Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Коррекция изменений билиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1-06:616.831-005.1:616.1-008

СЫСОЕВА НАДЕЖДА НИКОЛАЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003463879

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Муталова Эльвира Газизовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна доктор медицинских наук, профессор Лоранская Ирина Дмитриевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится »¿ис/&.&.>е 2009 г. в час, на засе-

дании диссертационного совета Д 208.041^01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а.

Автореферат разослан « / 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека. Его распространенность в популяции достигает 1 %. Из-за хронического течения и склонности к неуклонному прогрессированию, ревматические болезни находятся на одном из первых мест среди причин ухудшения качества жизни, а также временной и стойкой нетрудоспособности жителей России.

В последние годы терапия РА становится более активной, даже агрессивной уже на ранних этапах болезни. Считается, что использование базисной терапии на ранних стадиях РА до развития деструктивных изменений может изменить течение заболевания и вызвать развитие длительной ремиссии или течение РА с контролируемой активностью. В настоящее время возрастает роль комбинированной терапии в лечении РА. Однако как бы ни комбинировали лекарственные препараты, необходимость длительного их приема неизбежно приводит к формированию побочных реакций. Вот почему поиск препаратов, длительное применение которых не только не приводит к развитию нежелательных проявлений, но и способствует уменьшению степени их проявления при использовании базисной терапии, является необходимым.

Известно, что основные противоревматические препараты обладают ге-патотоксическим действием, применяются длительными многократными курсами, что приводит к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств.

В связи с тем, что практически любая патология реализуется на клеточном уровне, а универсальным для всех клеток является их мембранное построение, то становится понятным, что нарушения в структуре цитоплазматических и внутриклеточных биомембран являются общими патогенетическими элементами любого болезненного процесса. Указанное обстоятельство обусловливает теоретическую универсальность и эффективность лекарственных препаратов, направленных на репарацию поврежденных клеточных мембран "

на первый план можно поставить препараты, созданные на основе фосфолипи-дов - универсальных компонентов всех клеточных оболочек.

Одним из таких препаратов является фосфоглив (ФГ) - новое лекарственное средство, которое содержит два активно действующих вещества: фосфатидил-холин (ФХ) и глицирризиновую кислоту (ГЛК). Растительный ФХ приготовлен из соевых бобов и отличается высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот - линолевой и линоленовой. Это делает его более жидким, чем обычный мембранный ФХ, и позволяет выполнять роль «мембранного клея», способного репарировать дефекты поврежденных мембран. Такое удачное сочетание позволило ФГ хорошо зарекомендовать себя в качестве высокоэффективного гепатопротектора.

Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния печени, гепатопротективной и клинической эффективности препарата Фосфоглив в комплексной терапии больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования:

1. Исследовать функциональное состояние печени у больных ревматоидным артритом различной степени тяжести на фоне базисной терапии.

2. Оценить влияние препарата Фосфоглива на функциональное состояние печени у больных РА при проведении базисной терапии.

3. Оценить клинико-функциональные показатели, отражающие течение ревматоидного артрита, при комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом.

4. Оценить влияние комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом на показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна. Впервые оценено состояние билиарной системы у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии, получены данные о нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или

малосимптомного цитолитического синдрома. Впервые проведено целенаправленное изучение в параллельных группах эффективности и безопасности применения Фосфоглива в качестве гепатопротектора у больных, получающих противоревматическую терапию, получены данные о его влиянии на клинико-функциональные показатели, на маркеры воспаления и показатели гепатобили-арной системы у больных РА на фоне базисной терапии, Выявлено, что применение Фосфоглива в составе комплексной терапии имеет значительный клини-ко-иммунологический эффект у больных РА и хроническим токсическим гепатитом, развившемся в результате длительной терапии. Установлена безопасность и переносимость лечения липосомальными препаратами и предложена методика лечения с помощью дополнения традиционной базисной терапии ревматоидного артрита препаратом Фосфоглив, содержащим фосфолипиды и гли-цирризиновую кислоту.

