Автореферат и диссертация по медицине (14.00.48) на тему:Кардиоренальные взаимоотношения у больных хронической болезнью почек

На правах рукописи

ПАНИНА Ираида Юрьевна

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.00.48 - Нефрология 14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург .' 2009

003477159

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Алексей Владимирович Смирнов доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Баранова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Александр Николаевич Шишкин

доктор медицинских наук,

профессор Георгий Дмитриевич Шостка

доктор медицинских наук,

профессор Алексей Владимирович Панов

Ведущая организация ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится 2009 г.

в_часов, на заседании Диссертационного Совета Д.208.090.01 при ГОУ

ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8, в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Т.В.Антонова

Актуальность проблемы.

Хроническая болезнь почек занимает одно из ведущих мест в общей структуре заболеваемости и смертности населения. Рост распространенности поражений почек обусловлен вовлечением их в патологический процесс при широком спектре заболеваний внутренних органов. Кардиоренальные взаимоотношения определяются общностью механизмов формирования и прогрессирования поражения сердечнососудистой системы и почек при таких распространенных в общей популяции заболеваниях, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, распространенный атеросклероз (Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002; Мухин Н.А. и соавт, 2004; Go A.S. et al, 2004; Foley R.N. et al, 2005; Nakamura K. et al, 2006; Shlipak M.G. et al, 2006). В настоящее время снижение функции почек расценивается как фактор ускоренного развития патологии сердечно-сосудистой системы (Shoji Т. et al.,2002; Nitsch D. et al, 2006; Мухин Н.А.,2007). Считается, что атеросклероз и артериолосклероз при терминальной почечной недостаточности обусловлены преимущественно гемодинамическими и метаболическими факторами, что определяет высокую частоту ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности у больных, имеющих показания к заместительной терапии и получающих лечение гемодиализом (Смирнов А.В. и соавт., 2002, Кутырина И.М. и соавт., 2005; Bongartz К. et al.,2005; Ronco С. et al.,2009). Степень воздействия основных традиционных факторов риска не позволяет объяснить столь высокую распространенность сердечно-сосудистой патологии при терминальной почечной недостаточности. В ряде крупных иопуляционных исследований показано, что даже начальное снижение функции почек, когда уровень креатинина находится в пределах нормальных значений или незначительно повышен, сопровождается резким увеличением сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Наличие умеренной почечной дисфункции ассоциировано с увеличением распространенности ИБС и цереброваскулярной патологии (Majunath G. et al, 2003). Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурия ассоциируются с высокой сердечно-сосудистой летальностью вне зависимости от других факторов и сопутствующих заболеваний как в общей популяции, так и у больных с установленной сердечно-сосудистой патологией (Anavekar N.S. et al., 2004) и рассматриваются как общепопуляционные маркеры неблагоприятного прогноза (Мухин Н.А.,2008; Levey A.S. et al.2007; Agrawal V.,et al.,2009; Hage G. et al.,2009; Saran A., DuBose T.,2009). Взаимозависимость патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек определяет кардиоренальные

взаимоотношения, как непрерывную цепь событий, составляющих порочный круг - кардиоренальный континуум (Смирнов A.B. и соавт., 2005). Однако, ряд аспектов этой проблемы остаются малоизученными. Так, практически не определена роль эндотелиальной дисфункции в формировании дезадаптивного ремоделирования на ранних этапах хронической болезни почек. До настоящего времени не исследован вклад апоптоза в развитие сердечно-сосудистой патологии у больных хронической болезнью почек. Изучение формирования сердечнососудистых изменений в зависимости от стадии хронической болезни почек и уточнение роли факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных хронической болезнью почек позволит определить направления терапевтического воздействия и разработать превентивные подходы к кардио- и ренопротекции у больных на различных этапах хронической болезни почек.

Цель исследования.

Установить патогенетические механизмы кардиоренальных взаимоотношений, определяющие структурно-функциональные изменения миокарда и сосудов при хронической болезни почек и обосновать подходы к их медикаментозной коррекции.

Задачи исследования.

1. Установить выраженность функциональных и структурных изменений сосудов и миокарда в зависимости от стадии хронической болезни почек.

2. Определить роль эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов вазодилатации и клеточных механизмов активации эндотелия в развитии ремоделирования сердца и сосудов у пациентов с хронической болезнью почек.

3.Оценить вклад апоптоза в развитие структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы при хронической болезни почек.

4.Оценить эффект комбинированной терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия и процессы запрограммированной клеточной гибели у больных хронической болезнью почек.

Основные положения, выносимые на защиту.

На ранних стадиях хронической болезни почек имеет место отчетливое нарушение функционального состояния эндотелия, что способствует развитию дезадаптивного ремоделирования сердца и сосудов.

Ускорение процессов запрограммированной клеточной гибели, ассоциированное с дисфункцией эндотелия, наряду с гемодинамическими факторами, является важной патогенетической детерминантой развития миокардиальных и сосудистых изменений при начальных проявлениях хронической дисфункции почек.

Нарушения эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса оказывают существенное влияние на ремоделирование сердца и сосудов, а также на формирование дисфункции миокарда на ранних этапах развития хронической болезни почек.

У пациентов с начальными стадиями хронической болезни почек проявления дисфункции эндотелия частично обратимы на фоне терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

Научная новизна.

Впервые установлено, что больные хронической болезнью почек с начальными проявлениями дисфункции почек с показателем скорости клубочковой фильтрации от 90 до 60 мл/мин, который интегрально отражает объем фукционирующей паренхимы почек, характеризуются активацией эндотелия с нарушением эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса.

Впервые показано, что на ранних стадиях хронической болезни почек усиление процессов запрограммированной клеточной гибели сочетается с системной эндотелиальной дисфунцией и активацией оксидативного стресса, что значительно расширяет представления о патогенетических механизмах, лежащих в основе ремоделирования сердца и сосудов.

Впервые выявлено, что диастолическая дисфункция и концентрическая гипертрофия левого желудочка развиваются на ранних этапах хронической болезни почек, ассоциированы с параметрами, характеризующими структурно-функциональное состояние почек и апоптозом, наряду с гемодинамическими факторами.

Полученные данные обосновывают активную терапевтическую тактику у больных хронической болезнью почек с умеренным снижением скорости клубочковой фильтрации - применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, улучшающих функциональное состояние эндотелия.

Практическая значимость работы.

В результате сопоставления выраженности апоптоза и сосудистой реактивности со структурно-функциональным состоянием сосудов и миокарда научно обосновано и предложено применение методов ранней

оценки ремоделирования сердца и сосудов: исследование содержания в сыворотке крови маркера апоптоза - аннексина А5 и исследование вазодилататорных реакций в пробах с вазоактивными веществами. Результаты исследования демонстрируют целесообразность применения в качестве раннего маркера дисфункции миокарда у больных на ранних стадиях хронической болезни почек аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента приводит к улучшению эндотелийзависимой вазодилатации, что определяет необходимость данной терапии у больных на ранних стадиях хронической болезни почек.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практическую работу кафедры и клиники пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова», Городского нефрологического центра г.Санкт-Петербурга, нефрологического отделения СПб ГУЗ «Городская больница №26». По материалам диссертации издано пособие для врачей «Структурно-функциональные изменения миокарда и способы их коррекции у больных хронической болезнью почек», «Рекомендации Научно-исследовательского института нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова: определение, классификация, диагностика и основные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре нефрологии и диализа, кафедре госпитальной терапии, кафедре общей врачебной практики (семейной медицины), кафедре патофизиологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова».

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов на VI съезде научного общества нефрологов (Москва, 2005), Симпозиуме врачей Северо-Запада России «Нефрологические и кардиологические проблемы интегративной медицины (Санкт-Петербург, 2005), IV конференции Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2005), V научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2005), II научно-практической конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, 2005), Российском национальном конгрессе кардиологов «От

диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), II Международном семинаре последипломного обучения «Актуальные вопросы нефрологии и диализа» (Санкт-Петербург, 2006), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006), на заседаниях Санкт-Петербургского общества терапевтов, общества патофизиологов (2006), Всемирном конгрессе нефрологов (Рио-де-Жанейро, 2007), V конференции Российского диализного общества (Москва, 2007), Международной нефрологической конференции (Санкт-Петербург, 2007), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), на научно-практической конференции «Санкт-Петербургский научно-технический потенциал в решении проблем лабораторной медицины - сделано в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов (Саратов, 2008).

По материалам диссертации опубликовано 52 научные работы, из них 13 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем работы.

Диссертация изложена на 373 страницах и состоит из введения, 9 глав, обсуждения, заключения и выводов. Список литературы содержит 652 источника, из которых 543 зарубежных. Работа содержит 52 рисунка и 76 таблиц.

Материалы и методы исследования. Характеристика обследованных больных.

Первичный этап исследования включал в себя сбор анамнестических данных и анализ результатов лабораторно-инструментального обследования 815 пациентов, находящихся под наблюдением городского нефрологического центра и госпитализированных в нефрологические отделения клиник СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с 2003 по 2007 год. Для решения поставленных задач были обследованы 274 пациента с хронической болезнью почек. Критерии включения: ХБП I—IV стадий, хронический гломерулонефрит, подтвержденный морфологически, хронический пиелонефрит, поликистоз почек, отсутствие клинико-лабораторных признаков обострения основного заболевания в течение последних 6 месяцев. Критерии исключения: клинико-лабораторные признаки нефротического, острого и быстропрогрессирукмцего нефритического синдромов, вторичный гломерулонефрит, ХБП V ст., заместительная почечная терапия, установленный диагноз

гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, ишемической болезни почек, атеросклероза сосудов нижних конечностей, атеросклероза сосудов головного мозга, пороки сердца, кардиомиопатии, гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность, систолическая дисфункция левого желудочка, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе, ожирение (включая абдоминальный тип), заболевания щитовидной железы, подагра и другие нарушения пуринового обмена, обструктивные заболевания легких, дыхательная недостаточность, заболевания печени, возраст старше 60 лет, острые воспалительные заболевания, постменопауза, прием эстрогенсодержащих препаратов, злоупотребление алкоголем, низкая комплаентность. Все пациенты дали добровольное информированное письменное согласие на проведение исследования.

