Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Коррекция нарушений структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в ранней постменопаузе

На правах рукописи

Прохорова Юлия Владимировна

Коррекция нарушений структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в ранней постменопаузе

14.01.05- Кардиология (мед.науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1В ПАР 2015

Москва-2014 005560509

005560509

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Мычка Виктория Борисовна Официальные оппоненты:

Фурсов Андрей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор (ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика H.H. Бурденко» Минобороны России), заведующий отделением артериальной гипертензии Кардиологического центра

Поздняков Юрий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, руководитель Московского областного кардиологического центра; главный кардиолог Московской области и центрального федерального округа РФ Ведущее учреждение:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_201 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, Мос/сва, ул. Вучетича, 10-а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/

Автореферат разослан «_[»

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

2014г.

W7

/ ' Лобанова Елена Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

В течение последних десятилетий внимание врачей разных специальностей привлекала проблема качества жизни у женщин в возрасте климактерия. Наряду с общими для мужчин и женщин факторами риска, у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний - развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе (Atsma F., 2006; WHO, World Health Statistics, 2012.; Roger V.L., 2011).

В постменопаузе снижение уровня женских половых гормонов, обладающих защитными свойствами в отношении сердечно-сосудистой системы, приводит к целому ряду нарушений, таких как ремоделирование сердца и сосудов, артериальная гипертония, атеросклероз и широкий спектр метаболических и гемодинамических нарушений, характерных для менопаузального метаболического синдрома (СаггМ., 2003; Guthrie J.R., 2004; Салов И.А., 2011). Существенное влияние на развитие и течение сердечнососудистых заболеваний у женщин в постменопаузе оказывают нейро-вегетативные проявления климактерического синдрома (КС) и их тяжесть.

Климактерический период занимает треть жизни женщины, что определяет медико-социальную значимость проблемы и необходимость поиска новых подходов в коррекции выявляемых нарушений в постменопаузе. Приоритет в этом принадлежит менопаузальной гормональной терапии (МГТ), хотя по поводу этого метода лечения среди ученых имеется наибольшее число разногласий, да и не у всех женщин возможно использование этого метода лечения.

Новым направлением коррекции системных метаболических и функциональных сосудистых нарушений у женщин с климактерическими расстройствами может стать использование препарата, улучшающего метаболизм и энергообеспечение тканей - мельдония, который представляет собой аналог гамма-бутиробетаина. Он обратимо ингибирует биосинтез

карнитина и увеличивает при этом уровень гамма-бутиробетаина, обладающего сходством с ацетилхолином, что в свою очередь индуцирует синтез оксида азота. Кроме того, мельдоний снижает уровень транспорта свободных жирных кислот, переключая клетки с окисления жирных кислот на окисление глюкозы (Калвинып И.Я., 2002; Михин В.П., 2010). Препарат был создан в 1975 году в Институте органического синтеза Латвийской Советской Социалистической Республики, а с 1984 года получил разрешение к применению в лечебных целях. С этого времени ведутся научные исследования, посвященные возможности применения этого препарата в различных областях медицины. К настоящему времени накопились результаты исследований, в том числе, плацебо-контролируемых, подтверждающих кардиопротективное действие мельдония у больных ИБС и сердечной недостаточностью (СН) (8сагс1а I., 1995; Визир В.А., 2001; Калмыкова В.И., 1991; Дзерве В., 2010).

Исследований с мельдонием у женщин в постменопаузе крайне мало. В работе Зимовиной было показано, что добавление мельдония женщинам, получающим МГТ, способствовало значительному уменьшению психовегетативных расстройств, компенсации энергодефицита и повышению адаптационного потенциала (Зимовина У.В., 2007).

Получены положительные результаты применения мельдония при климактерической миокардиодистрофии у женщин - невоспалительного поражения миокарда, связанного с дефицитом эстрогенов и характеризующегося нарушением обменных процессов, приводящих к скрытому или явному нарушению функции миокарда (Окороков А.Н., 2005).

Цель исследования изучить эффективность и безопасность терапии препаратом, улучшающим метаболизм и энергообеспечение тканей — мельдонием, на структурно-функциональное состояние сосудистой стенки для оптимизации ведения женщин в ранней постменопаузе.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинической картины, показателей структурно-функционального состояния сосудистой стенки, СМАД и метаболического статуса у женщин в ранней постменопаузе.

