Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Коррекция иммунных и оксидантных нарушений у больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки

/

ООЭ43

/ На правах рукописи

Авершина Ольга Викторовна

КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ

14.00.36-аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 6 КОП/"'!

Курск-2008

003451904

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Конопля Александр Иванович доктор медицинских наук, профессор Лазарев Алексей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бсльский Валентин Васильевич доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Юрий Иванович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «Zq » И-fltP^pU? 2008 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « 19 » G^Sj^S^^ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинский наук, профессор / Калуцкнй П В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Воспалительные процессы внутренних половых органов относятся к наиболее часто встречающейся гинекологической патологии и составляют 60-65% в структуре гинекологической заболеваемости (Каганова М.А. и др., 2006). Хроническое воспаление придатков матки характеризуется затяжным, часто рецидивирующим течением и формированием гнойных осложнений, с последующим развитием хронических тазовых болей, спаечного процесса, бесплодия. При хроническом сальпингоофорите отмечаются выраженные склеротические и дистрофические изменения, затрагивающие все структурные компоненты придатков матки, что сопровождается их морфологическими и функциональными изменениями, а также часто встречается несоответствие между выраженностью жалоб, данными гинекологического осмотра, инструментальных методов исследования и морфологическими изменениями в придатках матки (Быковская О.В., 2007). Причины подобной клинической ситуации заключаются в основном в меняющейся вирулентности и многообразии микрофлоры, вызывающей воспаление и нарушении иммунного ответа.

Раскрытие механизмов патогенеза иммунного воспаления при различных видах патологии имеет важное как фундаментальное, так и прикладное значение. В большинстве случаев, в том числе и при хронических воспалительных заболеваниях органов женской половой сферы, основным пусковым механизмом в развитии иммунного воспаления является микробная инвазия. При этом важное место занимает глубокое изучение состояния функционирования клеточного и гуморального факторов иммунитета, т.к. характер течения и завершения воспалительных заболеваний женских половых органов напрямую зависят от состояния иммуногенеза (Митченко Г.В , Корнилова Я.А., 2002). Неадекватная иммунокорригирующая терапия в условиях первично острого процесса приводит к хронизации воспалительной реакции, развитию более глубоких нарушений иммунного и антиоксидантного статуса как на местном, так и на системном уровнях, требующих уже использования дополнительных способов и методов иммунокоррекции (Савельева Г.М., 2006).

В настоящее время коррекция иммунных нарушений в условиях вторичного иммунодефицитного состояния может быть достигнута использованием иммуномодуляторов, преимущественно прямого действия на иммунокомпе-тентные клетки, водорастворимых витаминов и мембранопротекторов, восстанавливающих поврежденный фосфолипидный каркас клеток.

Цель работы: установление клинико-иммунологической эффективности фармакотерапии с включением иммуномодуляторов производных нуклеиновых кислот, водорастворимых витаминов и эссенциале у больных хроническим сальпингоофоритом.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние производных нуклеиновых кислот (дерината и фер-ровира), комплекса витаминов и эссенциале на показатели гуморального и клеточного иммунитета в условии обострения хронического сальпингоофорита.

2. Установить влияние дерината, ферровира, некоторых витаминов, эспа-липона в сочетании с эссенциале на цитокиновый статус и систему комплемента у пациенток с хроническим воспалением придатков матки.

3. Выявить степень участия дерината, ферровира, сочетания водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале на коррекцию нарушенной функции фагоцитов и перекисного окисления липидов в условиях обострения хронического сапьпингоофорита.

4. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациенток с обострением хронического сальпингоофорита при использовании схемы фармакотерапии, включающей в традиционное консервативное лечение деринат, ферровир, сочетание водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале.

5. Разработать фармакологический способ коррекции оксидантных нарушений, системного и местного иммунитета у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки, включающий в традиционную фармакотерапию производные нуклеиновых кислот, комплекса витаминов, эспа-липона и эссенциале.

Научная новизна. Определена эффективность использования производных нуклеиновых кислот (дерината и ферровира) в коррекции оксидантных нарушений, состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента, функции фагоцитов у больных хроническим саль-пингоофоритом в стадии обострения. Установлены иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты сочетания водорастворимых витаминов (тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозинфосфата и никотинамида), витаминопо-добных соединений (эспа-липона) и эссенциале Н отдельно или совместно с производными нуклеиновых кислот в условиях обострения хронического сальпингоофорита. Выявлено, что ферровир более эффективно, чем деринат, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса, перекисного окисления липидов и купирует клиническую симптоматику у больных хроническим саль-пингоофоритом. Максимальным иммунокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема лечения, включающая ферровир, эспа-липон, тиамина хлорид, рибофлавина моноадено-зинфосфат, никотинамида и эссенциале Н.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную терапию больных хроническим саль-пингоофоритом дерината, ферровира отдельно и в сочетании с витаминами, эс-па-липоном или эссенциале Н. Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для апробированных способов комплексной иммунореабилитации больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения, включающих деринат, ферровир, комплекс водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале Н.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике хронического сальпингоофорита, эффективности лечения и прогнозировании его исхода.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения с включением в традиционную фармакотерапию дерината, ферровира как отдельно, так и в сочетании с водорастворимыми витаминами, эспа-липона и эс-сенциале Н внедрены в работу ГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, МУЗ «Городской клинический родильный дом» г. Курска, отделенческой больницы станции г. Белгород АОА «РЖД».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Самарского, Ивановской, Волгоградского, Воронежской государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение дерината или ферровира в комплексную фармакотерапию пациенток с обострением хронического сальпингоофорита нормализует показатели Т-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, корригирует состояние перекисного окисления липидов и функционально-метаболическую активность нейтрофилов.

2. Включение в комплексную терапию больных хроническим сальпингоофоритом в период обострения комплекса ферровира с витаминами, эспа-липоном и эссенциале Н нормализует большинство нарушенных показателей иммунного статуса и перекисного окисления липидов.

3. Клинически обосновано применение дерината, ферровира как отдельно, так и в сочетании с водорастворимыми витаминами, эспа-липонов и эссенциале Н в комплексной фармакотерапии больных хроническим сальпингоофоритом в период обострения.

4. Изменения в плазме крови концентрации гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора, а также фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови, концентрации в вагинапьно-цервикальном секрете ИЛ-4 коррелируют с динамикой клинических проявлений у больных хроническим сальпингоофоритом на фоне проводимого лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореаби-литации (Дубай, 2008), Объединенном иммунологическом форуме - 2008 (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), совместном заседании кафедр биологической химии, внутренних болезней № 1, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 114 отечественных и 93 иностранных источника.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением на базе отделенческой больницы АОА «РЖД» станции г. Белгород находились 91 пациентка с хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения в возрасте 20-40 лет. Клинический диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных объективного и лабораторно-инструментального исследований. Группа контроля состояла из 16 здоровых доноров-добровольцев в том же возрасте.