Диагноз и стадию ХБП устанавливали в соответствии с рекомендациями Национального Почечного Фонда США (K/DOQI, 2002). В качестве основной причины ХБП у обследуемых были диагностированы: хронический гломерулонефрит (189 человек), хронический пиелонефрит (75 человек), поликистоз почек (10 человек). У всех больных, включенных в исследование, отмечалась протеинурия, суточная потеря белка составляла в среднем 1,7±0,03 г/сут и ее значения колебались от 0,3 до 2,95 г/сут. По стадиям ХБП пациенты распределились следующим образом: ХБП I ст. - 69 человек, ХБП II ст. -65 человек, ХБП Ш ст. - 98 человек, ХБП IV ст. - 42 человека. Таким образом, группа обследуемых была представлена пациентами с первичной патологией почек со стабильным течением заболевания без установленной первичной патологии сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета.

Среди пациентов было 152 женщины и 122 мужчины, средний возраст составил 45,0±0,8 лет (от 20 до 57 лет). При ХБП I ст. длительность заболевания составила 5,2±1,0 года, длительность АГ 3,7±1,0 года; при ХБП II ст. соответственно 6,2±1,3 и 5,0±1,3 года. Достоверных различий по приведенным показателям между I и II ст. ХБП не выявлено (р>0,1). При ХБП III ст. длительность заболевания составила 9,2+1,4 года, а длительность АГ 8,9+1,4 лет. Приведенные величины были выше, чем при ХБП I и II ст. (р<0,05). При ХБП IV ст. длительность заболевания составила 9,2±1,4 лет, длительность АГ 9,5+2,3 лет. Между показателями при III и IV ст. ХБП достоверных различий не выявлено (р>0,1). Различия между показателями при IV ст. ХБП и ранними стадиями ХБП (1-Й) были достоверны (р<0,05). Избыточная масса тела (25,0 кг/м2 <ИМТ<30,0 кг/м2) отмечена у 42% пациентов. У остальных больных ИМТ в пределах нормы. Курящие лица среди обследованных составили 42%.

Среди обследованных пациентов 240 (87,6%) были с артериальной гипертензией и 34(12,4%) человека были нормотензивными. При ХБП I ст. и ХБП II ст. наличие АГ отмечалось примерно с одинаковой частотой: соответственно 54 (56%) и 51 (59%) (р>0,1). У больных ХБП III ст. наличие АГ регистрировалось у 93 (85%) (р<0,001), а среди больных ХБП IV ст. - у всех больных. Все пациенты на момент обследования получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты с ХБП III—IV ст. дополнительно получали диуретики. При ХБП I ст. офисное систолическое АД (САД) составляло 117,5±1,8 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) - 70,0±1,3 мм. рт. ст., при ХБП II ст. соответственно 121,7±2,0 мм. рт. ст. и 73,9±1,2 мм. рт. ст., при ХБП III ст. - 131,1±2,4 мм. рт. ст. и 79,9±1,4 мм. рт. ст., при ХБП IV ст. - 131,6±4,1 мм. рт. ст. и 77,7±2,0 мм. рт. ст. По данным суточного мониторирования АД (СМАД) на момент обследования целевое АД было достигнуто у 58% пациентов. Целевое АД не было достигнуто при ХБП I ст. в 27%, при ХБП II ст. - в 33%, при ХБП III ст. - в 48% и при ХБП IV ст. - в 64% случаев. Средняя величина АД не различалась у пациентов ХБП I и II ст. (р>0,1). Однако она была достоверно ниже по сравнению с соответствующими цифрами АД у пациентов ХБП III и IV ст. (р<0,01). Нагрузка САД и ДАД у больных ХБП I и II ст. не превышали нормальных значений и не различались, соответственно 12,0±2,7% и 17,2±3,4% (р>0,1). У пациентов ХБП III и IV ст., несмотря на нормальные средние значения АД в дневное и ночное время, нагрузка САД составляла соответственно 34,8±4,2% и 35,3±5,3%, а ДАД составляла соответственно 42,6±5,4% и 49,5±6,3%. Таким образом, по мере увеличения стадии ХБП отмечалось нарастание нагрузки САД и ДАД.

Особый интерес представляет группа пациентов с начальным снижением СКФ(60-90 мл/мин), что соответствует ХБП I и II ст. (96 человек). По данным СМАД было выявлено 38 (39,5%) больных с адекватным снижением АД время сна (dippers), 28 (29,5%) больных без снижения АД во время сна (non-dippers), 14 (15%) больных с ночным подъемом АД (night-peakers) и 16 (16%) больных с чрезмерным ночным снижением АД (over-dippers). Средние дневные значения АД у больных ХБП I и II ст. соответствовали целевым, однако были достоверно выше у non-dippers (р<0,01).

У всех больных, включенных в исследование, отмечалась дислипопротеинемия. Повышенный уровень общего холестерина выявлен при ХБП I ст. у 78% больных, при ХБП II ст. - у 80%, при ХБП III ст. - у 93%, при ХБП IV ст. - у 96% пациентов. Частота гиперхолестеринемии была ниже при ХБП I—II ст. по сравнению с ХБП III—IV ст. (р<0,05). Концентрация триглицеридов (ТГ) была повышена при ХБП I ст. у 30%

больных, при ХБП II ст. - у 35%, при ХБП III ст. - у 65%, при ХБП IV ст. -у 71% пациентов. Частота гипертриглицеридемии также была ниже при ХБП I—11 ст. по сравнению с ХБП III—IV ст. (р<0,05). Содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) было увеличено по сравнению с нормой при ХБП I ст. у 28%, при ХБП II ст. - у 42%, при ХБП III ст. - у 43% и при ХБП IV ст. - у 55% пациентов. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) был снижен при ХБП I ст. в 17% случаев, при ХБП II ст. в 25% случаев, при ХБП III ст. в 40%, при ХБП IV ст. в 41% случаев. Уровень диеновых конъюгатов (ДК) был нормальным только у больных ХБП I ст. При ХБП II ст. этот показатель был выше нормы и наиболее высокие значения отмечены ХБП IV ст., р<0,0001. Концентрация шиффовых оснований (ШО) была в пределах нормальных значений при ХБП I—II ст., и только при ХБП III—IV ст. была повышена почти на 25% по сравнению с нормой, р<0,01. Уровень токоферола был нормальным при ХБП I—II ст. и выше нормы при ХБП 3-4 ст., р<0,001. Уровень общих сульфгидрильных групп был достоверно снижен по сравнению с нормой при I-IV стадии ХБП р<0,001.Уровни С-реактивного белка, фибриногена, натрия, хлора, фосфора, ионизированного кальция, гемоглобина, мочевой кислоты, общего белка, альбумина в сыворотке крови у больных ХБП I-IV ст. были в пределах нормы. Глобальный склероз клубочков выявлен при ХБП I ст., выраженность его составила 5,7±2,2% и увеличивалась по мере дисфункции почек, достигая 50,8+9,9% при ХБП IV ст.. Независимо от стадии ХБП выраженность эластофиброза и периваскулярного склероза были существенно ниже, чем степень глобального склероза клубочков, (р<0,05). Показатели внутрипочечного кровотока по междолевым артериям были в пределах нормальных значений.

Методы исследования.

У больных проводили комплексное обследование состояния сердечнососудистой системы и почек. Для оценки структурно-функционального состояния миокарда проводили эхокардиографию (ЭХОКГ) на аппарате Vivid 7 Pro (GE, США), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Массу миокарда левого желудочка вычисляли по формуле R.Devereux и N.Reichek (1977). Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при индексе массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) для мужчин более 134 г/м2 и для женщин более 110 г/м2. Из параметров диастолической функции оценивали соотношение пиков E/A, время изоволюмического расслабления (ВИВР), время замедления раннего диастолического потока (dT). При ультразвуковом исследовании сонных артерий определяли

толщину комплекса интима-медиа (КИМ). За повышение величины КИМ принимали значения более 0,8 мм. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц. Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 30-й, 60-й и 90-й секундах пробы с реактивной гиперемией и с нитроглицерином (НГ). Изменение диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), а в пробе с НГ-эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД).

Суточное мониторирование АД проводили с помощью прибора «Кардиотехника 4000 + АД» (Институт кардиологической техники, ИНКАРТ). Измерения осуществляли осциллометрическим методом каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

Показатели тканевой перфузии определяли методом высокочастотной ультразвуковой допплерографии (прибор «Минимакс-Доплер-К», датчик с частотой излучения 25 МГц, лоцирующий ткани на глубину 5 мм). Определяли объемную скорость кровотока - Qas в мл/с. Реактивность микрососудов кожи оценивали в функциональных пробах с ионофорезом ацетилхолина (Ах) (ЭЗВД) и в пробе с ионофорезом нитроглицерина (Нг) (ЭНВД).

Для уточнения структурных особенностей почек и состояния внутрипочечного кровотока использовали сонографическое исследование в сочетании с допплерографией. Морфологическое исследование нефробиоптата включало световую и иммуннофлюоресцентную микроскопию с полуколичественной оценкой степени выраженности отдельных морфологических признаков.

Забор образцов сыворотки крови для определения параметров функционального состояния почек, оксидативного стресса, липидного спектра, маркеров эндотелиальной дисфункции: растворимой формы сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1), эндотелина-1, маркера апоптоза аннексина А5, гомоцистеина, маркера дисфункции миокарда аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) проводился синхронно с инструментальным обследованием.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica for Windows, ver 6.0. Характеристики выборок были представлены в виде средней ± ошибка средней. Для оценки междугрупповых различий применяли: при сравнении 2-х групп использовали t-критерий Стьюдента, а в случаях множественных

сопоставлений групп - критерий Краскела-Уоллнса. Для сравнений в сопряженных выборках применяли парные критерии (Стьюдента) и ид (Вилкоксона). При сравнении частотных величин пользовались биноминальным тестом, при анализе сложных таблиц распределения - х2~ критерием Пирсона. Оценку характера статистического распределения анализируемых величин производили с использованием л/_2 критерия Пирсона, t критерия Колмогорова-Смирнова. Использовались также методы одно-, двух- и трехфакторного дисперсионного анализа (по Фишеру), линейного корреляционного анализа (критерии г Пирсона и т Кендела). Для выявления прогностически значимых параметров применяли метод множественного линейного регрессионного анализа. При использовании многофакторного анализа создавали модели, которые объясняли совместное влияние факторов и позволяли определить наиболее значимые из них. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика сосудистого эндотелия - функциональные и клеточные аспекты.