2. Изучить динамику параметров артериальной ригидности, ремоделирования крупных эластических артерий, эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) на фоне терапии мельдонием в сравнении с МГТ и группой контроля.

3. Провести анализ влияния терапии мельдонием и в группах сравнения на антитромбогенную активность сосудистой стенки.

4. Оценить влияние терапии мельдонием на динамику суточного профиля АД у женщин в постменопаузе в сравнении с МГТ и группой контроля.

5. Оценить динамику тяжести КС, показателей углеводного, липидного обмена и ожирения на фоне терапии мельдонием и в группах сравнения.

Положения, выносимые на защиту

1. У женщин в постменопаузальном периоде с большой частотой выявляются ассоциированные с репродуктивным старением метаболические и сосудистые изменения, являющиеся самостоятельными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с развитием атеросклероза, такие, как артериальная гипертония, метаболический синдром, атерогенная дислипидемия, нарушение структурно-функционального состояния артерий.

2. Препарат, улучшающий метаболизм и энергообеспечение тканей-мельдоний, оказывает протективное влияние на ЭЗВД, показатели ригидности артерий, сходное с МГТ у женщин в постменопаузе. Терапия мельдонием приводит к увеличению антиагрегантной активности сосудистой стенки, что дает ей преимущества перед МГТ, которая не показала подобных свойств у женщин в постменопаузальном периоде. Отмечается достоверное улучшение показателей СМАД на фоне терапии,

как мельдонием, так и МГТ у женщин в постменопаузе. Применение мельдония у женщин в постменопаузе оказывает сходное с МГТ позитивное влияние на липидный обмен в виде уменьшения атерогенных липидов и приводит к уменьшению выраженности КС.

Научная новизна

Выявлено достоверное снижение систолического артериального давления, диастолического артериального давления и вариабельности артериального давления в течение суток и, преимущественно в дневные часы (активный период времени) на фоне терапии мельдонием, сопоставимое с эффективностью менопаузальной гормональной терапии, что может отражать уменьшение проявлений вегетативной дисфункции и восстановление центральных механизмов регуляции артериального давления у женщин в постменопаузе.

Установлено у женщин в постменопаузе повышение параметров артериальной ригидности, пульсового артериального давления и уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации. Впервые показано, что терапия мельдонием вызывала значимое уменьшение артериальной ригидности и пульсового артериального давления, являющимися самостоятельными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации, сопоставимое с действием менопаузальной гормональной терапии.

Установлено снижение антиагрегационной активности сосудистой стенки у женщин в ранней постменопаузе. Впервые выявлено на фоне приема мельдония уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции и восстановление антиагрегационного потенциала сосудистой стенки на 14,9% у женщин в постменопаузе, в отличие от менопаузальной гормональной терапии, которая не оказала влияния на эти параметры. Антикоагуляционная активность сосудистой стенки увеличивалась в

группе женщин, получавших мельдоний, равно, как и в группе менопаузальной гормональной терапии. Фибринолитическая активность также улучшалась на терапии мельдонием.

Впервые установлено, что терапия мельдонием оказывает благоприятное влияние на липидный профиль, а именно уменьшение уровня триглицеридов и отчетливую тенденцию к снижению ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП, практически сопоставимое с менопаузальной гормональной терапией, а также способствует уменьшению тяжести климактерического синдрома и проявлений вазомоторных и нейро-эндокринных симптомов.

Практическая значимость

Результаты работы установили наличие структурно-функциональных изменений сосудистой стенки у женщин в ранней постменопаузе, таких как нарушение ЭЗВД, повышение ригидности артерий, ПАД, снижение антигрегационной, антикоагуляционной и фибринолитиеской активности, что подтверждает необходимость поиска средств медикаментозной коррекции этих изменений.

Изучение эффектов мельдония на параметры структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в постменопаузе продемонстрировало достоверные позитивные изменения, схожие с МГТ, и, даже в некоторых аспектах превосходящие ее. Так, отчетливо показаны выраженные протективные эффекты мельдония в виде уменьшения ригидности артерий, ПАД, уровня АД, прироста показателей ЭЗВД и повышения антиагрегационной, антикоагуляционной и фибринолитической активности эндотелия.