Во всех случаях для исключения гонококковой инфекции проводилось бактериологическое и бактериоскопическое исследование (готовились мазки, окрашивались 1% водным раствором метиленового синего и по Граму) и посев на специальную среду для выявления гонококков.

Для выявления трихомонад исследовались нативные и окрашенные препараты водным раствором метиленового синего, посев отделяемого на питательные среды для культуральной диагностики трихомониаза.

Диагностику хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, гардне-реллезной инфекции также производили путем исследования полученных со-скобов из уретры методом полимеразной цепной реакции с использованием коммерческих наборов фирмы «ДНК-диагностика». Все больные подвергались обследованию на сифилис и ВИЧ-инфекцию. Ставились стандартные серологические реакции. Всем больным произведено бактериоскопическое исследование содержимого цервикалыюго канала и уретры, выполнена кольпоскопия, УЗ-исследование.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на 5 групп, рандомизированных по возрасту, минимальным сопутствующим заболеваниям, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Первая опытная группа включала 20 пациенток с ХСО, которым проводили традиционную консервативную терапию: цефазолин (1,0 внутримышечно 4 раза в день № 20), гентамицин (80 мг внутримышечно 3 раза в день № 21), нистатин (1 табл. внутрь 4 раза в день № 28), трихопол (1 табл. внутрь 3 раза в день № 15), индометацин (1 свеча per rectum однократно № 10) и местно клот-римазол (1 табл. per vagina вечером однократно № 10).

Во вторую группу включены больные (17 женщин), которым дополнительно назначался деринат (1,5% - 5,0 внутримышечно через 24 часа № 10).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения__

№ группы Метод лечения Количество

Больные ХСО 1 Традиционная фармакотерапия 20

2 Традиционная фармакотерапия + деринат 17

3 Традиционная фармакотерапия + ферровир 19

4 Традиционная фармакотерапия + КВВ + эссенциале 17

5 Традиционная фармакотерапия + ферровир + КВВ + эссенциале 18

Всего 91

Доноры 16

В третьей группе (19 больных) пациентки получали дополнительно к традиционной схеме лечения ферровир (1,5%- 5,0 внутримышечно через 12 часов №20). / 1

В четвертую группу вошло 17 больных ХСО, которым совместно с традиционной терапией в схему лечения были включены эссенциале Н (5,0 мл внутривенно через 24 часа № 10) и эспа-липон (по 600 мг в 200 мл физиологического раствора внутривенно медленно через 24 часа № 10), тиамина хлорид (5% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа№ 10), рибофлавина моноаде-нозинфосфат (1% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа№ 10) и никоти-намид (2,5% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа № 10).

Пятая группа больных ХСО (18 человек) дополнительно получала ферровир в сочетании с эссенциале, эспа-липоном, тиамина хлоридом, рибофлавина моноаденозинфосфатом и никотинамидом.

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2000) и прилагаемых инструкциях.

Иммунологические и биохимические методы исследования. В работе фенотип лимфоцитов определялся методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD 16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоп-тоза), HLA-DR (поздний маркер активации), CD22 (В-лимфоциты) (Лесков ВН. и др., 1997).

Содержание С3, С4-компонентов комплемента, фактора Н и иммуноглобулинов классов М, G, А определяли в плазме крови и в вагинально-

цервикапьном секрете женщин методом радиальной иммунодиффузии по Ман-чини, используя диагностический набор ООО НПЦ «Медицинская иммунология» (г. Москва). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом по V. Haskova (1977). Количественная оценка уровней ФНОа, ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоци-тарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферона-а проводилась с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови и осадка в вагинально-цервикальном секрете женщин оценивали по проценту фагоцитоза, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислород-зависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитро-синего тетразолия, спонтанного и стимулированного зимозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Кроме этого, определялись индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучин-скому и лейкоинтоксикационный индекс (Земсков A.M., Земсков В.М., Платонова В.А., 1997).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в крови и в вагинально-цервикальном секрете женщин малонового диаль-дегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаври-лов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность ката-лазы (Королюк М.А. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейлса, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Степень иммунных расстройств для иммунологических показателей рассчитывали по формуле (1) (Земсков A.M., Передерий В.Г., Земсков В.М., 1994):

Показатель конкретного больного

Показатель, принятый за норму

— 1

х 100%. (1)

По всем показателям рассчитывали коэффициент диагностической ценности по формуле (2) (Земсков В.М., Земсков A.M., 1996):

2(ст,2+а22)

Kj = -, (2)

(М, - м2)2

где а| СТ2 - средние квадратичные отклонения, Mi и М2 - средние арифметические величины показателей

С помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы (Земсков A.M. и др., 1996; Земсков В.М. идр., 1996).

Рейтинговый алгоритм устанавливали по величине степени иммунных расстройств, для чего исследованные параметры иммунного статуса выстраиваются в порядке снижающейся значимости отличий от заданных значений (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003). Степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств и физиотерапевтических факторов определялась по формуле (3) (Земсков A.M., Земсков В.М., Полякова С.Д., 1997):

% больных со 2-3 степенью расстройств показателей после лечения разработанными методами

% больных со 2-3 степенью расстройств показателей после базисного лечения

х 100%. (3)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние традиционной фармакотерапии на состояние иммунного статуса и псрекисного окисления липидов у больных с обострением хронического сальпингоофорита. У больных ХСО при поступлении в общем анализе крови определялся лейкоцитоз с палочкеядерным сдвигом влево, при этом уменьшается относительное содержание лимфоцитов и развивается эозинопе-ния, монопения, что приводит к повышению у данной группы больных ЛИИ и ИСЛ.

Традиционная фармакотерапия у таких пациенток приводила к нормализации общего количества лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, повышению содержания моноцитов, эозинофилов, что нормализовало ЛИИ и корригировало ИСЛ.

У пациенток с ХСО на момент поступления в клинику выявлено повышение представительности субпопуляции лимфоцитов - СБ95-лимфоцитов, при снижении количества ЫК-клеток, Т-хелперов, клеток маркеров ранней и поздней активации и В-лимфоцитов, тогда как общее количество Т-клеток и цито-токсических Т-клеток оставалось на уровне нормы. Полученные результаты свидетельствует о супрессии клеточного и гуморального звеньев иммунного статуса, что, вероятно, обусловливает хронизацию воспалительного процесса в малом тазу (рис. 1).

см

Рис. 1. Изменение иммуно-лабораторных показателей на системном уровне у больных ХСО до и после традиционного лечения.

