Коррекция изменений гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита

Сысоева, Надежда Николаевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Коррекция изменений гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сысоева, Надежда Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция изменений гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1-06:616.831-005.1:616.1-008

0034Б6255

СЫСОЕВА НАДЕЖДА НИКОЛАЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003466255

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Муталова Эльвира Газизовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна доктор медицинских наук, профессор Лоранская Ирина Дмитриевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится » (У Ц 2009 г. в ■/■■3> час, на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет'Росздрава» по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д.Ю а.

Автореферат разослан « » Q3 _2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека. Его распространенность в популяции достигает 1 %. Из-за хронического течения и склонности к неуклонному прогрессированию, ревматические болезни находятся на одном из первых мест среди причин ухудшения качества жизни, а также временной и стойкой нетрудоспособности жителей России.

В последние годы терапия РА становится более активной, даже агрессивной уже на ранних этапах болезни. Считается, что использование базисной терапии на ранних стадиях РА до развития деструктивных изменений может изменить течение заболевания и вызвать развитие длительной ремиссии или течение РА с контролируемой активностью. В настоящее время возрастает роль комбинированной терапии в лечении РА. Однако как бы ни комбинировали лекарственные препараты, необходимость длительного их приема неизбежно приводит к формированию побочных реакций. Вот почему поиск препаратов, длительное применение которых не только не приводит к развитию нежелательных проявлений, но и способствует уменьшению степени их проявления при использовании базисной терапии, является необходимым.

Известно, что основные противоревматические препараты обладают ге-патотоксическим действием, применяются длительными многократными курсами, что приводит к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств.

на первый план можно поставить препараты, созданные на основе фосфолипи-дов - универсальных компонентов всех клеточных оболочек.

Одним из таких препаратов является фосфоглив (ФГ) - новое лекарственное средство, которое содержит два активно действующих вещества: фосфатидил-холин (ФХ) и глицирризиновую кислоту (ГЖ). Растительный ФХ приготовлен из соевых бобов и отличается высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот - линолевой и линоленовой. Это делает его более жидким, чем обычный мембранный ФХ, и позволяет выполнять роль «мембранного клея», способного репарировать дефекты поврежденных мембран. Такое удачное сочетание позволило ФГ хорошо зарекомендовать себя в качестве высокоэффективного гепатопротектора.

Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния печени, гепатопротективной и клинической эффективности препарата Фосфоглив в комплексной терапии больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования:

1. Исследовать функциональное состояние печени у больных ревматоидным артритом различной степени тяжести на фоне базисной терапии.

2. Оценить влияние препарата Фосфоглива на функциональное состояние печени у больных РА при проведении базисной терапии.

3. Оценить клинико-функциональные показатели, отражающие течение ревматоидного артрита, при комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом.

4. Оценить влияние комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом на показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна. Впервые оценено состояние билиарной системы у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии, получены данные о нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или

или малосимптомного цитолитического синдрома. Впервые проведено целенаправленное изучение в параллельных группах эффективности и безопасности применения Фосфоглива в качестве гепатопротектора у больных, получающих противоревматическую терапию, получены данные о его влиянии на клинико-функциональные показатели, на маркеры воспаления и показатели гепатобили-арной системы у больных РА на фоне базисной терапии, Выявлено, что применение Фосфоглива в составе комплексной терапии имеет значительный клини-ко-иммунологический эффект у больных РА и хроническим токсическим гепатитом, развившемся в результате длительной терапии. Установлена безопасность и переносимость лечения липосомальными препаратами и предложена методика лечения с помощью дополнения традиционной базисной терапии ревматоидного артрита препаратом Фосфоглив, содержащим фосфолипиды и гли-цирризиновую кислоту.

Практическая значимость. Полученная в ходе выполнения работы информация об эффективности и безопасности применения липосомальных препаратов в комплексной терапии пациентов с ревматоидным артритом позволяет расширить спектр лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время для лечения этого заболевания за счет добавления Фосфоглива к курсу традиционной терапии. Внедрение в клиническую практику липосомальных препаратов позволит уменьшить дозы применяемых базисных за счет гепатопротек-торного эффекта и более быстрого и эффективного подавления иммунного воспаления. Практическое использование предлагаемой методики будет способствовать оптимизации лечения ревматоидного артрита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы иммунного воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии. Положительное влияние препарата Фосфоглив на динамику клинико-лабораторных показателей и параметры иммунной системы у больных хроническим токсическим гепатитом дает основание рекомендовать его применение в составе базисной терапии ревматоидного артрита.

Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично проведено обследование всех больных. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методы обследования ревматологических больных, иммунологического обследования, статистические методы. Весь материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ревматоидным артритом при длительной базисной терапии развиваются нарушения в гепатобилиарной системе, что проявляется развитием токсического гепатита.

2. Развитие астено-вегетативного, холестатического, цитолитического синдромов зависят от многих факторов, из которых основными являются длительность заболевания, активность ревматического процесса, течение заболевания, наличие факторов риска.

3. Применение препарата Фосфоглив не только устраняет нарушения гепатобилиарной системы, но и оказывает воздействие на клинико-функциональные и иммунологические параметры заболевания.

Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО БГМУ Росздрава, практической работе МУ ГКБ № 13 г. Уфы.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней» (Челябинск, 2007), конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007» (Уфа, 2007), на научно-практической конференции «Практическое здравоохранение г. Уфы» (Уфа, 2007), республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008» (Уфа, 2008), в материалах I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2008). Результаты отражены в журнале для практикующих врачей «Врач скорой помощи» (Москва, 2009). Апробация диссерта-

ции состоялась на заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» (Москва, 11 февраля 2009 года).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 6 работах, в том числе 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 396 источников (156 отечественных, 240 иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал н методы исследования. В исследование было включено 126 стационарных пациентов с подтвержденным диагнозом РА в возрасте 20-65 лет. Из них полностью выполнили протокол исследования 100 человек, 26 больных выбыли из исследования. Мужчин было 29 человек (29%), женщин 71 человек (71%). Средний возраст больных составил 44,7±9,7 года (20-65 лет). Группу контроля составили здоровые люди, сопоставимые по полу и возрасту (п=35). Исследование было проведено на базе гастроэнтерологического и ревматологического отделений ГКБ № 13 г. Уфы. Протокол исследования был одобрен Этическим Комитетом ГОУ ВПО «БГМУ РОСЗДРАВА» (протокол №48 от 23 апреля 2007 года).

Критерии включения: информированное согласие; установленный диагноз ревматоидного артрита в соответствии с критериями АРА (1987).

Критерии исключения: клинически значимые сопутствующие заболевания: инфекционные, аутоиммунные, инфаркт миокарда, НК ПБ - III стадии (классификация Стражеско-Василенко), декомпенсированный сахарный диабет и другие эндокринные заболевания, новообразования, гемоцитопении.

В соответствии с протоколом, все включенные в исследование пациенты случайным образом разделялись на 2 группы, сопоставимые по основным про-

гностическим признакам: основную (традиционная терапия + препарат Фосфог-лив по 2 капе. X 3 раза в день) - 48 человек и сравнения (традиционная терапия - 52 пациента (рис.1).

РА

<п = 100}_

Традиционная терапия + Фосфоглив (п = 48)

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от метода лечения.

Диагноз РА установлен согласно критериям Американской ревматологической ассоциации. Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее клиническое исследование крови, мочи, биохимических показателей.

Степень активности РА оценивали по рекомендации М.Г. Астапенко и А.И. Нестерова (1975). Рентгенологическая стадия РА определялась по классификации 51етЬгокег путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. По показаниям проводилась рентгенография других суставов.

С целью выявления висцеральных поражений всем больным проводились рентгенография грудной клетки, ЭКГ, при необходимости ЭхоКГ, УЗИ внутренних органов, ФГС, сцинтиграфия печени и селезенки.

Динамическое наблюдение за больными проводилось в течение года. Контрольные общеклинические, биохимические и иммунологические исследования проводились через 1, 6 месяцев после начала терапии и в катамнезе 1 год. Использованные в работе методы представлены в таблице 1.

Традиционная терапия (п = 52)

Статистическая обработка материалов проведена на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа. Результаты представлены в виде среднего значения (М), 95 % доверительного интервала, ошибки средней (т). Статистическую значимость различий числовых значений определяли с использованием парного и непарного критериев Стьюдента. Достоверность различий количественных данных устанавливали путем проверки «нулевой» гипотезы с использованием критерия Р.

Таблица 1. Методы исследования.

Клинические Инструмен- Лабора- Иммунологические

тальные торные

Определение чис- Рентгеноло- Общий Определение популяций и

ла БС гическое ис- анализ субпопуляций Т-

следование крови лимфоцитов СБЗ+, СБ4+,

кистей и стоп СБ8+, СБ 16+, СБ95+и

в прямой про- Общий ИРИ (С04+/ СБ8+)

Определение чис- екции (под-

ла ВС счет числа ко- анализ

стных эрозий) мочи Определение содержания

1§А, 18М, ДО

Уровень боли по Биохими-

ВАШ Обзорная Определение ЦИК

рентгеногра- ческие ис-

Общая оценка ак- фия грудной следова-

клетки ния крови Определение фагоцитарной

тивности болезни

врачом (по ВАШ) активности нейтрофилов и

ЭКГ их адаптационных резервов

Продолжитель- Определение содержания

ность утренней УЗИ внутрен-

скованности них органов ^ М РФ

Определение Сцинтиграфия Определение содержания

функционального печени и селе- АтФЛ

индекса Ли зенки

Определение содержания

Определение ин- антител, реагирующих с н-

декса Ричи ДЖ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты нашего исследования показали, что исходно у больных РА преобладали следующие симптомы гепатотоксических реакций. В клинической картине всех обследованных отмечались проявления астеновегетативного синдрома. Все больные предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности. Проявлениями диспептического синдрома были ощущение сухости и горечи во рту, отрыжка, снижение аппетита, метеоризм, нарушение стула.

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Рис. 2. Частота клинических симптомов (%) гепатотоксических реакций у больных РА.

Нарушение пигментообразующей функции печени проявлялось статистически достоверным повышением уровня общего, конъюгированного и неконъю-гированного билирубина (р<0,05), повышением активности щелочной фосфата-зы (338,7 ± 4,3 и 347,8 ± 4,6 МЕ, в норме 250,8 ± 5,6 МЕ).

О выраженности цитолитического синдрома свидетельствовало повышение активности аминотрансфераз: активность АЛТ составляла 163,2± 25,4 и 165,8 ±23,4 ед/ л, активность АСТ 101,2± 18,7 и 99,6± 14,6 ед/л, ГГТП - (78,3 ± 0,5) МЕ, (Р<0,05), в норме - (52,14 ± 4,8) МЕ. Отмечено статистически достоверное повышение уровня триглицеридов, общего холестерина - (6,67 ± 0,33 и 6,53 ±

тошнота рвота боли в животе кожный зуд желтуха гепатомегалия

0,28 ммоль/л, р <0,05); холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, в сочетании со снижением содержания холестерина липопротеидов высокой плотности.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у всех больных было выявлено увеличение печени, повышение эхогенности ее структуры. Чаще наблюдалось увеличение размеров печени по правой срединно-ключичной линии из-под края реберной дуги на 2-4 см.