Исследована реактивность сосудов микроциркуляторного русла кожи в функциональных пробах с вазоактивными веществами: проба с ионофорезом АХ (ЭЗВД) и проба с ионофорезом НГ (ЭНВД) у больных ХБП I-IVct. не курящих в настоящее время и не куривших в прошлом. Группа курящих пациентов ХБП проанализирована отдельно. Фоновая объемная скорость кровотока в сосудах кожи у здоровых и больных ХБП 1-4 ст. достоверно не различалась (р>0,1). В дальнейшем величина максимального прироста объемной скорости кровотока (Qas max%) оценивалась по сравнению с исходными значениями. У здоровых лиц Qas max% составляет 140% и более по сравнению с исходной величиной. У пациентов с ХБП I ст. Qas max% не отличался от здоровых лиц. У пациентов с ХБП II ст. Qas шах% был ниже, чем у здоровых (134±2%, р<0,02). У пациентов с ХБП III ст. Qas шах% также был ниже, чем в норме (134±7%, р<0,02). У пациентов с ХБП IV ст. Qas шах% был ниже, чем у здоровых (130+7%, р<0,02). При ХБП 1 ст. нарушение ЭЗВД в пробе с АХ встречалось у 34% больных, при ХБП II ст. - у 52%, при ХБП III ст. у 52% и при ХБП IV ст. у 70% пациентов. Таким образом, доля пациентов со сниженной ЭЗВД выше у больных с III-IV ст. ХБП. Средние значения Qas max% при различных нозологических формах не отличались. Среди пациентов с достигнутым на момент обследования целевым АД нарушение ЭЗВД было выявлено у 43% пациентов, а среди пациентов, у

которых целевое АД не было достигнуто - у 69%. Установлено, что величина Qas max% не отличалась от здоровых лиц как у нормотензивных пациентов (151,9±7,1%, р>0,1), так и у пациентов с АГ с достигнутым целевым АД (141,3±4,9%, р>0,1). В то же время, у лиц с высоким нормальным АД величина Qas шах% была ниже, чем у здоровых лиц (133,514,2%, р<0,05). Большинство non-dippers отличалось сниженной ЭЗВД: соответственно 64% больных (р<0,001). Нарушение суточного профиля АД увеличивало риск снижения ЭЗВД в 1,9 раза (отношение шансов). При проведении корреляционного анализа были выявлены обратные корреляционные зависимости между величиной Qas max% в пробе с АХ и длительностью АГ (г=—0,214, р<0,05), средним систолическим АД днем (г=-0,433, р<0,01), средним пульсовым АД днем (г=-0,425, р<0,01), средним гемодинамическим АД днем (г=Ч),357, р<0,05), уровнем диеновых конъюгатов (г=--0,269, р<0,05), пульсационным индексом междолевых артерий почки (г=-0,384, р<0,05), резистивным индексом междолевых артерий почки (г=-0,354, р<0,05), ИММЛЖ (г=-0,51, р<0,05), КИМ (r=-0,31, р<0,05) и прямая корреляционная зависимость с СКФ (г=+0,51, р<0,05).

Далее представлен анализ ряда факторов, влияние которых на дисфункцию эндотелия было установлено у больных ХБП I—II ст. У больных моложе 50 лет и СКФ более 90 мл/мин величина ЭЗВД была нормальной. У пациентов моложе 50 лет и СКФ менее 90 мл/мин Qas шах% был снижен по сравнению с нормой (р<0,05). Таким образом, у больных моложе 50 лет при ХБП I ст. выявлено снижение вазодилататорного ответа в пробе с АХ (ЭЗВД).У курящих пациентов с СКФ более 60 мл/мин Qas max% в пробе с АХ (ЭЗВД) был ниже, чем у здоровых лиц (р<0,05). Таким образом, табакокурение у лиц с ХБП 1-Й ст. сопровождается развитием вазомоторной формы дисфункции эндотелия. У пациентов с ИМТ более 25 кг/м2 и величиной СКФ более 60 мл/мин Qas max% в пробе с АХ (ЭЗВД) был ниже по сравнению со здоровыми. Наличие артериальной гипертензии характеризовалось снижением Qas max% (ЭЗВД). У non-dippers с ХБП I—II ст. Qas max% в пробе с АХ (ЭЗВД) был ниже, чем у здоровых лиц (р<0,05). Нарушение суточного профиля АД сопровождается нарушением вазодилататорного ответа в пробе с АХ. У пациентов с ХБП I—II ст. и повышенным уровнем триглицеридов (ТГ) Qas max% в пробе с АХ (ЭЗВД) был снижен (р<0,05). У пациентов с ХБП I—II ст. при уровне ДК более 1,9 дельтаЕ/мл Qas max% в пробе с АХ (ЭЗВД) был снижен по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ДК (р<0,05). У пациентов с ХБП 1-Й ст. при уровне ГЦ более 15 мкмоль/л Qas шах% в пробе с АХ (ЭЗВД) был снижен по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ГЦ (р<0,05). По мере

увеличения суточной экскреции NaCl отмечалось снижение вазодилататорного ответа в пробе с АХ (ЭЗВД) у больных с ХБП I-1I ст. (г=-0,324 р<0,01). Подобная зависимость отмечалась и у нормотензивных больных с СКФ более 60 мл/мин (г=-0,381 р<0,038). При ХБП I—II ст. и снижении Qas max% ниже нормальных значений индекс резистивности междолевых артерий почек значительно выше, чем при нормальном Qas max% (р<0,05).

Таким образом, впервые показано, что при ХБП II ст. (СКФ<90 мл/мин) выявляются признаки вазомоторной дисфункции эндотелия, которая носит системный характер. Выявлены взаимосвязи снижения ЭЗВД с табакокурением, индексом массы тела, суточной экскрецией NaCl, уровнем гомоцистеина, с уровнем СКФ, нарушением внутрипочечной гемодинамики, с уровнем гомоцистеина, с выраженностью оксидативного стресса, ремоделированием сосудов и миокарда левого желудочка наряду с гемодинамическими факторами.

Вазодилататорные реакции плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (эндотелнйзависимая вазодилатация).

Исходный диаметр плечевой артерии при разных стадиях ХБП не различался (р>0,1). Степень расширения плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией не зависела от стадии ХБП и средние величины значений этого показателя укладывались в рамки нормальных колебаний, за исключением пациентов с ХБП IV ст., у которых величина вазодилататорной реакции в пробе с реактивной гиперемией была ниже, чем у пациентов с ХБП I ст. Взаимосвязи между величиной вазодилататорного ответа плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и стадией ХБП не выявлено (j(2=7.81 р=0.451). В целом по группе нормальная вазодилататорная реакция плечевой артерии (прирост более чем на 10% от исходного уровня) выявлена у 47 (54%) и сниженная (менее 10%) - у 39 (46%) пациентов (р>0,1). Вазоконстрикторной реакции выявлено не было. Среди non-dippers нормальная и сниженная ЭЗВД встречались с одинаковой частотой (р>0,1). Среди dippers количество пациентов с нормальной ЭЗВД было почти в 1,5 раза выше, чем больных со сниженной ЭЗВД (р<0,001).

У пациентов с неизмененной потокопосредованной вазодилатацией (ЭЗВД) концентрация ДК, ШО и токоферола была нормальной. Уровень общих сульфгидрильных групп был ниже нормы (р<0,05). У больных со сниженной ЭЗВД отмечен более высокий уровень ДК по сравнению с нормой (р<0,05) и ШО (р<0,05). Концентрация токоферола была нормальной, а общих сульфгидрильных групп — ниже чем в норме (р<0,05).У больных со сниженной ЭЗВД плечевой артерии концентрация ХС была выше, чем у пациентов с нормальной ЭЗВД (р<0,012).

Концентрация ХС ЛПВП в этой подгруппе была ниже нормы (р<0,05). Концентрация ХС ЛПОНП оставалась нормальной, тогда как уровень ХС ЛПНП и ТГ был выше нормы.

Результаты вазодилататорных проб с АХ и реактивной гиперемией позволяют сделать вывод, что начальные этапы ХБП характеризуются нарушением микроциркуляции, по мере прогрессирования дисфункции почки и нарастания выраженности метаболических и гемодинамических нарушений, снижается реактивность сосудов мышечного типа. Уровень эндотелина-1, растворимой формы сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1), гомоцистеина - маркеров дисфункции эндотелия и мочевой кислоты у больных ХБП.

Средний уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) у больных ХБП был выше, чем у здоровых лиц 0,50±0,08 фмоль/мл и 0,18±0,05 фмоль/мл соответственно (р<0,0001). При ХБП I ст. концентрация ЭТ-1 не превышала нормальных значений 0,259±0,066 фмоль/мл, уровень показателя достигал максимальных значений при ХБП IV ст. 0,921±0,189 фмоль/мл. У нормотензивных пациентов концентрация ЭТ-1 была выше, чем у здоровых лиц 0,257±0,108 фмоль/мл и 0,18±0,05 фмоль/мл соответвенно (р<0,05). У курящих лиц уровень ЭТ-1 был выше, чем у некурящих почти в 1,5 раза. Нарушение суточного профиля АД характеризовалось увеличением ЭТ-1 в 2,03 раза (отношение шансов). Были выявлены обратная корреляционная зависимость между уровнем ЭТ-1 и СКФ (г=-0,242, р<0,05) и прямые - с величиной суточной протеинурии (г=0,375, р<0,003), концентрацией ШО (г=0,207, р<0,05), ИМТ (г=0,242, р<0,05).

При проведении множественного пошагового регрессионного анализа была получена математическая модель следующего вида.

ЭТ-1, фмоль/мл=-0,176+0,027x1110-0,002хСКФ

R2= 0,311 F=10,4 р<0,0001

Таким образом, величина СКФ и уровень шиффовых оснований оказывают влияние на концентрацию эндотелина-1.