Практическая значимость. Полученная в ходе выполнения работы информация об эффективности и безопасности применения липосомальных препаратов в комплексной терапии пациентов с ревматоидным артритом позволяет расширить спектр лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время для лечения этого заболевания за счет добавления Фосфоглива к курсу традиционной терапии. Внедрение в клиническую практику липосомальных препаратов позволит уменьшить дозы применяемых базисных за счет гепатопротек-торного эффекта и более быстрого и эффективного подавления иммунного воспаления. Практическое использование предлагаемой методики будет способствовать оптимизации лечения ревматоидного артрита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы иммунного воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии. Положительное влияние препарата Фосфоглив на динамику клинико-лабораторных показателей и параметры иммунной системы у больных хроническим токсическим гепатитом дает основание рекомендовать его применение в составе базисной терапии ревматоидного артрита.

Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично проведено обследование всех больных. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методы обследования ревматологических больных, иммунологического обследования, статистические методы. Весь материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ревматоидным артритом при длительной базисной терапии развиваются нарушения в гепатобилиарной системе, что проявляется развитием токсического гепатита.

2. Развитие астено-вегетативного, холестатического, цитолитического синдромов зависят от многих факторов, из которых основными являются длительность заболевания, активность ревматического процесса, течение заболевания, наличие факторов риска.

3. Применение препарата Фосфоглив не только устраняет нарушения гепатобилиарной системы, но и оказывает воздействие на клинико-функциональные и иммунологические параметры заболевания.

Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО БГМУ Росздрава, практической работе МУ ГКБ № 13 г. Уфы.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней» (Челябинск, 2007), конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007» (Уфа, 2007), на научно-практической конференции «Практическое здравоохранение г. Уфы» (Уфа, 2007), республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008» (Уфа, 2008), в материалах I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2008). Результаты отражены в журнале для практикующих врачей «Врач скорой помощи» (Москва, 2009). Апробация диссерта-

ции состоялась на заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» (Москва, 11 февраля 2009 года).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 6 работах, в том числе 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 396 источников (156 отечественных, 240 иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В исследование было включено 126 стационарных пациентов с подтвержденным диагнозом РА в возрасте 20-65 лет. Из них полностью выполнили протокол исследования 100 человек, 26 больных выбыли из исследования. Мужчин было 29 человек (29%), женщин 71 человек (71%). Средний возраст больных составил 44,7±9,7 года (20-65 лет). Группу контроля составили здоровые люди, сопоставимые по полу и возрасту (п=35). Исследование было проведено на базе гастроэнтерологического и ревматологического отделений ГКБ № 13 г. Уфы. Протокол исследования был одобрен Этическим Комитетом ГОУ ВПО «БГМУ РОСЗДРАВА» (протокол №48 от 23 апреля 2007 года).

Критерии включения: информированное согласие; установленный диагноз ревматоидного артрита в соответствии с критериями АРА (1987).

Критерии исключения: клинически значимые сопутствующие заболевания: инфекционные, аутоиммунные, инфаркт миокарда, НК ИБ - III стадии (классификация Стражеско-Василенко), декомпенсированный сахарный диабет и другие эндокринные заболевания, новообразования, гемоцитопении.

В соответствии с протоколом, все включенные в исследование пациенты случайным образом разделялись на 2 группы, сопоставимые по основным про-

гностическим признакам: основную (традиционная терапия + препарат Фосфог-лив по 2 капе. X 3 раза в день) - 48 человек и сравнения (традиционная терапия - 52 пациента (рис.1).

РА

(п = 100)_

I

Традиционная терапия + Фосфоглив (п = 48)

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от метода лечения.

Диагноз РА установлен согласно критериям Американской ревматологической ассоциации. Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее клиническое исследование крови, мочи, биохимических показателей.

Степень активности РА оценивали по рекомендации М.Г. Астапенко и А.И. Нестерова (1975). Рентгенологическая стадия РА определялась по классификации 81етЬгокег путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. По показаниям проводилась рентгенография других суставов.

С целью выявления висцеральных поражений всем больным проводились рентгенография грудной клетки, ЭКГ, при необходимости ЭхоКГ, УЗИ внутренних органов, ФГС, сцинтиграфия печени и селезенки.