На сцинтиграммах были выявлены изменения размеров и формы печени, а также изменение характера накопления и распределения РФП в виде снижения накопления его в печени и неравномерности распределения, причем степень данных изменений зависела от выраженности патологического процесса в печени.

160,00

120,00

80,00

40,00

0,00

РА

Рис. 3. Качественная оценка сцинтиграмм печени у больных с РА.

Проведенная оценка влияния на величину СЦП различных лабораторных и клинических параметров показала наибольшую зависимость СЦП от уровня билирубина, щелочной фосфатазы и ACT с достоверностью (р < 0,05). Холестати-ческий синдром и в меньшей степени цитолигический прежде всего отражали направленность и степень накопления РФП печенью по отношению к селезенке.

Шувеличение размеров печени

□ наличие гепатита

■ увеличение накопления РФП

Гиперспленизм, уровень тромбоцитов и общий белок сыворотки крови находились в обратной зависимости от величины СЦП.

Критериями эффективности проводимого лечения рассматривались следующие показатели: выраженность основных клинических синдромов (астено-вегетативного, болевого, диспепсического, желтушного); данные лабораторных методов исследований (содержание билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, показатели осадочных проб, коагулограмма, протеино- и липидо-граммы крови, уровень мочевины и креатинина); данные фиброгастродуодено-скопии (ФГДС), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полос-

По результатам лечения больных с РА отмечена положительная динамика клинической картины токсического поражения печени: исчезли или значительно уменьшились признаки астеновегетативного, цитолитического, холестатиче-ского синдромов, снизилась выраженность энцефалопатии. При назначении ФГ были получены следующие результаты: улучшение самочувствия проявлялось уже на второй неделе лечения снижением утомляемости, уменьшением или исчезновением желтухи и кожного зуда, уменьшением чувства тяжести в правом подреберье, восстановлением сна, повышением аппетита, активизацией умственной и физической деятельности.

В Боли в правом подреберье И Гепатомегалия □ Диспепсия

Ш Боли в правом подреберье Ш Гепатомегалия В Диспепсия

чрррт 3 ИРГ ПРЧРНИЯ !

Рис. 4. Динамика клинических проявлений у пациентов через 12 недель терапии.

Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов, получавших Фосфог-лив, на фоне лечения отмечается выраженное уменьшение проявлений цитоли-тического и холестатического синдромов по сравнению с группой сравнения, характеризовавшееся достоверным снижением уровней АлАТ, АсАТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГТТП. В группе сравнения не выявлена положительная динамика изучаемых показателей, отмеченные изменения статистически незначимы.

Активность цитолитических ферментов снизилась у больных обеих групп, в основной у 93,4% больных (на 63,5% от исходного), а в группе сравнения снижение активности отмечено только у 63,6% больных.

Таблица 2. Активность цитолитических ферментов у наблюдаемых

больных

Показатели цитолиза Группы больных Уровень цитолиза до начала терапии Уровень цитолиза через 3 мес лечения Уровень нормы, Ме/мл

AJIT, Ме/мл Основная 165,8 ±23,4 74,5 ±12,8* Мужчины - до 40, Женщины - до 34

сравнения 163,2± 25,4 154,2± 21,8

ACT, Ме/мл Основная 99,6± 14,6 45,8± 6,3* Мужчины - до 38, Женщины - до 34

сравнения 101,2± 18,7 89,4 ±13,7

Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) Основная 0,93± 0,3 1,3 6± 0,4 1,3

сравнения 0,89± 0,2 0,93± 0,2

*-различия в группах достоверны (р<0,01)

Динамика индивидульных изменений цитолиза, более выражена у больных основной группы, получавших Фосфоглив. Коэффициент де Ритиса увеличился в обеих группах, но в основной группе он возрос в 5 раз больше и достиг нормальных значений, что говорит о восстановлении сбалансированности в активности печеночных маркеров цитолиза.

Таблица 3. Индивидуальная динамика сдвигов активности ферментов ци-

толиза

Показатели цитолиза Основная группа Группа сравнения

АЛТ, Ме/л -92,2 -43,4*

ACT, Ме/л -52,3 -37,4

Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) +0,38 -0,07

* - различия в группах достоверны (р<0,05)

Таблица 4. Динамика основных биохимических показателей в зависимости

от терапии до и после лечения

Группа Базисная терапия Фосфоглив +Базисная терапия

До лечения После лечения До лечения После лечения

Билирубин (мкмоль/л) 40,1±3,4 38,1 ±0,7 41,47 ±2,4 26,3±0,6*

Конъюгиро- ванный (мкмоль/л) 10,5 ±0,5 10,06 ±0,5 12,5 ± 0,5 8,07 ±0,5*

неконъюгиро- ванный (мкмоль/л) 35,2 ± 0,5 33,36 ±0,5 34,1 ±0,5 21,39 ±0,2*

ГГТП (усл.ед) 263,7±22,3 193,3±13,3 251,7±22,2 166,36±18,3*

Щелочная фосфатаза (ед.) 435,8±18,1 430,63±21, 2 425,8±18,4 321,84±24,1

* - различие достоверно по сравнению с аналогичными показателями до лечения

Снижение и нормализация показателей, ассоциированных с внутриклеточ- . ным холестазом, наиболее демонстративны в отношении активности щелочной фосфатазы, которая достигала нормальных величин уже на 3 неделе лечения, а в группе сравнения не изменялась.

На фоне лечения ФГ отмечено снижение уровня общего холестерина, устранение дислипидемии.

Таблица 5. Динамика концентрации липидов крови

Показатели До лечения После лечения Разница, % Р

ОХС 6,53 ± 0,28 5,41 ±0,27 -17,2 >0,5

ТГ 1,49 ±0,24 1,38 ±0,15 -6,7 >0,5

ХС ЛПВП 1,39 ±0,08 1,45 ±0,23 +4,3 >0,5

ХС ЛПНП 4,52 ±0,35 3,62 ±0,21 -19,9 >0,5

ОХС/ХС ЛПВП 4,7 3,7

ХС ЛПНП/ХСЛПВП 3,2 2,5

Рис. 5. Нормализация размеров печени у больных РА в зависимости от сроков лечения.

Ликвидация УЗИ-изменений зафиксирована у 2/3 больных, получавших ФГ, уже на 4-5 неделях лечения, что было связано с улучшением морфологических структур патологически измененного органа. Таким образом, анализ полу-

ченных данных позволяет нам заключить, что применение ФГ у пациентов с РА, получающих базисную терапию, позволяет:

- значительно уменьшить количество и выраженность гепатотоксичных реакций;

- избежать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, что сокращает сроки лечения и предотвращает развитие осложнений;

- сохранить в схеме лечения эффективные препараты, добиться лучших результатов терапии.

Кроме гепатопротективного действия выявлено влияние ФГ на клинические проявления заболевания.

Через 6 месяцев Через 3 месяца Через 1 месяц До лечения

—^-^-^-^-^-^-^-^

О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

Рис. 6. Динамика БАБ4 у серопозитиных и серонегативных больных РА на фоне традиционной базисной терапии.

При анализе показателей состояния иммунной системы в группе больных, получавших комбинированную терапию с ФГ, отмечено статистически достоверное снижение количества лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами, повышение содержания СВ8+лимфоцитов. Соответственно выявленному перераспределению иммунорегуляторных субпопуляций как у серопозитивных, так и у серонегативных пациентов этой группы, статистически достоверно изменился ИРИ.

Таблица 6. Клинические показатели у больных РА на фоне традиционной терапии в зависимости от сроков лечения

Показатели Исходные 1 мес от начала лечения 3 мес от начала терапии 6 мес от начала терапии

Число болезненных суставов 24,8 ±5,02 21,4± 4,5 11,9± 3,7* 12,2 ±2,3*

Число припухших суставов 13,8± 4,5 11,4 ±3,6 7,1 ±3,8* 7,3 ±4,1*

Уровень боли (по ВАШ) 6,2 ±0,9 5,6± 0,6 2,7± 0,2* 2,8± 0, *1

Общая оценка активности болезни врачом (по ВАШ) 5,9± 0,9 5,4± 0,7 2,8± 0,6* 2,7± 0,9*

Общая оценка активности болезни пациентом (по ВАШ) 6,1± 0,9 5,6± 0,4 2,7± 0,2* 2,7± 0,9*

Продолжительность утренней скованности, мин 150± 15,7 120,5± 10,3 55,3± 4,9* 42,5 ±6, *4

Функциональный индекс Ли, баллы 12,9± 2,3 12,3 ±2,8 6,3±3,1* 6,2± 2,5*

Индекс Ричи, баллы 16,5± 3,8 13,6±4,1 9,2 ±2,6* 8,9 ±3,3*

СОЭ, мм/ч 31,8± 6,8 27,8± 3,6 21,3± 3,4* 17,1± 4,7*

ЭАБЗ 4,4± 1,3 4,2± 0,6 3,2 ±0,8 3,1 ±0,2

ОАБ4 4, ±2 0,7 4,0± 0,5 3,0± 1,2 2,9± 0,6

БА828 5,7± 1,4 5,4± 1,1 3,6± 0,8 3,4± 0,5

* - различие показателей по сравнению с исходными статистически достоверно (р<0,05)

Таблица 7. Клинические показатели у серопозитивных и серонегативпых больных РА на фоне традиционной терапии в зависимости от сроков лечения

Показатели РФ Исходные 1 мес от начала лечения 3 мес от начала терапии 6 мес от начала терапии

Число болезненных суставов + 26,2 ±3,9 24,4± 4,9 14,6± 3,7* 13,9 ±2,3*

- 22,5± 4,7 19,5 ±3,3 10,2 ±3,9* 10,2 ±3,5*

Число припухших суставов + 15,4± 3,7 13,4 ±3,4 9,2 ±3,6* 10,2 ±2,5*

- 12,6 ±4,8 10,7 ±3,9 6,2 ±2,9* 5,7 ±2,6*

Уровень боли (по ВАШ) + 6,4 ±0,9 5,6± 0,6 3,4± 0,12* 3,7±0,1*

- 5,4 ±0,9 4,9 ±0,5 2,2 ±0,4* 2,3 ±0,3*

Общая оценка активности болезни врачом (по ВАШ) + 6,5± 0,7 5,1± 0,7 3,8±0,6* 3,7±0,9*

- 5,6 ±1,2 4,9 ±0,3 2,2 ±0,4* 2,1 ±0,4*

Общая оценка активности болезни пациентом (по ВАШ) + 6,5± 0,5 5,1± 0,4 3,7± 0,2* 3,7± 0,6*

- 5,6 ±0,9 5,1 ±1,3 2,2 ±0,2* 2,2 ±0,5*

Продолжительность утренней скованности, мин + 156,5± 5,7 132,1± 8,3 55,3± 4,3* 49,5 ±3,4*

- 106,2 ±7,9 86,7 ±7,9 46,2 ±6,9* 28,2 ±4,9*

Функциональный индекс Ли, баллы + 14,8± 2,3 12,3 ±2,6 6,3±3,1* 6,7± 2,5*

- 10,2 ±3,1 8,2 ±3,1 4,6 ±3,7* 4,6 ±2,9*

Индекс Ричи, баллы + 18,5± 2,8 16,6±4,2 10,8 ±2,5* 11,2 ±3,2*

- 16,1 ±3,9 12,6 ±3,2 8,5 ±2,9* 7,8 ±3,2*

СОЭ, мм/ч + 36,1± 4,8 27,6± 1,6 21,2± 2,4* 22,1± 1,7*

- 32,4 ±3,6 25,2 ±3,9 22,2 ±3,4* 17,9 ±2,9*

БАБЗ + 4,6± 0,6 4,3± 0,5 3,5 ±0,6 3,6 ±0,9

- 4,1 ±0,4 3,7 ±0,6 3,2 ±0,5 3,1 ±0,5

БА84 + 4,3 ± 0,7 4,2± 0,5 3,5± 1,1 3,4± 0,8

- 3,8 ±0,9 3,5 ±3,9 3,1 ±0,6 2,7 ±0,9

БА828 + 5,9± 0,6 5,5± 0,8 3,9± 0,5 3,8± 0,6

- 5,2 ±0,9 5,0 ±0,6 3,5 ±0,9 3,5 ±0,7

* - различие показателей по сравнению с исходными статистически достоверно (р<0,05)

до лечения через 1 месяц через 6 через 12

месяцев месяцев

Рис. 7. Динамика DAS у серопозитивных и серонегативных больных РА на фоне традиционной и комбинированной терапии.