Примечания. 1 - радиусом окружности отмечены показатели у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - показатели у больных ХСО до лечения (2 группа) (2 группа); 3 - ——— - показатели у больных ХСО после традиционной фармакотерапии (3 группа); 4 - О- р < 0,05 между показателями 3 группы по отношению ко 2 группе; 5 р > 0,05 между показателями 3 группы по отношению к 1 группе.

Проведенная традиционная фармакотерапия у данной категории пациенток не изменяет представительность большинства иммунофенотипированных лимфоцитов, нормализуя лишь содержание В-лимфоцитов (рис. 1).

В плазме крови снижена концентрация 1§М и противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, и повышена концентрация 1§С, 1§А, ЦИК, провос-палительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ и ИНФа) и компонентов системы комплемента (С3, С4 и фактора Н) (рис. 1).

Традиционная фармакотерапия позволила нормализовать в крови концентрацию Сз-компонента системы комплемента, уменьшить, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию ФНОа, ИЛ-10, ИНФа и С4-компонента системы комплемента (рис. 1).

Кроме этого, у таких больных снижена активность и интенсивность фагоцитоза, что проявляется снижением значений ФИ и ФЧ, но при этом повышена активность их кислородзависимых систем (повышение показателей НСТ-сп. и НСТ-ст.), в плазме крови повышена концентрация продуктов перекисного окисления липидов, таких как МДА и АГП, при снижении активности каталазы (рис. 1).

Проводимое базовое лечение снижает концентрацию ПОЛ (АГП и МДА) и повышает активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови, но не до уровня нормы (рис. 1).

В вагиналыю-цервикалыюм секрете (на местном уровне) до лечения наблюдалось повышение концен грации провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФа и Г-КСФ), компонентов системы комплемента (С3 и С4-компонентов) и ИЛ-4 и снижение концентрации ИЛ-10, являющихся противовоспалительными цитокинами.

Проводимая традиционная фармакотерапия позволила нормализовать в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ИЛ-4, С3-компонента системы комплемента, снизить концентрацию Сц-компонента системы комплемента, но еще больше повысить концентрацию ИЛ-8 и Г-КСФ.

Если до лечения в вагинально-цервикальном секрете у тех же пациенток имело место снижение изучаемых показателей ФМА нейтрофилов (ФИ, ФЧ, НСТ-сп, НСТ-стим.), то после традиционного лечения нормализуются показатели НСТ-теста: НСТ-сп. и НСТ-ст.

При поступлении у пациенток с ХСО в стадии обострения имело место повышение концентрации в вагинально-цервикальном секрете продуктов ПОЛ (МДА и АГП) и активности каталазы. При этом традиционная фармакотерапия приводила к снижению концентрации в вагинально-цервикальном секрете концентрации МДА, повышению активности каталазы.

Применение препаратов с иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротективной активностью в комплексном лечении больных с обострением хронического сальпингоофорита. Деринат дополнительно к традиционной терапии нормализует количество лимфоцитов, относительное содержание моноцитов, что приводит к норме значения ЛИИ и ИСЛ. Кроме этого, данный препарат нормализует представительность иммунофенотипиро-ванных лимфоцитов (С04, С025, С095 и НЬА-ОЯ-лимфоциты), за исключением количества ЫК-клеток.

При этом использование ферровира дополнительно у больных ХСО приводит к нормализации количества сегменгоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, С04, СЭ16, С025, НЬА-ОЛ-клсток, за исключением количества СБ95-лимфоцитов, но не влияет на представительность эозинофилов в крови.

Применение дерината у больных ХСО в период обострения на фоне традиционной фармакотерапии приводит к повышению до контрольных значений представительности В-лимфоцитов и концентрации в плазме крови 1§М, снижению концентрации ЦИК, а в вагинально-цервикальном секрете снижает, но не до уровня нормы, концентрацию 1цМ и ^А, не влияя на концентрацию [цй и я^А.

Назначение ферровира этой же категории больных также нормализует представительность В-лимфоцитов и концентрацию в плазме крови и ЦИК, а в вагинально-цервикальном секрете корригирует концентрацию ^М и ^А.

Применение дерината снижает до уровня нормы в плазме крови концентрацию ИЛ-] р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, корригирует концентрацию ФНОа, Г-КСФ и ИНФа, не влияя на содержание ИЛ-10, С4-компонента системы комплемента и фактора Н.

Ферровир снижает в плазме крови больных ХСО до уровня нормы концентрацию ИЛ-1Р, ИЛ-8, ИНФа и повышает концентрацию противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, корригируя концентрацию Г-КСФ, ФНОа, ИЛ-6, АГП и МДА).

Кроме этого, использование дерината нормализует ФИ, НСТ-ст. и корригирует значение НСТ-сп. нейтрофилов периферической крови, не влияя на ФЧ, что позволило повысить, но не до уровня нормы, значения ИАФ (табл. 2).

Таблица 2

ФМА нейтрофилов в крови и вагинально-цервикальном

секрете больных ХСО на фоне лечения (М±ш)__

Показатели 1 2 | 3 | 4 | 5 | 6

Здоровые Больные

До лечения После ТЛ После ТЛ +дерипат После ТЛ + ферровир После ТЛ + квв + эссенциале

В крови

ФИ 68,4±4,0 36,2±3,7*' 50,1±4,9*''2 64,3±3,9*2'3 70,1±7,7*2'3 52,4±3,9*1>2'4'5

ФЧ 5,0±0,8 2,2+0,09'' 3,9±0,22*1,2 3,7+0,Г1'2 4,9+0,13*2"4 3,8±0,3*1-2'5

ИАФ 3,42+0,21 0,80+0,06*11 1,95±0,12*1,2 2,34±0,15*''3 3,43±0,16*2'4 2,00±0,14*1,2,5

НСТ-сп. 9,4±1,0 19,2±2,1*' 18,5±1,9*' 12,4+1,4*1"3 8,3±1,Г2"4 12,1+1,Г1"3,5

НСТ-ст. 27,4+2,9 39,6+3,2м 37,1±3,3*' 29,5±2,5*2,3 28,1 ±2,0'23 32,2+2,О*1"3

ФРН 18,0+1,4 20,4+1,8 18,6±1,4 17,1+1,1 19,8+1,6 20,1+1,8

В вагинально-цервикальном секрете

ФИ 33,4+2,9 15,2+3,7*' 16,2±2,2*' 29,0+3,Г2'3 31,1+3,2*2,1 17,2+2,9*1,4,5

ФЧ 3,1 ±0,09 2,2±0,12*' 2,11±0,1*' з,о±о,п'2-3 3,2±0,09*2,3 2,41+0,11*1А5

ИАФ 1,03+0,10 0,33±0,05*' 0,34±0,04*' 0,87±0,05*2,3 1,00±0,09*2'3 0,41+0,02*1,4,5

НСТ-сп. 14,2±2,7 9,2±1,1*' 15,2±3,1*2 16,1+1,8*2 18,1+1,2*1,2 13,9±2,2*2,5

НСТ-ст 30,1±4,0 22,2+2,1*' 29,4±3,1*2 28,4+2,3 *2 33,6±3,7*2 31,4±3,2*2

ФРН 15,9±1,6 13,0+1,1 14,2±1,2 12,3+1,0 15,5±1,1 17,5±1,2

Примечание Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия

В вагинально-цервикальном секрете данный препарат, в отличие от только традиционной фармакотерапии, нормализует все измененные показатели, отражающие функционально-метаболическую активность нейтрофилов (табл. 2).