Динамическое наблюдение за больными проводилось в течение года. Контрольные общеклинические, биохимические и иммунологические исследования проводились через 1, 6 месяцев после начала терапии и в катамнезе 1 год. Использованные в работе методы представлены в таблице 1.

I

Традиционная терапия (п = 52)

Статистическая обработка материалов проведена на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа. Результаты представлены в виде среднего значения (М), 95 % доверительного интервала, ошибки средней (т). Статистическую значимость различий числовых значений определяли с использованием парного и непарного критериев Стьюдента. Достоверность различий количественных данных устанавливали путем проверки «нулевой» гипотезы с использованием критерия Р.

Таблица 1. Методы исследования.

Клинические

Инструментальные

Лабораторные

Иммунологические

Определение числа БС

Определение числа ВС

Уровень боли по ВАШ

Общая оценка активности болезни врачом (по ВАШ)

Продолжительность утренней скованности

Определение функционального индекса Ли

Определение индекса Ричи

Рентгенологическое исследование кистей и стоп в прямой проекции (подсчет числа костных эрозий)

Обзорная рентгенография грудной клетки

ЭКГ

УЗИ внутренних органов

Сцинтиграфия печени и селезенки

Общий анализ крови

Общий анализ мочи

Биохимические исследования крови

Определение популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов СОЗ+, СБ4+, С08+, СБ 16+, СБ95+И ИРИ (СБ4+/ СБ 8+)

Определение содержания 1ёА, 18М, 1Е0

Определение ЦИК

Определение фагоцитарной активности нейтрофилов и их адаптационных резервов

Определение содержания ^МРФ

Определение содержания АтФЛ

Определение содержания антител, реагирующих с н-ДНК

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты нашего исследования показали, что исходно у больных РА преобладали следующие симптомы гепатотоксических реакций. В клинической картине всех обследованных отмечались проявления астеновегетативного синдрома. Все больные предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности. Проявлениями диспептического синдрома были ощущение сухости и горечи во рту, отрыжка, снижение аппетита, метеоризм, нарушение стула.

тошнота рвота боли в животе кожный зуд желтуха гепатомегалия

основная группа группа сравнения

Рис. 2. Частота клинических симптомов (%) гепатотоксических реакций у больных РА.

Нарушение пигментообразующей функции печени проявлялось статистически достоверным повышением уровня общего, конъюгированного и неконъю-гированного билирубина (р<0,05), повышением активности щелочной фосфата-зы (338,7 ± 4,3 и 347,8 ± 4,6 ME, в норме 250,8 ± 5,6 ME).

О выраженности цитолитического синдрома свидетельствовало повышение активности аминотрансфераз: активность АЛТ составляла 163,2± 25,4 и 165,8 ±23,4 ед/ л, активность ACT 101,2± 18,7 и 99,6± 14,6 ед/л, ГГТП - (78,3 ± 0,5) ME, (Р<0,05), в норме - (52,14 ± 4,8) ME. Отмечено статистически достоверное повышение уровня триглицеридов, общего холестерина - (6,67 ± 0,33 и 6,53 ±

0,28 ммоль/л, р <0,05); холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, в сочетании со снижением содержания холестерина липопротеидов высокой плотности.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у всех больных было выявлено увеличение печени, повышение эхогенности ее структуры. Чаще наблюдалось увеличение размеров печени по правой срединно-ключичной линии из-под края реберной дуги на 2-4 см.

На сцинтиграммах были выявлены изменения размеров и формы печени, а также изменение характера накопления и распределения РФП в виде снижения накопления его в печени и неравномерности распределения, причем степень данных изменений зависела от выраженности патологического процесса в печени.

И увеличение размеров печени

□ наличие гепатита

Шувеличение накопления РФП

Рис. 3. Качественная оценка сцинтиграмм печени у больных с РА.

Проведенная оценка влияния на величину СЦП различных лабораторных и клинических параметров показала наибольшую зависимость СЦП от уровня билирубина, щелочной фосфатазы и ACT с достоверностью (р < 0,05). Холестати-ческий синдром и в меньшей степени цитолитический прежде всего отражали направленность и степень накопления РФП печенью по отношению к селезенке.

