Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Коррекция дисфункции эндотелия и дезадаптивного ремоделирования миокарда при постинфарктном кардиосклерозе у женщин в постменопаузе

На правах рукописи

БОЙКОВ А ИРИНА ОЛЕГОВНА

КОРРЕКЦИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ДЕЗАДАПТИВНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ ПОСТИНФАРКТНОМ КАРДИОСКЛЕРОЗЕ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2008

003164975

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Прибылов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Поветкнн Сергей Владимирович доктор медицинских наук Мельчинская Евгения Николаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится ^^2008 г в/^часов на

заседании диссертационного совет^Д 208 039 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г Курск, 305041, ул. Карла Маркса, 3, конференц-зал по защите диссертаций)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава.

Автореферат разослан « Л* 08 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В России сердечно-сосудистые заболевания, особенно хронические формы ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ), удерживают лидирующие позиции этиологического фактора хронической сердечной недостаточности (ХСН), инвалидизации и смерти населения [Ю Н Беленков с соавт, 2003] У женщин в постменопаузе выявлено увеличение частоты заболевания ИБС и АГ [А И Оепаггаш, М ОатЬасааш, 2000], что связано с угасанием функции яичников и развитием дефицита женских половых гормонов, прежде всего эстрогенов [Б Я Барт с соавт , 2001]

Дефицит эстрогенов в постменопаузе влияет на баланс между различными вазоактивными веществами, пролиферацию и функционирование клеток гладкомышечных сосудов и приводит к эндотелиальной дисфункции (ЭД) [А И Мартынов с соавт, 2004] и ремоделированию сосудов [Б Я Барт с соавт, 2001] Вместе с тем, главные факторы риска сосудистых осложнений атеросклероза, такие как гиперхолестеринемия, АГ, сахарный диабет, курение, также сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации в коронарном и периферическом русле Поэтому основой нового клинического направления стал тезис о необходимости коррекции ЭД как показателе адекватности гипо-липидемической и антигипертензивной терапии [В А Алмазов с соавт, 2001]

В исследованиях выявлены половые различия в антигипертензивной эффективности различных классов лекарственных препаратов [Д В Преображенский с соавт, 2003] По данным исследования ТОМИБ (1996) при мягкой форме АГ антигипертензивная терапия более эффективно предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений у женщин, чем у мужчин Тем не менее, достоверные сведения о плейотропных эффектах ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и р-адреноблокаторов у женщин в постменопаузе с АГ после инфаркта миокарда (ИМ) не получены

Все это определяет проблему диагностики дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и поиска оптимальных средств терапевтической коррекции ЭД у женщин в постменопаузе как весьма актуальную и значимую с научной и практической точек зрения

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Рос-здрава Номер государственной регистрации - 01.20 0007233

Цель исследования: оптимизировать тактику медикаментозной коррекции функции эндотелия и дегадаптивного ремоделирования сердца у женщин в постменопаузе после инфаркта миокарда

Задачи исследования:

1 Оценить особенности центральной и легочной гемодинамики у женщин с постинфарктным кардиосклерозом, находящихся в постменопаузе в зависимости от наличия АГ

2 Исследовать особенности нарушения вазодилатирующей функции эндотелия, особенности ремоделирования сонных артерий, липидный спектр и уровень эндотелина-1 плазмы крови у женщин в постменопаузе

3 Проанализировать влияние длительной терапии (6 месяцев) раздельного и сочетанного применения бисопролола и периндоприла на ремоделирование миокарда левого желудочка и функцию эндотелия в постинфарктном периоде у женщин в постменопаузе

4 Определить влияние длительной (6 месяцев) блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (периндоприл+спиронолактон) и гипо-липидемической (симвастатин) терапии на функцию эндотелия у женщин с де-задаптивным постинфарктным ремоделированием сердца

Новизна исследования. Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН у женщин с АГ и ИБС в постменопаузе Показано, что развитие сосудистых осложнений в постменопаузе характеризуется выраженной ЭД и структурным ремоделированием магистральных артерий

Впервые отражены возможности интерпретации пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, уровня эндотелина-1 (ЕТ-1) и атерогенности плазмы как дополнительных маркеров неблагоприятного клинического статуса и прогноза у женщин в постменопаузе Установлено, что высокий уровень ЕТ-1 ассоциируется с ростом функционального класса (ФК) ХСН и степени легочной гипертензии (Л Г) после ИМ в постменопаузе

Показано, что монотерапия р-адреноблокатором (бисопролол) после ИМ у женщин не приводит к полной нормализации функции эндотелия и сосудистой реактивности

Впервые проведено сравнительное комплексное исследование эффективности коррекции реактивности сосудов при комбинированной терапии Р-адреноблокатором и ингибитором АПФ у женщин со II ФК ХСН Установлено, что у женщин в постменопаузе с АГ после ИМ длительное комбинированное

использование периндоприла и спиронолактона на фоне гиполипидемической терапии потенциирует положительные влияния на течение ХСН

Практическая значимость. Разработана и внедрена в практику неин-вазивная система диагностики нарушений внутрисердечной и легочной гемодинамики, сосудистого ремоделирования у женщин с ИБС и АГ в постменопаузе, которая позволяет выявить дополнительные факторы риска сосудистых осложнений и подобрать их вторичную профилактику в амбулаторных условиях

Предложена и обоснована медикаментозная система вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у женщин с ИБС и АГ в постменопаузе, обладающая корригирующим влиянием на реактивность сосудов и способствующая улучшению функционального статуса, уменьшению количества применяемых лекарственных препаратов и числа нежелательных реакций

Показано, что у женщин с нарушенной функцией эндотелия и ХСН II ФК после ИМ применение периндоприла на фоне терапии спиронолактоном и симвастатином потенцирует благоприятные изменения внутрисердечной гемодинамики, уменьшение степени ЛГ, улучшение сосудистой реактивности

