Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа телмисартаном, периндоприлом и их комбинацией

ЧЕКНЁВА Ирина Сергеевна

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬИОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ТЕЛМИСАРТАНОМ, ПЕРИНДОПРИЛОМ И ИХ КОМБИНАЦИЕЙ

14.01.05 - Кардиология

1 2 Я Н В 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

005006976

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель:

член-корреспондент РАН, академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Беленков Юрий Никитич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сыркин Абрам Львович Агеев Фаиль Таипович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет» Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится «_/(/_» улАр оиУ 2012г. в «-/5 » час0в на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова (119992, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан «•~\3 » 1 Г7~} _20^/г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является частым, прогностически неблагоприятным исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний [Czuriga I., 2005]. Распространенность ХСН в России достигает 7% [Агеев Ф.Т., 2010], а однолетняя смертность - 12%, несмотря на возможность лечения современными нейрогуморальными модуляторами [Мареев В.Ю., 2010]. Наличие сопутствующего сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) значимо ухудшает течение, эффективность лечения и прогноз больных ХСН [Арутюнов Г.П., 2009].

Сегодня помимо общепризнанной нейрогуморальной теории развития и прогрессирования ХСН [Ольбинская Л.И., 2001], активно изучается роль процессов окисления и иммунного воспаления в патогенезе заболевания [Иванов С.Г., 2006]. Эти процессы, особенно в условиях гипергликемии, приводят к нарушению функции эндотелия [Hunt S., 2009], а также активному ремоделированию сосудов и сердца [Лили Л., 2007; Hosenpud J., 2007].

Одним из универсальных механизмов повреждения эндотелия является оксидативный стресс (ОС) [Фёдорова Т.Н., 2005]. Дисфункция эндотелия (ДЭ) - это результат индукции свободно-радикальных процессов, которые обуславливают снижение секреции эндогенного оксида азота (NO), доминирование и хроническую гиперактивацию вазоконстрикторных, проагрегант-ных систем, снижение антипролиферативной активности, стимуляцию клеточного апоптоза [Bauersachs J., 2004; Chong А., 2003; Giordano F., 2005]. Свободные радикалы также повреждают кардиомиоциты [Lendmesser U., 2002], способствуя прямому отрицательному инотропному эффекту [Козио-лова H.A., 2010]. В свою очередь, избыточная выработка провоспалительных цитокинов обуславливает интенсификацию процессов окисления, прогресси-рование дисфункции эндотелия, апоптоз клеток гладкой мускулатуры и кар-диомиоцитов [Amosova Е., 2004; Anker S., 2004; Packard R.( 2008].

Учитывая нейрогуморальный и иммунный дисбаланс, а также особую роль ДЭ в развитии заболевания, восстановление функции эндотелия становится новым терапевтическим направлением и эффективным способом предотвращения прогрессирования процессов ремоделирования, улучшения гемодинамики, прогноза и качества жизни у больных ХСН и СД 2 типа.

Согласно Европейским и Российским рекомендациям при лечении ХСН препаратами первой линии являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотен-зину II (АРА) [Мареев В.Ю., 2009; Dickstein К., 2008]. Анализ клинических исследований показал некоторые преимущества иАПФ в отношении снижения кардиоваскулярного риска, риска развития жизнеугрожающих осложнений, уменьшения количества госпитализаций и улучшения отдаленного прогноза пациентов с ХСН и СД 2 типа [Мареев В.Ю., 2009; Hunt S., 2009]; а целесообразность применения АРА в терапии ХСН определяется более эффективным обратным развитием ДЭ за счет блокирования действия ангиотензи-на II (конечного продукта РААС). Поэтому сегодня активно изучается вопрос об использовании возможной комбинации иАПФ+АРА с целью оптимизации тактики ведения этих больных и улучшения качества их жизни.

Накопленный научный и клинический опыт, широкая распространенность и высокая социально-экономическая значимость ХСН и СД 2 типа обуславливают необходимость оптимизации консервативных подходов к лечению этих заболеваний и более детальное изучение плейотропных эффектов уже применяемых препаратов, что определяет актуальность темы диссертации.