Ферровир оказывает еще более выраженное нормализующее влияние на функцию фагоцитов, так как его использование приводит к нормальным значениям всех изучаемых показателей активности и интенсивности фагоцитоза и

активности кислородзависимых систем нейтрофилов периферической крови и вагинально-цервикального секрета женщин (табл. 2).

Использование дерината позволило нормализовать в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10 и снизить, но не до уровня нормы, концентрацию ИНФа, С4-компонента системы комплемента и Г-КСФ.

Ферровир дополнительно к традиционной фармакотерапии нормализует на локальном уровне концентрацию ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-4, (^-компонента системы комплемента, снижая, но не до уровня нормы, концентрацию Г-КСФ, ИНФа и С4-компонента системы комплемента.

Применение дерината у больных ХСО в стадии обострения, снижает, но не до уровня нормы, концентрацию в вагинально-цервикалыюм секрете и плазме крови продуктов ПОЛ: МДА и АГП. Кроме этого, данный препарат повышает активность на системном и локальном уровнях каталазы - главного фермента антиоксидантной системы защиты организма.

Ферровир оказывает те же эффекты в отношении нарушенных параметров состояния перекисного окисления липидов на локальном и системном уровнях, но более выраженные, чем при использовании дерината.

Далее нами изучалась эффективность использования сочетания эссенциа-ле Н с комплексом витаминов (тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозин-фосфата и никотинамида) и витаминоподобных соединения (эспа-липона). Так, применение КВВ и эссенциале Н в комплексе с традиционной фармакотерапией не влияет на представительность иммунофенотипированных лимфоцитов в крови и В-звено иммунного статуса в вагинально-цервикальном секрете и плазме крови.

Данная фармакологическая схема корригирует концентрацию в плазме крови ИЛ-]р, Г-КСФ, ИНФа, фактор Н системы комплемента, а на локальном уровне снижает концентрацию ИЛ-6 и нормализует концентрацию ИЛ-4 и С4-компонента системы комплемента. Кроме этого, данная схема лечения корригирует показатели НСТ-теста на системном уровне и значения ФЧ и ФИ на локальном уровне (табл. 2).

Использование комплекса витаминов и эспа-липона в лечении больных ХСО приводит к нормализации в плазме крови концентрации МДА, снижению, но не до уровня нормы, концентрации АГП и повышению активности каталазы, более выраженному, чем при использовании дерината или ферровира.

В вагинально-цервикальном секрете данная фармакологическая схема корригирует концентрацию продуктов ПОЛ и повышает активность каталазы.

У пациенток с хроническим сапьпингоофоритом в стадии обострения использование дерината дополнительно к традиционной терапии нормализует представительность иммунофенотипированных лимфоцитов, концентрацию в плазме крови ЦИК, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, значения ФИ и НСТ-ст. нейтрофилов периферической крови, а в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10 и функционально-метаболическую активность

нейтрофилов, при этом сокращая с 78,9% до 40,7% измененные иммунные и оксидантные показатели, тогда как использование ферровира оказалось более эффективно, что проявляется дополнительно нормализацией функционально-метаболической активности нейтрофилов в периферической крови и вагиналь-но-цервикальном секрете, что уменьшает отличные от нормы показатели до 40,4%.

При этом применение в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом сочетания эссенциале Н, тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозинфосфата и никотинамида позволяет дополнительно нормализовать концентрацию в плазме крови МДА и корригировать другие нарушенные показатели состояния ПОЛ, как на системном, так и на местном уровнях, нормализует в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ИЛ-4 и С4-компонента системы комплемента, снижая процент нарушенных иммуно-лабораторных показателей лишь до 72,2%.

Изучение влияния сочетаиного применения ферровира, комплекса водорастворимых витаминов и эссенциале на иммунные и оксидантные нарушения у больных хроническим сальпингоофоритом. Использование ферровира, КВВ и эссенциале Н на фоне проводимой фармакотерапии ХСО нормализуют все изученные измененные показатели общего анализа крови: лейкоцитоз, лейкоформулу и количество эозинофилов и моноцитов.

Данная фармакологическая схема повышает до уровня нормы представительность СИ4, СЭ16, С025 и НЬА-ГЖ-лимфоцитов и снижает до контрольных значений количество С095-лимфоцитов (рис. 2).

Дополнительное включение КВВ, эссенциале Н и ферровира в традиционную фармакотерапия обострения ХСО нормализует количество В-лимфо-цитов и концентрацию в плазме крови ^М, 1цА и ЦИК, а в вагинально-цервикальном секрете концентрацию снижает почти до уровня нормы концентрацию 1§М (рис. 2).

Данная схема лечения нормализует в плазме крови концентрацию ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферо-на-а, С3 и С4-компонснтов системы комплемента, корригируя концентрацию фактора Н (рис. 2).

Кроме этого, использование эссенциале Н, ферровира и КВВ снижает практически до уровня нормы концентрацию ИЛ-6 и повышает концентрацию противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10 (рис. 2).

Сочетанное применение ферровира, эссенциале Н и КВВ нормализует функцию нейтрофилов периферической крови и корригирует показатели ФМА нейтрофилов вагинально-цервикального секрета (рис. 2).

Кроме этого, данная фармакологическая схема эффективна в отношении нарушенных показателей цитокинового статуса на локальном уровне: нормализует все изученные измененные показатели, за исключение концентрации ИНФа и ИЛ-4 и ИЛ-10 (рис. 2).

Рис. 2. Изменение иммуно-лабораторных показателей у больных ХСО после традиционного лечения, дополненного ферровиром, КВВ и эссенциапе Н. Примечания. 1 - радиусом окружности отмечены показатели у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - показатели у больных ХСО после традиционного лечения (2 группа); 3 - - показатели у больных ХСО после традиционной фармакотерапии + ферровир + КВВ + эссенциапе Н (3 группа); 4 - - р < 0,05 между показателями 3 группы по отношению ко 2 группе; 5 -0> - р > 0,05 между показателями 3 группы по отношению к 1 группе; 6 - * - показатели в вагинально-цервикальном секрете.