Основные положения, выносимые на защиту

1. Постменопауза у женщин при наличии клинических проявлений ИБС и АГ характеризуется системной дисфункцией эндотелия, ассоциированной с ростом плазменного уровня эндотелина-1

2 Амбулаторный скрининг позволяет выявить ранние признаки сосудистого ремоделирования у женщин в постменопаузе для своевременного планирования терапевтических вмешательств

3 У женщин с АГ в постменопаузе после ИМ терапия р-адреноблокатором (бисопролол) в течение 6 месяцев не обладает значимым влиянием на сосудистую реактивность и стенку артерий

4. Применение ингибитора АПФ (периндоприл) на фоне этиологической и базисной терапии оказывает корригирующее влияние на прогрессирование эндотелиальной дисфункции, улучшает сократительную способность миокарда правого и левого желудочков сердца, легочную гемодинамику при постинфарктном ремоделировании у женщин

5. В группе женщин с дезадаптивным ремоделированием миокарда и ХСН II ФК в сочетании с нарушенной реактивностью сосудов выраженный протективный эффект оказывает комбинация периндоприла, спиронолактона и симвастатина

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Полученные результаты используются в деятельности терапевтической службы Курска, Курской областной клинической больницы, отделенческой больницы железной дороги станции Курск, в учебном процессе кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования КГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 7 в центральных изданиях, 2 в рецензируемых ВАК изданиях

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на I конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2006) в виде стендового доклада «Активность нейрогормонов у больных с ишемической хронической сердечной недостаточностью» Апробация диссертации состоялась 29 декабря 2006 г на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Курского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, 3 глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 101 отечественный и 125 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен в 16 таблицах, 9 рисунках СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В 2002-2006 г г на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования (зав кафедрой - д м.н , профессор Н Н Прибылова) ГОУ ВПО КГМУ проводилось обследование женщин, находящихся на лечении в отделенческой больнице железной дороги на станции Курск (НУЗ ОБ на ст Курск ОАО «РЖД»)

Критерии включения больных в опытную группу. 1) женщины с продолжительностью менопаузы более 1 года, 2) 1-2 степень АГ, 3) ИМ в анамнезе, 4) способность пациентки кооперировать с врачом Критерии исключения 1) женщины репродуктивного возраста и в предменопаузе, 2) застойная сердечная недостаточность, 3) острый коронарный синдром; 4) порок сердца, фибрилляция предсердий, артиовентрикулярная блокада П-Ш степени, митральная ре-гургитация выше II степени, 5) инсульт и транзиторные ишемические атаки в анамнезе, бронхиальная астма, сахарный диабет и другие эндокринопатии,

6) патологические показатели общих анализов крови и мочи, белкового спектра и креатинина плазмы крови.

Под наблюдением находилось 124 женщины в соответствии с критериями формирования когорты Из них 1 группу составили 78 женщин с ИБС после ИМ и АГ (средний возраст 58±10 лет) 2 группу составили 14 женщин с ИБС после ИМ без АГ, средний возраст 62±14 лет Группу контроля составили 32 женщины (средний возраст 58±12 лет) в постменопаузе без выраженной патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем

Диагноз АГ устанавливали согласно рекомендациям ВНОК (2004) АГ, начавшаяся в постменопаузе, характеризовалась большей частотой нейровеге-тативных расстройств и более высоким систолическим АД 164±15 мм рт.ст по сравнению с АГ, существовавшей до наступления менопаузы (152±8 мм ртст, р=0,005), при отсутствии различий в уровнях диастолического АД Течение АГ в постменопаузе характеризовалось повышенной вариабельностью (67% больных) и нарушениями циркадианного ритма, преимущественно по типу ослабления или реверсирования (60% пациенток), систолического и/или диастолического АД Нарушения циркадного ритма АД отмечены чаще среди женщин с продолжительностью постменопаузы более 5 лет, что можно объяснить большей длительностью гипертонического анамнеза и большим возрастом

Диагноз ИБС, постинфарктный кардиосклероз устанавливался согласно рекомендациям ВНОК и МКБ-10. Степень сердечной недостаточности (NYHA, 1964) и ее функциональный класс (расстояние в метрах в течение 6 минут ходьбы) определяли согласно классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности 2001 г Женщины с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом имели I-II ФК по NYHA Длительность ИБС 5±2 года Женщины, больные ИБС, получали базисную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту 75-150 мг/сут, изосорбида-5-мононитрат 40-80 мг/сутки (по требованию), симвастатин 20 мг/сут, и лечение ХСН согласно рекомендациям ВНОК (2004).

Всем претендентам на участие в исследовании проводились общеклиническое обследование (оценка жалоб, анамнеза заболевания с изучением амбулаторной карты, осмотр) и рутинные методы лабораторного исследования (общие анализы крови и мочи, определение активности AJ1T, ACT, ЩФ, у-ГТП, ЛДГ, содержания общего билирубина сыворотки крови и его фракций), регистриро-

валась электрокардиограмма В процессе лечения использовалась шкала оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В Ю Мареева (2000)

Всем больным проводилось эходопплеркардиография (аппараты Aloka 1700 и Logic 500) с исследованием внутрисердечной гемодинамики по рекомендациям American Society of Echocardiography [S H Park с соавт, 1996]

Из морфометрических параметров сердца определяли диаметр аорты и легочной артерии (J1A), см, диаметр левого (ЛП) и правого (ПП) предсердий, см, диастолическую толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), межжелудочковой перегородки (МЖП), передней стенки правого желудочка, см, конечные диастолический (КДР) и систолический (КСР) размеры ЛЖ и правого желудочка (ПЖ), см, диастолическую и систолическую площади ПЖ, см2 Рассчитывали ударный объем (УО), минутный объем (МО), фракцию выброса (ФВ) левого и правого желудочков, массу миокарда ЛЖ

Регистрировали показатели потоков в выносящих трактах желудочков сердца Оценка трансмитрального и транстрикуспидального потока включала показатели потоков раннего диастолического наполнения (Е) и предсердного диастолического наполнения (А) соответствующего желудочка.