-._„ i -—' | 1 -——■''■Т1'""—

CD4+ CD8+ CD16+ ИРИ

Рис.8. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у серопозитивных больных РА на фоне традиционной терапии и ФГ через месяц лечения.

Статистически значимое изменение содержания зрелых Т-лимфоцитов, экс-прессирующих на поверхности СОЗ+, выявлено при серопозитивном РА у

больных, получавших комбинированную терапию, при серонегативном варианте изменение данного показателя было недостоверным. Процентное и абсолютное содержание клеток, имеющих СО+16-фенотип, через месяц лечения существенных изменений не претерпело ни в одной группе больных.

При анализе показателей гуморального звена отмечена аналогичная закономерность в сроках возникновения позитивных сдвигов. Месячный курс лечения ТТ не оказал существенного влияния на ангителогенез ^ А, ^ М и ^ в, при комбинированной терапии оба варианта РА сопровождались снижением концентрации М и ^ в на фоне увеличения содержания ЦИК.

ВТТ до лечения □ ТТ через месяц У ТТ+ФГ до лечения ЕЗТТ+ФГ через месяц

50-|

45'

30'

ОАЭ4 25

20 15' 10' 5 0'

СБ4+ С08+

Рис. 9. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у серонегатив-ных больных РА на фоне терапии через месяц лечения.

Таким образом, комбинированная терапия с ФГ сопровождалась явными позитивными изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии: достоверное увеличение уровня СБ8+-лимфоцитов, уменьшение содержания СБ4+-лимфоцитов и СБ16+-лимфоцитов, нормализация ИРИ, достоверное уменьшение содержания ^ М, 1§ в и ЦИК. Достижение более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания на фоне комбинированной терапии с ФГ способствовало уменьшению дозы или отмене НПВП, что существенно снижало риск побочных явлений.

выводы

1. У больных РА при проведении базисной терапии выявляются симптомы гепатотоксических реакций, проявляющиеся развитием астеновегетативно-го, диспептического, цитолитического и холестатического синдромов, выраженность которых зависела от длительности заболевания, активности воспалительного процесса в суставах.

2. Включение гепатопротектора Фосфоглив в комплексе с базисной терапией РА через 12 недель лечения позволяет уменьшить выраженность гепато-токсичных реакций, избегать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, сохранить в схеме лечения эффективные препараты.

3. Фосфоглив оказывает положительное влияние на клинико-функциональные показатели ревматоидного артрита в виде снижения активности заболевания по показателю ВАБ28 на 2,7 баллов, более выраженного уменьшения времени утренней скованности, числа болезненных и воспаленных суставов.

4. Комбинированная терапия с ФГ сопровождается изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии (увеличение уровня С08+-лимфоцитов, уменьшение содержания СБ4+-лимфоцитов и С016+-лимфоцитов, нормализация ИРИ, достоверное уменьшение содержания ^ М, ^ в и ЦИК), достижением более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной диагностики и профилактики токсических поражений печени у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии необходимо анализировать функциональное состояния печени.

2. Для снижения гепатотоксичности базисной терапии ревматоидного артрита необходимо применять гепатопротектор Фосфоглив в дозе по 2 капе 3 раза в день не менее 12 недель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поражение желудочно-кишечного тракта и печени при проведении противо-

воспалительной терапии у больных с ревматоидным артритом / Нигматулли-на А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Сыртланова Э.Р., Еникеева Г.Р., Ка-малтдинова Г.Я.// Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней». - Челябинск, 2007. - С. 92-94.

2. Гастропатии и поражение печени у больных ревматоидным артритом при проведении противовоспалительной терапии / Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H.. Сыртланова Э.Р., Еникеева Г,Р., Фаттахова Р.Ш., Тимо-хина Е.М., Камалтдинова Г.Я., Асадуллина Г.В.// «Практическое здравоохранение г. Уфы».- Уфа, 2007. - С. 158-160.

3. Поражение билиарной системы при проведении комплексной противовоспалительной терапии ревматологических заболеваний/ Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Тимохина Е.М., Камалтдинова Г.Я., Рустямова З.Я. // Сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007». - Уфа, 2007. - С. 132-134.

4. Поражение желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом / Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Камалтдинова Г.Я., Бадыкова Г.Р.// Материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008».- Уфа, 2008. -С.128-130.

5. Состояние гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита и возможности медикаментозной коррекции/ Сысоева H.H., Муталова Э.Г., Нигматуллина А.Э., Сыртланова Э.Р., Камалтдинова Г.Я.// Материалы I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней». - Уфа, 2008. - С. 164-166.

6. Применение фосфолипидного гепатопротекторного препарата фосфог-лив у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии/ Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Нигматуллина А.Э.// Врач скорой помощи. - 2009,- №.2 - С.30-33.

Москва-2009 ООО «Сам Полиграфист» Заказ № 3915. Тираж 100 экз. Тел.: (495) 225-37-10

Оглавление диссертации Сысоева, Надежда Николаевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная стратегия лечения ревматоидного артрита.

1.2. Лекарственные поражения печени.

1.3. Гепатопротекторы в комплексной терапии ревматоидного артрита

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Состояние гепатобилиарной системы у больных ревматоидным 63 артритом

3.2. Применение фосфолипидного гепатопротекторного фосфоглива в 75 комплексной терапии больных ревматоидным артритом

3.3. Влияние комбинированной терапии с включением фосфоглива на 83 клинико-функциональные показатели у больных ревматоидным артритом

3.4. Влияние комбинированной терапии с фосфогливом на показатели 97 иммунного статуса

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Сысоева, Надежда Николаевна, автореферат

Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека. Его распространенность в популяции достигает 1 % [7, 247]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, общая заболеваемость взрослого населения России составляет около 3 % [15, 92]. Из-за хронического течения и склонности к неуклонному прогрессированию, ревматические болезни находятся на одном из первых мест среди причин ухудшения качества жизни, а также временной и стойкой нетрудоспособности жителей России. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное аутоиммунное воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных органных проявлений и катаболических нарушений [81, 82]. Однако основной тканью, которая поражается при РА, является синовиальная мембрана, выстилающая внутреннюю поверхность суставов, суставных сумок и связок.

Лечение РА до сих пор остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии, так как этиология РА неизвестна и невозможно проведение эффективной этиотропной терапии [85, 86]. Особенности иммунопатогенеза объясняют те трудности, которые возникают в процессе лечения РА. Складывается впечатление, что фармакотерапия РА может быть в большей или меньшей степени эффективной только в рамках достаточно узкого по времени «окна», до того периода, когда клетки мишени приобретают аномальные (опухолеподобные) свойства, теряют способность отвечать на физиологические регулирующие антивоспалительные стимулы и становятся устойчивыми к фармакологическим воздействиям [82]. Полагают, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальной возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз у больных РА [92]. Многообразие клинико-лабораторной симптоматики и вариантов течения РА усложняет задачу индивидуализированной терапии, так как эффект терапии должен реализовы-ваться в подавлении активности РА, замедлении темпов рентгенологического прогрессирования, уменьшении выраженности внесуставных проявлений, предупреждении осложнений заболевания, что в конечном итоге должно приводить к улучшению качества жизни, предупреждению ранней инвалиди-зации и снижению риска преждевременной смерти [79].

Базисные препараты (БП) применяются для лечения РА в течение длительного времени, однако тактика их использования претерпела значительные изменения. В последние годы терапия РА становится более активной, даже агрессивной уже на ранних этапах болезни [276]. Сохранение высокой активности в первые два года заболевания обусловливает более быстрое про-грессирование болезни и, как следствие, более тяжелые варианты течения, что диктует применение БП на ранних стадиях заболевания [79]. Считается, что использование базисной терапии на ранних стадиях РА до развития деструктивных изменений может изменить течение заболевания и вызвать развитие длительной ремиссии или течение РА с контролируемой активностью [214]. Однако длительная антиревматическая терапия, необходимая для реализации базисного действия препаратов, возможна у незначительной части больных РА. Частой причиной отмены БП является плохая переносимость или недостаточная эффективность препаратов [390]. У значительного количества пациентов при длительной монотерапии БП развивается резистентность к препарату [220]. У многих больных, несмотря на проводимую терапию, сохраняется активность заболевания и практически не удается остановить прогрессирование РА [276]. Попытки использования более высоких доз БП приводят к нарастанию частоты побочных эффектов [220]. По мнению ряда авторов, на фоне монотерапии БП ремиссия достигается редко, приблизительно у 18 % пациентов [269]. Существует мнение, что терапия РА известными БП эффективна в течение ограниченного периода (около 2-х лет). А затем происходит потеря эффекта или вторичное рецидивирование заболевания [319].

Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов весьма перспективным является создание рациональных схем лечения с использованием комбинированной терапии БП. В настоящее время роль комбинированной терапии в лечении РА возрастает. Широко обсуждаются наиболее приемлемые комбинации, место комбинированной базисной терапии, сроки ее назначения, преимущества и возможные недостатки комбинированного использования БП [171]. Предполагается, что комбинация двух и более БП при лечении РА может иметь ряд преимуществ: способствовать повышению эффективности, более быстрому началу терапевтического действия и уменьшению токсичности БП по сравнению с монотерапией [315]. По данным литературы, комбинация препаратов с различными механизмами действия, разным профилем токсичности или использование более низких доз каждого из препаратов при их комбинированном применении может уменьшить количество побочных эффектов без уменьшения эффективности [189]. Кроме того, назначение второго БП может помочь предупредить или уменьшить развитие резистентности к ранее назначенному БП [220]. Однако есть данные об увеличении токсичности при использовании комбинации БП [315]. Поэтому необходим рациональный подход к комбинированному лечению. Считается, что выбор препаратов для включения в комбинацию должен быть основан на различных механизмах действия, наличии минимального перекреста в механизмах действия [235], различной лекарственной эффективности, малой пе-рекрещиваемости токсичности [387, 388]. Однако как бы ни комбинировали лекарственные препараты, необходимость длительного их приема неизбежно приводит к формированию побочных реакций. Вот почему поиск препаратов, длительное применение которых не только не приводит к развитию нежелательных проявлений, но и способствует уменьшению степени их проявления при использовании базисной терапии, является необходимым.