Применение эссенциапе Н в комплексе с ферровиром и водорастворимыми витаминами и эспа-липоном позволяет нормализовать концентрацию МДА в плазме крови и АГП в вагинально-цервикальном секрете (рис. 2).

Кроме этого, данная схема лечения снижает практически до уровня нормы концентрацию АГП в плазме крови и МДА в вагинально-цервикальном секрете и повышает активность каталазы как на системном, так и на местном уровнях.

Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность применения в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом дерината, ферровира, комплекса водорастворимых витаминов и эссснциа-

ле. Включение в фармакотерапию ХСО дерината нормализует Т-клеточное звено иммунитета и активность каталазы в плазме крови, корригирует В-звено, ци-токиновый статус, ФМА нейтрофилов и концентрацию продуктов ПОЛ в крови, тогда как на локальном уровне нормализует противовоспалительное звено цитокинового статуса, ФМА нейтрофилов, корригируя другие нарушенные показатели. Тогда как ферровир в отличие от дерината нормализует ФМА нейтрофилов периферической крови (табл. 3).

Добавление в комплексную терапию больных хроническим сальпингоофоритом КВВ и эссенциале Н корригирует показатели В-клеточного звена иммунитета, ФМА нейтрофилов периферической крови, концентрацию изучаемых компонентов системы комплемента и концентрацию продуктов ПОЛ на системном уровне, тогда как на местном уровне нормализует активность системы комплемента и кислородзависимую активность нейтрофилов вагинально-цервикального секрета, корригируя нарушенные показатели состояния ПОЛ (табл. 3).

Использование совместно КВВ, эссенциале Н и ферровира у больных хроническим сальпингоофоритом нормализует клеточное звено иммунного статуса, провоспалительное звено цитокинового статуса, активность и интенсивность фагоцитоза, активность системы комплемента, корригируя концентрацию противовоспалительных цитокинов, активность кислородзависимых систем нейтрофилов и концентрацию продуктов ПОЛ на системном уровне (табл. 3).

На локальном уровне (в вагинально-цервикальном секрете) данная схема лечения нормализует концентрацию провоспалительных цитокинов, активность кислородзависимых систем нейтрофилов, компонентов системы комплемента, корригируя остальные измененные показатели иммунного и оксидантного статуса.

При помощи формулы А.М. Земскова (1997) для каждого из лабораторных показателей во всех группах больных были вычислены степени иммунных расстройств, затем выстроен рейтинговый алгоритм и установлена формула иммунных расстройств.

До лечения у больных ХСО в стадии обострения выявлено было нарушение 43 показателей иммунного статуса на локальном и системном уровнях, при этом со 2-3 СИР показателей было 29 (15 с 2 СИР, а 14 с 3 СИР). ФРИС в данном случае включает ФНОа3+ и ИЛ-63+ на системном уровне и ФНОа3+ на локальном.

После традиционной фармакотерапии пациенток с ХСО показателей со 2-3 СИР стало 25, при этом 15 имеют вторую СИР, и 10 - третью СИР. ФРИС в данной группе - ИЛ-63+ и ФНОа3+ на системном уровне и ИНФа3+ на локальном.

Таблица 3

Состояние иммунного статуса и состояние ПОЛ на системном уровне у больных ХСО до и после различных схем лечения

Больные ХСО Клеточное звено Цнтокиновое звено ФМА нейтрофилов Система комплемента ПОЛ

Концентрация продуктов ПОЛ Активность катала-зы

Т В провоспали-тельное противовоспалительное фагоцитарная кислород-зависимая

До лечения 4Т т 4 4- т т т

ХСО + ТЛ не влияет коррекция не влияет коррекция не влияет слабая коррекция нормализация

ХСО + ТЛ + дери-нат нормализация коррекция не влияет коррекция нормализация

ХСО + ТЛ + фер-ровир нормализация коррекция нормализация не влияет коррекция нормализация

ХСО + ТЛ + КВВ + эссенциале не влияет коррекция слабая коррекция не влияет коррекция 1

ХСО + ТЛ + фер-ровир + КВВ + эссенциале нормализация коррекция нормализация коррекция нормализация коррекция тт

Примечание: 4 - снижение; Т - повышение, — - отсутствие изменений

Использование дерината уменьшает их количество до 10 (8 показателей со 2 СИР, а 2 с 3 СИР). ФРИС в данном случае несколько изменился и состоит из фактора Н3+ и ФНОаэ+ на системном уровне и ИНФа2+ на локальном уровне.

Использование ферровира уменьшило количество показателей, требующих иммунокоррекции, до 11, из которых 10 имеют 2 СИР, а 1 - 3 СИР. ФРИС включает фактор Н3+ и ФНОа2+ на системном уровне и ИЛ-62+ на локальном уровне.

Добавление в традиционную фармакотерапию КВВ и эссенциале Н сократило число показателей со 2-3 СИР до 18: 13 показателей со второй СИР, а 5 показателей с 3 СИР. ФРИС состоит из ИЛ-63\ ФНОа 3+ в плазме крови и ИНФа3+ в вагинально-цервикальном секрете.

Максимальный эффект наблюдался при использовании сочетания эссенциале Н, ферровир и КВВ, т.к. после данной фармакотерапии показателей со 2-3 СИР оставалось лишь 7, все из которых со 2 СИР. ФРИС состоит из ИЛ-42+ на системном уровне и ИЛ-4г+ и ИЛ-102+ на локальном уровне.

Таким образом, максимальным иммунокорригирующим эффектом обладает схема иммунокоррекции, включающая ферровир, КВВ и эссенциале Н, несколько меньшей эффективностью обладают схемы с использованием дерината или ферровира, минимальная эффективность обнаружена у сочетания препаратов: эспа-липон, тиамина хлорид, рибофлавина моноаденозинфосфат, никоти-намид и эссенциале Н, но, все равно, большая, чем при традиционной фармакотерапии.

При анализе ФРИС до проводимого лечения и ФМИ для каждого из способов иммунокоррекции выявлено совпадение по трем показателям при использовании дерината, по двум показателям для традиционного лечения и в сочетании с ферровиром как отдельно, так и в комплексе с КВВ и эссенциале и по одному при использовании КВВ и эссенциале. При этом, анализируя ФРИС после проводимого лечения, легко заметить, что наиболее эффективной является схема иммунореабилитации больных ХСО с использованием ферровира в сочетании с КВВ и эссенциале.

Следующим этапом работы стало сравнение собственных иммунокорри-гирующих эффектов изученных схем фармакологической иммунореабилитации, для каждого из которых вычисляли сумму степеней коррекции показателей иммунного статуса.