Согласно рекомендациям С Р Appleton с соавт. выделялись три типа нарушений диастолической функции с нарушенным расслаблением, псевдонормальный и рестриктивный Производился расчет допплеровского эхокардио-графического индекса для оценки глобальной функции ЛЖ (систолической и диастолической) [С Tei с соавт, 1997] Индекс равен сумме времени изоволю-метрического сокращения и времени изоволюметрического расслабления, деленной на время выброса Систолическое (СДЛА) и диастолическое давление в ЛА рассчитывали на основании градиентов давления потоков в выносящем тракте ПЖ и трикуспидальной регургитации

Показатели липидного спектра исследовались методами клинической химии Концентрация в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) исследовалась ферментативным методом с использованием тест наборов фирмы "Vital Diagnostics" и выражалась в ммоль/л Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывалась по формуле W Т Fndewald (1972) Липопротеин (а) - ЛП(а) - определялся методом турбидиметрического иммуноанализа при помощи набора реактивов фирмы "Hoffman-La-Roche"

Методы оценки системной функции эндотелия у пациенток включали 1. Определение уровня эндотелина-1 в плазме с помощью иммунофер-ментного анализа (набор Biomedica) Значения эндотелина-1 (ЕТ-\) в плазме, полученные при обследовании здоровых лиц, составили 0,2-0,7 фмоль/мл

2 Определение степени эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ПА) при манжеточной пробе с реактивной гиперемией (РГ) по S D Celermajer и соавт (1992) На верхнюю треть плеча накладывали манжету, давление в которой нагнетали в среднем до 200 мм рт ст, что приводило к блокированию кровотока в ПА Компрессию сохраняли в течение 3 мин, затем вызывали быструю декомпрессию Линейную скорость кровотока в ПА (см/с) и диаметр сосуда (мм) измеряли 3 раза в покое, через 3 мин после наложения манжеты (гиперемия), через 1 мин после снятия манжеты (декомпрессия) Рассчитывали потокозависимую дилатацию как характеристику эндотелийзависимого ответа, равную отношению изменения диаметра ПА в течение РГ к ее диаметру в покое, выраженную в процентах

Ультразвуковое исследование сонных артерий было выполнено на сканере Logic 500 линейным датчиком с частотой 5-8 МГц Оценивали диаметры сонных артерий (мм) Толщину слоя интима-медиа (ТИМ) ОСА измеряли на расстоянии 1-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА согласно методике Р Pignoli с соавт (1988) В работе использовалась средняя ТИМ, представляющая собой среднее арифметическое между ТИМ правой и левой ОСА [Т Р Zwaka с соавт, 2001] ТИМ шах рассчитывали как среднее значение ТИМ в области бифуркации и ОСА с обеих сторон Атеросклеротической бляшкой считали локальное утолщение слоя интима-медиа более 1,3 мм [G L. Burke с соавт, 1995]

Статистическая обработка материала проводилась с использованием программ "Biostatistics V 4 03" и "STATGRAPHICS Plus v 3" При описании количественных признаков использовались среднее ± стандартное отклонение, 95% доверительный интервал среднего

Результаты и их обсуждение Особенности гипертонического и ишемического ремоделирования сердца у женщин в постменопаузе

Допплерэхокардиография была выполнена у 92 женщин с ИБС постинфарктным кардиосклерозом и ХСН I-II ФК (NYHA) Из них 1 группу составили 78 женщин после ИМ с АГ, 2 группу - 14 женщин после ИМ без АГ

При анализе морфометрических параметров ЛЖ у женщин с ХСН 1-Н ФК не выявлено значимых межгрупповых различий изучаемых параметров, за исключением гипертонического концентрического типа ремоделирования миокарда в группе с АГ, что проявлялось утолщением ЗСЛЖ (1,3±0,1 см), МЖП (1,4±0,1 см) и ростом массы миокарда ЛЖ до 345±49 г в сравнении с контролем (232±70 г, р<0,05) и 2 группой пациенток (214±65 г, р<0,05)

Женщины после перенесенного ИМ с клиническими проявлениями умеренной ХСН в сравнении со здоровым контролем демонстрировали признаки дезадаптивного ремоделирования ЛЖ вне зависимости от АГ с увеличением объема ЛЖ - КДО до 149,3±33,0 мл в 1 группе и 152,0±25,3 мл во 2 группе против 126,2±6,2 мл в контроле, р<0,05, и увеличением УО ЛЖ (76-77 мл против 61,7±5,8 мл, р<0,05) Причем в группе пациенток без АГ регистрировали увеличение КСО до 96,0±18,5 мл и максимальное падение ФВ ЛЖ до 52±12% (в контроле 71±6%, р<0,05) У пациенток 2 группы ФВ ЛЖ 58±10% значимо не различалась с контрольными показателями Рост МО в группах женщин с ХСН (6,1±1,3 и 6,2±2,9 л/мин) в сравнении с контролем (4,7±0,5 л/мин) появляется при увеличении УО ЛЖ на фоне тахикардии в покое

Отражением систолической функции ЛЖ являются показатели потока в выносящем тракте ЛЖ При ИБС с ХСН у женщин средний показатель скорости потока в выносящем тракте ЛЖ (72,3±12,0 и 62,3±14,0 см/с для 1 и 2 групп, соответственно) статистически значимо уменьшался по сравнению контролем 90,1 ±5,6 см/с (р<0,05), что сопровождалось удлинением времени ускорения потока (124,9+16,5 и 143,0±22,6 мс, соответственно, в группах с и без АГ со значимым межгрупповым различием, р<0,05) Однако изменения времени выброса не имели статистических различий в анализируемых группах, интеграл аортального потока остался без изменений с группой контроля