160,00

120,00

80,00

40,00

Гиперспленизм, уровень тромбоцитов и общий белок сыворотки крови находились в обратной зависимости от величины СЦП.

Критериями эффективности проводимого лечения рассматривались следующие показатели: выраженность основных клинических синдромов (астено-вегетативного, болевого, диспепсического, желтушного); данные лабораторных методов исследований (содержание билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, показатели осадочных проб, коагулограмма, протеино- и липидо-граммы крови, уровень мочевины и креатинина); данные фиброгастродуодено-скопии (ФГДС), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полос-

По результатам лечения больных с РА отмечена положительная динамика клинической картины токсического поражения печени: исчезли или значительно уменьшились признаки астеновегетативного, цитолитического, холестатиче-ского синдромов, снизилась выраженность энцефалопатии. При назначении ФГ были получены следующие результаты: улучшение самочувствия проявлялось уже на второй неделе лечения снижением утомляемости, уменьшением или исчезновением желтухи и кожного зуда, уменьшением чувства тяжести в правом подреберье, восстановлением сна, повышением аппетита, активизацией умственной и физической деятельности.

ЕИ Боли в правом подреберье 0 Гепатомегалия И Диспепсия

И Боли в правом подреберье 0 Гепатомегалия ^ Диспепсия

чрррг! 3 <!лрг. печения

Рис. 4. Динамика клинических проявлений у пациентов через 12 недель терапии.

Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов, получавших Фосфог-лив, на фоне лечения отмечается выраженное уменьшение проявлений цитоли-тического и холестатического синдромов по сравнению с группой сравнения, характеризовавшееся достоверным снижением уровней АлАТ, АсАТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТП. В группе сравнения не выявлена положительная динамика изучаемых показателей, отмеченные изменения статистически незначимы.

Активность цитолитических ферментов снизилась у больных обеих групп, в основной у 93,4% больных (на 63,5% от исходного), а в группе сравнения снижение активности отмечено только у 63,6% больных.

Таблица 2. Активность цитолитических ферментов у наблюдаемых

больных

Показатели цитолиза Группы больных Уровень цитолиза до начала терапии Уровень цитолиза через 3 мес лечения Уровень нормы, Ме/мл

AJIT, Ме/мл Основная 165,8 ±23,4 74,5 ±12,8* Мужчины - до 40, Женщины - до 34

сравнения 163,2± 25,4 154,2± 21,8

ACT, Ме/мл Основная 99,6± 14,6 45,8± 6,3* Мужчины - до 38, Женщины - до 34

сравнения 101,2± 18,7 89,4 ±13,7

Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) Основная 0,93± 0,3 1,36± 0,4 1,3

сравнения 0,89± 0,2 0,93± 0,2

*-различия в группах достоверны (р<0,01)

Динамика индивидульных изменений цитолиза, более выражена у больных основной группы, получавших Фосфоглив. Коэффициент де Ритиса увеличился в обеих группах, но в основной группе он возрос в 5 раз больше и достиг нормальных значений, что говорит о восстановлении сбалансированности в активности печеночных маркеров цитолиза.

Таблица 3. Индивидуальная динамика сдвигов активности ферментов ци-

толиза

Показатели цитолиза Основная группа Группа сравнения

АЛТ, Ме/л -92,2 -43,4*

ACT, Ме/л -52,3 -37,4

Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) +0,38 -0,07

* - различия в группах достоверны (р<0,05)

Таблица 4. Динамика основных биохимических показателей в зависимости

от терапии до и после лечения

Группа Базисная терапия Фосфоглив +Базисная терапия

До лечения После лечения До лечения После лечения

Билирубин (мкмоль/л) 40,1 ±3,4 38,1±0,7 41,47 ±2,4 26,3±0,6*

Конъюгиро- ванный (мкмоль/л) 10,5 ±0,5 10,06 ±0,5 12,5 ±0,5 8,07 ± 0,5*

неконъюгиро- ванный (мкмоль/л) 35,2 ±0,5 33,36 ±0,5 34,1 ±0,5 21,39 ±0,2*

ГГТП (усл.ед) 263,7±22,3 193,3±13,3 251,7±22,2 166,36±18,3*

Щелочная фосфатаза (ед.) 435,8±18,1 430,63±21, 2 425,8±18,4 321,84±24,1

* - различие достоверно по сравнению с аналогичными показателями до лечения

Снижение и нормализация показателей, ассоциированных с внутриклеточным холестазом, наиболее демонстративны в отношении активности щелочной фосфатазы, которая достигала нормальных величин уже на 3 неделе лечения, а в группе сравнения не изменялась.