При оценке корригирующих эффектов иммуно-лабораторных показателей оказалось, что наиболее эффективной была схема, включающая ферровир, КВВ и эссенциале Н, так как сумма баллов коррекции для этой схемы терапии составила 2107, для ферровира данный показателей оказался несколько меньшим - 1731, для дерината - 1395, тогда как для сочетания «КВВ + эссенциале Н» сумма баллов оказалась минимальной - 427.

Таким образом, на основании только этих результатов можно говорить о малой эффективности традиционного лечения и о различной корригирующей эффективности исследованных схем иммунокоррекции, причем самыми фарма-

кологически активными оказались ферровир отдельно или с КВВ и эссенциа-леН.

Если традиционная фармакотерапия изменяет лишь 52,6% из изученных показателей, то включение дерината или ферровира в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом изменяет от исходного уровня 84,2% изучаемых иммунных и гематологических показателей и показателей перекисного окисления липидов; назначение КВВ и эссенциале Н - лишь 54,4%; ферровира, эссенциале и КВВ - 89,5%.

При этом использование традиционной фармакотерапии уменьшает количество измененных показателей до 78,9%, сочетание данной терапии с дери-натом уменьшает количество таких показателей до 47,4%, а ферровира до 40,4%. Сочетание эссенциале Н с комплексом витаминов и эспа-липоном уменьшает количество отличных от нормы показателей до 77,2, тогда как после использования их в комплексе с ферровиром таких показателей остается 36,8% (табл. 4).

Таблица 4

Распределение действия дифференцированного лечения хронического сальпингоофорита на сгруппированные показатели по динамике от нормы

после лечения(%)

Тесты Варианты терапии

Традиционное лечение Традиционное лечение + дери-иат Традиционное ' лечение + ферро-вир Традиционное лечение + КВВ + эссенциале Традиционное лечение + ферровир + КВВ + эссенциале

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ 62,5 25 25 50 12,5

БИОХИМИЧЕСКИЕ 83,3 83,3 83,3 83,3 66,7

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ.

Клеточное звено - 100 100 - 100

ФМА нейтрофилов 77,8 66,7 66,7 77,8 44,4

Цитокиновое звено 81 57,1 42,9 81 33,3

Система комплемента 75 25 12,5 75 62,5

ВСЕГО: 78,9 47,4 40,4 77,2 36,8

Положительная динамика показателей иммунного и цитокинового статусов и перекисного окисления липидов совпала с клиническим эффектом различных методов лечения.

После применения дерината или ферровира происходит снижение клинической симптоматики, более выраженное снижение наблюдается при использовании ферровира.

Максимальное снижение клинических проявлений наблюдается после включения в лечение КВВ и эссенциале.

Составляя матрицу множественных корреляций между изменениями клинических и иммунных показателей, установлены были достоверные взаимосвязи. При этом наибольшее количество взаимосвязей характерно для таких показателей, как концентрации Г-КСФ в плазме крови, ФЧ на системном уровне, концентрации ИЛ-4 в вагинально-цервикальном секрете и АГП в плазме крови.

На основе полученных результатов можно рекомендовать использовать в практическом здравоохранении для оценки степени тяжести состоянии и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии у больных ХСО концентрацию в плазме крови гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, значений фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови и концентрацию в вагинально-цервикальном секрете ИЛ-4 в период обострения.

Таким образом, по степени клинико-иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении обострения хронического сальпинго-офорита сочетания препаратов располагаются в следующем порядке по мере убывания: «ферровир + эспа-липон + тиамина хлорид + рибофлавина моноаде-нозинфосфат + никотинамид + эссенциале Н» —» «ферровир» —» «деринат» —> «эспа-липон + тиамина хлорид + рибофлавина моноаденозинфосфат + никотинамид + эссенциале Н» —> традиционное лечение.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения использование дерината дополнительно к традиционной терапии нормализует в крови представительность иммунофснотипированных лимфоцитов (СБ4, СВ25, С095 и НЬА-ОЯ-лимфоциты), концентрацию циркулирующих иммунных комплексов, ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, значения фагоцитарного индекса и НСТ-ст. нейтрофилов периферической крови, в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10 и функционально-метаболическую активность нейтрофилов, сокращая с 78,9% до 40,7% нарушенные иммунные и оксидант-ные показатели.

2. Использование ферровира в комплексной фармакотерапии обострения хронического салышнгоофорита по сравнению с традиционным лечением дополнительно нормализует представительность СБ4, СО 16, С025, НЬЛ-ЭЯ-клеток, концентрацию в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов, ИЛ-1Р, ИЛ-8, ИНФа, а в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-4, функционально-метаболическую активность нейтрофилов в периферической крови и вагинально-цервикальном секрете, уменьшая до 40,4% количество нарушенных иммунных и оксидантных показателей.

3. Применение в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом сочетания эссенциале Н, тиамина хлорида, рибофлавина моноадено-зинфосфата и никотинамида позволяет дополнительно нормализовать концентрацию в плазме крови малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном секрете - ИЛ-4 и ^-компонента системы комплемента, снижая до 72,2% нарушенные иммуно-лабораторные показатели.

4. Назначение больным хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения ферровира, эссенциале Н, тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозин-

фосфата и никотинамида дополнительно нормализует показатели Т- и В-кле-точного звена иммунитета, концентрацию в плазме крови ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-8, Г-КСФ, ИНФа, С4-компонента системы комплемента и малонового диальдеги-да, функционально-метаболическую активность нейтрофилов в периферической крови и концентрацию провоспалительных цитокинов в вагинально-цервикалыюм секрете, при этом 36,8% показателей остаются отличными от нормы.

5. По степени клинико-иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении обострения хронического сальпингоофорита сочетания препаратов располагаются в следующем порядке по мере убывания: «ферровир + эспа-липон + тиамина хлорид + рибофлавина моноаденозинфос-фат + никотинамид + эссенциале Н» —> «ферровир» —► «деринат» —> «эспа-липон + тиамина хлорид + рибофлавина моноаденозинфосфат + никотинамид + эссенциале Н» —► традиционное лечение.

6. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность применения дерината, ферровира, водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале Н коррелирует с их клинической эффективностью.

7. Динамика концентрации в плазме крови гранулоцитарного колоние-стимулиругощего фактора, фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови и концентрации в вагинально-цервикальном секрете ИЛ-4 у больных хроническим сальпингоофоритом на фоне проводимого иммуномодулирующе-го лечения коррелирует с клинической динамикой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную фармакотерапию пациенткам с хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения ферровир (1,5% - 5,0 внутримышечно через 12 часов № 20) в сочетании с эссенциале Н (5,0 мл внутривенно через 24 часа № 10), эспа-липоном (по 600 мг внутривенно медленно через 24 часа № 10), тиамина хлоридом (5% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа № 10), рибофлавина моноаденозинфосфатом (1% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа № 10) и никотинамидом (2,5% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа№ 10).