Нарушения диастолы ЛЖ характеризовались у женщин с ИБС и АГ увеличением соотношения скоростей потоков Е/А (1,6±0,2) в сравнении с контролем, что вместе с увеличением времени замедления потока Е до 235,8±30,4 мс свидетельствует о псевдонормальном наполнении ЛЖ У женщин этой группы выявлено увеличение полости ЛП в длину до 5,2±0,7 см, в сравнении с 3,2±0,5 см в контроле (р<0,05) В группе пациенток без АГ преобладающим типом диа-столической дисфункции был I тип - замедленное расслабление, с отношением Е/А 0,9±0,3 и увеличением времени замедления потока Е до 223,4±20,4 мс У

пациенток после ИМ без АГ период изоволюметрического расслабления ЛЖ укорочен до 74,2±9,8 мс, в сравнении с 100,5±10,3 мс в 1 группе женщин

Допплеровский индекс ЛЖ увеличен у женщин с ХСН и был максимальным во 2 группе пациенток (0,88±0,09 против 0,71±0,15, р<0,05) Индекс карди-альной функции свыше 0,85 - чувствительный индикатор для симптоматической сердечной недостаточности [С Bruch с соавт, 2000]

Поскольку возможности параметров центральной гемодинамики в прогнозировании ФК ХСН у больных после ИМ ограничены [К. Meyer с соавт, 1994, Ю Н Беленков с соавт, 2000], представляет интерес оценка функции правых камер сердца у женщин с постинфарктным ремоделированием ЛЖ

В группах больных ИБС зарегистрировано умеренное повышение СДЛА в сравнении с контролем до 37,8±10,8 мм рт ст при наличии АГ, до 33,0±9,5 мм рт ст. без АГ Максимальное увеличение уровня диастолического давления в ЛА (12,4±2,7 мм рт ст, р<0,05 при межгрупповом сравнении) наблюдалось в группе с сочетанием ИБС и АГ, вероятно связанное с объемной перегрузкой правых камер при увеличении объема циркулирующей крови При появлении вторичной ЛГ закономерно изменялся спектр потока в ЛА - уменьшалось время ускорения и удлинялось время замедления, увеличивался до 26,5-24,7 см интеграл потока в ЛА в сравнении с 18,2±2,8 см (р<0,05) в контроле

У женщин в постменопаузе выявлен однонаправленный характер структурного ремоделирования правых отделов сердца при умеренных ФК ишемиче-ской и гипертонической ХСН Причем у женщин 2 группы с более выраженной дисфункцией миокарда ЛЖ (ФВ 52±12%) наблюдаются менее выраженные процессы ремоделирования правых отделов в сравнении с пациентками с гипертрофией МЖП в 1 группе

Женщины с ИБС после ИМ обнаруживали увеличение систолической и диастолической площади ПЖ в сравнении с контролем (р<0,05), дилатацию ПЖ до 3,2-3,5 см Значимые межгрупповые различия в зависимости от наличия АГ обнаружены только для параметров КДО (48,5±4,7 против 42,4±5,0 мл) и КСО (34,4±3,2 против 26,2±3,0 мл, соответственно, для 1 и 2 групп пациенток), что сопровождалось снижением ударного и минутного (0,9±0,3 л/мин) объемов ПЖ в 1 группе с АГ (р<0,05 при межгрупповых сравнениях) ФВ ПЖ при ишемиче-ском ремоделировании миокарда была низкой в группе с гипертрофией миокарда ЛЖ (до 22%), хотя пациентки не отличались по толщине стенок ПЖ

В целом во 2 группе женщин без АГ параметры транстрикуспидального кровотока не отличались от группы контроля за исключением увеличения времени изоволюметрического расслабления ПЖ до 94,5±10,4 мс. Однако у женщин с сочетанным ремоделированием миокарда в 1 группе выявлена псевдонормализация транстрикуспидального кровотока с преобладанием скорости потока Е (58,0±7,6 мс), увеличением отношения Е/А 1,8±0,3 (р<0,05) и удлинением времени замедления потока Е до 228,2+17,1 мс. Хроническую диастоличе-скую дисфункцию ПЖ подтверждают дилатация полости ПП до 4,4±0,5 см в сравнении с 4,1±0,9 см в контроле (р<0,05) и 4,0±0,6 см (р<0,05) во 2 группе.

Таким образом, наиболее неблагоприятный тип дезадаптивного ремоде-лирования миокарда у женщин в постменопаузе выявлен нами при сочетании ИБС и АГ.

Функция эндотелия, ремоделирование сонных артерий и липидный спектр крови у женщин в постменопаузе

Оценка функции эндотелия, уровней ЕТ-1 плазмы и ремоделирования сонных артерий проведена у 55 женщин с ишемической ХСН.

Оценивая вклад АГ в ремоделирование сосудов у женщин в постменопаузе, установлено, что тяжесть ЭД была выше в 1 группе с АГ (рис. 1).

и Начальная скорость кровотока, см/с

ЕЭ Реактивная гиперемия, см/с

■ Потокозависимая дилатация, %

♦ Эндотелин-1, фмоль/мл

Рисунок 1. Функция эндотелия у женщин с постинфарктным кардиосклерозом в менопаузе.

Примечание: * - р<0,05 при сравнении по ^критерию Стьюдента.