На фоне лечения ФГ отмечено снижение уровня общего холестерина, устранение дислипидемии.

Таблица 5. Динамика концентрации липидов крови

Показатели До лечения После лечения Разница, % Р

ОХС 6,53 ± 0,28 5,41 ±0,27 -17,2 >0,5

ТГ 1,49 ±0,24 1,38 ±0,15 -6,7 >0,5

ХС ЛПВП 1,39 ±0,08 1,45 ±0,23 +4,3 >0,5

ХСЛПНП 4,52 ±0,35 3,62 ± 0,21 -19,9 >0,5

ОХС/ХС ЛПВП 4,7 3,7

хс лпнп/хслпвп 3,2 2,5

Рис. 5. Нормализация размеров печени у больных РА в зависимости от сроков лечения.

Ликвидация УЗИ-изменений зафиксирована у 2/3 больных, получавших ФГ, уже на 4-5 неделях лечения, что было связано с улучшением морфологических структур патологически измененного органа. Таким образом, анализ полу-

ченных данных позволяет нам заключить, что применение ФГ у пациентов с РА, получающих базисную терапию, позволяет:

- значительно уменьшить количество и выраженность гепатотоксичных реакций;

- избежать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, что сокращает сроки лечения и предотвращает развитие осложнений;

- сохранить в схеме лечения эффективные препараты, добиться лучших результатов терапии.

Кроме гепатопротективного действия выявлено влияние ФГ на клинические проявления заболевания.

Через 6 месяцев Через 3 месяца Через 1 месяц До лечения

Рис. 6. Динамика БА84 у серопозитиных и серонегативных больных РА на фоне традиционной базисной терапии.

При анализе показателей состояния иммунной системы в группе больных, получавших комбинированную терапию с ФГ, отмечено статистически достоверное снижение количества лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами, повышение содержания СВ8+лимфоцитов. Соответственно выявленному перераспределению иммунорегуляторных субпопуляций как у серопозитивных, так и у серонегативных пациентов этой группы, статистически достоверно изменился ИРИ.

Таблица 6. Клинические показатели у больных РА на фоне традиционной терапии в зависимости от сроков лечения

Показатели Исходные 1 мес от начала лечения 3 мес от начала терапии 6 мес от начала терапии

Число болезненных суставов 24,8 ±5,02 21,4± 4,5 11,9± 3,7* 12,2 ±2,3*

Число припухших суставов 13,8± 4,5 11,4 ±3,6 7,1 ±3,8* 7,3 ±4,1*

Уровень боли (по ВАШ) 6,2 ±0,9 5,6± 0,6 2,7± 0,2* 2,8± 0, *1

Общая оценка активности болезни врачом (по ВАШ) 5,9± 0,9 5,4± 0,7 2,8± 0,6* 2,7± 0,9*

Общая оценка активности болезни пациентом (по ВАШ) 6,1± 0,9 5,6± 0,4 2,7± 0,2* 2,7± 0,9*

Продолжительность утренней скованности, мин 150± 15,7 120,5± 10,3 55,3± 4,9* 42,5 ±6, *4

Функциональный индекс Ли, баллы 12,9± 2,3 12,3 ±2,8 6,3±3,1* 6,2± 2,5*

Индекс Ричи, баллы 16,5± 3,8 13,6±4,1 9,2 ±2,6* 8,9 ±3,3*

СОЭ, мм/ч 31,8± 6,8 27,8± 3,6 21,3± 3,4* 17,1± 4,7*

БАБЗ 4,4± 1,3 4,2± 0,6 3,2 ±0,8 3,1 ±0,2

ОА54 4, ±2 0,7 4,0± 0,5 3,0± 1,2 2,9± 0,6

ОАБ28 5,7± 1,4 5,4± 1,1 3,6± 0,8 3,4± 0,5

* - различие показателей по сравнению с исходными статистически достоверно (р<0,05)