При ХБП IV ст. концентрация sVCAM-1 была выше, чем у больных ХБП I ст. У non-dippers при ХБП 1-Й ст. (СКФ>60 мл/мин) отмечалось более высокая концентрация sVCAM-1 по сравнению с dippers (соответственно 732±205 нг/мл и 35б±110 нг/мл, р<0,05). Средние значения sVCAM-1 при различных нозоолгических формах не отличались. При проведении корреляционного анализа были выявлены прямые корреляционные зависимости между уровнем sVCAM-1 и систолическим АД (г=0,704, р<0,01), пульсовым АД (г=0,893, р<0,002), общим ХС (г=0,444, р<0,03), ХС ЛПНП (г=0,412, р<0,03), КИМ (г=0,550, р<0,02), концентрацией фосфора в сыворотке крови (г=0,625, р<0,01). Уровень гомоцистеина при I ст. ХБП составил 12.6+0.7 мкмоль/л, при II

ст. 13.9+1.5 мкмоль/л, при III ст. 17.8+1.0 мкмоль/л, при IVct. 22.8+2.6 мкмоль/л. При проведении корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между концентрацией гомоцистеина и СКФ (г=-0,339 р<0,0001), длительностью АГ (г=0,196 р<0,035), концентрацией мочевой кислоты (г=0,209 р<0,026) и возрастом (г=0,208 р<0,004).

При проведении множественного пошагового регрессионного анализа была получена математическая модель следующего вида.

Гомоцистеин, м к м о л ь/л = 13,7-0,104 * С К Ф, мл/мин

R2=0.374 F=5.94 р<0.008

Гиперурикемия у обследованных мужчин отмечена при ХБП III-IVct., у женщин - при ХБП III-IV ст.. При проведении корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между концентрацией мочевой кислоты и СКФ (г=-0,26 р<0,0001), пульсовым АД (г=0,31 р<0,0001), КИМ (г=0,34 р<0,5), ИМТ (r=0,19 р<0,001), возрастом (г=0,25 р<0,0001).

При проведении множественного пошагового регрессионного анализа была получена математическая модель следующего вида.

Мочевая кислота, ммоль/л=0,266x0,01 хПульсовое АД, мм рт ст-0,0006 х СКФ, мл/мин

R2= 0,349 F=4,39 р<0,006

У больных с ХБП I и II ст. уровень мочевой кислоты взаимосвязан со снижением СКФ и увеличением пульсового АД.

Таким образом, показано, что начальные стадии ХБП характеризуются повышением уровня эндотелина-1, в том числе и у нормотензивных больных, который взаимосвязан с выраженностью суточной протеинурии и активацией оксидативного стресса. По мере нарастания дисфункции почек нарастают уровни гомоцистеина, мочевой кислоты и sVCAM-1. Оценка эндотелийнезависимой вазодилатации микрососудов кожи в пробе с нитроглицерином.

Фоновая объемная скорость кровотока в микрососудах кожи у здоровых и больных ХБП I—IV ст. достоверно не различалась (р>0,1). В дальнейшем анализировалась величина максимального прироста объемной скорости кровотока в микрососудах кожи по сравнению с исходными значениями Qas max%. Qas max% у здоровых лиц в пробе с нитроглицерином составляет 140% и более. У пациентов с ХБП Qas max% был достоверно ниже, чем у здоровых лиц: при I ст. 123±11% (р<0,001), при II ст. (117±5%), при III ст. 128±7% (р<0,001), при IV ст. 125±6% (р<0,001). В целом по группе установлено, что ЭНВД была снижена у 78% больных ХБП ( х2=11,9 р=0,0001). Снижение ЭНВД в отличие от ЭЗВД отмечается при ХБП I ст. и встречается более чем у половины больных. Среди пациентов, у которых целевое АД не было достигнуто, сниженная ЭНВД встречалась у 79%. Установлено, что величина Qas шах% у

больных ХБП был ниже, чем этот показатель у здоровых. Различие касалось нормотензивных пациентов (129,5±5,0%, р<0,05), так и пациентов с АГ с достигнутым целевым АД (128,8±4,6%, р<0,05), а также лиц с высоким нормальным АД (128,3±5,1%, р<0,05). Отсутствие достижения целевого АД увеличивает риск снижения ЭНВД в 4,5 раза (отношение шансов). Нарушение суточного профиля АД увеличивает риск снижения ЭНВД в 1,25 раза.

При проведении корреляционного анализа были выявлены обратные корреляционные зависимости между величиной Оаэ тах% в пробе с НГ и ДК (г=-0,39 р<0,05), ШО (г=-0,36 р<0,05) и прямые корреляционные связи с СКФ (г=+0,51 р<0,05), с сульфгидрильными группами (г=+0,38 р<0,05).

При анализе факторов риска у пациентов с ХБП 1-Й ст. (СКФ>60 мл/мин) установлено следующее. (^аБ тах% в пробе с НГ (ЭНВД) у пациентов с СКФ более 60 мл/мин был ниже, чем этот показатель у здоровых как у курящих, так и у некурящих, однако у курящих степень его снижения была достоверно ниже по сравнению с некурящими. Таким образом, курение у лиц с ХБП 1-Й ст. сопровождается усугублением нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации. При СКФ менее 60 мл/мин объемный кровоток в сосудах кожи снижался в большей степени при уровне ДК выше 1,9 дельтаЕ/мл. Выявлено, что концентрация бУСАМ-1 была на 30% выше при сниженном раз тах% в пробе с НГ, чем у больных без нарушений ЭНВД (р<0,03).

В результате проведения множественного пошагового регрессионного анализа была получена математическая модель следующего вида.

С)аз тах% =124,1 - 0,02 х ИММЛЖ+22,7 х общие сульфгидрильные группы - 0,036 х суточная экскреция ЫаС1 - 0,006 х МТ-ргоВЫР

Я2=0,489 7,576 р<0,039

Факторами, взаимосвязанными с величиной ЭНВД у больных ХБП III ст., являлись ИММЛЖ, концентрация общих сульфгидрильных групп и МТ-ргоВОТ, а также суточная экскреция ЫаС!.

Показано, что по мере снижения величины максимального прироста объемной скорости кровотока в пробе с НГ отмечается пропорциональное снижение максимального прироста объемной скорости кровотока в пробе с АХ. Таким образом, нарушение вазодилатации микроциркуляторного русла при ХБП может быть связано как с эндотелийзависимыми, так и эндотелийнезависимыми механизмами. ЭНВД выявляется у больных ХБП 1-П ст., в том числе у нормотензивных больных, ассоциирована с уровнем СКФ, показателями оксидативного стресса и уровнем антиоксидантов, индексом массы миокарда левого желудочка.

Оценка эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с нитроглицерином.

Исходный диаметр плечевой артерии при разных стадиях ХБП не различался (р>0,1). Степень расширения плечевой артерии в пробе с НГ также была сходной независимо от стадии ХБП и средние величины значений этого показателя были в пределах нормы, за исключением пациентов с ХБП IV ст. Взаимосвязи между величиной вазодилататорного ответа плечевой артерии в пробе с НГ и стадией ХБП не выявлено( х2=7,81 р=0,451).В пробе с НГ степень прироста диаметра плечевой артерии более, чем на 10% по сравнению с исходной величиной (нормальная реакция) выявлен у 62 (72%) больных. Вазоконстрикторной реакции выявлено не было. При проведении корреляционного анализа выявлены обратные корреляционные зависимости между величиной вазодилататорного ответа плечевой артерии в пробе с НГ и концентрацией ХС (г=—0,289, р<0,028), ТГ (г=-0,330, р<0,0001) и ДК (г=-0,405, р<0,0001).

Таким образом, ЭНВД плечевой артерии при ХБП IV ст. ниже, чем у больных ХБП I ст. Выявлена взаимосвязь снижения ЭНВД плечевой артерии в пробе с НГ с уровнем общего холестерина и триглицеридов, а также уровнем диеновых конъюгатов.

Процессы запрограммированной клеточной гибели у больных ХБП.

Средний уровень аннексина А5 - маркера апоптоза у больных ХБП был выше, чем у здоровых лиц, 2,65±0,35 нг/мл и 0,75±0,06 нг/мл соответственно (р<0,0001). Концентрация аннексина А5 при ХБП I ст. была выше, чем у здоровых (1,14±0,68 нг/мл). При ХБП II ст. величина этого показателя составила 2,61±0,75 нг/мл, при ХБП III ст. 3,75+0,93 нг/мл, а при ХБП IV ст. 5,16±1,01 нг/мл. Следовательно, по мере прогрессирования ХБП уровень аннексина А5 достоверно увеличивался и наиболее высокие значения этого показателя, характеризующего программируемую гибель клеток, выявлены при ХБП IV ст. У больных с суточной протеинурией менее 1 г/сут - относительный риск повышения аннексина А5 составил 0,15; более 1 г/сут - 0,35; следовательно увеличение суточной протеинурии более 1 г/сут сопровождается увеличением уровня аннексина А5 в 2,3 раза (отношение шансов). У пациентов с повышенным уровнем аннексина А5 максимальный прирост объемной скорости кровотока в пробе с АХ был ниже, чем у здоровых лиц и у больных ХБП с нормальным уровнем аннексина А5. При ХБП I и II ст. Qas шах% в пробе с АХ (ЭЗВД) при нормальном уровне аннексина А5 составил 154,4±7,8, а при повышенном по сравнению с нормой уровне аннексина А5 - 138,9±5,0 (р<0,032). При нормальном уровне аннексина А5 относительный риск снижения ЭЗВД в пробе с АХ составил 0,25, при повышенном по сравнению с нормой - 0,56, следовательно, повышение

концентрации аннексина А5 увеличивает риск нарушения вазодилататорной реакции сосудов кожи в пробе с АХ в 2,24 раза (отношение шансов). У пациентов с повышенным уровнем аннексина А5 максимальный прирост объемной скорости кровотока в пробе с НГ был ниже, чем у здоровых лиц и у больных ХБП с нормальным уровнем аннексина А5. Выявлены обратные корреляционные зависимости между уровнем аннексина А5 и СКФ (г=-0,609, р<0,01), (^ав тах% в пробе с АХ (г=—0,293, р<0,05), а также прямые корреляционные зависимости с величиной систолического АД (г=0,400, р<0,01), ИМТ (г=0,261, р<0,05), суточной экскрецией ИаС1 (г=0,351, р<0,05), ТГ (г-=0,275, р<0,05), ЭТ-1 (г=0,275, р<0,05).

В результате проведения множественного пошагового регрессионного анализа была получена математическая модель следующего вида.

<3а5 тах% =145,7-15.5 х ЭТ-1 - 2,46 х Аннексии А5

Я2=0,548 Р-8,78р<0,012

В соответствии с полученной моделью уровень аннексина А5 и эндотелина-1 являются независимыми факторами, оказывающими существенное влияние на величину ЭЗВД микроциркуляторного русла у пациентов ХБП 1-Н ст.

В результате проведения множественного пошагового регрессионного анализа для больных с ХБП Ш-1У ст. (СКФ<60 мл/мин) была получена математическая модель следующего вида.