При ранжировании по степеням ЭД выявлено, что нормальная эндотели-альная функция в пробе с реактивной гиперемией наблюдалась только у 12,2% женщин 1 группы, у 19,5% - неполная вазодилатационная реакция, а у 68,3% -постокклюзионная вазоконстрикция ПА. Во 2 группе пациенток без АГ нор-

мальную реактивность сосудов сохранили 35,7% пациенток, столько же имели неполную вазодилатацию, а тяжелую ЭД регистрировали у 28,6% женщин В целом по группе женщины с ИБС без АГ имели неполноценную вазодилатацию ПА (дилатация 5,4±7,0%), а при сочетании ИБС и АГ - постокклюзионную ва-зоконстрикцию ПА (дилатация -5,8+4,4%)

Анализируя плазменные концентрации ЕТ-1 нужно отметить, что его уровень прогрессивно увеличивался при утяжелении симптомов хронической сердечной недостаточности при ХСН 1 ФК - 0,18±0,08 фмоль/мл, при ХСН II ФК без АГ - 0,58±0,13 фмоль/мл (р<0,05), при ХСН II ФК в сочетании с АГ -1,47±0,20 фмоль/мл (р<0,05)

Результаты исследования функции эндотелия при различных степенях ЛГ свидетельствуют о прогрессировании тяжести ЭД при формировании синдрома ЛГ ЛГ наблюдалась у 25 женщин (45%) При проведении пробы с РГ женщинам с ИБС в постменопаузе ЭД выявлена как у лиц с нормальным давлением в ЛА (процент вазодилатации ПА -1,31+3,11%), так и с ЛГ 1-2 степени (процент вазодилатации ПА -5,9+2,84%) Уровни ЕТ-1 плазмы крови также прогрессивно увеличивались при утяжелении ЛГ от 0,09+0,05 при нормальном давлении в системе ЛА до 0,45±0,43 и 2,08±0,24 фмоль/мл (р<0,05) при 1 и 2 степени ЛГ, соответственно

Таким образом, учитывая неблагоприятное прогностическое значение ЭД у женщин в постменопаузе, измерение потокозависимой вазодилатации целесообразно использовать для оценки не только риска сосудистого поражения, но и компенсаторных возможностей сосудистого русла при манифестации АГ, плазменный уровень ЕТ-1 значительно повышается у женщин с ИБС и АГ при формировании вторичной ЛГ уже при II ФК ХСН

Как при ИБС, так и при АГ имеет место ремоделирование сосудов головного мозга, которое выражается в увеличении диаметра ОСА до 9,3±1,2 мм и внутренних сонных артерий до 7,7±2,4 мм в сравнении с контрольной группой (р<0,05) У больных ИБС с АГ более выражена степень атеросклеротического процесса, на что указывает более значительное увеличение ТИМ max до 1,3±0,3 мм (рис 2) и доля осложненных и кальцинированных атером (12,1%) у женщин в этой группе, хотя выявляемость атеросклеротических бляшек у женщин в постменопаузе была примерно одинаковая, включая контрольную группу

ТИМ max, мм

0 ТИМ ОСА, мм

□ ТИМ бифуркации, мм

♦ Выявляемость атеросклеротичес-контроль ПИКС+АГ ПИКСбезАГ ких бляшек, %

Рисунок 2. Состояние сонных артерий у женщин в постменопаузе.

Примечание: * - статистически значимые (р<0,05) межгрупповые различия по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони.

Анализ липидного спектра крови проводился у всех пациенток с ИБС (92 женщины) и группы контроля (32 женщины). Вклад в становление атерогенной дислипидемии плазмы у женщин с ИБС вносили практически все исследованные компоненты липидного спектра вне зависимости от наличия АГ (табл. 1).

Таблица 1

Параметры липидного спектра плазмы у женщин в постменопаузе с постинфарктным кардиосклерозом и в контрольной группе

Показатель ИБС+АГ ИБС без АГ Контроль

п=78 п=14 п=32

ОХС, ммоль/л 6,48±1,21* 6,27+1,34* 4,46+0,90

ТГ, ммоль/л 1,85±0,46* 1,59+0,55 1,44+0,67

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,77±0,06* 0,74±0,11* 0,93+0,08

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,88+1,07* 4,82+1,15* 2,89±0,84

ОХС/ХС ЛПВП 8,42±0,04* 8,44±0,08* 4,80+0,06

ЛП(а), мг/дл 66+6* 45+8* ** 22±5

Примечание: * - значимые (р<0,05) различия с контрольной группой; ** - значимые (р<0,05) различия с 1 группой.

Обращает на себя внимание увеличенный в 1,8 раз коэффициент атеро-генности ОХС/ХС ЛПВП при ИБС с АГ в сравнении с женщинами из контрольной группы. Наиболее атерогенная фракция ХС ЛПНП у женщин с постинфарктным кардиосклерозом была на 88% больше целевого значения при ИБС - < 2,6 ммоль/л (ВНОК, 2004). ЛП(а) явился единственным показателем липидного спектра, по которому группы ИБС с наличием и отсутствием стабильной

АГ имеют статистически значимые различия Его концентрация была на 32% больше у женщин в группе с ассоциацией ИБС с АГ, чем без таковой, и на 67% выше, чем в контрольной группе

В результате проведенного корреляционного анализа установлены значимые (р<0,05) прямые зависимости ЕТ-1 с ХС ЛПНП (г=0,30) и ЛП(а) (г=0,65), обратная - с ХС ЛПВП (г=-0,41) Эндотелийзависимая вазодилатация коррелировала с концентрацией ХС ЛПНП (г=-0,51), прирост скорости кровотока (%) при РГ - с маркером активности атерогенеза ЛП(а) (г=0,33) В группе без АГ статистически значимых коэффициентов корреляции для исследуемых связей не получено, видимо из-за малочисленности выборки (п=14)

Таким образом, у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом на фоне АГ вклад гиперлипидемии, активности атерогенеза в развитие эндотели-альной дисфункции представляется особенно важным