Цель исследования

Оптимизация диагностики, тактики ведения и фармакотерапии ХСН ише-мического происхождения у больных СД 2 типа на основе оценки клинико-функционального состояния, показателей внутрисердечной гемодинамики, параметров дисфункции эндотелия и левого желудочка (ЛЖ), показателей окси-дативного стресса и цитокинового механизма воспаления в течение 32-недельной терапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинацией.

Задачи исследования

1. Оценка влияния гипергликемии на клиническое течение, параметры кардиогемодинамики, показатели дисфункции ЛЖ и дисфункции эндотелия, параметры ОС и цитокинового воспаления у больных ХСН.

2. Изучение зависимости степени тяжести ХСН (динамика ФК, дистанции 6-минутной ходьбы, баллов по ШОКС и Миннессотсткому опроснику качества жизни) и параметров внутрисердечной гемодинамики от уровня МНУП, параметров окисления белков и липидов, уровня ФНО-а, ИЛ-10 и фактора Виллеб-ранда (фВ) у больных ХСН и СД 2 типа.

3. Сравнение влияния периндоприла и телмисартана на клинико-функционапьное состояние пациентов и параметры кардиогемодинамики у больных ХСН и СД 2 типа в течение 16 недель наблюдения.

4. Сравнение воздействия периндоприла и телмисартана на лабораторные маркеры дисфункции эндотелия, ОС и цитокинового воспаления у больных ХСН и СД 2 типа в течение 16 недель терапии.

5. Изучение влияния комбинированного лечения периндоприлом и тел-мисартаном по сравнению с монотерапией каждым препаратом на исследуемые параметры у больных ХСН и СД 2 типа в течение 16 недель лечения.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение и сравнительная оценка влияния периндоприла, телмисартана и их комбинации в составе стандартной терапии ХСН на клинико-функциональное состояние, показатели внутрисердечной гемодинамики, параметры дисфункции эндотелия, показатели ОС и цитокинового механизма воспаления у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.

Научно-практическая значимость

Внедрение в клиническую практику отделения кардиологии №1 УКБ №1 ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова новых биомаркеров оксида-тивного стресса и цитокинового механизма воспаления с целью оптимизации диагностики, ведения и фармакотерапии больных ХСН и СД 2 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергликемия способствует значимому ухудшению клинико-динамических показателей, ДЭ, активации процессов окисления белков и липидов, повышению уровня ИТ-ргоВИР и провоспалительных цитокинов у больных ХСН.

2. При лечении телмисартаном отмечается более выраженное уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни по сравнению с периндоприлом или комбинацией двух препаратов у больных ХСН и СД 2 типа.

3. Лечение телмисартаном приводит к значимому улучшению кардиогемоди-намики, показателей ОС, уменьшению уровня МНУП, фВ и цитокиновой активности по сравнению с периндоприлом и комбинацией препаратов.

4. Лечение телмисартаном способствует достоверному увеличению количества антиоксидантных сульфгидрильных групп белков, что свидетельствует об уменьшении окислительной активности плазмы у больных ХСН и СД 2 типа.

Внедрение в практику. Разработанные рекомендации по определению биомаркеров ОС и цитокинового механизма воспаления, лабораторной оценке дисфункции ЛЖ и использованию телмисартана в комплексной терапии больных ХСН и СД 2 типа применяются в отделении кардиологии №1 УКБ №1 ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась «18» мая 2011г. на заседании кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором, и большинство из них выполнялись им лично. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор, клиническое обследование и наблюдение за больными, исследование биомаркера хронической сердечной недостаточности (МНУП) 'экспресс-методом, формирование базы данных,

статистическая обработка и анализ полученных результатов, формулировка [ I

6

выводов, оформление работы, написание статей и диссертации проведено лично автором. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от определения цели и постановки задач до клинической реализации исследования, анализа результатов и внедрения их в клиническую практику.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 научных работ, материалы диссертации доложены на «Европейском Конгрессе по Сердечной Недостаточности» в 2011г.

Краткое описание структуры диссертационной работы: диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 42 отечественных и 201 иностранных источников. Диссертация изложена на 154 страницах машинописи, иллюстрирована 34 рисунками и 29 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 82 пациента. Основную группу составили 52 больных с стабильным течением ХСН I - III ФК (NYHA) с диастолической дисфункцией миокарда (Е/А<1) и сохраненной контрактильной способностью сердца (ФВ>40%), развившейся на фоне ИБС, в сочетании с СД 2 типа средней и тяжелой степени в стадии компенсации. Средний возраст больных составил 63,2±8,2 года (24 мужчины и 28 женщин от 42 до 79 лет). Отдельно была сформирована группа сравнения из 30 пациентов с ХСН I - III ФК (NYHA) ишемического происхождения без сопутствующего СД 2 типа.