С)аз тах% =168,1 - 0,01 х ОТ-ргоВИР - 1,71 х Аннексии А5 - 0,2 х Возраст - 4,8 х ЭТ-1 - 0,14 х Глобальный склероз клубочков

Я2=0,501 Р=7,98 р<0,023.

В соответствии с полученной моделью выраженность глобального склероза клубочков, концентрация аннексина А5, ЭТ-1 и ИТ-ргоВ№, а также возраст, являются независимыми факторами, оказывающими существенное влияние на величину ЭЗВД у пациентов с ХБП Ш-1У ст.

На ранних стадиях ХБП ЭЗВД микроциркуляторного русла взаимосвязана как с активацией сосудистого эндотелия, что отражает повышенный уровень ЭТ-1, так и с усилением процессов запрограммированной клеточной гибели. При ХБП Ш -1У ст. указанные взаимосвязи сохраняются, но влияние на ЭЗВД оказывают такие факторы, как выраженность глобального склероза клубочков, концентрация МТ-ргоВКР и возраст. При ХБП I ст. выявлено повышение уровня маркера апоптоза аннексина А5, взаимосвязанного с уровнем суточной протеинурией и активацией оксидативного стресса, нарушением функционального состояния сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, что позволяет сделать вывод, что ускорение апоптоза

одно из начальных патогенетических звеньев развития дезадаптивного

ремоделирования сосудов при дисфункции почек.

Ремоделирование и функциональное состояние миокарда при ХБП.

Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) был выше нормы у 48,2% больных ХБП. При ХБП П-1У ст. ИММЛЖ превышал нормальные значения 140±5 г/м2, 142±6 г/м2, 14б±7 г/м2, соответственно(р<0,00)) и был наиболее высоким при ХБП IV ст. по сравнению с ХБП I ст., соответственно 146±7 г/м2 и 124±6 г/м2 (р<0,001). Характерно, что наиболее высокие значения ИММЛЖ выявлены у пациентов с АГ с недостигнутым целевым уровнем АД (высоким нормальным АД)- 157±15 г/м2. У нормотензивных больных ИММЛЖ был значительно ниже и составил 108±8 г/м2. У пациентов с достигнутым целевым АД ИММЛЖ достоверно не отличался от этого показателя у нормотензивных больных (соответственно 118+8 г/м2 и 108±8 г/м2). Величина ИММЛЖ у больных с артериальной гипертензией с недостигнутым целевым АД была существенно выше, чем у больных с достигнутым целевым АД и нормотензивных пациентов (р<0,05). При проведении корреляционного анализа выявлены прямые корреляционные связи между ИММЛЖ и гемодинамическими параметрами: длительностью АГ (г=0,289, р<0,0001), параметрами СМАД: средним САД (г=0,513, р<0,0001), средним ДАД (г=0,346, р<0,0001), средним гемодинамическим АД (г=0,458, р<0,0001), пульсовым АД (1=0,461, р<0,0001), нагрузкой САД (г=0,386, р<0,0001). Установлены обратные корреляционные связи между ИММЛЖ и параметрами, характеризующими структурно-функциональное состояние почек: СКФ (г=-0,233, р<0,002), креатинином (г=0,295, р<0,0001), мочевиной (г=0,273, р<0,0001), калием (г=0,207, р<0,005), фосфором (г=0,335, р<0,0001) сыворотки крови, суточной экскрецией ЫаС1 (г=0,165, р<0,027), длительностью заболевания почек (г=0,291, р<0,0001), резистивным индексом междолевых артерий почки (г=0,511, р<0,001), глобальным склерозом клубочков (г=0,264, р<0,046). Также определена обратная связь величины ИММЛЖ с ХС ЛПВП (г=-0,180, р<0,048) и прямая с уровнем ХС ЛПОНП (г=0,204, р<0,033). Выявлены прямые зависимости ИММЛЖ с диаметром аорты (г=0,271, р<0,0001), диаметром левого предсердия (г=0,711, р<0,0001), диаметром правого желудочка (г=0,288, р<0,0001), диаметром левого желудочка (г=0,745, р<0,0001), толщиной межжелудочковой перегородки (г=0,735, р<0,0001), толщиной задней стенки левого желудочка (г=0,751, р<0,0001), ЕР% (г=0,453, р<0,0001), ВИВР (г=0,253, р<0,001), (1Т (г=0,257, р<0,005); а также ИМТ (г=0,187, р<0,012), возрастом (г=0,306, р<0,0001).

Был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ, в ходе которого была получена следующая математическая модель для

ИММЛЖ у больных с СКФ более 60 мл/мин и наличием ГЛЖ (R2= 0,632 F=10,16p<0,019):

ИММЛЖ=113,1+4,2хИМТ-0,9хСКФ

В соответствии с данной моделью у больных с ХБП 1-Й ст. при наличии ГЛЖ снижение СКФ на каждые 0,9 мл/мин сопровождается увеличением ИММЛЖ на 0,9 г/м2.

При ХБП I ст. нормальная геометрия ЛЖ выявлена у 39 % больных, концентрическое ремоделирование (КР) у 13%, концентрическая гипертрофия левого желудочка (КГЛЖ) у 43%, эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (ЭГЛЖ) у 4% больных. Таким образом, при ХБП I ст. почти у половины пациентов выявлена КГЛЖ. При ХБП II ст. нормальная геометрия ЛЖ обнаружена у 15 %, КР - у 26%, КГЛЖ - у 32%, ЭГЛЖ - у 26% больных. Как и при ХБП I ст. чаще всего встречалась КГЛЖ (р<0,03). При ХБП III ст. нормальная геометрия ЛЖ выявлена у 6% больных, КР - у 7%, КГЛЖ - у 66%, ЭГЛЖ - у 20% больных. При ХБП IV ст. нормальная геометрия ЛЖ не выявлена. КР определено в 14%, КГЛЖ -в 52%, ЭГЛЖ в 33% случаев. Возраст пациентов с нормальной геометрией ЛЖ составлял 34,7+3,5 лет. Пациенты с КР и КГЛЖ были старше: соответственно 48,5±2,9 (р<0,005) и 55,2±1,7 (р<0,0001) лет. Возраст больных с ЭГЛЖ не отличался от возраста пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р>0,1). Длительность основного заболевания почек у больных с нормальной геометрией ЛЖ составила 7,7±2,4 года. Пациенты с различными типами ремоделирования ЛЖ по этому показателю не различались и достоверно не отличались от группы больных с нормальной геометрией ЛЖ (р>0,1). Длительность АГ у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ была наименьшей и составляла 3,7±2,1 года. Наибольшая длительность АГ отмечена при КГЛЖ 8,3±2,0 (р<0,05). Средняя величина офисного систолического, диастолического, среднего гемодинамического и пульсового АД была наименьшей у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (соответственно 119±2, 73±2, 88±2, 46±2 мм рт. ст.) и наибольшей у больных с КГЛЖ (соответственно 142±4, 81±2, 102±3, 61±3 мм. рт. ст., р<0,01). Среди night-peakers нормальная геометрия и КР ЛЖ не встречались. В этой же подгруппе частота КГЛЖ и ЭГЛЖ соответствовала 19% и 31% от общего количества больных (р<0,05). В группе non-dippers реже встречались нормальная геометрия ЛЖ и ЭГЛЖ (соответственно 12% и 8% от общего количества больных, р>0,1). У non-dippers КР было выявлено в 37% случаев и КГЛЖ в 43% случаев от общего числа больных (р>0,1). Зависимости концентрации сульфгидрильных групп, ДК, токоферола от типов ремоделирования ЛЖ не выявлено. Концентрация ШО была повышена при всех вариантах ремоделирования и оставалась в пределах нормы только у больных с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,01).

При анализе взаимосвязей вазодилататорных реакций в пробах с АХ и НГ и ГЛЖ были выявлены следующие особенности. Зависимости между Qas max% в пробе с АХ (ЭЗВД) и наличием ГЛЖ у больных с ХБП 1-Ист. выявлено не было (F=l,23 р=0,274). У пациентов с ГЛЖ отмечалось снижение Qas max% в пробе с НГ (ЭНВД) (р<0,05). У больных ХБП при всех вариантах нарушения геометрии ЛЖ величина ЭНВД оказалась сниженной (р<0,01). Таким образом, нарушение ЭНВД микроциркуляторного русла отмечено только при ремоделировании ЛЖ. Больные с КГЛЖ по сравнению с больными с нормальной геометрией ЛЖ характеризовались более низкими значениями СКФ -38,3±3,2 мл/мин и 62,2±4,2 мл/мин, соответственно (р<0,0001), более высоким резистивным индексом междолевых артерий почки 0,707±0,031 и 0,420±0,024, соответственно (р<0,05) и более выраженным глобальным склерозом клубочков 37,5±11,9% и 10,9±1,7%, соответственно (р<0,031). При проведении факторного анализа выявлено, что уровень аннексина А5 имел высокую факторную нагрузку для фактора, связанного с концентрической гипертрофией левого желудочка.

Размеры правого желудочка достоверно не менялись и оставались в пределах нормальных значений (р>0,1). Размеры левого предсердия при ХБП III и IV ст. были больше, чем при ХБП I и Нет. (р<0,01).

Таким образом, у пациентов на ранних стадиях ХБП развитие ремоделирования левого желудочка взаимосвязано как с гемодинамическими факторами, так и с уровнем снижения СКФ, нарушением внутрипочечной гемодинамики, активацией апоптоза и снижением ЭНВД микроциркуляторного русла.

При ХБП I ст. диастолическая дисфункция встречалась у 23%, при ХБП II ст. у 30%, при ХБП III ст. у 51% пациентов и при ХБП IV ст. - у 62% пациентов. Следует отметить, что при ХБП I ст. диастолическая дисфункция встречалась почти у четверти больных, и ее частота увеличивалась по мере прогрессирования ХБП, достигая максимальных значений при ХБП IV ст. Среди пациентов с достигнутым целевым АД диастолическая функция была сниженной у 36% больных, у больных с недостигнутым целевым АД у 71% больных (р<0,001). У нормотензивных пациентов диастолическая дисфункция отмечена в 48,2% случаях. Среди night-peakers диастолическая дисфункция ЛЖ имела место в 75% случаев, у non-dippers в 46% случаев (р<0,05).

