (1997), Т.Б.Семенов и соавт. (1997) при генитальном герпесе. Авторами отмечалось, что при применении данного препарата нормализовались показатели как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, что способствовало улучшению общего самочувствия, исчезновению продромальных явлений, исчезновению высыпаний и более быстрому отпадению корочек.

При проведении комплексной противовоспалительной и антибактериальной терапии без иммунокоррекции неэффективность консервативной терапии в течении первых трех суток отмечена в контрольной группе у 69,2%, во 2 группе - у 66,6%, в 3 - у 45% пациенток, в связи с чем больных были проопериро-ванны в экстренном порядке. Включение в комплекс противовоспалительной терапии внутривенного введения циклоферона с собственной кровью больной приводило к более быстрому отграничению воспалительного процесса по сравнению с пациентками других групп. Если до проводимой терапии гнойное ту-боовариальное образование пальпировалось без четких контуров, то на 2-4 день от начала проводимой терапии образование имело четкие контуры, становилось менее болезненным. Указанные изменения регистрировались на 4-6 дней раньше, чем в предыдущих группах. Явления пельвиоперитонита, симптомы раздражения брюшины также исчезали, в первые три дня от начала проводимой терапии, что на 2-3 дня раньше, чем при других способах лечения и сопровождались улучшением общего состояния больных. В связи с этим у 50% пациенток консервативная терапия дала положительный результат, что подтверждалось в динамике наблюдений. Этим больным в последующим была произведена пункция гнойного тубоовариального образования через задний свод влагалища с эвакуацией гнойного содержимого с дифференциально-диагностической и лечебной целью под контролем ультразвукового исследования.

У других пациенток 4 группы после проведенной терапии выполнен более щадящий объем оперативного вмешательства. Так, органосохраняющие операции произведены в 1 группе у 50%

больных, во 2 - у 60%, в 3 группе - у 65% обследованных, в то время как в 4 группе - у 85% пациенток, что в последующем может способствовать сохранению менструальной и репродуктивной функции.

Принимая во внимание данные литературы (Ровина А.К. и соавт., 1986; Мельникова М.М. и соавт., 1989; Пасхина Н.М. и соавт., 1992) течение послеоперационного периода зависит от состояния иммунной системы поскольку, многие заболевания послужившие показанием к операции, а также операция и наркоз являются причиной угнетения иммунитета, которые еще больше нарушаются под влиянием антибиотиков. По данным ряда авторов (Краснопольский В.И. и соавт., 1990; Сольский Я.П. и соавт., 1990) частота послеоперационных осложнений при воспалительных процессах придатков матки составляет от 14,6 до 50%, что проявляется нагноением послеоперационной раны, послеоперационным перитонитом, культитом, развитием ранней кишечной непроходимости, сепсиса.

Согласно результатам исследований проведенных М.З.Дуги-евой (1996) у 28% пациенток оперированных по поводу тубоова-риальных воспалительных заболеваний и не получавших имму-нокоррекцию лейкинфероном в послеоперационном периоде наблюдалось нагноение и частичное расхождение шва до апоневроза. В то время как у всех больных получавших лейкинферон после операции заживление шва шло первичным натяжением.

Из анализа осложнений возникших у обследованных нами больных при проведении КПВТ выявлено, что у 7,6% пациенток 1 (контрольной) группы наблюдалось нагноение послеоперационной раны. У одной пациентки в связи с продолжающимся перитонитом на 3 сутки после чревосечения пришлось прибегнуть к сана-ционной релапаротомии. Как отмечено выше, у всех пациенток с ОВЗПМ выявлен дефект в системе ИФН и иммунитета, а так же наличие самого гнойного очага, по всей видимости способствовало развитию осложнений в послеоперационном периоде.

При проведении КПВТ с циклофероном, не отмечено ни одного случая возникновения послеоперационного осложнения.

Переносимость циклоферона при различных способах введения была хорошая, что выражалось в мало болезненности инъек-

ций, отсутствии аллергических и токсических реакций после введения и в отдаленном периоде. Аналогичные данные приведены и в работах В.И.Исакова и соавт., (1997), Ф.И.Ершова и соавт., (1997), Т.Б. Семеновой и соавт., (1997) и др., которые применяли внутримышечное или внутривенное введение цикло-ферона при различных заболеваниях и во всех наблюдениях отмечали хорошую переносимость препарата, отсутствие побочных явлений. Однако, следует отметить, что при проведении нами КПВТ с внутримышечным введением циюгоферона и собственной крови больной у 2 пациенток (у одной после 3 инъекции, другой после 4 инъекции циклоферона с аутогемотерапи-ей, отмечен озноб, общее недомогание и подъем температуры до 38°С при нормальной температуре в предыдущие 3-4 дня. В связи с этим введение циклоферона с аутогемотерапией было отменено.

При проведении КПВТ с внутривенным экстракорпоральным введением циклоферона ни в одном наблюдении, в том числе и послеоперационном периоде нами не отмечено побочных реакций или индивидуальной непереносимости препарата. Температурной реакции при данной схеме введения циклоферона не было отмечено ни в одном случае на протяжении всего периода терапии.

Сравнительный анализ продолжительности пребывания больных в стационаре показал, что средний койко-день в контрольной группе составлял в среднем 17 дней, во 2 группе - 15 дней, в 3 группе - 14 дней и в 4 - 16 дней.