Критериями исключения являлись ХСН IV ФК, наличие клапанных пороков сердца, некоронарогенных заболеваний миокарда, нестабильной сте-

нокардии или ОКС, тяжелых заболеваний печени и почек, онкологических заболеваний, стандартные противопоказания к приему иАПФ/АРА.

Средняя длительность ХСН составила 3 (2;4,5) года, средний ФК ХСН 2,5±0,42 (42,3% больных - с II ФК и 53,8% - с III ФК), среДняя ФВЛЖ 45,3% (40,5;47,6), средняя длительность СД 2 типа 8 (3;10) лет, средний уровень НЬА1С 6,75% (6,1;7,3). На момент включения в исследование больные не должны были получать лечение исследуемыми иАПФ и АРА.

До момента включения в исследование пациенты проходили лечение в условиях эндокринологического стационара с целью верификации диагноза и

подбора/коррекции гипогликемической терапии. Затем был этап скрининга,

«

предполагавший комплексное обследование, после чего пациенты были ран-домизированны на 2 группы случайным образом. Первая группа (27 человек) получали монотерапию периндоприлом (титрование дозы до 5 мг/сут) в течение 16 недель. Вторая группа (25 человек) получали монотерапию телми-сартаном (титрование дозы до 80 мг/сут) в течение 16 недель. Через 3 месяца условно формировалась 3-я группа - группа комбинированной терапии в течение следующих 16 недель (к группе периндоприла добавляли телмисартан и, наоборот, к группе телмисартана добавляли периндоприл). Средние дозы препаратов составили 3,8 мг/сут и 65,5 мг/сут для периндоприла и телмисартана, соответственно. Титрование доз препаратов проводилось под контролем АД, уровня креатинина и калия. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести ХСН и СД 2 типа, получаемой терапии (стандартное рекомендованное лечение ХСН и СД 2 типа). Общая продолжительность исследования - 32 недели. Клинико-функциональные характеристики, инструментальные показатели и лабораторные показатели ОС оценивали в исходе, после завершения периода монотерапии, а также после этапа комбинированной терапии.

В комплексное обследование входили физикальный осмотр, оценка клинического состояния по ШОКС (по Мареева В.Ю) и опроснику КЖ, тест с 6-минутной ходьбой, стандартные лабораторные исследования, ЭКГ, суточное

мониторирование ЭКГ и АД, Эхо-КГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости; дополнительно проводилось определение плазменных уровней МНУП, показателей оксидативного стресса, цито-кинового механизма воспаления и маркеров дисфункции эндотелия.

Проводилось определение различных фракций МНУП: собственно МНУП - с помощью анализатора неотложных состояний Triage* Meter Plus, Biosite (США) и иммуннофлюоресцентных панелей Triage* BNP Test (экспресс-метод), и NT-proBNP - иммуннохемолюминесцентным методом с помощью аппарата Иммолайт, Siemens (США).

Исследование процессов окисления липидов в плазме крови:

а) определение уровня вторичных продуктов ПОЛ (ТБК-реактивных продуктов) по стандартной методике [Uchiyama М., 1998], которые отражают уровень МДА в плазме крови: МДА без окисления (N до 1 нмоль/мл); МДА, индуцированный окислением (in vitro) для оценки предрасположенности МДА к окислению, свидетельствующий об интенсивности ОС (N до 100 нмоль/мл);

б) определение окислительной резистентности ЛПНП с помощью Fe2+-индуцированной хемилюминесценции (XJI) (регистрация интенсивности сверхслабого свечения при генерации ионами Fe2+ свободных радикалов в препаратах ЛПНП сыворотки крови в условиях измененной физико-химической конформации липидов), метод высокочувствителен и высокоспецифичен [Владимиров Ю.А., 1979]: интенсивность быстрой вспышки (h, мм), (прямо пропорциональна исходному уровню накопленных продуктов ПОЛ в ЛП); латентный период (L, мм), следующий за быстрой вспышкой, свидетельствует о резистентности ЛП к последующему окислению; максимальная интенсивность медленной вспышки (Н, мм) в конце процесса ХЛ отражает способность субстрата (ЛП) к окислению.