В последние годы значение лекарственных поражений печени существенно возросло, что, возможно, связано с либерализацией доступа населения к медикаментам вследствие появления в продаже большого количества безрецептурных средств, часто сопровождающегося агрессивной рекламой при отсутствии адекватной информации о возможном побочном действии. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа». Большинство ксенобиотиков захватывается неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, переносят его в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.

Известно, что основные противоревматические препараты обладают гепатотоксическим действием, применяются длительными многократными курсами, что приводит к развитию токсического гепатита. Также отмечено, что при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Под воздействием препаратов у больных развиваются токсические гепатиты, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови. Вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80%.

В связи с тем, что практически любая патология реализуется на клеточном уровне, а универсальным для всех клеток является их мембранное построение, то становится понятным, что нарушения в структуре цитоплазма-тических и внутриклеточных биомембран являются общими патогенетическими элементами любого болезненного процесса. В одних случаях повреждение клеточной оболочки может быть первичным и влечет за собой каскад специфических изменений (например, усиленная пролиферация клеток, нарушение агрегации эритроцитов и др.), в других — оказывается вторичным, как результат нарушения регуляторных процессов, что способствует многократному усилению патологических механизмов вследствие неизбежного включения цепи связанных между собой внутриклеточных сигнальных процессов [1]. При этом возможно нарушение транскрипции генов определенных функциональных белков или ферментов, приводящее, в свою очередь, к той или иной степени клеточной дисрегуляции. Указанное обстоятельство обусловливает теоретическую универсальность и эффективность лекарственных препаратов, направленных на репарацию поврежденных клеточных мембран. В этом смысле на первый план можно поставить препараты, созданные на основе фосфолипидов - универсальных компонентов всех клеточных оболочек.

Одним из таких препаратов является фосфоглив (ФГ) - новое лекарственное средство, которое содержит два активно действующих вещества: фосфатидилхолин (ФХ) и глицирризиновая кислота (ГЛК). Растительный ФХ приготовлен из соевых бобов и отличается высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот - линолевой и линоленовой. Это делает его более жидким, чем обычный мембранный ФХ, и позволяет выполнять роль «мембранного клея», способного репарировать дефекты поврежденных мембран [2]. Такое удачное сочетание позволили ФГ хорошо зарекомендовать себя в качестве высокоэффективного гепатопротектора [4, 5].

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния печени, гепатопротективной и клинической эффективности препарата Фосфоглив в комплексной терапии больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования:

3. Оценить клинико-функциональные показатели, отражающие течение ревматоидного артрита, при комбинированной терапии в сочетании с Фосфогли-вом.

Научная новизна. Впервые оценено состояние гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии, получены данные о нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или малосимптомного цитолитического синдрома. Впервые проведено целенаправленное изучение в параллельных группах эффективности и безопасности применения Фосфоглива в качестве гепатопротектора у больных, получающих противоревматическую терапию, получены данные о его влиянии на клинико-функциональные показатели, на маркеры воспаления и показатели гепатобилиарной системы у больных РА на фоне базисной терапии, Выявлено, что применение Фосфоглива в составе комплексной терапии имеет значительный клинико-иммунологический эффект у больных РА и хроническим токсическим гепатитом, развившемся в результате длительной терапии. Установлена безопасность и переносимость лечения липо-сомальными препаратами и предложена методика лечения с помощью дополнения традиционной базисной терапии ревматоидного артрита препаратом Фосфоглив, содержащим фосфолипиды и глицирризиновую кислоту.

Практическая значимость. Полученная в ходе выполнения работы информация об эффективности и безопасности применения липосомальных препаратов в комплексной терапии пациентов с ревматоидным артритом позволяет расширить спектр лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время для лечения этого заболевания за счет добавления Фосфог-лива к курсу традиционной терапии. Внедрение в клиническую практику липосомальных препаратов позволит уменьшить дозы применяемых базисных за счет гепатопротекторного эффекта и более быстрого и эффективного подавления иммунного воспаления. Практическое использование предлагаемой методики будет способствовать оптимизации лечения ревматоидного артрита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы иммунного воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии. Положительное влияние препарата Фосфоглив на динамику клинико-лабораторных показателей и параметры иммунной системы у больных хроническим токсическим гепатитом дает основание рекомендовать его применение в составе базисной терапии ревматоидного артрита.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Применение препарата Фосфоглив не только устраняет нарушения гепато-билиарной системы, но и оказывает воздействие на клинико-инструментальные и иммунологические параметры заболевания.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 396 источников (156 отечественных, 240 иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 24 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция изменений гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита"

ВЫВОДЫ

1. У больных РА при проведении базисной терапии выявляются симптомы гепатотоксических реакций, проявляющиеся развитием астеновегета-тивного, диспептического, цитолитического и холестатического синдромов, выраженность которых зависела от длительности заболевания, активности воспалительного процесса в суставах.

2. Включение гепатопротектора Фосфоглив в комплексе с базисной терапией РА через 12 недель лечения позволяет уменьшить выраженность гепатотоксичных реакций, избегать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, сохранить в схеме лечения эффективные препараты.

3. Фосфоглив оказывает положительное влияние на клинико-функциональные показатели ревматоидного артрита в виде снижения активности заболевания по показателю DAS28 на 2,7 баллов, более выраженного уменьшения времени утренней скованности, числа болезненных и воспаленных суставов.

4. Комбинированная терапия с ФГ сопровождается изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии (увеличение уровня С08+-лимфоцитов, уменьшение содержания С04+-лимфоцитов и С016+-лимфоцитов, нормализация ИРИ, достоверное уменьшение содержания Ig М, Ig G и ЦИК), достижением более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сысоева, Надежда Николаевна

1. Аксенова В.А., Протопопова Г.Р., Мадасова В.Г. и др. Применение Лив-52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков // Больница. — 2003. № 5. - С. 1011.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. Использование эссенциальных фосфолипидов в лечении больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. 1996. -№1. - С. 30-33.

3. Арчаков А.И., Сельцовский А.П., Лисов В.И., и др. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике // Вопросы медицинской химии. 2002. - Т. 48, вып. 2.-С. 139-151.

4. Астапенко М.Г. Ревматоидный артрит. // В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. Клиническая ревматология. М.: Медицина, 1989.

5. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения эссенциале Н на Украине // Consilium Medicum. — 2001. — Экстравыпуск. — С. 11-14.

6. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит // В кн.: Ревматические болезни / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.; Медицина, 1997. - С.257-294.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. — 2000. -№ 6. С. 29-34.

8. Балтабаев М. К., Хамидов Ш. А., Валиханов У. А., Хамидов Ф. Ш. Псориаз и метаболизм желчных кислот // Вестник дерматологии и венерологии. -2005. N4. - с.25-28.

9. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении че-тыреххлористым углеродом // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т. 64.- № 4. - С. 53-55.

10. Батурина О. Н. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Томск, 1995.-20 с.

11. Бачериков А. Н., Кузьминов В. Н., Юрченко Н. П. Применение глутарги-на в комплексном лечении состояния отмены алкоголя с делирием Электронный ресурс. // Новости украинской психиатрии. Харьков, 2003. -http://www.psychiatry.ua/articles/paper083.htm.

12. Белобородова Э.И., Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Шаловай А.А. Лохеин новый препарат для лечения заболеваний печени // Клиническая медицина. - 2000. - Т.78.- № 6. - С. 56-57.

13. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, изд-е 2-е. М.: «Универсум паб-лишинг», 1997.-С.421-423.

14. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний // В кн.: Ревматические болезни / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.; Медицина, 1997. - С.142-160.

15. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. // Болезни органов пищеварения. 2001. - Т. 3.- № 1. - С.16-18.

16. Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т. 62.- №2. - С. 64-67.

17. Бунятян Н.Д., Чикиткина В.В., Яковлева Л.В. Гепатопротекторное действие эллаготаннинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998.-Т.61.-№5.С. 53-55.

18. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Буркова В.Н., Саратиков А.С. Энтеро-сорбенты усиливают гепатозащитное действие эплира при экспериментальном токсическом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2001. Т.64.-№ 1.-С. 46-48.

19. Венгеровский А.И., Суходоло И.В., Чучалин B.C. и др. Гепатопротекторы оказывают лечебное действие при экспериментальном синдроме Рейе // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. — Т. 63.- № 5. - С. 6871.

20. Вест С. Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ. М. - СПб.: «Издательство БИНОМ»- «Невский Диалект», 1999. - 768 с.

21. Вовк А.Н., Зайцева О.В., Федотов Н.Г., Бушуев C.JI. Эффективность применения препарата гепабене у детей с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта // Педиатрия. 2003. - №5. - С.72-75.

22. Гайворонская В.В., Оковитый С.В., Шустов, Смирнов А.В. Влияние бе-митила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2000. Т.63.- № 5. - С. 34-36.

23. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени // Терапевтический архив. 1998. -Т.70.-№ 10.-С. 82-86.

24. Горбаков В.В., Калинин А.В., Галик В.П., Каршиева А.В. Гептрал новое средство лечения диффузных болезней печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Т.8.- №4. - С. 98-102.

25. Гордиенко А.Д. Гепатозащитное действие липофена нового комбинированного фосфолипидного препарата природного происхождения. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64.- № 3. - С. 45-47.

26. Гордиенко А.Д., Яковлева JI.B. Влияние альтана на функциональную активность митохондрий и микросом из печени крыс при токсических гепатитах // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1999. — Т. 62.- № 4. -С. 59-61.

27. Гроппа Л.Г. Современное состояние проблемы серонегативного ревматоидного артрита//Ревматология. 1988. №1.

28. Гундерманн К., Кундурович М. Применение «эссенциальных» фосфоли-пидов при сахарном диабете. Обзор международных результатов // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т.40.- № 3. - С. 59-62.

29. Гундерманн К. Новейшие данные о маханизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №2. - http: / www.mtu -net.ru/rmvesti.

30. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.: Морион, 1999. - 122 с.

31. Доркина Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоно-идных соединений // Эксперим. и клин, фармакология.- 2004,- № 6.- с. 41-44.

32. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит. -М.: Медицина, 1981.

33. Журавель Е.В., Дроговоз С.М. Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы // Провизор. 1998. - №12. — http: // www. provisor.kharcov. ua (archive).

34. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47.- № 3. - С. 346-352.

35. Зырянов С.К., Насыров Х.М., Шикова Ю.В. и др. Специфическая активность новых лекарственных форм дибунола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62.- № 3. - С. 56-59.

36. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Фисенко В.П. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Рос. журн. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - Т. 9, № 2. - С. 83-88.

37. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. М. «М-Вести». 2002. - 432 с.

38. Ивашкин В.Т., Иноземцев С.А., Кузьмичев B.JI. и др. Использование препарата «Урсосан» в лечении больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. 2004. - Т. 14.- № 1. - С. 41-46.