Возможности медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе

С целью сравнительного исследования клинической эффективности длительного применения бисопролола и комбинации бисопролола и периндоприла на показатели кардиогемодинамики, легочную гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и структуру стенки сонных артерий из группы наблюдения было рандомизировано 35 женщин в постменопаузе с АГ и ИБС, постинфарктным кардиосклерозом с ХСН II ФК Дополнительными критериями рандомизации служили фракция выброса ЛЖ <50% и тяжелая ЭД 3-4 степени

Больные 1 группы (17 пациенток) получали бисопролол (Конкор, Nycomed) в дозе 5-10 мг/сут 18 пациенткам 2 группы дополнительно к приему ß-адреноблокатора был назначен периндоприл (Престариум, Servier) в дозе 4-8 мг/сут Базисная терапия включала также ацетилсалициловую кислоту 75-150 мг/сут, симвастатин 20 мг/сут, по потребности диуретики и изосорбида-5-мононитрат 40-80 мг/сутки Дозы корректировались с учетом уровня АД до достижения целевых значений Длительность терапии составила 6 месяцев

У пациенток, получающих бисопролол к концу наблюдения среднесуточное систолическое АД было равно 143,2±8,4 мм рт ст, среднесуточное диасто-лическое - 82,2±5,8 мм рт ст (р<0,05) Кроме этого, отмечено увеличение на 10% числа "нондипперов" и на 6% "овердипперов"

На фоне подбора доз комбинированной терапии среднесуточное систолическое АД составило 142,4±7,8 мм ртст, среднесуточное диастолическое -83,7±4,2 мм рт ст (р<0,05) Следует отметить улучшение суточного профиля АД - уменьшение доли "найтпикеров" с 22% до 11%

Величина достигнутого гемодинамического эффекта при использовании бисопролола сопоставима с результатами действия комбинированной терапии уменьшился КДО и КСО, улучшилась диастолическая функция правого и левого желудочков, снизилось СДЛА (табл 2) Однако ФВ ЛЖ достоверно увеличивалась при длительном применении периндоприла, как и МО ЛЖ, что указывает на преимущества ингибитора АПФ в позитивном ремоделировании ЛЖ

Таблица 2

Влияние длительного лечения бисопрололом и периндоприлом на показатели легочной и центральной гемодинамики у женщин после ИМ

Показатели Бисопролол п=17 Бисопролол + периндоприл п=18

до лечения 6 мес до лечения 6 мес

КДО ЛЖ, мл 152,4+4,1 132+2,8* 158,8+3,1 123,3±8,0*

КСО ЛЖ, мл 76,6+3,7 60,2±3,4* 74,1+3,1 59,2+3,2*

МО ЛЖ, л/мин 4,21+0,8 4,8+0,24 3,48±0,7 4,89+0,4*

ФВ ЛЖ, % 42,5+1,2 44,3+2,3 39,4+2,4 53,8+3,8*

Е/А ЛЖ 0,64+0,05 1,06+0,1* 0,61+0,05 0,92+0,04*

КДО ПЖ, мл 47,6+2,2 40,5+3,1* 48,10+3,01 43,1+2,4*

КСО ПЖ, мл 29,3+1,1 23,1+1,7* 28,3±1,2 24,2+1,4*

МО ПЖ, л/мин 1,20+0,1 1,3+0,1 1,28+0,1 1,76+0,1*

ФВ ПЖ, % 40,3+1,9 43,9+2,3 40,8±1,4 47,9+1,8*

Е/А ПЖ 0,71+0,03 1,01+0,04* 0,67+0,04 0,95+0,05*

СДЛА, мм рт ст 46,4+3,5 32,4+2,1* 42,9+8,3 34,1+3,4*

Примечание к таблицам 2 и 3 * - р<0,05 по парному ^критерию Стьюдента.

Было получено сопоставимое улучшение функционального статуса пациенток из II в I ФК ХСН (71,1% и 77,8% для 1 и 2 групп, соответственно) Тест с 6-минутной ходьбой показал, что величина общей выполняемой нагрузки после лечения достоверно увеличивалась до 448±50 м без значимых отличий в сравниваемых группах Однако динамика баллов по ШОКС составила 0,7 (95% ДИ) при терапии р-адреноблокатором, что уступает показателям, достигнутым при применении комбинации с ингибитором АПФ 1,5 (95% ДИ)

Лучшая коррекция эндотелиальной функции наблюдалась у больных

ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в группе комбинированой терапии с периндоприлом в сравнении с монотерапией бисопрололом, что характеризуется ростом до 33% доли пациенток с нормализацией функции эндотелия (против 12% в 1 группе) и сокращением числа больных с тяжелой ЭД Под влиянием ингибитра АПФ произошло статистически значимое более чем в 2 раза снижение концентрации ЕТ-1 плазмы крови с 1,24±0,32 до 0,43±0,22 фмоль/мл Зарегистрирована тенденция к снижению уровня ЕТ-1 и при использовании бисо-пролола с 1,03±0,25 до 0,73±0,13 фмоль/мл.

Резюмируя итог исследований, можно заключить, что бисопролол обладает меньшим вазопротекторным действием, чем периндоприл, поэтому ß-адреноблокатор лучше назначать больным с 1-2 степенью тяжести ЭД, при 3-4 степени тяжести ЭД лучшим корригирующим эффектом обладает ингибитор АПФ периндоприл Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано снижение ТИМ бифуркации сонной артерии с 1,3±0,2 до 1,1±0,1 (р<0,05), однако вопрос о раздельном влиянии гипотензивных препаратов на морфологию сосудистой стенки у женщин остается дискутабельным

Выполнено открытое рандомизированное исследование влияния длительной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гиполипидемиче-ской терапии на эндотелиальную дисфункцию у женщин с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью, которое состояло из следующих этапов скрининга больных, 3-дневного «плацебо»-периода, рандомизации, титрования доз при неэффективности стартовых и периода наблюдения длительностью 6 месяцев