Терапия мельдонием оказывает позитивное влияние на степень тяжести основных проявлений КС, сходное, хотя и несколько уступающее патогенетической терапии - МГТ.

Комплексная оценка ригидности артерий при СМАД может использоваться для контроля за эффективностью проводимой терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГКБ № 50 и ГКБ № 81, работу поликлиник CAO Департамента здравоохранения города Москвы, а также в педагогический процесс кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ имени А.И. Евдокимова. Полученные данные включены в программу обучения студентов, интернов, ординаторов и слушателей ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проводился скрининг женщин, подходящих для участия в работе, а также ведение их на протяжении всего исследования. Диссертантом самостоятельно проводилось суточное мониторирование артериального давления, ЭКГ, забор крови для лабораторных тестов на начальном и заключительном этапах исследования. Автором проведена статистическая обработка полученных результатов, сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 9 таблиц и 17 рисунков. Библиографический указатель содержит 264 источника (73 работы отечественных и 191 работа зарубежных авторов). Диссертация изложена на русском языке.

Материалы и методы

В исследование было включено 94 женщины в периоде ранней постменопаузы с климактерическими нарушениями, в возрасте 53,3 (50,0;56,0) лет. После получения письменного согласия на участие в исследовании все обследуемые были разделены на две группы. В 1-ю группу вошло 36 пациенток по различным причинам (нежелание женщины, противопоказания к приему препарата со стороны гинеколога) не получавших МГТ, которым была назначен препарат мельдоний по 500 мг 2 раза в сутки, во 2-ю группу - 28 женщин, которым гинекологом по клиническим показаниям была назначена МГТ (1мг 17Р-эстрадиола и 2мг дроспиренона (ДРСП)) 1 раз в сутки ежедневно. Группу контроля составили 30 женщин, не получавших лечение ни мельдонием, ни МГТ. Длительность наблюдения составила 16 недель.

Критерии не включения в исследование: симптоматическая АГ, ИБС, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, ранее диагностированный сахарный диабет 1 и 2 типа, заболевания щитовидной железы, психические и онкологические заболевания.

При включении в исследование и через 16 недель наблюдения всем участницам проводилось общеклиническое и инструментальное исследование.

Для диагностики МС использовали критерии Всероссийского Научного Общества Кардиологов (ВНОК), 2009г.

Суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование ригидности артерий проводили осциллометрическим методом при помощи аппарата МнСДП-2 и программного обеспечения ВРЬаЬ в расширенной редакции «Уазо1епз» (ООО «Пётр Телегин», Россия). Это программное обеспечение рассчитано на совместную работу с суточными мониторами АД и позволяет оценить следующие показатели артериальной ригидности: время распространения аортальной пульсовой волны (РТТ2), индекс

прироста или аугментации (А1х,%), индекс ригидности артерий (ASI) и амбулаторный индекс жесткости артерий (AASI) (Рогоза А.Н., 2010). Для уменьшения зависимости показателей ригидности от АД и ЧСС вычисляли их нормированные значения - расчет величин, приведенных к САД=100 мм рт.ст. и ЧСС=60 уд/мин для РТТ100-60, ASI100-60 и "приведенный" показатель А1х-75, пересчитанный для ЧСС=75 уд/мин. Анализ изменчивости указанных показателей проводили в течение суток.

В качестве другого показателя оценки ригидности артерий исследовалась аортальная скорость распространения пульсовой волны (аоСРПВ) ультразвуковым методом (Перекокин Ю. Н., 2004).

Для определения антитромбогенной (антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки использовалась манжеточная проба, основанная на создании кратковременной локальной ишемии при окклюзии сосудов плеча манжеткой сфигмамонометра по методике В.П. Балуда и соавт., 1988 (Балуда В.П., 1988). Прогрессивную активность антитромбина III (AT III) и фибринолитическую активность (стимулированный ХП-а зависимый эуглобулиновый лизис) плазмы определяли с помощью набора реактивов фирмы «Технология-Стандарт».

Для оценки функционального состояния эндотелия использовали неинвазивный метод определения вызванной потоком эндотелий-зависимой вазодилятации (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией (РГ) с применением ультразвука высокого разрешения на аппарате «MEDISON ЕКО 7».