39. Ильина Т.А. Влияние комплексной терапии (фосфоглив, липамид, докси-лек) на клиническое течение липоидного некробиоза и показатели сывороточных и мембранных липидов. Автореф. дис.к.м.н. - Москва, 2004.

40. Ильченко А.А. Дисфункция билиарного тракта и их медикаментозная коррекция // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2002.- № 5. С. 25-29.

41. Ильченко Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых // Русский медицинский журнал. -2003. Т.П.- № 1. - С. 24-27.

42. Ильченко А.А., Орлова Ю.Н. Применение гепабене у больных хроническим холециститом // Гастробюллетень. Материалы 3-го Росс. Научн. форума «Санкт-Петербург Гастро-2001» - 2001. - № 2-3. - С. 39.

43. Иноятова Ф.Х., Хакимов 3.3. Сравнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражении. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62.- № 3. - С. 50-52.

44. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. и др. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора «Фосфоглив» на модели острого гепатита у крыс. // Вопросы медицинской химии. 1998. - Т. 44.- вып. 6. - С. 544-549.

45. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. и др. Торможение с помощью нового гепатопротекторного препарата «Фосфоглив» развития хронического гепатита у крыс // Вопросы медицинской химии. 1998. - Т. 44.- вып. 6. -С. 537-543.

46. Ипатова О.М., Арчаков А.И., Учайкин В.Ф.И др. Эффективность применения инъекционной формы Фосфоглива при лечении гепатитов // Росс, гастроэнтерол. 2001, 2, 127-130.

47. Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике / Под ред. академика РАМН Арчакова А.И. М.: Изд. ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН, 2005. - С.318.

48. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2001.-№4.-С. 8-14.

49. Карачурина JI.T., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т.66.- № 4 - С. 56-59.

50. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях.- М.:1МР-Медицина, 1995.- 304 с.

51. Катикова О.Ю. Костин Я.В. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т.65.- № 2. - С. 64-66.

52. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишкин B.C. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т. 65.- № 1. - С. 41-43.

53. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипи-на // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47.- № 3. — С. 288-299.

54. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Экспериментальное изучение гепатопротекторных свойств антиоксидантов // Методолог, и медико-психол. аспекты здорового образа жизни.- Смоленск: Универсум.- 2004.- С. 34-38.

55. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Чемодурова Л.Н. Влияние производных 3-оксипиридина на активность ферментов печени при токсическом гепатите // Вестник Смоленской медицинской академии.- 2004,- № 3.- С. 18-19.

56. Климова Е.А. Фульминантные гепатиты с летальным исходом: этиология и особенности их течения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 1998. - Т. 8, № 5. - С. 40-44.

57. Клиническая ревматология / Под ред. В.И. Мазурова. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001. - 416 с.

58. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе // Иммунология.- 1990.- N5.- С.4-7.

59. Краснюк Е.П., Пустыльник Е.Д. Эффективность нового гепатопротектора Антраль в лечении больных с хроническим токсическим поражением печени // Врачебное дело. 1994. - № 5-6. - С. 40-43.

60. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Ряховская З.С., Жернова B.C. Лечение геп-тралом алкогольного поражения печени // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - № 1.-С. 36.

61. Литвинов А.В. Лекарственная коррекция гепатотоксичности изониазида и сочетания изониазида с рифампицином: Автореф. дис. . канд.мед.наук.- М., 1984.- 19 с.

62. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Сухарева Г.В., Ткачев В.Д. Антиоксидант-ная активность гепатотропных препаратов при лечении хронических болезней печени // Терапевтический архив. 1998. - Т.60.- № 8. - С. 74-77.

63. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Якимчук Г.Н. Эффективность фармакотерапии у больных с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защиты // Терапевтический архив. 1995. - Т.67.- № 2. — С. 3-6.

64. Логинов А.С., Решетняк В.Д., Ткачев В.Д. и др. Гепатофальк планта новый гепатозащитный препарат // Российский гастроэнтерологический журнал.-1997.-№ 1.-С. 23-26.

65. Лукманова К.А., Шангареева Р.Ф. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т.64.- № 5. - С. 53-55.

66. Лукьянова Л.Д., Попова О.А., Дудченко A.M. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства. М.:Наука, 1985. - С. 104-124.

67. Любшина О.В., Гречко В.Е., Верткин А.Л., Маев И.В. Эффективность различных гепатопротекторов при печеночной энцефалопатии // Клиническая медицина. 1999. - Т.77.- № 10. - С. 17-20.

68. Маев И.В., Гуревич К.Г. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. —2001. Т.П.- № 4. - С. 41-45.

69. Маев И.В., Саечникова Е.Д. Заболевания желчевыводящих путей и печени: лечение препаратом гепабене // Фарматека. 2004. - № 5. — С. 28-31.

70. Мешков А.П. Диагностика и лечение болезней суставов. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999.

71. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 14-е изд-е. М.: Издательство Новая Волна, 2002. - Т.1. - С. 506-510.

72. Минушкин О.Н. Галстена в лечении некоторых заболеваний печени и желчных путей // Клиническая медицина. 2001. - Т.79.- № 12. - С. 38-41.

73. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. 2002. - № 6. - С. 55-58.

74. Муравьева Н.Н. Эффективность применения Лив-52 у детей группы риска по холелитиазу//Больница. 2001. -№ 12.-С.11.

75. Насонов E.JI. Клиника и иммунопатология ревматических болезней. М., 1994.-262 с.

76. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М: М-Сити, 1996.-345 с.

77. Насонов E.JI. 50 лет применения метотрексата в ревматологии // Русс. Мед. Журн. 2000. - Т.8, № 9. - С. 372-376.

78. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. - 143 с.

79. Насонов E.JI. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухолей // Русс. Мед. Журн. 2001. - Т.9, № 7-9. - С. 280-284.

80. Насонов Е. Л, Чичасова Н. В., Имаметдинова Г. Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом / Метод, пособие для врачей. М ., 2001.

81. Насонов Е. JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 6. -С. 4.

82. Насонов Е. JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 6.-С. 294-301.

83. Насонов E.JI. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные // РМЖ. 2004; 20: 1123-1127.

84. Насонов E.JI, Чичасова Н.В. Чижова К.А. Перспективы применения леф-луномида в ревматологии // РМЖ. 2004; 20: 1147-1151.

85. Насонов E.JI. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. -Москва. Издательство Филоматис. 2005. - 196 с.

86. Насонов E.JL, Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин. фарм.Терапия. -2005; 1; 72-75.

87. Насонов E.JL, Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите ранняя и комбинированная терапия // РМЖ. - 2005; 13 (24): 1573-1576.

88. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических болезней. Издательство «Литтера», Москва, 2003, 506 с.

89. Нидерау К. Интерферон и эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т. 9.- № 5. - С. 67-68.

90. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Лекарственные поражения печени // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина.- М.: Изд. дом «М-Вести», 2002. С. 122-131.

91. Николаев С.М., Цыренжапов А.В., Самбуева З.Г. и др. Гепатозащитное действие горечавника бородатого // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2001.-Т.64.-№ 1.-С. 49-50.

92. Николаенко А.Н. Концептуальные подходы в разработке высокоэффективных лекарственных препаратов нового поколения класса «Эрбисол» // Физический вакуум и природа. 1999. - № 4. - С. 129-136.

93. Новиков В.Е., Лосенкова С.О. Фармакология производных 3-оксипиридина // Обзоры по клин, фармакологии и лекарственной терапии.-2004.- Т. 3.-№ 1.-С. 2-14.

94. Новиков В.Е., Лосенкова С.О., Климкина Е.И., Левченкова О.С. Фармакологические эффекты новых соединений группы антиоксидантов // Актуальные проблемы клин, медицины: Матер, научно-практ. конф.- Смоленск: Из-во СГМА.- 2004.- С. 137-144.

95. Новожеева Т.П. Средства активации систем детоксикации среди циклических и линейных производных мочевины: Автореф. дис. . докт. биол. наук. -Томск, 1997.-42 с.

96. Нурмухаметов Р. Новые перспективы лечения алкогольной болезни печени. // Consilium Medicum. 2000. - Т. 2.- № 7. - С. 309-310.

97. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фар-миндекс Практик, 2002. Вып.З. - http: // pharmindex.ru/practiс/3 hepat.html.

98. Панасенко А.И., Мартыновский А.А., Дроговоз С.М. Гепатозащитная и антиоксидантная активность некоторых метокси- и нитрозопроизводных ак-ридинил-9-тиоуксусных кислот// Фармакология и токсикология. 1987. - № 6. - С. 95-96.

99. Подымова С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени // Клиническая фармакология и терапия. -1996. №1. — С. 40-43.

100. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клиническая медицина. — 1998. -Т.76.- № 10.-С. 45-48.

101. Поправко С.А., Соколов И.В., Торгов И.В. Биоантиоксиданты. — Черноголовка, 1983. 286 с.

102. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12.- № 2.-С. 73-76.

103. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica. М., МедиаСфера, 2006. - 312 с.

104. Резникова М.М. Лечение эритродермий // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6.- № 6. - http: // www.rmj.ru.net.

105. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А. Возможности и перспективы применения гептрала при лечении поражений печени у детей с онкогематологиче-скими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. - Т.70.- № 10. - С. 48-51.

106. Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева // Болезни печени и билиарной системы / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева, А.И. Хазанова // М.: Медицина, 1995. - Т.2. - 528 с.

107. Рыжикова М.А., Фархутдинов P.P., Сибиряк С.В., Загидуллин Ш.З. Влияние водных извлечений из некоторых растений на процессы свободно-радикального окисления // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62.- № 2. - С. 36-38.

108. Сальникова С.И. Оптимизация поиска и создание синтетических гепа-топротекторов в ряду производных триазола, вензоксазола, глюкозамина и антрахиносукцинамовых кислот // Автореф. дис. . докт. биол. наук Ст. Купавна, 1993. - 46 с.

109. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1995. — Т.59.-№ 1. С. 24-26.

110. Саратиков А.С., Венгеровский А.С., Чучалин B.C. и др. Гепатозащит-ные свойства солянки холмовой // Химико-фармацевтический журнал. -1990. -№ 6. -С. 38-40.

111. Саратиков А.С., Литвиненко Ю.А., Буркова В.Н. и др. Гепатопротек-тивные свойства липроксола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т. 65.-№2.- С. 31-33.

112. Саратиков А.С., Новожеева Т.П. Эффективность ферментиндуцирую-щих средств при токсическом поражении печени D-галактозамином // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2003. - №1. — С. 26-28.

113. Саратиков А.С., Новожеева Т.П., Венгеровский А.И. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. Т.66.- № 4. - С. 47-49.

114. Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковский Г.Н. и др. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита // Терапевтический архив. 1989. №2.

115. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО»,2001.-328 с.

116. Симон В.А. Цитохром Р-450 и взаимодействие лекарственных веществ // Русский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.2002.- Т. 12.- № 6. С. 25-30.

117. Сипров А.В. Фармакологическая коррекция побочных эффектов некоторых противоопухолевых средств препаратами с антиоксидантным типом действия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2004. - 19 с.