Критерии включения 18 женщин с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и АГ с ХСН II ФК при отсутствии регулярной терапии ХСН в течение 3 месяцев до включения в исследование Критериями исключения были патология почек, печени, гиперкалиемия, непереносимость препаратов

При скрининге были отсеяны 3 человека, не соответствующие критериям включения Оставшиеся 15 пациенток перешли в «плацебо»-период (без терапии препаратами) длительностью 72 ч Больные были рандомизированы на 2 группы. 1 группа (7 женщин) - терапия спиронолактоном (Верошпирон, G Richter) в стартовой дозе 12,5 мг/сут сочеталась с симвастатином (Вазилип, KRKA) 20 мг/сут, 2-я группа (8 больных) - назначены периндоприл (Престари-ум, Servier) в стартовой дозе 4 мг/сут, верошпирон 12,5 мг/сут и симвастатин 20

мг/сут При титровании дозы у 3 больных за 21 день пребывания в стационаре доза периндоприла увеличена до 8 мг/сут, а у 2 больных из 1 группы доза ве-рошпирона увеличена до 50 мг/сут. Базисная терапия включала также ацетилсалициловую кислоту 75-150 мг/сут, по потребности диуретики и изосорбида-5-мононитрат 40-80 мг/сутки

Оптимальное корригирующее влияние на гемодинамические показатели обнаружено у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом при комбинации ингибитора АПФ с минимальными дозами антагониста альдостерона на фоне гиполипидемической терапии При этом шкала ШОКС свидетельствовала о регрессии проявлений ХСН при длительной сочетанной терапии с 5,2±0,4 до 2,8±0,6 баллов (в 1 группе с 4,9±0,4 до 3,0±0,4 балла, р<0,05), что подтверждалось ростом процента женщин с I ФК ХСН - 75% пациенток (в 1 группе 57%) Через 24 недели лечения мы зарегистрировали уменьшение легочной гипертен-зии, улучшение систолической и диастолической функции сердца (табл 3), снижение уровня ЕТ-1 в плазме с 1,42+0,15 до 0,70±0,14 фмоль/мл, р<0,05 (в 1 группе с 1,15±0,18 до 0,76+0,20 фмоль/мл, р<0,05), на 75% снизилось число больных с ЭД 3-4 степени, которая проявлялась изначально вазоконстрикцией ПА при манжеточной пробе у всех больных, в сравнении с 1 группой (Д=57%).

Таблица 3

Показатели легочной и сердечной гемодинамики у женщин после ИМ с ХСН II ФК при лечении верошпироном, симвастатином и периндоприлом

Показатели Верошпирон + симвастатин (п=7) Верошпирон + периндоприл + симвастатин (п=8)

исходно 6 мес исходно 6 мес

КДО ЛЖ, мл 168,2+9,1 131,0+3,2 166,0+9,1 128,0+4,2*

КСО ЛЖ, мл 77,4+3,8 70,4±3,3 75,8+3,3 60,3+3,1*

МО ЛЖ, л/мин 4,22+0,4 4,9+0,2* 3,82+0,4 4,81+0,3*

ФВ ЛЖ, % 33,3+3,8 45,4+3,0 36,4+4,1 48,2+2,3*

Е/А ЛЖ 0,62+0,03 0,96+0,03* 0,63+0,02 0,98+0,02*

СДЛА, мм рт ст 38,2+2,7 35,4+2,2 38,6+3,2 22,4+2,3*

КДО ПЖ, мл 48,5+3,8 41,5+2,8 50,2+3,8 40,3+3,4*

КСО ПЖ, мл 29,8+1,4 22,1+1,7 29,8+1,8 21,2±1,8*

МО ПЖ, л/мин 1,20+0,1 1,3+0,1 1,28+0,1 1,76±0,1*

ФВ ПЖ, % 40,8+1,9 49,5+2,2* 38,5+2,4 48,4±1,8

Е/А ПЖ 0,71+0,03 0,98+0,04* 0,68+0,02 1,01±0,03*

Результаты нашего пилотного исследования показали, что комбинированная терапия ингибитором АПФ (периндоприл) и антагонистом альдостерона

(верошпирон) даже в минимальных дозах на фоне приема симвастатина через 6 месяцев оказывает более значимый гемодинамический, органо- и вазопротек-торный эффект у женщин в постменопаузе с ишемической ХСН

ВЫВОДЫ

1 АГ, начавшаяся в посгменопаузе, характеризуется более высоким систолическим АД и повышенной вариабельностью систолического АД, большей частотой нейровегетативных расстройств и нарушений циркадианного ритма АД по сравнению с АГ, существовавшей до наступления менопаузы

2 У женщин с постинфарктным кардиосклерозом, особенно при сочетании с АГ, зафиксировано угнетение сократительной функции миокарда ЛЖ, ухудшение диастолической функции правого желудочка с ростом давления в легочной артерии и усугублением диастолической дисфункции ЛЖ

3 В постменопаузе у женщин с постинфарктным ремоделированием сердца имеет место дисфункция эндотелия, характеризующаяся повышением в плазме крови эндотелина-1 с уменьшением величины эндотелийзависимой ва-зодилатации, причем наиболее выраженные изменения определяются у больных при сочетании ИБС с АГ, с ХСН II ФК и легочной гипертензией

4 Ассоциация ИБС, постинфарктного кардиосклероза с АГ у женщин в постменопаузе характеризуется повышением в 3-5 раз уровня эндотелина-1 в плазме крови, по сравнению с контролем

5 Применение бисопролола и периндоприла у женщин в посгменопаузе оказывает положительное влияние на течение артериальной гипертензии. позволяет контролировать систолическое, диастолическое и пульсовое АД, восстанавливает нарушенный циркадный ритм АД, снижает повышенную вариабельность систолического АД и уменьшает клинические проявления климактерического синдрома

6 Гемодинамические эффекты Р-адреноблокатора бисопролола и ингибитора АПФ периндоприла сопоставимы, однако бисопролол не обладает значимым корригирующим влиянием на эндотелиальную дисфункцию Периндоприл восстанавливает сосудистую реактивность у женщин в постменопаузе

7. Сочетанное применение периндоприла и спиронолактона на фоне базисной терапии статинами и аспирином приводит к потенциированию корригирующего влияния терапии на гемодинамические нарушения и эндотелиальную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин в постменопаузе при сочетании ИБС с АГ для прогнозирования неблагоприятного (дезадаптивного) сердечно-сосудистого ремоделиро-вания следует выявлять степень эндотелиальной дисфункции и оценивать сосудистую реактивность в динамике для коррекции лечения.