Исследование процессов окисления белков в плазме крови: а) определение окисления альбумина, метод флюоресцентных зондов К35, изменяющих своё свечение при реструктуризации молекулы альбумина [метод Добрецова Г.Е., Грызунова Ю.А.] с целью изучения функциональной и анти-

оксидантной активности белка: общая концентрация альбумина (ОКА), характеризующая общее число центров связывания в молекуле сывороточного альбумина для зонда К-35 (N > 35 г/л); эффективная концентрация альбумина (ЭКА), отражающая число и свойства свободных мест связывания альбумина сыворотки (в норме совпадает с ОКА, N > 35 г/л); индекс функциональной активности альбумина есть соотношение ЭКА/ОКА (N = 0,9-1); окисляе-мость альбумина (in vitro), отражает степень уменьшения связывающей способности альбумина для зонда К35 при автоокислении (N = 1,2-1,6) (высокая окисляемость свидетельствует о возможном избытке оксидантных агентов, низкая окисляемость свидетельствует о возможной пониженной транспортной способности белка и невозможности окисления);

б) определение количества антиоксидантных неокисленных SH-групп белков с помощью флюорометрического метода, используя специфичную для SH-групп флюоресцентную метку Tio-Glo ТМ5 (N = 400-600 мкмоль/л);

в) определение интенсивности окислительной деструкции белков на основании динамики уровня карбонильных производных, регистрируемых в реакции с 2,4-динитрофенилгидразином (ДНФГ) (реакция взаимодействия окисленных аминокислотных остатков белков с ДНФГ и образование производных 2,4-динитрофенилгидразонов), оценивался исходный уровень карбонильных групп и после 20-часового окисления, результаты представлены в пересчете на 1 мг белка (при ХСН уровень карбонильных групп белков составляет около 0,2 нмоль/мг) [Banfi С., 2008].

Исследование уровня биологически активных участников цитокинового звена воспаления и маркеров дисфункции эндотелия в плазме крови: твердофазный иммуноферментный метод с использованием коммерческих наборов Бепфг Medsystems (Австрия) для провоспалительного ФНО-а (N до 2,35 пг/мл), INVITROGEN (США) для противовоспалительного ИЛ-10 (N до 0,01 пг/мл) и Technoclon (Technozym vWF:AgEIISE) (Австрия) для фактора Вил-лебранда (N = 0,5 - 1,5 U/мл).

Лабораторные анализы выполнялись в лаборатории иммуннологических и гормональных исследований Клиники акушерства и гинекологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и лаборатории биофизических основ патологии ФГУ НИИ ФХМ Росздрава.

Статистический анализ. Статистическая обработка проводилась с помощью Ехсе11 2007, пакета прикладных статистических программ 81аизиса 6.0 с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики. Все количественные показатели были протестированы на предмет нормальности их распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные представлены в виде медианы, значений 25- и 75-го процентилей при непараметрическом распределении. При нормальном распределении данные представлены в виде средняя величина ± стандартное отклонение. Для ¿качественных» показателей определяли частоту выявления показателя в процентах. Для определения корреляционных связей использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверность динамики показателей связанных групп оценивалась с помощью критерия Вилкоксона для парных измерений. При анализе межгрупповых различий количественных показателей использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия, если вероятность случайного их характера не превышала 5% (р<0,05).

Результаты исследования их обсуждение

Оценка вклада гипергликемии в течение ХСН.