118. Скакун Н.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - № 1.-С. 69-75.

119. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. — 272 с.

120. Соловьев Н.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2002.

121. Солонина Н.В. Фармакологическая коррекция препаратами с антиок-сидантным действием некоторых токсических эффектов свинца в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2003. - 18 с.

122. Соринсон С.Н., Шкарин В.В. Сепсис (этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия): Краткое справочное руководство. 1998.- 404 с.

123. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е. Глицирризин в лечении хронических вирусных гепатитов // Клинич. Фармакол. и терап. 2000, 9(4), 39-41.

124. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Колхир В.К. и др. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. - № З.-С. 44-47.

125. Тихонов А.И., Будашкова Т.И., Порохня JI.A. Применение полифенолов прополиса в терапии гепатобилиарной системы // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Днепропетровск, 1989. — С.297.

126. Туркина Т.И., Марченко Л.Ф., Сапелкина Л.В. Эссенциальные фосфо-липиды в комплексном лечении детей, больных сахарным диабетом 1-го типа // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2002. - № 9. - С. 82-87.

127. Учайкин В.Ф., Лучшев В.И., Жаров С.Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат «Фосфоглив» как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами. // Клиническая медицина. — 2000. Т.78.- № 5. - С. 39-42.

128. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В., Писарев А.Г. Лив-52 новый взгляд на эффективность при острых и хроничских вирусных гепатитах у детей // Детские инфекции. — 2003. - № 3. - С. 41-44.

129. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. 2003. -№ 10.-С. 94-103.

130. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. 2003. - № 10. - С. 40-47.

131. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов // Фарматека. -2004.-№ 4.-С. 45-55.

132. Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62. - № 1. - С. 62-64.

133. Фосфоглив. Отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью. Пособие для врачей под ред. Учайкина В.Ф. (Учайкин В.Ф., Альтшулер В.Б., Гальперин Э.И., Ивашкин В.Т., Лучшев В.И., Сторожаков Г.И., и др.). Москва, 2002.

134. Харченко Н.В., Бородина Т.В. Современные гепатопротекторы в комплексном лечении больных хроническим гепатитом // Провизор. — 1999. -№5. -http:// www.provisor.Kharkov.ua /archive// hepa.htm.

135. Хворостинка B.H., Моисеенко Т.А. Антиоксиданты в экспериментальной и клинической гепатологии // Врачебное дело. 1991. - № 7. — С. 17-21.

136. Цепова E.JI. Клиническая фармакодинамика олифена и токоферола в комплексной терапии больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2000. - 22 с.

137. Цыганкова Г.М. Влияние мексидола на развитие токсического гепатита: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2003. - 21с.

138. Шарипов К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2002. - №3. - С.41-44.

139. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство / Пер. с англ. М.: Гэотар-Медицина, 1999. — 864 с.

140. Широкова Е.Н., Ешану B.C., Ивашкин В.Т. Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2004. - Т. 14.- № 2. — С. 74-77.

141. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12.- №5. - С. 248-250.

142. Яковенко Э.П., Щербатых С.И., Григорьев П.Я. и др. Эффективность терапии больных хроническими гепатитами гепатопротекторами // Вопросы клинической медицины: Тез. науч.- практ. конф. -М., 1989. С. 228-231.

143. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12.- №1. - С. 84-87.

144. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.П.- №5. -С.291-296.

145. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека. 2003. - № 10. - С. 4752.

146. Яковлева JI.B., Бунятян Н.Д., Герасимова О.А. и др. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т.61.- № 6. - С. 48-50.

147. Abittan Ch, Lieber CS. Alcohol liver disease // Clin. Percpect. Gastroenterol. 1999. - Sept-Oct. - P. 257-263.

148. Abu-Shakra M., Toker R., Flusser D. et al. (1998) Clinical and radiographic outcomes of rheumatoid arthritis patients not treated with disease-modifying drugs // Arthritis Rheum., 41: 1190-1195.

149. Ahmed K., Emery P. (1999) A case for early aggressive therapy. In: Bird H.A., Snaith M.L. (Eds.) Challenges in Rheumatoid Arthritis. Blackwell Science, Oxford, England. PP. 106-115.

150. Aithal G.P., Rawlins M.D., Day Ch-P. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region // BMJ. 1999;319:1541.

151. Altuntas Y., Ozturk В., Erdem L., et al. Phenytoin-induced toxic cholestatic hepatitis in a patient with skin lesions: case report // South Med. J. 2003;96:201-3.

152. American Academy of Pediatrics. Acetaminophen Toxicity in Children Pediatrics. 2001; 108:1020-4.

153. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheumatism. 2002; 46:328-346.

154. Anderson J.J., Wells G., Verhoeven A.C., Felson D.T. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. The importance of disease duration // Arthritis Rheum. 2000; 43:22-9.

155. Andreo P.H., Retoldini Т., Nagio F. et al. Drug-induced hepatitis: diagnosis, clinical syndromes and treatment // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 329. -P. 862-872.

156. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Hepatol. — 2002. -№ 1. -P.12-19.

157. Arnrett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988;31:315-324.

158. Australian Multicentre Clinical Trial Group. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1992; 19:1672-7.

159. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease // Arthritis Rheum. 2003 ;48: 12-20.

160. Banks A.T., Zimmerman H.J., Ishak K.G., Harter J.G. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 820-827.

161. Barbare J.C., Imbert A., Benkirane A. Hepatotoxicity of medications // Presse. Med. 2001;30:673-6.

162. Basile G., Villari D., Gangemi S., et al. Candesartan cilexetil-induced severe hepatotoxicity // J. Clin. Gastroenterol. 2003;36:273-5.

163. Benichou, C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting// J. Hepatol. 1990;11:272-6.

164. Berkson B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alhalipoic acid (thioctic acid), silymarin and selenium: three case histories // Med. Klin. 1999.- Vol. 15, suppl. 3. - P. 84-89.

165. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases // Pathol Biol (Paris) -1999;47:928-37.

166. Bird G.L.A., Panos M.Z., Poison R. et al. Activity of polyunsaturated phos-phatidilcholine in HbsAg negative chronic active alcoholic hepatitis // G. Gastro-ent. 1991. - Vol. 29, suppl. 2. - P. 21-24.

167. Boelsteri U.A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide // Drug Saf. 2002;25:633-48.

168. Boers M., Verhoeven A.C., Markusse H.M., et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate and sulphasalazine with sul-phasalazine alone in early rheumatoid arthritis //Lancet. 1997; 350: 309-318.

169. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs // Am. J. Med. 2002;89: (suppl.): 3D-9D.

170. Bradbury B.D., Jick S.S. Itraconazole and fluconazole and certain rare, serious adverse events // Pharmacotherapy. 2002;22:697-700.

171. Breedveld F.C., Kalden J.R. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2004; 63; 627 - 633.

172. Buckland-Wright J.C., Clarke G.S., Chikanza I.C., Grahame R. Quantitative microfocal radiography detects changes in erosion area in patients with early rheumatoid arthritis treated with myocrisine // J. Rheumatol. 1993;20:243-7.

173. Buckley C.D. (1997) Science, medicine, and the future: Treatment of rheumatoid arthritis // Brit. Med. J., 315: 236-238.

174. Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics // Curr. Opin. Pediatr. 2002;14:601-7.

175. Calabrese L.H., Zein N., Vassilopoulos D. Safety of anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with chronic viral infection; hepatitis C, hepatitis B. and HIV infection // Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 (Suppl. II); 118-1124.

176. Cannon G.W., Holden W.L., Juhaeri J, et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD: a cohort study of leflunomide compared with other DMARD // J. Rheumatol. 2004; 31: 1906-1911.

177. Cash J.M., Klippel J.H. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis//New Engl. J. Med. 1994; 330: 1368-1375.

178. Cassaval R.J., Lancaster D.J. Hypersensitivity syndrome associated with azithromycin // Amer. J. Med. 2001. - Vol. 110, N 4. - P. 330-332.

179. Cerruti R., Sichel M.P., Perin M. et al. Psychological distress during purpe-rium, a novel therapeutic approach using S-adenosil-methionine // Curr. Ther. Res.- 1996. Vol. 53. - P. 707-716.

180. Chan K-Wa., Felson D.T., Yood R.A., Walker A.M. The lag time between onset of symptoms and diagnosis of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -1997; 350: 309-318.

181. Chen L.K., Hsieh B.N., Chen W.K. et al. Ticlopidine-induced hepatitis // Amer. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 64, N1. - P. 59-63.

182. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis // Semin. Gastrointest. Dis.-2001;122:113-24.

183. Chou E.H., Scott D.L., Kingsley G.H, et al. Treating rheumatoid arthritis early with disease modifying drugs reduce joint damage: a randomized double blind trial of sulphasalazine vs diclofenac sodium // Clin. Exp. Rheumatol. 2002; 36: 1501-1509.

184. Chou H.K., Hernan M.A., Seeger J.D., Robins J.M., Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis // Lancet 2002. 359: 11731177.

185. Combs G.F., Combs S.B. The role of selenum in nutrition. Orlando, 1986.1. P.532-538.

186. Conforti A., Leone R., Ghiotto E., et al. Spontaneous reporting of drug-related hepatic reactions from two Italian regions (Lombardy and Veneto) // Dig. Liver. Dis. 2000;32:716-23.

187. Criswell L.A., Such C.L., Yelin E.H. Differences in the use of second-line agents and prednisone for treatment of rheumatoid arthritis by rheumatologists and non-rheumatologists // J. Rheumatol. 1997; 24:2290.

188. Crombie D.L. Monitoring adverse drug reactions // J. R. Coll. Gen. Pract. -1975;25:337-43.

189. Cuendet M, Pezzuto M. The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in cancer chemoprevention // Drug metabol. Drug interact. 2000. - № 17. — P. 109157.

190. De Leve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol. Clin. N. Am. 1995. - Vol. 24. - P. 787-810.

191. Denk H. Drug-induced liver injury // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. -2002;86:120-5.

192. Dossing M., Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance // Drug Saf. 1993;9:441-9.

193. Drosos A.A., Voulgari P.Y., Katsaraki A., Zikou A.K. Influence of cyclosporin A on radiological progression in early rheumatoid arthritis patients: a 42-month prospective study // Rheumatol. Int. 2000; 19: 113-118.

194. Edwards C.W., Szczepanski L., Szechinski J., et al. Efficacy of B-cell-Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. 2005; 350: 2572-2581.

195. Edworthy S.M. Morning stiffness: sharpening an old saw? // J. Rheumatol. (1999) -26: 1015-1017.

196. Egen J.G., Kuhns M.S., Allison J.P. CTLA-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy // Nature Immunology. 2002. -3: 611-618.

197. Egsmose C., Lund В., Borg G. et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year follow-up of a prospective double blind placebo controlled study // J. Rheumatol. -(1995) 22: 2208-2213.

198. Elliott, M.J., Maini, R.N., Feldmann, M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a // Arthritis Rheum. 1993; 36:1681.

199. Emery P. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? // Ann. Rheum. Dis. -(1995) 54: 944-947.

200. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology. (2000) - 39: 655-665.

201. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M., Kalden J.R., Schiff M.H., Smolen J.S. Early refferal recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 290297.