Таблица 7. Клинические показатели у серопозитивных и серонегативных больных РА на фоне традиционной терапии в зависимости от сроков лечения

Показатели РФ Исходные 1 мес от начала лечения 3 мес от начала терапии 6 мес от начала терапии

Число болезненных суставов + 26,2 ±3,9 24,4± 4,9 14,6± 3,7* 13,9 ±2,3*

- 22,5± 4,7 19,5 ±3,3 10,2 ±3,9* 10,2 ±3,5*

Число припухших суставов + 15,4± 3,7 13,4 ±3,4 9,2 ±3,6* 10,2 ±2,5*

- 12,6 ±4,8 10,7 ±3,9 6,2 ±2,9* 5,7 ±2,6*

Уровень боли (по ВАШ) + 6,4 ±0,9 5,6± 0,6 3,4± 0,12* 3,7±0,1*

- 5,4 ±0,9 4,9 ±0,5 2,2 ±0,4* 2,3 ±0,3*

Общая оценка активности болезни врачом (по ВАШ) + 6,5± 0,7 5,1± 0,7 3,8±0,6* 3,7±0,9*

- 5,6 ±1,2 4,9 ±0,3 2,2 ±0,4* 2,1 ±0,4*

Общая оценка активности болезни пациентом (по ВАШ) + 6,5± 0,5 5,1± 0,4 3,7± 0,2* 3,7± 0,6*

- 5,6 ±0,9 5,1 ±1,3 2,2 ±0,2* 2,2 ±0,5*

Продолжительность утренней скованности, мин + 156,5± 5,7 132,1± 8,3 55,3± 4,3* 49,5 ±3,4*

- 106,2 ±7,9 86,7 ±7,9 46,2 ±6,9* 28,2 ±4,9*

Функциональный индекс Ли, баллы + 14,8± 2,3 12,3 ±2,6 6,3±3,1* 6,7± 2,5*

- 10,2 ±3,1 8,2 ±3,1 4,6 ±3,7* 4,6 ±2,9*

Показатели РФ Исходные 1 мес от начала лечения 3 мес от начала терапии 6 мес от начала терапии

Индекс Ричи, баллы + 18,5± 2,8 16,6±4,2 10,8 ±2,5* 11,2 ±3,2*

- 16,1 ±3,9 12,6 ±3,2 8,5 ±2,9* 7,8 ±3,2*

СОЭ, мм/ч + 36,1± 4,8 27,6± 1,6 21,2± 2,4* 22,1± 1,7*

- 32,4 ±3,6 25,2 ±3,9 22,2 ±3,4* 17,9 ±2,9*

DAS3 + 4,6± 0,6 4,3± 0,5 3,5 ±0,6 3,6 ±0,9

- 4,1 ±0,4 3,7 ±0,6 3,2 ±0,5 3,1 ±0,5

DAS4 + 4,3 ± 0,7 4,2± 0,5 3,5± 1,1 3,4± 0,8

- 3,8 ±0,9 3,5 ±3,9 3,1 ±0,6 2,7 ±0,9

DAS28 + 5,9± 0,6 5,5± 0,8 3,9± 0,5 3,8± 0,6

- 5,2 ±0,9 5,0 ±0,6 3,5 ±0,9 3,5 ±0,7

* - различие показателей по сравнению с исходными статистически достоверно (р<0,05)

до лечения через 1 месяц через 6 через 12

месяцев месяцев

Рис. 7. Динамика DAS у серопозитивных и серонегативных больных РА на фоне традиционной и комбинированной терапии.

CD4+ CD8+ CD16+ ИРИ

Рис.8. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у серопозитивных больных РА на фоне традиционной терапии и ФГ через месяц лечения.

Статистически значимое изменение содержания зрелых Т-лимфоцитов, экс-прессирующих на поверхности СБЗ+, выявлено при серопозитивном РА у

больных, получавших комбинированную терапию, при серонегативном варианте изменение данного показателя было недостоверным. Процентное и абсолютное содержание клеток, имеющих СБ+16-фенотип, через месяц лечения существенных изменений не претерпело ни в одной группе больных.