Для выявления оценки ремоделирования крупных эластических артерий вычисляли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА), которую определяли на 1 см проксимальнее бифуркации дуплексном методом на аппарате MEDISON ЕКО 7.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы (^а^иса 6.0». Описательная статистика и статистический анализ данных проводился в зависимости от типа признака (количественный, качественный), вида распределения (параметрический анализ для нормально распределенных количественных признаков, непараметрический анализ - для анализа количественных признаков независимо от вида их распределения и для анализа качественных признаков). Нормальность распределения количественных признаков определялось с помощью одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения изучаемые признаки представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения М±5Э и в виде медианы и интерквартильного интервала [Ме (25%;75%)] если изучаемые признаки не имели нормального распределения. Для качественных показателей вычисляли абсолютные и относительные частоты.

При анализе количественных показателей, имеющих не нормальное распределение, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, при нормальном распределении данных - с использованием параметрического (-критерия Стьюдента. Для выявления существующих различий по качественным признакам использовали точный критерий Фишера, критерий у2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался р<0,05.

Результаты и их обсуяедение

Достоверных отличий между группами по основным исходным показателям выявлено не было (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика женщин, включенных в исследование (Ме (25%;75%)).

Показатели 1 группа, п=36 2 группа, п=28 Группа контроля, п=30

Возраст больных, лет 53,0(49,0;57,0) 52,5(49,0;55,0)# 54,5(50,0;56,0)

Возраст наступления менопаузы, лет 49,0(47,0;52,0) 48,5(47,0;50,0)# 51,5(50,0;55,0)

Длительность менопаузы,лет 3,6(1,6;4,2) 3,2(0,8;4,3) 3,8(2,5;4,5)

Курение, абс./% 14/38,8 8/28,6 7/23,3

Длительность курения, лет 17 (12;25) 16 (10;22) 17 (12;22)

Артериальная гипертония, абс/% 26/72,2 18/64,3 20/66,7

Длительность артериальной гипертонии, лет 4,0(2,0;6,0) 3,0(2,0;4,0) 5,5(2,0;9,0)

Нарушения углеводного обмена, абс./% 8/22,2 4/14,3 3/10

ИМТ, кг/ м2 29,2(27,2;33,1)&& 29,0(26,0;33,3) # 32,0(28,1;36,2)

ОТ, см 94,0(86,0;103,0) 94,5(87,0; 106,0) 100,4(87,0; 110,0)

МС, абс./% 22/61,0 16/57,1 16/53,3

# - достоверность отличий между 2-й группой и группой контроля (#-р<0,05; ##-р<0,01; ###-р<0,001);

& - достоверность отличий между 1-й группой и группой контроля (&-р<0,05; &&-р<0,01; &&&-р<0,001).

Анализ жалоб по анкете ММИ установил наличие нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных расстройств практически у всех женщин в ранней постменопаузе.

К окончанию исследования выраженность нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов, у женщин принимавших мельдоний и МГТ значительно снизилась, в отличие от группы контроля (таблица 2).

Таблица 2. Степень тяжести различных проявлений КС у женщин в постменопаузе, % к окончанию исследования.

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Исходно 16 нед Исходно 16 нед Исход но 16 нед

Ней] эовегетативные симптомы

Легкая степень 24 42* 21 12** 25 26

Средняя степень 49 40* 46 д** 50 49

Тяжелая степень 10 0* 12 р** 9 9

Обменно-эндокринные симптомы

Легкая степень 24 64* 19 91** 23 20

Средняя степень 76 36* 81 9** 77 80

Психоэмоциональные симптомы

Легкая степень 33 64** 30 45** 27 24

Средняя степень 56 32** 55 1** 51 55

Тяжелая степень 11 4* 15 0** 12 12

Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,05; **р<0,001)

Максимальный эффект от лечения отмечался у женщин принимавших МГТ. Терапия мельдонием, хотя и уступала в эффективности МГТ, тем не менее привела к значимому уменьшению выраженности всех симптомов КС с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов.

Более чем у половины женщин была диагностирована АГ (преобладала 1 и 2 степень повышения АД), при этом регулярную антигипертензивную терапию получали лишь треть пациенток - 10 (27,8%) в 1-й группе, 8 (28,6%) женщин в 2-й группе, и 10 (33,3%) женщин в группе контроля (отличия не достоверны). Антигипертензивная терапия была представлена в основном Нифедипином 30-60 мг. замедленного высвобождения и в отдельных случаях комбинацией с Индапамидом 1,5 мг. Длительность приема антигипертензивной терапии на момент включения в исследование составляла от 6 до 28 месяцев. На протяжении исследования антигипертензивная терапия не менялась.