202. Erlinger S. Drug-induced cholestasis // J. Hepatol. 1997;26(suppl. 1): 1-4.

203. EULAR handbook of clinical assessment in rheumatoid arthritis. Van Zui-den. 2001.

204. Farr M., Scott D.G., Bacon P.A. Drugs. - 1986; 32:49.

205. Farrell G.C. Drugs and steatohepatitis // Semin. Liver Dis. 2002;22:185-94.

206. Farwell G.C. The clinicopathological spectrum of drug-induced liver diseases/ Drug-induced liver disese, ed by G.C .Farewell, Churchill Livingstone, London, p:101, 1994.

207. Farwell G.C. Drug-induced hepatic injury // Gastroenterol. Hepatol. -1997;12:S242-50.

208. Feenstra J., Heerdink E.R., Grobbe D.E., Strieker B.H. Association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study // Arch. Intern. Med. 2002; 162: 265270.

209. Feher J., Lang I., Gogl A. et al. Effect of ornitineaspartate infusion on ele-veted serum ammonia concentration in cirrhotic patients — results of a randomized, placebo-controlled double-blind multicentre trial // Med. Sci. Monit. 1997 - № 3. -P. 5-9.

210. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. Use of short-term efficacy/toxicity trade off to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical trials // Arthritis Rheum. 1992; 35:1117-25.

211. Firestein G.S., Echeverri F., Yeo M. et al. Somatic mutations in the p53 tumor supressor gene in rheumatoid arthritis synovium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1997) 94: 10895-10900.

212. FitzGerald G.A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxy-genase-2 //NewEngl. J. Med. 2001; 345: 433-442.

213. Fox R.I. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. -1998.-25 (Suppl. 53): 20-26.

214. Fransen J., Creemers C.W., van Riel P.L.C.M. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria//Rheumatology. 2004; 1-4.

215. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2000.- 39 (Suppl. 1): 30-35.

216. Friis H., Andreasen P.B. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987 // J. Intern. Med. 1992. - Vol. 232. - P. 133-138.

217. Fry S.W., Seeff L.B. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory drugs // Gastroenterol. Clin. N. Amer. 1995. - Vol. 24. - P. 875-905.

218. Furst D.E. Are there differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salicylates, nonacetylated salicylates, and nonacety-lated nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1994; 37: 1-9.

219. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 2001 ;27: 269-281.

220. Gaffney K., Williams R.B., Jolliffe V.A., Blake D.R. Intra-articular pressure changes in rheumatoid and normal peripheral joints // Ann. Rheum. Dis.-1995;54:670-673.

221. Genovese M.C., Becker J-C., Schiff M., et al. Abatacept for rheumatoid refractory to tumor necrosis factor ? inhibition // New Engl. J. Med. 2005; 353: 1144-1123.

222. Goel A., Dhawan D. Preventive effects of Liv.52 and nicotinamide adenin dinucleotid phosphate hydrogen (NASPH)-dependend lipid peroxidation in the liver of carbon tetrachloride-intoxicated rats // Probe. — 1993. — № 32. P. 191-214.

223. Goldring M.B. The musculoskeletal system. B. Articular cartilage. In: Klip-pel JH, Crofford L.J., Stone J.H., Weyand C.M., eds. Primer on the Rheumatic Diseases. Atlanta: Arthritis Foundation; 2001:10-16.

224. Grieco A., Forgione A., Giorgi A., et al. Propafenone-related cholestatic hepatitis in an elderly patient // Ital. Heart. J. 2002;3:431-4.

225. Grieco A., Miele L., Giorgi A., et al. Acute cholestatic hepatitis associated with celecoxib // Ann. Pharmacother. 2002;36:1887-9.

226. Grove M.I., Hassell A.B., Hay E.M., Shadforth M.F. Adverse reactions to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice // Q. J. Med. 2001; 94: 309-329.

227. Grunhage F., Fischer H.P, Sauerbruch Т., Reichel C. Drug- and toxin-induced hepatotoxicity. // Z. Gastroenterol. 2003;41:565-78.

228. Hannonen P., Mottonen Т., Hakola M., Oka M. et al. . Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. A 48-week double-blind, prospective, placebo-controlled study//Arthritis Rheum. 1993; 36:1501-9.

229. Harris E., D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy//N. Engl. J. Med.- 1990; 322:1277-1289.

230. Harrison B.J., Silman A., Wiles N.J., et al. Association of cigarette smoking with disease outcome in patients with early inflammatory polyarthritis // Arthritis Rheum. 2001; 44: 323-330.

231. Hartleb M., Biernat L., Kochel A. Drug-induced liver damage a three-year study of patients from one gastroenterological department // Med. Sci. Monit. -2002;8:CR292-6.

232. Henann N.E., Zambie M.F. Gatifloxacin-associated acute hepatitis // Pharmacotherapy. 2001;21:1579-82.

233. Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports // Clinical Therapeutics. V. 28, N. 8, 2006.

234. Higgins P.D., Fontana R.J. Liver transplantation in acute liver failure // Panminerva Med. 2003;45:85-94.

235. Irvine S., Munro R., Porter D. Early referral, diagnosis, and treatment of rheumatoid arthritis: evidence for changing medical practice // Ann. Rheum. Dis. (1999), 58:510-513.

236. Isaacs J.D., Moreland L.W. Rheumatoid arthritis. Health press, Oxford, (2002).- 96 p.

237. Kala Suhas Kulkarni et al. Protective effect of Liv52 on Na+-K+-ATPase activity in Paracetamol-induced Hepatotoxicity // Medicine Update (2002): (10), 5, 53-56.

238. Kalden J.R., Schattenkirchner M., Smolen J.S. et al. Leflunomide vs sulphasalazine in rheumatoid arthritis: 24-month update of a randomized, double-blind study // Arthritis Rheum., (1999) 42 (Suppl. 9): S271.

239. Kaplan M., Elta G., Furic B. Fat-soluble vitamin nature in primary biliary cirrhosis // Gastroenterol. 1988. - Vol. 95.- № 3. - P. 787-792.

240. Kems W.F., Dijkmans B.A. Should we look for osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis? // Ann. Rheum. Dis. 2001; 44: 1496-1503.

241. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: A Superior Protectant Against Liver Damage // Alternative Medicine Review. 1996. - Vol. 1. - № 4. - P. 258-274.

242. Kirwan J. Effect of Glucocorticoids on Joint Destruction in Rheumatoid Arthritis. 1995.

243. Klimov A.N., Konstantinov V.O., Lipovetsky B.M. et al. «Essential» phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type lib hyperlipoproteinemia and ischemic heart disease // Cardiovasc. Drugs Ther. -1995. № 9. -P. 779-784.

244. Klotz U. // Clin. Pharmacokinet 1985; 10: 285-302.

245. Knuechel F. Double-blind study of patients with alcoholic fatty liver // Med. Welt. 1979. - Vol. 30. - P.411-416.

246. Kobelt G., Eberhardt K., Jonsson L., Jonsson B. Economic consequencesof the progression of rheumatoid arthritis in Sweden // Arthritis Rheum., (1999) 42: 347-356.

247. Koopman W.J., Gay S., McCarty D.J. Synovial fluid. In: Koopman W.J., ed. Arthritis and allied conditions: Textbook of rheumatology. 1993.

248. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P., et al. Retardtion of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs // Arthritis Rheum. 2004; 50: 2072-2081.

249. Kotzin B.L. The role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2005; 32 (Suppl 73): 14-18.

250. Krause D., Schleusser В., Herborn C., Rau R. Response to methotrexate is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2000; 43: 14-21.

251. Kremmer J.M., Westhovens R., Leon M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition on T-Cell activation with fusion protein CTLA4 Ig // New Engl. J. Med. 2003; 349: 1907-1914.

252. Kuntz E., Neumann-Mangoldt P. Acute peroral trichloroethilen poisoning // Med. Welt. 1965. - Vol. 16. - P. 2872-2874.

253. Kushner I., Somerville J.A. Permeability of human synovial membrane to plasma proteins. 1989.

254. Lambert C.M., Hurst N.P., Forbes J.F., Lochhead A., Macleod M., Nuki G. Is day care equivalent to inpatient care for active rheumatoid arthritis? Randomised controlled clinical and economic evaluation // BMJ. 1998; 316: 965-9.

255. Lard L.R., Visser H., Speyer I., et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Amer. J. Med. 2001;111:446-51.

256. Larrey D., Pageaux G.P. Genetic predisposition to drug-induced hepatotox-icity // J. Hepatol. 1997; 26(suppl. 2):12-21.

257. Lata J., Dastych M. J., Senkyric M. et al. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition // Unit Lek. 2001. — Vol. 47.-P. 599-603.

258. Lee W.M. Acute liver failure // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329 - P. 862-872.

259. Lee D.M., Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2001; 358: 903911.

260. Levy C., Lindor K.D. Drug-induced cholestasis // Clin. Liver Dis. -2003;7:311-30.

261. Lewis J.H. Drug-induced liver disease // Med. Clin. North. Am. -2000;84:1275-311.

262. Lieber C.S. Alcogol and liver: 1994 update // Gastroenterology. 1994. -Vol. 106.-P. 1085-1105.

263. Lieber C.S., Robin S.L., Li J. et al. Phosphatidilcholine protects against fibrosis and cirrisis in the baboon // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. - P. 152159.

264. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease // Clin. Liver. Dis. 2002;6:467-86.

265. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver diseases: part 1. // Altern. Med. Rev. 1998. - Vol. 3. - P. 410-421.

266. Maetzel A., Wong A., Strand V., et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying antirheumatic drugs //Rheumatology. 2000; 39: 975-981.

267. Maffei Fasino R., Carini M., Aldini G. et al. Free radicals scavenging action and antienzyme activities of proceanidines from Vitis vinifara. A mechanism for their capillary protective action // Arzneimittell-Forsch. 1994. - Bd. 44.- № 5. -S. 592-601.

268. Majka D.S., Holes V.M. Can we accurately predict the development of rheumatoid arthritis in the preclinical phase? // Arthritis Rheum. 2003; 48: 27012705.

269. Maillefert J.F., Combe В., Goupille P., et al. Long term structural effects of combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: five year follow up of a prospective double blind controlled trial // Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 764766.

270. Manoukian A.V., Carson J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention // Drug Saf. 1996;15:64-71.

271. Matteson E.L. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis // Mayo Clin. Proc, (2000) 75: 69-74.

272. Moreland L.W., Fleischmann R.M. Efficacy of leflunomide vs placebo in early and late rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum., (1998) 41 (Suppl.): SI55.

273. Mottonen Т., Paimela L., Ahonen J. et al. Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the «sawtooth» strategy // Arthritis Rheum., (1996) 39:996-1005.

274. Mottonen Т., Hannonen P., Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial // Lancet, (1999) 353: 1568-1573.

275. Mottonen Т., Hannonen P., Korpela M., et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antitheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2002; 46: 894-898.

276. Munro R., Hampson R., McEntegart A. et al. Improved functional outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated with intramuscular gold: results of a five year prospective study // Arm. Rheum. Dis., (1998) 57: 88-93.