С целью оценки вклада гипергликемии в течение ХСН проводился сравнительный анализ исходных данных пациентов основной группы (ХСН и СД 2 типа) и группы сравнения (ХСН). Протокол комплексного обследования больных последней группы был аналогичен таковому для больных основной группы. Анализ анамнестических данных свидетельствует о статистической сопоставимости двух групп по основным критериям (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ХСН в сочетании с СД 2 типа и без него

Показатель ХСН + СД, п=52 ХСН, п=30

Возраст, лет 63,2 ± 8,2 60,6 ± 9,3

Пол, мужчины/женщины 24/28 25/5

Средний ФК ХСН * 2,5 ± 0,42 2,3 ±0,5

Средняя длительность ХСН, годы 3 (2; 4,5) 4 (2; 6)

Тест 6-мин ходьбы, м 280 (220; 360) 390 (300; 405)

Баллы по шкале КЖ * 47,5 (40,5; 51) 32 (15; 47)

Баллы по ШОКС * 6 (5; 7) 3,7 (3; 5)

ФВ ЛЖ, % * 45,3 (40,5; 47,6) 37 (30; 39)

Е/А* 0,70 (0,60;0,83) 1 (0,7;1,8)

МДА окисл, нмоль/мл * 127,5 (100,7; 144) 110(93; 120)

ЭКА, г/л * 34,31 (31,26; 41,09) 39 (32; 43)

Окисл-ть альбумина * 1,65 (1,46; 1,89) 1,5(1,4:1,7)

ФНО-а, нг/л * 8,33 (3,72; 10,3) 3,3(1,3;7,9)

Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01

Установлено, что у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа клинико-функциональное состояние было достоверно тяжелее, чем в группе сравнения (большее количество баллов по шкале КЖ и ШОКС на 15,5 и 2,3, соответственно). В этой же группе нарушение углеводного обмена ассоциировалось с более выраженной диастолической дисфункцией при сохраненной контрактильной способности сердца (табл. 1), что подтверждает значимый вклад гипергликемии в нарушение процессов расслабления миокарда.

Уровень прогностического биомаркера ЫТ-ргоВЫР был достоверно выше у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа (в 6,7 раз больше нормы) по сравнению с пациентами без гипергликемии (в 4,6 раз больше нормы), что предполагает более худший прогноз при сопоставимой тяжести состояния в обеих группах (средний ФК ХСН 2,5±0,42 и 2,3±0,5, соответственно) (рис. 1).

Рис. 1. Исходный уровень ИТ-ргоВМР у больных ХСН с СД 2 типа и без него

Показано, что наличие СД достоверно в большей степени влияет на накопление вторичных продуктов ПОЛ (уровень окисленного МДА выше на 17,5 нмоль/л) и оксидантных агентов (окисляемость альбумина > 1,6) в плазме крови, а также на активацию цитокинового звена воспаления (уровень ФНО-а в 2,5 раза больше нормы) и уменьшение антиоксидантного потенциала плазмы (уровень вН-групп 154,2 и 176 мкмоль/л, соответственно) (рис.2).

Рис. 2. Исходное количество неокисленных БН-групп у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа и без него

Сравнительный анализ лечения телмисартаном, периндоприлом и их комбинацией у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.

Группы монотерапии периндоприлом и телмисартаном перед началом исследования были статистически сопоставимы по анамнестическим характеристикам (пол, возраст, длительность ХСН и СД 2 типа), а также по показателям функционального статуса, кардиогемодинамики и степени наруше-

ния углеводного обмена (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика включенных в сравнительный анализ пациентов

Показатель периндоприл, п=27 телмисартан, п=25

Возраст, лет 62,8 ± 8,4 63,9 ± 8,2

Пол, мужчины/женщины 12/15 12/13

Средний ФК ХСН 2,48 ± 0,5 2,52 ±0,41

Средняя длительность ХСН, годы 3 (2; 5) 2 (2; 4)

Средняя длительность СД, годы 7,5 (3; 10) 8(4; 10)

Тест 6-мин ходьбы, м * 290 (230; 360) 270 (210; 330)

Баллы по шкале КЖ 46 (41; 50) 49 (40; 52)

Баллы по ШОКС ** 6 (5; 7) 7 (5; 7)

ФВ ЛЖ, % * 46,7 (42,9; 47,8) 43 (40,2; 45,6)

Е/А ** 0,68 (0,6; 0,9) 0,73 (0,68; 0,8)

НЬА1с плазмы крови, % 6,6 (5,3; 7,1) 7,0 (6,7; 7,4)

Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01

При сравнительном анализе результатов в группах монотерапии каждым препаратом и в группе комбинированного лечения выявлены следующие закономерности.