Результаты СМАД у женщин на фоне различной терапии представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты суточного мониторирования АД на фоне терапии эстрадиолом с дроспиреноном и мельдонием (М±8Б).

Показатели 1 группа, п=36 2 группа, п=28 Группа контроля, п=30

Исходно 16 недель Исходно 16 недель Исходно 16 недель

Среднее САД сутки, мм.рт.ст. 123,7±15,0 118,6±12,1*** 130,1±12,7 121,4±7,8*** 129,5±6,6 129,0±9,0

Среднее САД день, мм.рт.ст. 127,3±15,8 121,1±11,8*** 135,8±10,3 124,0±7,5*** 132,3±5,8 131,1 ±6,9

Среднее САД ночь, мм.рт.ст. 117,0±14,2 115,1±15,4 125,3±17,0 116,4±13,3* 123,8±9,8 128,0±10,0

Среднее ДАД сутки, мм.рт.ст. 75,2±6,3 72,9±6,5** 82,6±6,7 75,7±4,1*** 78,0±4,0 79,0±5,3

Среднее ДАД день, мм.рт.ст. 78,1 ±6,4 74,2±5,8*** 84,8±5,7 78,2±4,8*** 80,0±4,6 81,1±3,3

Среднее ДАД ночь, мм.рт.ст. 67,9±7,7 68,1 ±8,0 73,6±7,2 71,2±5,9 75,5±6,1 74,1 ±6,1

Вариабельность САД сутки,мм.рт.ст. 11,8±2,5 10,9±2,2** 13,8±1,8 12,2±2,3*** 12,1±1,3 13,5±1,2

Вариабельность САД день, мм.рт.ст. 11,0±2,7 10,3±2,2* 13,0±3,0 11,5±2,8*** 11,3±1,3 11,6±1,0

Вариабельность САД ночь, мм.рт.ст. 9,1±2,1 8,7±1,9 11,9±2,7 11,6±3,3 10,1 ±2,9 12,3±2,7

Вариабельность ДАД сутки,мм.рт.ст. 10,4±2,0 9,3 ±2,0** 10,7±1,2 9 2±1 7*** 9,4±1,3 9,1±1,1

Вариабельность ДАД день, мм.рт.ст. 9,6±2,2 8,8±2,1 10,0±2,0 8,2±1,5*** 8,7±1,7 8,8±1,7

Вариабельность ДАД ночь, мм.рт.ст. 7,8±1,9 7,5±1,8 9,7±1,3 8,9±1,8 8,7±1,1 8,0±1,3

* - уровень значимости различий к окончанию исследования (*-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001).

К окончанию исследования отмечалась достоверная положительная динамика изучаемых при СМАД показателей у женщин 1-й и 2-й групп и отсутствие ее в группе контроля.

В настоящее время СПВ как наиболее надежный показатель, характеризующий повышение артериальной ригидности является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений и на сегодняшний день включен в качестве оценочного маркера доклинического поражения сосудов (Лукьянов М.М., 2010). У пациенток

1-й группы отмечено снижение аоСПВ с 7,2±1,6 до 6,9±1,3 м/с, у женщин

2-й группы - с 7,1±1,2 до 6,3±1,3 м/с, и увеличение изучаемого показателя с 7,4±1,8 до 8,0±1,7 в группе контроля.

Полученные результаты вполне согласуются с данными суточного мониторирования артериальной жесткости (таблица 4).