277. Murase I., Masuda R., Aoi K. The eefects of galactosamine on rat liver cytochrome P-450 activities // Jpn. J. Parmacol. 1985. - Vol. 37. - P. 151-158.

278. Nell V.P.K., Machold K.P., Eberl G., et al. Benefit of very early refferal and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2004; 43: 906-914.

279. O'Dell J.R., Haire C.E., Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications//N. Engl. J. Med., (1996) 334: 1287-1291.

280. O'Dell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. 2004; 350: 2591-2602.

281. Osiri M., Shea В., Robinson V., et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis // J. Rheumatol. 2003; 30: 1183-1190.

282. Otiz Z., Shea В., Suarez-Almazor M.E., et al. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing metotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trial // J. Rheumatol. 1998; 25: 36-43.

283. Packer L., Rimbach G., Virgili F. Antioxidant activity and biologic prpper-ties of a procyanidin-rich extract from pine (Pinus maritima) bark, pycnogenol // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 27. - № 5-6. - P. 704-724.

284. Parra J.L., Reddy K.R. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs // Clin. Liver Dis. 2003;7:415-33.

285. Pattison D.J., Harrison R.A., Symmons D.P.M. The role of diet in susceptibility to rheumatoid arthritis: a systemic review // J. Rheumatol. 2004; 31: 13101319.

286. Paulus H.E. FDA arthritis advisory committee meeting // Arthr. Rheum. -1982.-25,124-125.

287. Pavelka K., Emery P., Fillipowicz-Sosnovska A., et al. Efficacy and safety following repeated course of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis // EULAR. 2005; June 8-11, 2005, Viena, Austria, SAT0080.

288. Pessayre D., Mansouri A.M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and stea-tohepatitis. Mitochondrial disfunction in steatohepatitis // Am. J. Physiol. 2004. -Vol. 282.-P. 193-199.

289. Pickering R. A comparison beetween the morphologic changes in the livers of hamsters and rats after galactosamine treatment and their correlation with altered serum transaminase levels // Arzneimittel-Forsch. 1977. - Bd. 27, № 9. - S. 1684-1687.

290. Pincus Т., Yazici Y., Sokka Т., et al. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21: (Suppl 31): S179-185.

291. Ploeger В., Mensinga Т., Sips A. et al. The pharmacokinetics of glycyr-rhizic acid evaluated by physiologically based pharmacokinetic modeling // Drug . Metab . Rev . 2001, 33(2), 125-147.

292. Poole A.R. Cartilage in health and disease. In: Koopman W.J., ed. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2001:226-284.

293. Porter D., Madhok R., Hunter J.A., Capell H.A. Prospective trial comparing the use of sulphasalazine and auranofln as second line drugs in patients with rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 1992; 51: 461-4.

294. Rala S.K., Gopumadhavan S., Venkataranganna M.V. et al. Protective effect of Liv 52 on Na/K- ATPase activity in paracetamol-induced hepatotoxicity // Medicine Update. 2002. - № 10. - P. 53-56.

295. Rainsford K.D. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) // Am. J. Med. -1999;107(6A):27S-35S.

296. Reilly T.P., Brady J.N., Marchik M.R, et al. A protective role for cycloox-egenase-2 in drug-induced liver injury in mice // Chem. Res. Toxicol. -2001;14:1620-8.

297. Ritchie D.M., Boyle I.A., Mclnnes G.M. et. al. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with Rheumatoid arthritis // Quarterly J. Med. 1968, 37, 393-406.

298. Rivera-Penera Т., Gugig R., Davis J., et al. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity // J. Pedi-atr. 1997;130:300-4.

299. Ruddy S., Harris E.D., Sledge C.B. Kelly^s Textbook of Rheumatology, Philadelphia: WB Saunders, 2001.

300. Ryan M., Desmond P. Liver toxicity. Could this be a drug reaction? //Aust. Fam. Physician. 2001;30:427-31.

301. Sailer R., Meier R., Brignoli R. The Use of Silimarin in the Treatment of Liver Deseases//Drugs.-2001.-Vol. 61.-№ 14.-P. 2035-2063.

302. Schuller-Peretz, San Martin F.G. Controlling study using multiply-unsaturated phosphatidylcholine in comparison with placebo in the case of alcoholic liver steatosis // Med. welt. 1985. - Vol. 72. - P. 517-521.

303. Schiano T.D., Black M. Drug-induced and toxic liver disease / L.S. Friedman, E.B. Keefe, W.C. Maddrey (ed.). Handbook of Liver Disease. Churcill Livingstone, 1998. - P. 103-123.

304. Schiff M.H., Strand V., Oed C. et al. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis // Drugs Today, (2000) 36: 383-394.

305. Scott D.L., Schattenkirchner M., Smolen J.S. et al. Efficacy of leflunomide vs placebo vs sulphasalazine in rheumatoid arthritis: effect of disease duration // Arthritis Rheum., (1998) 41 (Suppl.): S155.

306. Sgro C., Clinard F., Ouazir K., et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. 2002;36:451-5.

307. Sharp J.T., Wolfe F., Mitchell D.M., Bloch D.A. The progression of erosion and joint space narrowing scores in rheumatoid arthritis during the first twenty-five years of disease // Arthritis Rheum., (1991) 34: 660-667.

308. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M., Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines //Brit. Med. J., (1999) 318: 593-596.

309. Sherrer Y.S., Bloch D.A., Mitchell D.L. et al. Disability in rheumatoid arthritis: comparison of prognostic factors across three population // J. Rheumatol., (1987) 14: 705-709.

310. Simon L.S., Yocum D. New and future drug therapies for rheumatoid arthritis // Rheumatology, (2000) 39 (Suppl. 1): 36-42.

311. Sleeper R.B., Kennedy S.M. Adverse reaction to a dietary supplement in an elderly patient // Ann. Pharmacother. 2003;37:83-6.

312. Soman R.N. Liver protection by Liv.52 in lipid peroxidation // Probe.-1984.-№23.-P. 110-111.

313. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of le-flunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial // Lancet, (1999) 353: 259-266.

314. Smolen J.S., Emery P. Efficacy and safety of leflunomide in active rheumatoid arthritis // Rheumatology, (2000) 39 (Suppl. 1): 48-56.

315. Smolen J.S., Sokka Т., Pincus T. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: aggressive therapu, methotrexate, and quantitative supervision // Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21 (Suppl 31): S209-S210.

316. Steinbrocker O. et al. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis //JAM A. 1949, 140:

317. Steultjens, E.M., Dekker, J., Bouter, L.M., et al. Occupational therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review // Arthritis Rheum. 2002; 47:672.

318. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate // Arch. Intern. Med., (1999) 159: 2542-2550.

319. Stravitz R.T., Sanyal A J. Drug-induced steatohepatitis // Clin. Liver Dis. -2003;7:435-51.

320. Su C.W., Wu J.C, Huang Y.H., et al. Zafirlukast-induced acute hepatitis // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2002;65:553-6.

321. Suarez-Almazor M.E., Osiri M., Emery P., Ottawa Methods Group. Rheumatoid arthritis / In Evidence-based rheumatology // Ed. P.Tugwell, B. Shea, M.

322. Boers. P., Brooks, L.S. Simon. V. Strand, G. Wells // BMJ. Dook, 2004; 243314.

323. Sulkowski M.S. Hepatotoxicity Associated with Antiretroviral Therapy Containing HIV-l Protease Inhibitors // Semin. Liver. Dis. 2003;23:183-94.

324. Ten Wolde S., Breedveld F.C., Hermans J., et al. Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis // Lancet. -1996; 347: 347-352.

325. Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal antiinflammatory drugs // Clin. Liver. Dis. 2003;7:401-13.

326. Teselkin Yu. O., Zhambalova B.A., Babencova I.V. et al. Antioxidant properties of dihydrocqercetin // Biophysics. 1996. - Vol. 41. - № 3. - P. 621-624.

327. Teschke R. Drug-induced liver diseases // Z. Gastroenterol. 2002;40:305-26.

328. Thiim M., Friedman L.S. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals // Clin. Liver. Dis. 2003;7:381-99.

329. Thompson R.N., Watts C., Edelman J. et al. (1984). A controlled two-centre trial of parenteral methotrexate therapy for refractory rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 11: 760-3.

330. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. -2003;327:18-22.

331. Tugwell P., Bombardier C., Strand V. et al. Two-year treatment of active rheumatoid arthritis (RA) with leflunomide (LEF) improves function and health-related quality of life (HRQOL) // Arthritis Rheum., (1999) 42 (Suppl. 9): S82.

332. TNF-a inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis. Ed. LW Moreland, P. Emery.Martin Dunitz. 2003; 180 p.

333. Van de Putte L.B., van Gestel A.M., van Riel P.L. Early treatment of rheumatoid arthritis: rationale, evidence, and implications // Ann. Rheum. Dis., (1998) 57: 511-512.

334. Van Aken J., Lard L.R., Le Cessie S., et al. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 274-279.

335. Van der Heide A., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J, et al. The effectiveness of early treatment with «second-line» antirheumatic drugs: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med., (1996) 124: 699-707.

336. Vaquero J., Blei A.T. Etiology and management of fulminant hepatic failure // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003;5:39-47.

337. Vliet Vlieland T.P., Breedveld F.C., Hazes J.M. The two-year follow-up of a randomized comparison of in patient multidisciplinary team care and routine out patient care for active rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1997; 36: 82-85.

338. Wakefield, R.J., Gibbon, W.W., Conaghan, P.G., et al. The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis: a comparison with conventional radiography // Arthritis Rheum. 2000; 43:2762.

339. Wakefield, R.J., Gibbon, W.W., Conaghan, P.G., et al. The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis: a comparison with conventional radiography // Arthritis Rheum. 2000; 43:2762.

340. Ward M.M., Leigh J.P., Fries J.F. Progression of functional disability in patients with rheumatoid arthritis. Associations with rheumatology subspecialty care //Arch. Intern. Med. 1993;153:2229-37.

341. Warsi, A., LaValley, M.P., Wang, P.S., et al. Arthritis self-management education programs: a meta-analysis of the effect on pain and disability // Arthritis Rheum. 2003; 48:2207.

342. Weinblatt M.E., Kaplan H., Germain B.F. et al. Low-dose methotrexate compared with auranofinin adult rheumatoid arthritis A thirty-six-week, double-blind trial // Arthritis Rheum. 1990 33: 330-8.

343. Weinblatt M.E., Maier A.L., Fraser P.A. et al. Longterm prospective study of methotrexate in rheumatoid arthritis: conclusion after 132 months of therapy // J. Rheumatol., (1998) 25: 238-242.

344. Weinblatt M.E., Kremer J.M., Coblyn J.S. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum., (1999) 42: 1322-1328.

345. Weir M.R. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs // Cleveland Clin. J. Med. 2002; 69 (supp. 1): SI-53-SI-58.

346. Wegrzyn J., Adeleine P., Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1232-1234.

347. Westphal J.F., Vetler D., Brogard J.M. Hepatic side-effects of antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - Vol. 33. - P. 387-401.

348. Weyand C.M. (2000) New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Rheumatology, 39 (Suppl.l): 3-8.

349. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and СОХ-2-specific NSAIDs and non-NSAID analgetics // Am. J. Ther. 2000; 7: 6374.