исход монотерапия комбинированная

терапия

Рис. 3. Динамика функционального класса ХСН на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р < 0,05, **р < 0,01)

В ходе исследования отмечено достоверное снижение среднего ФК ХСН в обеих группах монотерапии, более значимое при лечении телмисартаном (снижение ФК на 33,4°/о,р<0,01, и на 15%, р<0,01, соответственно). Комбинация препаратов в обеих группах не привела к статистически значимым различиям (рис. 3).

Эти же результаты были продемонстрированы и при объективной оценке переносимости физических нагрузок. В обеих группах на фоне монотерапии отмечено практически одинаковое достоверное увеличение дистанции 6-ти минутной ходьбы (на 21,6% в группе иАПФ, р<0,01, на 22,9% в группе АРА, р<0,01). При переходе на комбинированную схему положительная динамика сохранялась только в группе телмисартана (+5,4%) (рис. 4).

а) б)

Рис. 4. Динамика дистанции 6-ти минутной ходьбы на фоне терапии в группе периндоприла (а) и телмисартана (б).

Аналогично изменялось и качество жизни пациентов после 16 недель монотерапии регуляторами РААС (достоверное снижение количества баллов согласно Миннесотскому опроснику качества жизни на 8,7%,р<0,0/, и 17,3%, Р<0,01, в группах периндоприла и телмисартана, соответственно). Однако присоединение второго препарата не привело к дополнительному клиническому эффекту (рис. 5).

исход монотерапия комбинированная

терапия

Рис. 5. Динамика баллов по опроснику качества жизни (МОКЖ) на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р < 0,05, **р< 0,01)

Субъективные ощущения пациентов были сопоставимы с результатами физикального обследования: достоверное улучшение клинического состояния больных по ШОКС в группе монотерапии иАПФ на 16,7% (р<0,01), а в группе монотерапии АРА на 35,7% (р<0,01). Комбинированная терапия не способствовала существенным изменениям для обоих препаратов (рис. 6).

исход монотерапия комбинированная

терапия

Рис. 6. Динамика баллов по ШОКС на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р < 0,05, **р < 0,01)

За время исследования проводился постоянный мониторинг уровня АД, периферического сосудистого сопротивления, плазменных уровней калия и креатинина. Выраженных гипотонических реакций, а также нарушения функции почек не зарегистрировано, что свидетельствует о безопасности использования исследуемых препаратов в указанных дозах у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа даже при двойной блокаде РААС.

При анализе параметров внутрисердечной гемодинамики на фоне 16 недель монотерапии модуляторами РААС выявлено достоверное улучшение сократительной способности миокарда в обеих группах, более выраженное при лечении телмисартаном (увеличение ФВЛЖ на 5,3%, р<0,05, и на 13,5%, р<0,01, соответственно) (рис. 7). Наличие комбинации препаратов не ухудшило контрактильность сердца, но и не обеспечило дополнительного положительного инотропного эффекта.

а) б)

Рис. 7. Динамика сократительной способности левого желудочка на фоне терапии в группе периндоприла (а) и телмисартана (б).

Уменьшение выраженности процессов гипертрофии миокарда характеризовалось улучшением диастолической функции левого желудочка: монотерапия периндоприлом и телмисартаном ассоциировались с увеличением E/A на 9,4% (с 0,68 до 0,75, р NS) и 13,1% (с 0,73 до 0,84, р<0,05), соответственно. Другие морфометрические показатели сердца стремились к нормализации, однако, значимой динамики КДР, КДО, тМЖП, тЗС, ЛП не выявлено.

В течение всего периода наблюдения сохранялась компенсация углеводного обмена в обеих группах, при некотором достоверном преимуществе в группе телмисартана, отражая плейотропный эффект препарата: снижение уровня НЬА1С на 10,6% (с 6,6% до 5,9%, р<0,05) и на 12,2% (с 7% до 6,15%, р<0,01), соответственно. Двойная блокада РААС в группе телмисартана достоверно привела к снижению данного показателя еще на 2,5% (р<0,01).

Исходные уровни МТ-ргоВЫР превышали нормальные значения как в группе периндоприла, так и в группе телмисартана (в 6 и 5,5 раз, соответственно). На фоне лечения одним модулятором РАСС уровень ЭТ-ргоВОТ достоверно снизился на 33,2% (р<0,01) в группе телмисартана и на 9,6% (р<0,05) группе периндоприла (рис. 8). При оценке комбинированной терапии тенденция к нейрогуморальной стабилизации в обеих группах сохранялась. Похожие результаты выявлены и для МНУП, который оценивался экспресс методом: достоверное снижение на 7,6% (р лк) и на 23,3% (р<0,01) в группе иАПФ и АРА, соответственно.