Таблица 4. Результаты суточного мониторирования артериальной жесткости на фоне терапии эстрадиолом с дроспиреноном и мельдонием (Ме (25%;75%))

Показатели 1 группа, п=36 2 группа, п=28 Группа контроля, п=30

Исходно 16 недель Исходно 16 недель Исходно 16 недель

ПАД, мм.рт.ст. 48,2(42;53) 45,7(40;48)* 49,4(41 ;53) 45,6(40;54)** 50,0(49;59) 55,1(48,2;62)

А1х, % -13,9(-23;-4,8) -12,6(-20;-2,8) -14,7(-20;-22) -13,5(-28;-5)* -11,3(-22,1;0,1) -2,7(-10;4,6)**

А1х -75, % -23,6(-20;-32) -25,3(-36;-15) -15,5(-30;-8,3) -24(-30;-11)* -31,5(-38;-10) -20,5(-30;-13)*

А81, у.е. 145,7(125,4;160,4) 152(120,2;180) 147(130;180) 144(128;160) 146,4(126;195) 164Д130; 199)

АБИОО-бО, у.е. 141 (120; 168) 135(114;145) 142,5(128;160) 133,2(120;165) 122,5(118;130) 129,5(120;139)

РТТ2, мс 96,1(89^103,8) 100(93,8;105) 101,5(90; 110) 100,8(85; 110) 110,5(98,1;117,8) 106,8(91;112,2)*

РТТ2100-60, мс 100,6(89; 120) 111,3(89; 124)* 108,5(98;122) 112(101;120) 112(85;130) 110(80; 132)

ААБ1, у.е. 0,363(0,27;0,41) 0,340(0,27;0,36) 0,460(0,32;0,60) 0,425(0,32;0,53)* 0,446(0,41 ;0,48) 0,455(0,42;0,50)

* - уровень значимости различий к окончанию исследования (*-р<0,05; **-р<0,01)

К окончанию исследования положительная динамика показателей, отражающих суточную артериальную жесткость, у женщин 1-й и 2-й группы была схожей, хотя и более выраженной у женщин, принимавших МГТ. У пациенток контрольной группы она носила явно противоположный характер.

Динамики величины ТИМ ОСА в группе терапии мельдонием выявлено не было. У женщин в группе МГТ к окончанию исследования выявлено уменьшение ТИМ ОСА справа на 0,01 мм (р>0,05) и слева на 0,02 мм (р<0,05), а в группе контроля - увеличение ТИМ ОСА справа на 0,02 мм и 0,01 мм слева (р>0,05).

У женщин ЭД усиливается в перименопаузальном периоде, что свидетельствует об участии гормонального компонента в патогенезе этих нарушений. Наибольшая положительная динамика ЭЗВД к окончанию исследования отмечена в группе женщин, получавших МГТ - прирост диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным уровнем составил 29,4% (р<0,01). Сходная, но менее выраженная динамика отмечена на фоне приема мельдония - увеличение диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным уровнем составило 15,9% (р<0,05). У женщин в группе контроля к окончанию исследования отмечалось недостоверное снижение ЭЗВД на 7,8% по сравнению с исходным уровнем.

Результаты исследования антитромбогенной активности сосудистой стенки на фоне терапии МГТ и мельдонием представлены в таблице 5.

Таблица 5. Показатели антитромбогениой активности сосудистой стенки на фоне терапии МГТ и мельдонием (М±8Б)

Показатели 1 группа, п=36 2 группа, п=28 Группа контроля, п=30

Исходно 16 недель Исходно 16 недель Исходно 16 недель

Агрегация тромбоцитов, % (до/после м/п) 70.3±22.1 68,6±24,1 63,4±12,4 54,0±18,6* 69.5±24,8 68,7±28,2 70,4±11,2 71,4±13,3 73,0±25,5 74,1±23,2 60.0±8.7 78,9±17,0 **

Индекс АААСС (у.е.) 1,1±0,4 1,3±0,5 (Р<0,06) 1,0±0,3 0,99±0,1 1,1±0Д 0,95±0,3 (р<0,07)

Активность АТ Ш, % (до/после м/п) 97,6±10,3 99,8±10,0 ** 98,0±9,3 104,7±12,2 * 98,6±10,3 103,3±10,1 ** 95,5±9,3 104,5±6,0 * 97,2±7,9 107,0±8,4 ** 105,0±8,0 110,5±12,1 *

Индекс АКАСС (у.е.) 1,0±0,1 1,1±0,06 1,(Ы),1 1,1±0Д 1,1±0,1 1,1±0,1

Фибринолиз, мин (до/после м/п) 6.3±2.3 5,2±2,0 4,7±1,4 4,6±1,4 5,8±2,0 5,4±1,8 6,4±1,8 4,7±1,6 7,0±2,8 5,7±2,6 5.6±1,7 5,5±1,7