2. Определять концентрацию в плазме крови гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора, значений фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови и концентрацию в вагинально-цервикальном секрете ИЛ-4 в период обострения до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих и антиоксидантных эффектах в условиях хронического сальпингоофорита дерината, ферровира и водорастворимых витаминов (тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозинфосфата и никотинамида), витами-ноподобных соединений (эспа-липона) и эссенциале Н.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Иммунокорригирующая терапия у больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки / О В Авершина, А И Конопля, В А Демиденко и др I! Аллергология и иммунология - 2008 - Т. 9, № 1 - С 76

2 Антиоксидантная и иммуномодулирующая терапия хронического сальгшнгоофорн-та / О В Авершина, Е А Юдина, А И Конопля и др // Аллергология и иммунология -2008 - Т 9, № 1 - С. 76-77

3 Фармакологическая коррекция производными нуклеиновых кислот иммунных и ок-сидантных нарушений у больных хроническим еальпингоофоритом / О В Авершина, А А Конопля, А И Лазарев и др // Курский науч -нракт вести «Человек и его здоровье» -Курск, 2008 -№2.-С 61-68

4 Комплексная фармакотерапия иммунных и оксидантных нарушений у больных хроническим сальпипгоофоритом / О В Авершина, А А Конопля, А И Лазарев, В П Гаври-люк // Аллергология и иммунология - 2008 - Т 9, № 3 - С. 309

5 Авершина, О В Иммунокорригирующая терапия в условиях обострения хронического сальпингоофорита / О В Авершина, А А Конопля // Российский иммунологический журнал.-2008 -Т. 2 (11), №2-3 - С 188

Принятые

АГП - ацилгидроперекиси, уел ед

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимули-

рующий фактор, пг/мл

ИАФ - индекс активности фагоцитов

ИЛ-1Р - интерлейкин-1 бета, пг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пг/мл

ИЛ-6 - интерлейкин-6, пг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пг/мл

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пг/мл

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов по

Н И Ябучинскому

КВВ - комплекс водорастворимых витаминов и эспа-липона

ЛИИ - лейкоитоксикациопный индекс МДА - малоновын диальдегид, мкмоль/л НСТ - тест восстановления нитросинего тетразолия

НСТ-сп - спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия, % НСТ-ст - стимулированный тест восстановления нитросинего тетразолия, % ПОЛ - перекисное окисление липидов С3 - компонент системы комплемента С3, мг/л

сокращения

Си - компонент системы комплемента С,, мг/л

СИР - степень иммунных расстройств

ТЛ - традиционное лечение

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФМИ - формулы мишеней иммунокоррек-

ции

ФМА - функционально-метаболическая активность

ФНОа - фактор некроза опухолей альфа, пг/мл

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофи-лов, %

ФЧ - фагоцитарное число

ХСО - хронический сальпишоофорит

CD3 - общие Т-лимфоциты, %

CD4 - Т-хелперы, %

CD8 - цитотоксические клетки, %

CD 16 - NK-клетки, %

CD22 - В-лимфоциты, %

CD25 - рецептор к ИЛ-2, %

CD95 - индукторный фактор аиоптоза, %

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 10.10.2008 г. Подписано в печать 14.10.2008 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 52А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. Воспалительные процессы внутренних половых органов относятся к наиболее часто встречающейся гинекологической патологии и составляют 60-65% в структуре гинекологической заболеваемости (Каганова М.А. и др., 2006). Хроническое воспаление придатков матки характеризуется затяжным, часто рецидивирующим течением и формированием гнойных осложнений, с последующим развитием хронических тазовых болей, спаечного процесса, бесплодия. При хроническом сальпингоофорите отмечаются выраженные склеротические и дистрофические изменения, затрагивающие все структурные компоненты придатков матки, что сопровождается их морфологическими и функциональными изменениями, а также часто встречается несоответствие между выраженностью жалоб, данными гинекологического осмотра, инструментальных методов исследования и морфологическими изменениями в придатках матки (Быковская О.В., 2007). Причины подобной клинической ситуации заключаются в основном в меняющейся вирулентности и многообразии микрофлоры, вызывающей воспаление и нарушении иммунного ответа.

Раскрытие механизмов патогенеза иммунного воспаления при различных видах патологии имеет важное как фундаментальное, так и прикладное значение. В большинстве случаев, в том числе и при хронических воспалительных заболеваниях органов женской половой сферы, основным пусковым механизмом в развитии иммунного воспаления является микробная инвазия. При этом важное место занимает глубокое изучение состояния функционирования клеточного и гуморального факторов иммунитета, т.к. характер течения и завершения воспалительных заболеваний женских половых органов напрямую зависят от состояния иммуногенеза (Митченко Г.В., Корнилова Я.А., 2002). Неадекватная иммунокорригирующая терапия в условиях первично острого процесса приводит к хронизации воспалительной реакции, развитию более глубоких па-рушений иммунного и антиоксидантного статуса как на местном, так и на системном уровнях, требующих уже использования дополнительных способов и методов иммунокоррекции (Савельева Г.М., 2006).

В настоящее время коррекция иммунных нарушений в условиях вторичного иммунодефицитного состояния может быть достигнута использованием иммуномодуляторов, преимущественно прямого действия на иммунокомпе-тентные клетки, водорастворимых витаминов и мембранопротекторов, восстанавливающих поврежденный фосфолипидный каркас клеток.

Цель работы: установление клинико-иммунологической эффективности фармакотерапии с включением иммуномодуляторов производных нуклеиновых кислот, водорастворимых витаминов и эссенциале у больных хроническим сальпингоофоритом.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние производных нуклеиновых кислот (дерината и ферровира), комплекса витаминов и эссенциале на показатели гуморального и клеточного иммунитета в условии обострения хронического сальпингоофорита.

2. Установить влияние дерината, ферровира, некоторых витаминов, эспа-липона в сочетании с эссенциале на цитокиновый статус и систему комплемента у пациенток с хроническим воспалением придатков матки.

3. Выявить степень участия дерината, ферровира, сочетания водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале на коррекцию нарушенной функции фагоцитов и перекисного окисления липидов в условиях обострения хронического сальпингоофорита.

4. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациенток с обострением хронического сальпингоофорита при использовании схемы фармакотерапии, включающей в традиционное консервативное лечение деринат, ферровир, сочетание водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале.