Однако, по нашему мнению койко/день не является показателем эффективности терапии. Точнее отражает эффективность проведенного лечения высокий процент органосохраняющих операций у пациенток ОВЗПМ, что чрезвычайно важно для данной категории больных.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности проведения в остром периоде заболевания наряду с КПВТ экстракорпорального внутривенного введения циклоферона с собственной кровью больной. Следствием этого является сокращение объема оперативного лечения, возможность проведения органосохраняющей

терапии при ОВЗПМ, а так же более гладкое течение послеоперационного периода у оперированных больных с быстрой нормализацией показателей ИФН-статуса и иммунитета. Активная выработка интерферонов - залог устойчивости организма к воздействию заболевания и более быстрому выздоровлению.

Выводы

1. Коррекция нарушений интерферонового статуса в комплексной терапии ОВЗПМ значительно повышает эффективность лечебных мероприятий.

2. При ОВЗПМ выявлена глубокая депрессия в системе интерферона. Характерной формой недостаточности ИФН-статуса у больных явилось резкое снижение продукции а- и у- ИФН в 13 и 14 раз соответственно, с одновременной гиперпродукцией сывороточного ИФН.

3. Наиболее выраженное угнетение ИФН-системы наблюдается у пациенток с бактериально-хламидийно-вирусной ассоциацией.

4. При наличии тубоовариальных гнойных опухолей, явлений пельвиоперитонита, перитонита отмечен более выраженный ИФН-дефицит, чем у пациенток с катаральным и гнойным сальпингитом.

5. Элиминация гнойного воспалительного очага после оперативного лечения приводит к некоторому повышению показателей интерферона.

6. Для коррекции нарушений ИФН-статуса у пациенток с ОВЗПМ целесообразно включение в КПВТ индуктора интерферона - циклоферона. При различных способах введения препарата наиболее оптимальным является внутривенное введение аутокрови больной индуцированной циклофероном.

7. Применение экстракорпоральной ИФН-индуцирующей терапии с циклофероном позволяет при ОВЗПМ в 50% ограничиться эвакуацией гнойного содержимого путем пункции образования через задний свод влагалища, а у 35% при необходимости провести органосохраняющие операции.

Практические рекомендации

1. Ведение больных с ОВЗПМ должно проводиться с учетом состояния ИФН-статуса.

2. Учитывая выявленные нарушения в системе интерферона и иммунитета, а также смешанный характер инфицирования при ОВЗПМ, целесообразно включать в комплекс терапии больных ОВЗПМ циклоферон, обладающий этиотропным, антихламидий-ным, антибактериальным, противовирусным и иммунокорреги-рующим действием.

3. Наилучший клинический эффект наблюдается при проведении КПВТ с внутривенным введением циклоферона с собственной кровью больной (ИФН-индуцирующая экстракорпоральная терапия). Внутривенную аутогемотерапию с циклофероном проводят по следующей схеме: в шприц набирают 5-6 капель гепарина (для предотвращения свертывания крови), циклоферон 250

мг и аутокровь из вены в дозе - 8 мл. Данный состав выдержива- * ется в шприце 10-15 минут, после чего все содержимое шприца вводится внутривенно по схеме (на 1-2-4-6-8 день от начала терапии).

Перечень работ, в которых опубликованы основные результаты, включенные в диссертацию

1. Сравнительная оценка эффективности офлоксацина в комплексном лечении острых воспалительных заболеваний матки и придатков. / Антибиотики и химиотерапия. М. 1996, № 9, Том 41. С.81-83. Соавт. Савельева Г.М., Евсеев A.A.

2. Новые подходы в диагностике и лечении воспалительных заболеваний придатков матки. / Вестник Российской академии медицинских наук. М., 1997, № 2. С. 12-16. Соавт. Савельева Г.М., Антонова JI.B., Евсеев A.A., Штыров C.B., Прозоровская К.Н.

3. Интерфероновый статус у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки. / Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. М., 1998, № 1. С. 32-36. Соавт. Евсеев A.A., Бреусенко В.Г., Умаханова М.М., Григорян С.С., Жемчугов В.Е.

4. Чувствительность к антибиотикам генитальных микоп-лазм и уреаплазм. / Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. № 9. С. 12. Соавт. Жилина И.Л., Шустрова Н.М., Зыкова Л.И.

5. Особенности клинического течения воспалительных заболеваний придатков при использовании внутриматочных контрацептивов. / Всерос. научно-практическая конференция Ассоциации акушеров-гинекологов. Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии". - Спб, 26-28 мая 1998. С. 25. Соавт. Евсеев A.A.

6. Интерфероновый статус у пациенток с острыми воспалительными процессами. / Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Сб. науч. трудов II съезда акушеров-гинекологов Сев. Кавказа / Ростов-на-Дону, 9-11 сентября 1998. С 166. Соавт. Евсеев A.A., Бреусенко В.Г.

7. Этиологическая структура острых воспалительных заболеваний придатков матки. / Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Сб. науч. трудов II съезда акушеров-гинекологов Сев. Кавказа / Ростов-на-Дону, 9-11 сентября 1998. С. 168-169. Соавт. Евсеев A.A., Жилина И.Л.

8. Эффективность лечения вирусассоциированных гинекологических заболеваний. Вопросы вирусологии. 1999г. № 3. С. 130-135. Соавт. Оспельникова Т.П., Григорян С.С., Евсеев A.A., Бисаева Т.П., Коваленко А.Л., Ершов Ф.И.

9. Yeyseev A., Denisova Е. The use of cycloferon in the treatment of acute adnexal inflammatory diseases. / 13 th congress of the european associftion of gynaecologists and obstetricians (EAGO) Jerusalem, Israel May 10-14, 1998/.

Формат 60x90/16. Гарнитура «Тайме». Бумага офсетная. Печать офсетная.

Объем 2 п.л. Тираж 80 экз. Изготовлено в Издательстве ИКАР. Лицензия ЛР № 065221 от 17 июня 1997г. Тел.: 936-83-28