Индекс ФАСС(у.е.) 1,1±0,1 1,(Ш),1 1,0±0,1 1,0±0,1 1,Ш,1 1,0±0,1

Фибриноген, г/л 3,3±0,5 2,8±0,6## ЗД±0,4 3,0±0,4 3,0±0,6 3,5±0,9##

м/п - «манжеточная» проба (здесь и далее);

* - уровень значимости различий до и после компрессии сосуда (*-р<0,05; **-р<0,01);

## - уровень значимости различий к окончанию исследования (#-р<0,05; ##-р<0,01).

На фоне терапии достоверное снижение показателя агрегации тромбоцитов и фибриногена отмечалось только в группе женщин, получавших мельдоний, а в группе контроля эти показатели достоверно повышались.

В 1-й группе женщин к окончанию исследования отмечено достоверное уменьшение содержания ТГ в крови с 2,3±0,3 до 1,9±0,5 (р<0,01) и отношения ТГ/ЛПВП с 2,0±0,5 до 1,52±0,6 (р<0,05). Во 2-й группе к окончанию исследования отмечено достоверное увеличение ХС ЛПВП с до 1,34±0,12 ммоль/л. (р<0,05), уменьшение уровня ТГ крови с 2,1±0,3 до 1,9±0,5 (р<0,05) и отношения ТГ/ЛПВП с 1,60±0,2 до 1,36±0,15 (р<0,05). В группе контроля к окончанию исследования отмечались противоположные изменения - повышение общего ХС с 5,2±0,9 до 5,6±0,8 ммоль/л, ХС ЛПНП с 3,1±0,5 до 3,3±0,8 ммоль/л, отношения ТГ/ЛПВП с 1,60±0,4 до 1,66±0,5 и снижение ХС ЛПВП с 1,28±0,13 до 1,22±0,18 ммоль/л. (различия недостоверны).

В проведенном нами исследовании на фоне приема мельдония отмечено уменьшение проявлений ЭД и восстановление антиагрегационного потенциала сосудистой стенки. В группе женщин, принимавших мельдоний, отмечено достоверное снижение САД и ДАД в течение суток и дневные часы, снижение вариабельности АД. Отмеченное в исследовании на фоне терапии мельдонием уменьшение проявлений ЭД и снижение АД сочеталось с отчетливой тенденцией к уменьшению показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки. Благоприятные изменения в липидном спектре крови отмечены в группе женщин, получавших МГТ и в группе приема препарата мельдония. Все эти положительные эффекты терапии мельдонием сопровождались достоверным уменьшением выраженности всех проявлений климактерического синдрома.

ВЫВОДЫ

1. У всех женщин в постменопаузе продолжительностью в среднем 3 года по данным анкеты ММИ установлено наличие нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных расстройств. Более чем в 50% случаев имела место артериальная гипертония, длительность которой составляла 3-5 лет и метаболический синдром. Увеличение толщины интима-медиа общей сонной артерии выше нормативных величин было выявлено у 30% женщин, у 50% было отмечено снижение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, у подавляющего большинства наблюдалась сниженная антиагрегационная активность сосудистой стенки, средние значения активности антитромбина III и фибринолитическая активность плазмы крови соответствовали принятым в лаборатории нормальным значениям.

2. Терапия мельдонием в течение 16 недель приводит к достоверному увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации на 15,9% (р<0,05), что несколько уступает эффекту менопаузальной гормональной терапии, где прирост составил 29,4% (р<0,01), в отличие от контрольной группы, где этот показатель не претерпел достоверных изменений. Положительная динамика показателей, отражающих суточную артериальную жесткость, у женщин в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии была схожей. У пациенток контрольной группы она носила противоположный характер. Отмечалось достоверное уменьшение пульсового артериального давления на 2,5 и 3,8 мм.рт.ст. в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии соответственно и увеличение на 5,1 мм.рт.ст. у пациенток группы контроля.

3. На фоне приема мельдония отмечено уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции и восстановление антиагрегационного потенциала сосудистой стенки, после проведения манжеточной пробы

выявлено снижение агрегации тромбоцитов на 14,9%, в отличие от группы менопаузальной гормональной терапии и контроля, в которых не отмечалось достоверной динамики. У женщин в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии отмечалось достоверное увеличение прогрессирующей активности антитромбина III на 2,2% и 4,6% соответственно. Отмечено достоверное снижение фибриногена в крови у женщин группы мельдония с 3,33±0,5 до 2,8±0,6 г/л (р<0,01), в группе контроля - достоверное увеличение с 3,0±0,6 до 3,5±0,9 г/л (р<0,01).