5. Разработать фармакологический способ коррекции оксидантных нарушений, системного и местного иммунитета у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки, включающий в традиционную фармакотерапию производные нуклеиновых кислот, комплекса витаминов, эспа-липона и эссенциале.

Научная новнзна. Определена эффективность использования производных нуклеиновых кислот (дерината и ферровира) в коррекции оксидантных нарушений, состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента, функции фагоцитов у больных хроническим саль-пингоофоритом в стадии обострения. Установлены иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты сочетания водорастворимых витаминов (тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозинфосфата и никотинамида), витаминопо-добных соединений (эспа-липона) и эссенциале Н отдельно или совместно с производными нуклеиновых кислот в условиях обострения хронического саль-пингоофорита! Выявлено, что ферровир более эффективно, чем деринат, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса, перекисного окисления ли-пидов и купирует клиническую симптоматику у больных хроническим саль-пингоофоритом. Максимальным иммунокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема лечения, включающая ферровир, эспа-липон, тиамина хлорид, рибофлавина моноадено-зинфосфат, никотинамида и эссенциале Н.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную терапию больных хроническим саль-пингоофоритом дерината, ферровира отдельно и в сочетании с витаминами, эс-па-липоном или эссенциале Н. Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для апробированных способов комплексной иммунореабилитации больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения, включающих деринат, ферровир, комплекс водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале Н.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике хронического сальпингоофорита, эффективности лечения и прогнозировании его исхода.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения с включением в традиционную фармакотерапию дерината, ферровира как отдельно, так и в сочетании с водорастворимыми витаминами, эспа-липона и эс-сенциале Н внедрены в работу ГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, МУЗ «Городской клинический родильный дом» г. Курска, отделенческой больницы станции г. Белгород АОА «РЖД».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Самарского, Ивановской, Волгоградского, Воронежской государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение дерината или ферровира в комплексную фармакотерапию пациенток с обострением хронического сальпингоофорита нормализует показатели Т-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, корригирует состояние перекисного окисления липидов и функционально-метаболическую активность нейтрофилов.

2. Включение в комплексную терапию больных хроническим сальпингоофоритом в период обострения комплекса ферровира с витаминами, эспа-липоном и эссенциале Н нормализует большинство нарушенных показателей иммунного статуса и перекисного окисления липидов.

3. Клинически обосновано применение дерината, ферровира как отдельно, так и в сочетании с водорастворимыми витаминами, эспа-липонов и эссенциале Н в комплексной фармакотерапии больных хроническим сальпингоофоритом в период обострения.

4. Изменения в плазме крови концентрации гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора, а также фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови, концентрации в вагинально-цервикальном секрете ИЛ-4 коррелируют с динамикой клинических проявлений у больных хроническим саль-пингоофоритом на фоне проводимого лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореаби-литации (Дубай, 2008), Объединенном иммунологическом форуме - 2008 (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), совместном заседании кафедр биологической химии, внутренних болезней № 1, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 114 отечественных и 93 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения использование дерината дополнительно к традиционной терапии нормализует в крови представительность иммунофенотипированных лимфоцитов (CD4, CD25, CD95 и HLA-DR-лимфоциты), концентрацию циркулирующих иммунных комплексов, ИЛ~1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, значения фагоцитарного индекса и НСТ-ст. нейтрофилов периферической крови, в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10 и функционально-метаболическую активность нейтрофилов, сокращая с 78,9% до 40,7% нарушенные иммунные и оксидант-ные показатели.'

2. Использование ферровира в комплексной фармакотерапии обострения хронического сальпингоофорита по сравнению с традиционным лечением дополнительно нормализует представительность CD4, CD 16, CD25, HLA-DRклеток, концентрацию в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов,

ИЛ-ip, ИЛ-8,. ИНФа, а в вагинально-цервикальном секрете концентрацию ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-4, функционально-метаболическую активность нейтрофилов в периферической крови и вагинально-цервикальном секрете, уменьшая до 40,4% количество нарушенных иммунных и оксидантных показателей.

3. Применение в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом сочетания эссенциале Н, тиамина хлорида, рибофлавина моноадено-зинфосфата и никотинамида позволяет дополнительно нормализовать концентрацию в плазме крови малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном секрете - ИЛ-4 и С4-компонента системы комплемента, снижая до 72,2% нарушенные иммуно-лабораторные показатели.

4. Назначение больным хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения ферровира, эссенциале Н, тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозин-фосфата и никотинамида дополнительно нормализует показатели Т- и В-кле-точного звена иммунитета, концентрацию в плазме крови ФНОа, ИЛ-1 (3, ИЛ-8,

Г-КСФ, ИНФа, С4-компонента системы комплемента и малонового диальдеги-да, функционально-метаболическую активность нейтрофилов в периферической крови и концентрацию провоспалительных цитокинов в вагинально-цервикальном секрете, при этом 36,8% показателей остаются отличными от нормы.

5. По степени клинико-иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении обострения хронического сальпингоофорита сочетания препаратов располагаются в следующем порядке по мере убывания: «ферровир + эспа-липон + тиамина хлорид + рибофлавина моноаденозинфос-фат + никотинамид + эссенциале Н» —► «ферровир» —» «деринат» —► «эспа-липон + тиамина хлорид + рибофлавина моноаденозинфосфат + никотинамид + эссенциале Н» —» традиционное лечение.

6. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность применения дерината, ферровира, водорастворимых витаминов, эспа-липона и эссенциале Н коррелирует с их клинической эффективностью.

7. Динамика концентрации в плазме крови в сторону нормализации показателей гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, а так же фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови и концентрации в вагиналь-но-цервикальном секрете ИЛ-4 у больных хроническим сальпингоофоритом на фоне проводимого иммуномодулирующего лечения коррелирует с клинической динамикой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную фармакотерапию пациенткам с хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения ферровир (1,5% — 5,0 внутримышечно через 12 часов № 20) в сочетании с эссенциале Н (5,0 мл внутривенно через 24 часа № 10), эспа-липоном (по 600 мг внутривенно медленно через 24 часа № 10), тиамина хлоридом (5% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа № 10), рибофлавина моноаденозинфосфатом (1% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа № 10) и никотинамидом (2,5% раствор по 1,0 внутримышечно через 24 часа № 10).

2. Определять концентрацию в плазме крови гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора, значений фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови и концентрацию в вагинально-цервикальном секрете ИЛ-4 в период обострения до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих и антиоксидантных эффектах в условиях хронического сальпингоофорита дерината, ферровира и водорастворимых витаминов (тиамина хлорида, рибофлавина моноаденозинфосфата и никотинамида), витами-ноподобных соединений (эспа-липона) и эссенциале Н.