При анализе показателей гуморального звена отмечена аналогичная закономерность в сроках возникновения позитивных сдвигов. Месячный курс лечения ТТ не оказал существенного влияния на антителогенез А, ^ М и ^ в, при комбинированной терапии оба варианта РА сопровождались снижением концентрации М и 1§ в на фоне увеличения содержания ЦИК.

СР4+ СЭ8+ С016+ ИРИ

Рис. 9. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у серонегатив-ных больных РА на фоне терапии через месяц лечения.

Таким образом, комбинированная терапия с ФГ сопровождалась явными позитивными изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии: достоверное увеличение уровня СП8+-лимфоцитов, уменьшение содержания СВ4+-лимфоцитов и СБ 16+-лимфоцитов, нормализация ИРИ, достоверное уменьшение содержания М, ^ в и ЦИК. Достижение более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания на фоне комбинированной терапии с ФГ способствовало уменьшению дозы или отмене НПВП, что существенно снижало риск побочных явлений.

выводы

1. У больных РА при проведении базисной терапии выявляются симптомы гепатотоксических реакций, проявляющиеся развитием астеновегетативно-го, диспептического, цитолитическопг и холестатическотхг синдромов, выраженность которых зависела от длительности заболевания, активности воспалительного процесса в суставах.

2. Включение гепатопротектора Фосфоглив в комплексе с базисной терапией РА через 12 недель лечения позволяет уменьшить выраженность гепато-токсичных реакций, избегать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, сохранить в схеме лечения эффективные препараты.

3. Фосфоглив оказывает положительное влияние на клинико-функциональные показатели ревматоидного артрита в виде снижения активности заболевания по показателю БА828 на 2,7 баллов, более выраженного уменьшения времени утренней скованности, числа болезненных и воспаленных суставов.

4. Комбинированная терапия с ФГ сопровождается изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии (увеличение уровня С08+-лимфоцитов, уменьшение содержания СБ4+-лимфоцитов и С016+-лимфоцитов, нормализация ИРИ, достоверное уменьшение содержания ^ М, ^ Б и ЦИК), достижением более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной диагностики и профилактики токсических поражений печени у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии необходимо анализировать функциональное состояния печени.

2. Для снижения гепатотоксичности базисной терапии ревматоидного артрита необходимо применять гепатопротектор Фосфоглив в дозе по 2 капе 3 раза в день не менее 12 недель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поражение желудочно-кишечного тракта и печени при проведении противо-

воспалительной терапии у больных с ревматоидным артритом / Нигматулли-на А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Сыртланова Э.Р., Еникеева Г.Р., Ка-малтдинова Г.Я.// Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней». - Челябинск, 2007. - С. 92-94.

2. Гастропатии и поражение печени у больных ревматоидным артритом при проведении противовоспалительной терапии / Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H.. Сыртланова Э.Р., Еникеева Г.Р., Фаттахова Р.Ш., Тимо-хина Е.М., Камалтдинова Г.Я., Асадуллина Г.В.// «Практическое здравоохранение г. Уфы».- Уфа, 2007. - С. 158-160.

3. Поражение билиарной системы при проведении комплексной противовоспалительной терапии ревматологических заболеваний/ Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Тимохина Е.М., Камалтдинова Г.Я., Рустямова З.Я. // Сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007». - Уфа, 2007. - С. 132-134.

4. Поражение желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом / Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Камалтдинова Г.Я., Бадыкова Г.Р.// Материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008».- Уфа, 2008. -С.128-130.

5. Состояние гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита и возможности медикаментозной коррекции/ Сысоева H.H., Муталова Э.Г., Нигматуллина А.Э., Сыртланова Э.Р., Камалтдинова Г.Я.// Материалы I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней». - Уфа, 2008. - С. 164-166.

6. Применение фосфолипидного гепатопротекторного препарата фосфог-лив у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии/ Муталова Э.Г., Сысоева H.H., Нигматуллина А.Э.// Врач скорой помощи. - 2009.- №.2 - С.30-33.

Москва - 2009 ООО «Сам Полиграфист» Заказ №¡3915. Тираж 100 экз. тел.: (495) 225-37-10