Рис. 8. Динамика уровня МТ-ргоВ№ на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р < 0,05, **р < 0,01)

Было установлено, что уровень ЫТ-ргоВКР у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа прямо связан с функциональным статусом пациентов: установлена высокодостоверная отрицательная связь этого показателя и дистанцией теста с 6-минутной ходьбой (г = -0,52, р = 0,032). Таким образом, чем более выражен нейрогуморальный дисбаланс у исследуемой когорты пациентов, тем меньше толерантность к физическим нагрузкам.

При исследовании процессов окисления белков исходные уровни ЭКА и ЭКА/ОКА были достоверно ниже нормальных значений в обеих группах (<35 г/л и <1, соответственно), также выявлена ожидаемая повышенная окис-

ляемость этого белка (1,65 для обеих групп). Так, у пациентов ХСН и СД 2 типа изначально имело место значимое снижение функциональной и антиок-сидантной активности альбумина, что, вероятно, обусловлено преобладанием оксидантных агентов в плазме крови при сочетании этих патологий. В течение всего периода наблюдения терапия телмисартаном способствовала прогрессирующему снижению ЭКА/ОКА как в рамках монотерапии (достоверное снижение на 10%, р<0,05), так и при добавлении телмисартана к иАПФ (дополнительное снижение еще на 4%), что не наблюдалось при лечении пе-риндоприлом. Подобный эффект свидетельствует о прогрессировании изменений структуры белка, отражая исходную белковую дисфункцию при выраженных нейрогуморальных нарушениях, особенно в условиях СД 2 типа. Для окисляемости альбумина и уровня карбонильных производных статистически достоверной динамики выявлено не было.

В течение 32 недель исследования выявлена существенная достоверная положительная динамика неокисленных 8Н-групп при монотерапии телмисартаном по сравнению с периндоприлом. Несмотря на то, что уровни БН-групп не достигли нормальных значений после лечения, достоверно зарегистрировано увеличение их концентрации только в группе телмисартана (на 12,6%, р<0,01) и лишь тенденция к увеличению в группе периндоприла (на 2,6%) (рис. 9).

а) б)

Рис. 9. Динамика уровня неокисленных БН-групп на фоне терапии в группе периндоприла (а) и телмисартана (б).

Анализ эффективности двойной блокады РААС показал, что добавление телмисартана к периндоприлу реализует дополнительный клинический эффект (увеличение количества SH-групп ещё на 10%,р<0,01), чего не наблюдается при добавлении периндоприла к телмисартану. Подобная динамика отражает защитные свойства телмисартана в отношении окислительной модификации белков при действии активных форм кислорода и увеличение анти-оксидантного потенциала плазмы у больных ХСН и СД 2 типа.

При оценке процессов ПОЛ большее влияние было продемонстрировано для иАПФ. Монотерапия периндоприлом достоверно снижала уровень МДА, индуцированного окислением, на 15,3% (с 127,5 до 108 нмолъ/ил, р<0,05), при монотерапии телмисартаном наблюдалась лишь похожая тенденция (снижение на 13,4%). Добавление второго препарата в обеих группах привела к сопоставимому дополнительному антиоксидантному эффекту (снижение ещё на 14,3%). Такие изменения демонстрируют снижение предрасположенности липидов к окислению на фоне терапии модуляторами РААС, причем большая эффективность отмечена при использовании двух препаратов (рис. 10). Корреляционный анализ установил взаимосвязь между высокой предрасположенностью липидов к окислению и функциональным статусом больных (МДА окис и ФК ХСН: г = 0,45, р = 0,03; МДА окисл и дистанция 6-мин ходьбы: г = -0,33, р = 0,04), а также прооксидантное влияние гипергликемии (уровень тощаковой гликемии и МДА окисл: г = 0,32, р = 0,04).

118,5

L 99-7* 98,2

ш

□ Периндоприл ■ Телмисартан

монотерапия

комбинированная терапия

Рис. 10. Динамика уровня МДА окисленного на фоне терапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р<0,05,**р<0,01)

Достоверной динамики для уровня МДА свободного и показателей Ре2+-индуцированной хемолюминесценции выявлено не было.