2 Поскольку нарушения функции эндотелия играют существенную роль в прогрессировании ИБС и АГ у женщин в постменопаузе, при назначении терапии целесообразно использовать препараты, обладающие корригирующим влиянием на эндотелиальную дисфункцию и сосудистое ремоделирование (пе-риндоприл 4-8 мг/сут)

3 Для коррекции умеренной дисфункции эндотелия и гемодинамических нарушений при постинфарктном кардиосклерозе у женщин в постменопаузе при ХСНI ФК обоснованна монотерапия бисопрололом (5-10 мг/сут).

4 У женщин в постменопаузе с постинфарктным кардиосклерозом и ХСН II ФК рекомендуется сочетанное применение периндоприла и спиронолактона (12,5-25 мг/сут) на фоне терапии статинами и аспирином.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Эндотелиальная дисфункция и липидный спектр крови у женщин в постменопаузе после инфаркта миокарда в зависимости от наличия артериальной ги-пертензии / С А Прибылов, И О Бойкова, А Г Овсянников, Н Н Курбаков // Вестн новых мед технологий -2007 -Т 14, №4 - С 69-72

2 Бойкова, И О Оптимизация тактики длительной медикаментозной коррекции кардиогемодинамики и функции эндотелия при постинфарктном кардиосклерозе и артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе / И О Бойкова, С А Прибылов // Курский науч -практ вестн «Человек и его здоровье» - 2007 -№4 - С 30-36

3 Дисфункция эндотелия при хронической сердечной недостаточности различной этиологии механизмы развития, диагностика, способы коррекции 1С А Прибылов, С А Сироткин, Н Н Курбаков, И О Бойкова // Теоретические и практические проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества материалы междунар. науч -практ. конф -Курск, 2007 - С 338-351

4 Длительная фармакологическая коррекция нарушений гемодинамики и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом / С А. Прибылов, С А Сироткин, И О Бойкова и др // Теоретические и практи-

ческие проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества материалы междунар науч -практ конф -Курск,2007 -С 354-356

5 Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция при артериальной гипертензии и постинфарктном кардиосклерозе / Н Н Прибылова, С А Прибылов, И О Бойкова и др // Фундамент исследования - 2007 - №8 -С 85.

6 Мозговой натрийуретический пептид и эндотелиальная дисфункция при хронической сердечной недостаточности различной этиологии / Н Н Прибылова, С А Прибылов, И О Бойкова и др // Фундамент исследования - 2007 - №8 -С 85-86

7 Гемодинамические особенности гипоксического ремоделирования сердца / С.А Прибылов, И О Бойкова, Н Н Курбаков и др // XVII Нац Конгр по болезням органов дыхания -Казань,2007 - С 247

8 Дисфункция эндотелия у больных с постинфарктным кардиосклерозом / Н Н Прибылова, И О Бойкова, С А Прибылов, А Г Овсянников // Материалы первого нац конгр терапевтов - М , 2006 - С 181

9 Бойкова, И О Коррекция нейро-гуморального профиля у больных с постинфарктным кардиосклерозом / И О Бойкова, С А Прибылов, А Г Овсянников // Материалы первого нац конгр терапевтов - М , 2006 - С 25

10 Активность нейрогормонов у больных с ишемической хронической сердечной недостаточностью / Н Н Прибылова, И О Бойкова, С А Прибылов, А Г Овсянников // Тез I конгр Об-ва специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006» - М , 2006 - С 29-30

11. Бойкова, И О Влияние бета-блокаторов на параметры вариабельности сердечного ритма при транзиторной безболевой ишемии миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / И О Бойкова // Рос Нац конгр кардиологов - М , 2006 -С.49.

12 Гормональные эффекты хронической сердечной недостаточности при хроническом бронхите и хроническом легочном сердце /ТА Барбашина, Н Н Прибылова, В С. Корень и др // Актуальные вопросы последипломной подготовки в XXI в тез докл. науч-практ конф -Курск, 2001 -С 10

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ А — поток предсердного диастолического наполнения желудочка Е - поток раннего диастолического наполнения желудочка

ЕТ-1 - эндотелин-1

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка в диастолу

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛА - легочная артерия

ЛГ — легочная гипертензия

ЛП -левое предсердие

ЛП(а) - липопротеин (а)

МЖП - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

МО - минутный объем

ОХС — общий холестерин

ПА - плечевая артерия

ПЖ - правый желудочек

ПП - правое предсердие

РГ - реактивная гиперемия

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина слоя «интима-медиа»

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липоптотеинов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ШОКС - шкала оценки клинического состояния ЭД - эндотелиальная дисфункция

Сдано в набор 21 02 2008 г Подписано в печать 24 02 2008 Формат 60x84 1/16 Бумага Снегурочка Объем 1,0 уел печ Тираж 100 экземпляров Заказ № 456

Отпечатано в Центре Документации ООО «Техника и Сервис» свидетельство 1024600939934 от 18 апреля 1994 г

305004, г Курск, ул Ленина 77 Б лит В