Величина Е/А у больных ХБП составила 1,14±0,02, в группе сравнения-1,48±0,06 (р<0,01). При корреляционном анализе выявлены корреляционные зависимости величины Е/А с СКФ г=0,245 (р<0,0001), длительностью АГ г=-0,240 (р<0,005), с гемодинамическими параметрами: пульсовым АД г=-0,341 (р<0,001), средним гемодинамическим АД г=-

0,238 (р<0,02), средним САД ночью г=-0,356 (р<0,0001); показателями липидного спектра: ХС ЛПВП г=0,228 (р<0,006), ХС ЛПОНП г=-0,206 (р<0,018); КИМ г=-0,444 (р<0,0001), ИММЛЖ г=-0,143 (р<0,03), диаметром ЛП г=-0,226 (р<0,001), толщиной межжелудочковой перегородки г=-0,406 (р<0,0001), ВИВР г=-0,546 (р<0,0001), с1Т г=-0,443 (р<0,0001) и уровнем ГЦ г=-0,184 (р<0,016).

Время изоволюмического расслабления (ВИВР) у больных ХБП составило 92,1 ±1,9 мсек, в контрольной группе 72,1 ±1,9 мсек (р<0,01). Средние значен™ ВИВР были в пределах нормальных значений у больных 1-П ст. ХБП и были достоверно выше при IV ст. ХБП по сравнению с I ст. ХБП (соответственно 106,2±5,1 мсек и 76,5±8,3 мсек , р<0,039). Корреляционный анализ выявил ряд взаимосвязей между ВИВР и СКФ (г=-0,242, р<0,005), креатинином (г=0,205, р<0,005), мочевиной (г=0,217, р<0,005) сыворотки крови, показателями СМАД: средним САД (г=0,337, р<0,0001), средним ДАД (г=0,190, р<0,040), пульсовым АД (г=0,420, р<0,0001), нагрузкой САД (г=0,386, р<0,0001), гомоцистеином (г=0,253, р<0,0001), возрастом (г=0,617, р<0,0001), ИМТ (г=0,235, р<0,007).

Время замедления раннего диастолического потока (с!Т) у больных ХБП составило 217,0±4,3 мсек, в контрольной группе 145,8±2,5мсек (р<0,0001). Средние значения с!Т были нормальными у больных I ст. ХБП - 200,0± 13,3 мсек и были максимальными у больных IV ст. ХБП -241,8±7,3 мсек (р<0,03). Для сГГ были выявлены взаимосвязи с длительностью АГ (г=0,256 р<0,014), СКФ (г=-0,218 р<0,007), глобальным склерозом клубочков (г=0,335 р<0,032), КИМ (г=0,283 р<0,001), эндотелином-1 (г=0,286 р<0,042), возрастом (г=0,476 р<0,0001), ИМТ (г=0,476 р<0,0001).

При нормальной геометрии ЛЖ у 8% больных выявлена диастолическая дисфункция. Диастолическая дисфункция миокарда отмечена примерно у половины больных с КР, у 73% пациентов с КГЛЖ, у 30% при ЭГЛЖ (р<0,001). Повышенный уровень аннексина А5 был выявлен у всех пациентов с увеличенным с!Т и у 27% пациентов с неизмененным с!Т, что позволяет сделать вывод о вкладе апоптоза в формирование диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, проявлявшейся нарушением его пассивного расслабления .

У больных ХБП на ранних стадиях, в том числе у нормотензивных больных выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка. Эти нарушения взаимосвязаны с гемо динамическим и факторами, с показателями, характеризующими морфофункциональное состояние почек, с дисфункцией эндотелия и апоптозом.

Уровень аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) - маркера дисфункции миокарда у больных ХБП.

Уровень NT-proBNP у больных ХБП составил 574±47 фмоль/мл, в контрольной группе 225±38 фмоль/мл (р<0,01). Уровень NT-proBNP у больных при ХБП I ст. составил 472±37 фмоль/мл, при ХБП II ст. - 551±37 фмоль/мл, при ХБП III ст. 569±41 фмоль/мл и при ХБП IV ст. 1123±298 фмоль/мл. Концентрация этого маркера дисфункции миокарда была повышена при ХБП I ст. по сравнению с группой здоровых лиц и достигала максимальных значений при ХБП IV ст. Выявлена обратная корреляционная зависимость между величиной СКФ и уровнем NT-proBNP (г=М),313, р<0,05). Выявлено, что нарастание суточной протеинурии сопровождается увеличением концентрации NT-proBNP (г=0,387, р<0,05). При корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между концентрацией аннексина А5 и NT-proBNP у больных ХБП с СКФ более 60 мл/мин (г=0,466, р<0,05). При различных типах ремоделирования уровень NT-proBNP существенно варьировал. Так, при нормальной геометрии ЛЖ он составил 472±37 фмоль/мл, при KP -551±37 фмоль/мл, при КГЛЖ 569±41 фмоль/мл, при ЭГЛЖ - 1123±298 фмоль/мл.У пациентов с диастолической дисфункцией концентрация NT-proBNP была выше, чем при ее отсутствии: 773+153 фмоль/мл и 493±25 фмоль/мл, соответственно (р<0,020). Выявлены взаимосвязи между уровнем NT-proBNP и экскретируемой фракцией Na (г=0,347, р<0,05), экскретируемой фракцией С1 (г=0,639, р<0,01), ВИВР (г=0,351, р<0,05), E/A (г=0,314, р<0,05).

На ранних стадиях ХБП уровень NT-proBNP выше нормы и ассоциирован с выраженностью суточной протеинурии, усилением апоптоза, ремоделированием и диастолической дисфункцией левого желудочка.

Структурные и функциональные изменения крупных сосудов.

У 70 (38%) пациентов толщина комплекса интима-медиа сонных артерий (КИМ) отмечена более 0,8 мм, что расценено как бессимптомное течение атеросклероза. У больных с ХБП I ст. величина КИМ составляла 0,667+0,032 мм, при ХБП II ст. - 0,723±0,41 мм, при ХБП III ст. - 0,846±51 мм, при ХБП IV ст. - 0,906±0,59 мм. При I и II ст. ХБП показатели КИМ были в пределах нормы, достоверных различий между пациентами ХБП I и II ст. не выявлено (р>0,1). У больных с III ст. ХБП этот показатель был на верхней границе нормы, а при ХБП IV ст. был выше нормы (р<0,05). Достоверных различий между величиной КИМ при ХБП III ст. и ХБП IV ст. не выявлено. Однако, величина КИМ у больных с ХБП I—II ст.

достоверно отличалась от величины КИМ у больных ХБП III и IV ст. (р<0,01). У больных с 1ст. ХБП увеличенный КИМ наблюдался в 20%, при II ст. ХБП у 30%, при ХБП III ст. у 38% больных, при ХБП IV ст. у 70% пациентов. Относительный риск увеличения КИМ при ХБП ] ст. составлял 25%, при ХБП II ст. - 42,8%, при ХБП III ст. - 61,3%, при ХБП IV ст. - 233%. Следовательно, наличие ХБП II ст. повышало риск увеличения КИМ в 1,7 раза, ХБП III ст. - в 2,5 раза, ХБП IV ст. - в 9,3 раза (отношение шансов). У мужчин увеличенный КИМ встречался в 48% случаев, а у женщин существенно реже - в 26% случаев ( х2=9,3 р=0,002). Мужской пол повышал риск увеличения КИМ в 2,6 раза (отношение шансов). Относительный риск увеличения КИМ у некурящих составил 66%, а у курящих - 171%. Курение повышало риск увеличения КИМ в 2,6 раза. Величина КИМ при отсутствии АГ была увеличенной у 10%, а при ее наличии - у 45% больных (р<0,05). Наличие АГ повышало риск увеличения КИМ в 7,4 раза (отношение шансов). У нормотензивных пациентов величина КИМ была нормальной в 85% случаев, а у больных с АГ с достигнутым целевым АД в 49% случаев (р<0,003). Не достигнутое целевое АД повышало риск увеличения КИМ в 8,4 раза (отношение шансов). Относительный риск увеличение КИМ в группе с нормальным суточным профилем АД был равен 39%. В группе с нарушенным суточным профилем АД относительный риск увеличения КИМ составлял 90%. Нарушение суточного профиля АД повышало риск увеличения КИМ в 2,3 раза (отношение шансов). У пациентов с нормальной величиной КИМ ИММЛЖ составил 117±5 г/м2, а у пациентов с увеличением КИМ -158±7 г/м2 (р<0,01). Величина КИМ у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ была не изменена. При KP у трети пациентов отмечалось увеличение КИМ, а при концентрической ГЛЖ - у 55% больных ( х2=20,10 р=0,0001). Относительный риск увеличения КИМ в группе с нормальной геометрией ЛЖ составил 11%, при ЭГЛЖ - 23%, при KP - 45%, при КГЛЖ - 122%. Развитие ЭГЛЖ повышало риск увеличения КИМ в 2,1 раза, KP 4,1 раза, КГЛЖ в 11,1 раза (отношение шансов).Отношение пиков E/A при нормальной величине КИМ составляло 1,27±0,03, а при увеличении КИМ 0,93±0,03 (р<0,05). Таким образом, увеличение КИМ сопровождается увеличением ИММЛЖ и нарастанием диастолической дисфункции.У пациентов с увеличенным КИМ уровень ГЦ был выше по сравнению с этим показателем у больных, у которых величина КИМ была нормальной (р<0,01). При нормальной величине КИМ концентрация NT-proBNP составила 528±27 фмоль/мл, а при увеличенном КИМ - 784±81 фмоль/мл (р<0,05).У пациентов с увеличенным КИМ величина потокопосредованной вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД) была снижена (р<0,05). Вместе с тем, вазодилатация в пробе с НГ (ЭНВД) была

в норме. У больных с ХБП 1-П ст. в пробе с реактивной гиперемией величина ЭЗВД достоверно не различалась у пациентов с нормальным и увеличенным КИМ (ЛЫОУА Р= 1,18 р=0,283). Однако, у пациентов с увеличенным КИМ вазодилататорный эффект оказался снижен по сравнению с нормой (Р=4,12 р<0,045). В пробе с НГ отмечено достоверное снижение степени ЭНВД у больных с увеличенным КИМ (АИОУА Р=6,16 р=0,018).