4. По результатам суточного мониторирования АД отмечено достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления в течение суток и дневные часы на фоне терапии мельдонием и систолического и диастолического артериального давления в течение суток, дневные и ночные часы в группе менопаузальной гормональной терапии. Отмечено достоверное снижение вариабельности систолического и диастолического артериального давления в течение суток и дневные часы в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии и отсутствие таковой у женщин группы контроля.

5. Максимальный эффект от лечения отмечался у женщин, принимавших менопаузальную гормональную терапию. Терапия мельдонием, хотя и уступала в эффективности менопаузальной гормональной терапии, тем не менее привела к значимому уменьшению выраженности всех симптомов климактерического синдрома с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов. Позитивные изменения липидного спектра отмечались на фоне терапии мельдонием и менопаузальной гормональной терапии. Отмечено достоверное уменьшение содержания триглицеридов в крови с 2,3±0,3 до 1,9±0,5 (р<0,01) и отношения ТГ/ЛПВП с 2,0±0,5 до 1,52±0,6 (р<0,05) в группе мельдония и увеличение ХС ЛПВП с 1,30±0,10 до 1,34±0,12 ммоль/л

(р<0,05), уменьшение уровня триглицеридов крови с 2,1±0,3 до 1,9±0,5 (р<0,05) и отношения ТГ/ЛПВП с 1,60±0,2 до 1,36±0,15 (р<0,05) в группе менопаузальной гормональной терапии, в отличие от контрольной группы, где не было выявлено достоверной динамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам в раннем постменопаузальном периоде жизни необходимо проводить обследование, направленное на выявление ранних признаков поражения артерий, метаболических нарушений и артериальной гипертонии, ассоциированных с нарастающим дефицитом эстрогенов, как основных факторов риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит оптимизировать ведение, профилактику и лечение пациенток в этом периоде жизни.

2. Назначение мельдония женщинам в раннем постменопаузальном периоде жизни может способствовать коррекции нарушений структурно-функционального состояния сосудистой стенки, метаболизма липидов, антитромбогенной активности и артериальной гипертонии, ассоциированных с дефицитом эстрогенов.

3. Комплексная оценка ригидности артерий при суточном мониторировании артериального давления может использоваться для контроля за эффективностью проводимой терапии.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Толстов С.Н., Мычка В.Б., Салов И.А., Прохорова Ю.В., Вышиванюк В.А. Кардиоренальные взаимоотношения у женщин переходного менопаузального периода // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; №3, с. 16-29.

2. Мычка В. Б., Кириллова М. Ю., Кузнецова И. В., Войченко Н. А., Федорович А. А., Балахонова Т. В., Прохорова Ю. В., Вышиванюк В. А. Современная комбинированная гормональная терапия у женщин в ранней постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; №4, с. 42-51.

3. Толстов С.Н., Мычка В.Б., Салов И.А., Прохорова Ю.В., Вышиванюк В.А. Сравнительная эффективность различных подходов в коррекции нарушений структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в постменопаузе// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; №4, с. 23-35.

4. Мычка В.Б., Толстов С.Н., Прохорова Ю.В., Верткин А.Л. Возможности метаболической терапии в коррекции системных нарушений у женщин в постменопаузе// Врач скорой помощи, 2014; №8, с. 38-44.

5. Мычка В.Б., Толстов С.Н., Прохорова Ю.В., Салов И.А., Карагезян K.M., Слупская И.В. Влияние менопаузальной гормональной терапии на кардио-метаболические риски у женщин в постменопаузе// Врач скорой помощи, 2014; № 9, с. 36-46.

6. Мычка В.Б., Толстов С.Н., Салов И.А., Прохорова Ю.В., Узуева Э.И., Верткин А.Л. Современные возможности лечения больных с метаболическим синдромом - фокус на эндотелий// Российский Кардиологический журнал, 2014; №3, с. 107-113.

Тираж: 100 экз. Заказ № 1120 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.