При проведении корреляционного анализа выявлены достоверные зависимости КИМ с длительностью АГ (г=0,557, р<0,0001), уровнем АГ (г=0,433, р<0,0001),ХС ЛПОНП (г=0,218, р<0,022), СКФ (г=-0,294, р<0,001), уровнем креатинина (г=0,224, р<0,002), мочевины (г=0,240, р<0,001) сыворотки крови, индексом резистивности междолевых артерий почек (г-0,645, р<0,007), гомоцистеином (г=0,221, р<0,008), бУСАМ-1 (г=0,550, р<0,002), возрастом (г=0,670, р<0,0001), ИМТ (г=0,295, р<0,001). Был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ для больных с ХБП 1-11 ст. (СКФ более 60 мл/мин). Получена математическая модель (Я2=0,870 Р=19,5 р<0,0006):

КИМ=-0,94+0,015хСистолическоеАД+0,003хВозраст+0,008х

хГлобальный склероз клубочков-0,003хСКФ

Ремоделирование сонных артерий у больных ХБП определяется как гемодинамическими параметрами, липидными нарушениями, так и уровнем СКФ, выраженностью глобального склероза клубочков, нарушением внутрипочечной гемодинамики и дисфункцией эндотелия. Влияние комбинированной терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы-снмвастатином и ингибитором (АПФ)-эналаприлом на функциональное состояние эндотелии.

Для изучения влияния симвастатина (Вазилип, фармацевтическая фирма КРКА) на функциональное состояние эндотелия проведено исследование у 44 человек с ХБП 1-И ст. с дислипидемией. У всех пациентов было достигнуто целевое АД на фоне приема ингибиторов АПФ. С)аБ тах% в сосудах кожи в пробе с АХ был снижен, величина КИМ в норме. К лечению эналаприлом (Энап, фармацевтическая фирма КРКА) был добавлен симвастатин в дозе 20 мг/сут. Через 3 месяца от начала исследования была повторно оценена реактивность микрососудов кожи в пробе с АХ. При анализе результатов исследования установлено, что у 18 пациентов максимальный прирост скорости объемного кровотока в пробе с АХ (ЭЗВД) не изменился, а у 26 - увеличился, что позволило подразделить больных для дальнейшего анализа на 2 группы: 1 группа из 18 человек без отчетливого эффекта терапии сташнами на функцию эндотелия и 2 группа из 26 больных с улучшением функции эндотелия на фоне терапии статинами. Пациенты 1 группы исходно отличались

увеличенными по сравнению с нормой уровнем ГЦ (18,1+3,5 мкмоль/л, р<0,05) и уровнем аннексина А5 (соответственно 3,98±0,52 и 1,44+0,32 нг/мл, р<0,05). По показателям суточной протеинурии, оксидативного стресса и липидограммы пациенты обеих групп достоверно не различались. Через 3 месяца от начала лечения у пациентов 1 и 2 групп отмечалось снижение уровня ХС, ХС ЛПОНП и ТГ, хотя они и не достигли нормальных значений. Достоверных различий между группами ни исходно, ни через 3 месяца получено не было. Концентрация аннексина А5 также оставалась повышенной по сравнению с нормой в обеих группах (р<0,0001). В динамике данный показатель во 2 группе снизился до 1,31+0,25 нг/мл (р<0,05), а в 1 группе - нет (3,65+0,37 нг/мл).

Таким образом, показано, что терапия ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы -симвастатином в сочетании с ингибитором АПФ-эналапрйлом способствует улучшению вазодилататорной реакции микрососудов кожи (ЭЗВД) у части больных ХБП 1-Н ст. Больший эффект эндотелиопротекции отмечен при более низком уровне маркера апоптоза аннексина А5 и гомоцистеина.

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической болезнью почек на ранних стадиях наблюдается увеличение уровня аннексина А5, отражающего выраженность апоптоза, которое ассоциировано с протеинурией и нарастает по мере прогрессирования хронической дисфункции почек

2. У больных с начальными стадиями хронической болезни почек выявляются снижение максимальной амплитуды вазодилататорного ответа в пробе с ацетилхолином и нитроглицерином, сочетающееся с повышением уровня диеновых конъюгатов, гомоцистеина, что свидетельствует о вазомоторной дисфункции микроциркуляторного русла, ассоциированной с активацией оксидативного стресса, которая нарастает по мере дисфункции почек.

3. У больных хронической болезнью почек со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 90 мл/мин уровень эндотелина-1 повышен в сыворотке крови, нарастает по мере прогрессирования стадии хронической болезни почек, коррелирует с уровнем суточной протеинурии, в том числе у нормотензивных больных и у больных с достигнутым целевым уровнем АД.

4. У больных хронической болезнью почек 1-Н стадии сниженный максимальный прирост объемной скорости кровотока в пробе с ацетилхолином и повышенный уровень эндотелина-1 в сыворотке крови сочетаются с нарушением суточного профиля артериального давления и ассоциируются с концентрической гипертрофией левого желудочка.

5. Начальное снижение скорости клубочковой фильтрации у больных хронической болезнью почек и нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся снижением максимального прироста объемной скорости кровотока в пробе с ацетилхолином, повышением уровня растворимой сосудистой молекулы адгезии и эндотелина-1, сочетается с увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

6. При ранних стадиях хронической болезни почек снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциировано со снижением максимальной амплитуды вазодилататорного ответа в пробе с ацетилхолином и нитроглицерином, толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и индексом массы миокарда левого желудочка.

7. Концентрическая гипертрофия левого желудочка у больных хронической болезнью почек ассоциирована с гемодинамической нагрузкой, снижением максимального прироста объемной скорости кровотока в пробе с нитроглицерином, значительным повышением уровня эндотелина-1 и аннексина А5 в сыворотке крови, снижением скорости клубочковой фильтрации, увеличением резистивного индекса междолевых артерий почек и большей выраженностью глобального склероза клубочков почек.

8. У больных хронической болезнью почек 1-И стадии выявляется диастолическая дисфункция левого желудочка, характеризующаяся увеличением времени замедления раннего диастолического потока, в том числе у нормотензивных пациентов и у больных с достигнутым целевым уровнем АД и сочетающаяся с повышенным уровнем аннексина А5, эндотелина-1 в сыворотке крови и выраженностью глобального склероза клубочков почек.

9. Концентрация аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови у больных хронической болезнью почек 1-П стадии увеличена, достигает наиболее высоких значений при ХБП IV стадии, и ассоциируется с увеличением времени замедления раннего диастолического потока, нарастанием суточной протеинурии, снижением скорости клубочковой фильтрации, повышенным уровнем аннексина А5.

10. У больных на ранних этапах хронической болезни почек включение в терапию препаратов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с ингибиторами АПФ оказывает положительное влияние на функциональное состояние эндотелия, что проявляется увеличением максимального прироста объемной скорости кровотока в пробе с ацетилхолином и уменьшением выраженности апоптоза, о чем свидетельствует снижение уровня аннексина А5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с начальной дисфункцией почек целесообразно проводить эхокардиографию и ультразвуковое исследование сонных артерий для оценки выраженности структурных изменений сердца и сосудов, а также с целью раннего выявления диастолической дисфункции левого желудочка.

2.Пациентам с 1-2 стадией хронической болезни почек с нормальными и высоконормальными цифрами офисного артериального давления показано суточное мониторирование для выявления нарушений профиля артериального давления.

3. Пациентам на ранних стадиях хронической болезни почек целесообразно определение уровня аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида для прогнозирования ранних нарушений диастолической дисфункции левого желудочка.

4.Больным с 1-2 стадиями хронической болезни почек показано включение в терапию ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы -симвастатина в сочетании с ингибитором АПФ - эналаприлом, что улучшает функциональное состояние эндотелия.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Васина ЕЛО., Дегтерева O.A. Предикторы развития атеросклероза у больных с хронической болезнью почек // Региональное кровообращение и микроциркуляция.-2004.-Т.З.-№4 (12).-С. 17-20.

2. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Васина Е.Ю. Вазомоторная форма дисфункции эндотелия как предвестник атеросклероза при хронической болезни почек // Региональное кровообращение и микроциркуляция.-2005.-Т.4.-№ 1 (13).-С. 14-16.

3. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Ачкасова В.В. Неинвазивные методы оценки вазомоторной формы дисфункции эндотелия у больных хронической болезнью почек // Региональное кровообращение и микроциркуляция.-2005.-Т.4.-Х°3(15).-С.62-67.

4. Смирнов A.B., Добронравов В.А., Голубев Р.В., Трофименко И.И., Панина И.Ю. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек // Нефрология.-2005.-Т.9.-№2.-С.48-53.

5. Панина И.Ю. Влияние артериальной гипертснзии на функцию эндотелия при хронической болезни почек // Региональное кровообращение.-2005.-Т.4.-№4(16).-С.44-49.

6. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Тугушева Ф.А. Значение аннексина А5 в оценке тяжести эндотелиальной дисфункции на доклинической стадии атеросклероза у больных хронической болезнью почек // Нефрология.-2005.-Т.9.-№4.-С.41-46.

7. Панина И.Ю. Влияние статинов на реактивность сосудов микроциркуляторного русла при хронической болезни почек // Региональное кровообращение и микроциркуляция.-2006.-Т.5.-№2( 18).-С.37-41.

8. Панина И.Ю. Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек // Нефрология.-2006.-Т.10.-№2.-С.ЗЗ-38.

9. Панина И.Ю. Поверхностная сосудистая молекула адгезии-1 при хронической болезни почек // Вестник Санкт-Петербургского Университета. -2006.-Вып.З.-С.23-30.

10. Смирнов A.B., Седов В.М., Лхаахуу Од-Эрдене, Каюков И.Г., Добронравов В.А., Панина И.Ю. Снижение скорости клубочковой фильтрации как независимый фактор риска сердечно-сосудистой болезни // Нефрология.-2006.-Т.10.-№4.-С.7-18.

11. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Деггерева O.A. Артериальная гнлертензия и эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек // Артериальная гипертензия.-2006.-Т.12.-№4.-С.352-358.

12. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Тугушева Ф.А., Меншутина М.А. Скорость клубочковой фильтрации - показатель функционального состояния на ранних стадиях хронической болезни почек // Терапевтический архив.-2007.-Т.79.-№6.-С.25-30.

13. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Ачкасова В.В., Щевякова Е.В., Деггерева O.A., Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Влияние изменения скорости клубочковой фильтрации на функцию эндотелия у больных хронической болезнью почек с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия.-2008.-Т.14.-№4.-С.356-360.

14. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Тугушева Ф.А., Румянцев А.Ш. Влияние дислипидемии на развитие микроциркуляторных нарушений у больных хронической болезнью почек // Нефрология и диализ.-2005.-Т.7.-№3.-С.340-341.

15. Панина И.Ю,, Меншутина М.А., Смирнов A.B., Петрищев H.H., Добронравов В.А., Васина Е.Ю. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Нефрология.-2004.-Т.8, Приложение 2-С.75-78.

16. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Деггерева O.A. Взаимосвязь между гипертрофией левого желудочка и эндотелиальной дисфункцией у больных хронической болезнью почек // Омский научный вестник.-2005.-№13.-С.209-211.

17. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Васина Е.Ю. Сравнительная оценка вазомоторной формы дисфункции эндотелия у больных с нефротическим синдромом и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Материалы международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль.-2005.-С.87.

18. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш. Информативность высокочастотной ультразвуковой допплерографии в оценке системных изменений реактивности сосудов при атеросклерозе у больных хронической болезнью почек // Материалы 11

международной конференции Ангиодоп-2005 «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине», Сочи.-2005.-С.117.

19. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш. Об использовании высокочастотной ультразвуковой допплерографии для оценки функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла // Материалы 1-го Российского Научного Форума «Инновационные технологии медицины 21 века», Москва.-2005.-С.113.

20. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. Взаимосвязь концентрации гомоцистеина в сыворотке крови и состояния микроциркуляторного русла у больных хронической болезнью почек // Нефрология и диализ.-2005.-Т.7.-№3.-С.341.

21. Панина И.Ю. Вазомоторная форма дисфункции эндотелия доклинический этап развития атеросклероза у больных хронической болезни почек // Материалы 1-го Российского Научного Форума «Инновационные технологии медицины 21 века», Москва.-2005.-С. 113.

22. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Дегтерева O.A., Шевякова О.В. Особенности ремоделирования и дисфункции миокарда у больных хронической болезнью почек // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,-2005.-Т.4.-№4. Приложение.-С.299.

23. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Дегтерева O.A. Диагностические возможности ультразвуковой оценки вазомоторной дисфункции эндотелия у больных хронической болезнью почек // Сборник научных работ юбилейной конференции, носвященной 60-летию кафедры рентгенологии и радиологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова «Роль лучевой диагностики в многопрофильной клинике и лечебных учреждениях стоматологического профиля»,Санкт-Петербург.-2005.-С.134.

24. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Дегтерева O.A., Шевякова Е.В. Состояние комплекса интима-медиа сонных артерий при хронической болезни почек // Сборник научных работ юбилейной конференции, посвященной 60-лети. Кафедры рентгенологии и радиологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова «Роль лучевой диагностики в многопрофильной клинике и лечебных учреждениях стоматологического профиля»,Санкт-Петербург,-2005.-С.177.

25. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Власов Т.Д., Меншутина М.А., Васина Е.Ю. Способы оценки функционального состояния эндотелия // Материалы Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике», Москва.-2004.-С.115.

26. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. Механизмы дисфункции эндотелия при хронической болезни почек // Труды 4-й Международной научно-практической конференции «Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования», Витебск.-2006.-С.219-223.

27. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Дегтерева O.A. Инструментальные методы диагностики атеросклероза при хронической болезни почек /7 Материалы 12 Международной конференции Ангиодоп-2006 «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине», Сочи.-2006.-С. 101-102.

28. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Ачкасова В.В. Вариабельность сердечного ритма при хронической болезни почек // Артериальная гипертензия.-2006.-Т.12.Приложение.-С.77.

29. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Тугушева Ф.А., Ачкасова В.В. Влияние оксидативного стресса на выраженность эндотелиальной дисфункции у больных хронической болезнью почек // Ангиология и сосудистая хирургия. -2006.-Приложение. -С. 2 3.

30. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Ачкасова В.В. Динамика вазомоторной дисфункции эндотелия у больных хронической болезнью почек // Ангиология и сосудистая хирургия.-2006,-Приложение.-С.51.

31. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Дегтерева O.A., Меншутина М.А. Концентрация фактора некроза опухоли альфа у больных хронической болезнью почек // Кардиология СНГ.-2006.-Т.4.-№1.-С.214-215.

32. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Коношкова Р.Л., Ачкасова В.В. Влияние суточного профиля артериального давления на микроциркуляцию у больных хронической болезнью почек // Кардиоваскулярная терапия и прфилактика.-2006.-Т.5.Приложение.-С.277.

33. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Деггерева O.A., Меншутина М.А. Аннексин-А5-маркер выраженности эндотелиальной дисфункции у больных хронической болезнью почек на доклинической стадии атеросклероза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2006.-Т.5.Приложение.-С.277-278.

34. Зубина И.М., Тугушева Ф.А., Куликова А.И., Панина ИЛО. Взаимосвязь липопероксидации с уровнем триглецеридов сыворотки крови // Нефрология и диализ.-2005.-Т.7.-№3.-С. 132.

35. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев A.III., Гирина М.Б. К алгоритму оценки микроциркуляторных расстройств у больных хронической болезнью почек // Новые технологии.-2005,-№4.-С.5-6.

36. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Тугушева Ф.А. Влияние артериальной гипертензии на реактивность сосудов у больных хронической болезнью почек // Клиническая патофизиология.-2006.-№2.-С.59-60.

37. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Тугушева Ф.А. Эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек // Материалы I Национального Конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва.-С. 166-167.

38. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Ачкасова В.В. Активность автономной нервной системы и факторы риска атеросклероза при хронической болезни почек // Материалы I Национального Конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва.-С. 167.

39. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Васина J1.B., Румянцев А.Ш. Диагностическая ценность определения уровня аннексина А5 при ишемической болезни сердца и хронической болезни почек // Ученые записки Санкт-

Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.-2007.-Т. 14.-№1 .-С.55-57.

40. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Ачкасова В.В. Особенности вазомоторной формы эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у больных хронической болезнью почек // Региональное кровообращение и микроциркуляция.-2007.-№ 1 (21 ).-С. 120.

41. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Васина Л.В., Дегтерева O.A. Эндотелиальная дисфункция и проблемы атерогенеза на ранних стадиях хронической болезни почек // Кардиология СНГ.-2007.-Т.5.-№1 .-С.92.

42. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Тугушева Ф.А. Функциональная активность эндотелия на ранних стадиях хронической болезни почек // Клинико-лабораторный консилиум.-2007.-№ 16(май).-С.8-9.

43. Петрищев H.H., Смирнов A.B., Панина И.Ю., Меншутина М.А., Румянцев А.Ш., Ачкасова В.В., Дегтерева O.A. Влияние целевого уровня артериального давления на эндотелиальную дисфункцию у больных хронической болезнью почек // Материалы VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)», Ярославль.-2007.-С.64.

44. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Дегтерева O.A. Динамика диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у больных хронической болезнью почек с артериальной гипертензией // Нефрология и диализ.-2007.-Т.9.-№3.-С.268.

45. Шевякова Е.В., Смирнов A.B., Добронравов В.А., Волков М.М., Дегтерева O.A., Панина И.Ю. Дисфункция миокарда, оцениваемая методом тканевой допплерографии и фосфорно-кальциевый баланс у пациентов па программном гемодиализе // Нефрология и диализ.-2007.-Т.9.-№3.-С.292.

46. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Дегтерева O.A., Тугушева Ф.А. Увеличение комплекса интима-медиа сонных артерий на ранних стадиях хронической болезни почек // Материалы Российского национального конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ», Москва.-2007.-С.234.

47. Смирнов A.B., Панина И.Ю., Румянцев А.Ш. Структурно-функциональные особенности миокарда и способы их коррекции у больных с дисфункцией почек. Пособие для врачей. Издательство СпбГМУ.-2007.-32С.

48. Смирнов A.B., Добронравов ВА-, Каюков И.Г., Есаян A.M., Кучер А.Г., Тугушева Ф.А., Трофименко И.И., Панина И.Ю., Волков М.М. Рекомендации Научно-исследовательского ииститута нефрологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова', определение, классификация, диагностика и основные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых// СПб, «Левша. Санкт-Петербург», 2008.-С.51.

49. Petrishchev N.N., Smirnov A.V., Panina I.Y., Menshutina M.A., Achkasova V.V. Mechanisms of vasomotor form of endothelial dysfunction in chronic kidney disease // Chinese Journal of Pathophysiology.-2006.-Vol. 22, №13 (Suppl).-P. 121.

50. Smirnov A.V., Petrishchev N.N., Panina I.Y., Menshutina M.A., Rumyantsev A.Sh., Konoshkova R.L. Peculiarities of endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease with different daily profile of arterial pressure // International Congress "Hypertension - from Korotkov to present days", Abstract book, September 15-17, 2005, Saint-Petersburg, Russia.-P. 130

51. Smirnov A., Panina I., Rumyantsev A., Menshutina M., Degtereva O.. Factors determining the level of concentration of vascular cellular adhesion molecule-1 in chronic kidney disease. EDI A, abstract book, 2006.-P. 282.

52. Smirnov A.V., Petrischev N.N., Panina I.Y., Rumyantsev A. Sch.. Influence of Annexin A5 and VCAM 1 concentration on the function of the endothelium at patients with chronic kidney disease. World Congress of Nephrology April 21-25, 2007.- Rio de Janeiro, Brazil.-Book of Abstracts.-P.230.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

А5 - аннексии А5 АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АГ1Ф-ангиотензинпревращающий фермент АХ - ацетилхолии

ВИВР - время изоволюмического расслабления ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ДК - диеновые конъюгаты ДЭ - дисфункция эндотелия

Е/А - отношение максимальной скорости раннего и позднего диастолического наполнения

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела

ГМГ-КоА-редуктаза- ЗгидроксиЗметилглютарилкоэнзим А редуктаза

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КИМ - комплекс интима-медиа сонных артерий

КР - концентрическое ремоделирование

ЛЖ - левый желудочек

НГ - нитроглицерин

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТГ - триглицериды

ХБП - хроническая болезнь почек

ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ШО - шиффовы основания

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

(1Т - время замедления раннего диастолического потока

ЭТ-ргоВОТ - аминотерминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида

бУСАМ-1 - растворимая форма сосудистой молекулы адгезии С)аз тах% - максимальный прирост объемной скорости кровотока

Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 10.07.2009 Усл. печ. л..2,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 896/09 197089, Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