Анализируя динамику маркеров цитокинового воспаления, установлено, что исходные уровни провоспалительного ФНО-а превышали нормальные значения в 2,5 и в 2,8 раз в группе периндоприла и телмисартана, соответственно. Достоверный противовоспалительный эффект препаратов был продемонстрирован только при комбинированном лечении, сопоставимый в двух группах (снижение на 49,4%, р<0,05, и на 44,1 %, р<0,05, в группе иАПФ и АРА, соответственно) (рис. 11). Также установлено, чем выше уровень ФНО-а, тем меньше активность антиоксидантной системы (ФНО-а и БН-группы: г = -0,37, р = 0,018).

исход монотерапия комбинированная

терапия

Рис. 11. Динамика уровня ФНО-а на фоне монотерапии периндоприлом, тел-мисартаном и их комбинации (*р < 0,05, **р< 0,01)

Достоверной динамики уровня противовоспалительного ИЛ-10 и маркера дисфункции эндотелия фактора Виллебранда выявлено не было. Однако, доказано, чем выше активность ИЛ-10, тем меньше выраженность дисфункции эндотелия (ИЛ-10 и фВ: г = -0,09, р = 0,007) и тем лучше сократимость миокарда (ИЛ-10 и ФВЛЖ: г = 0,68, р = 0,03).

При сравнении эффективности периндоприла и телмисартана в составе комплексной терапии пациентов ХСН в сочетании с СД 2 типа было выявлено определенное преимущество последнего. С одной стороны, телмисартан, избирательно блокируя АТ,-рецепторы, ингибирует действие циркулирую-

щей и тканевой РААС и увеличивает экспрессию АТ2-рецепторов, активация которых запускает защитные нейрогуморальные реакции. С другой стороны, частичная активация телмисартаном PPAR-y-рецептора эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов усиливает антиагрегантные и антипролиферативные свойства препарата, а также обуславливает его положительное воздействие на свободно-радикальные процессы, цитокиновый механизм воспаления и регуляцию углеводного обмена. В результате телми-сартан обладает способностью не только к выраженной гипотензивной и нейрогуморальной коррекции, но и дополнительными плейотропными свойствами в виде улучшения функции эндотелия, противовоспалительной и ан-тиоксидантной активности.

У исследуемой когорты пациентов телмисартан коррегирует иммунный дисбаланс и функцию эндотелия, модулирует процессы перекисного окисления липидов и белков (улучшение конформационной структуры и функциональной активности альбумина, увеличение антиоксидантного потенциала плазмы посредством увеличения устойчивости альбумина и липопротеинов к окислению), уменьшает выраженность нейрогуморальных нарушений (снижение уровня МНУП и NT-proBNP) и способствует дальнейшей стабилизации углеводного обмена. Подобные молекулярные взаимодействия находят свое отражение на органном уровне: уменьшение выраженности процессов ремоделирования миокарда (улучшение диастолической функции) и сосудов (стабильная периферическая вазодилатация), восстановление контрактильной способности миокарда. В итоге, у больных ХСН I - III ФК (NYHA) с сопутствующим СД 2 типа наблюдается увеличение переносимости физических нагрузок (увеличение проходимой дистанции 6-ти минутной ходьбы), а также улучшение общего самочувствия (уменьшение количества баллов по опроснику качества жизни) и уменьшение выраженности клинических признаков ХСН (уменьшение количества баллов по ШОКС).

Результаты данного исследования расширили наше представление о некоторых патогенетических аспектах ХСН, особенно в условиях гиперглике-

мии. Согласно этому заболевание характеризуется наличием окислительного стресса, активизацией цитокинового воспаления и прогрессированием эндо-телиальной дисфункции, выраженность которых увеличивается с увеличением степени тяжести заболевания, что требует современного дифференцированного терапевтического подхода. Окисляемость альбумина, антиоксидант-ные 8Н-группы белков, уровень МДА, индуцированного окислением, ИЛ-10 и фактор Виллебранда целесообразно использовать в качестве биомаркеров, отражающих динамику состояния и эффективность проводимой терапии.

Таким образом, телмисартан является АРА «с особыми свойствами», а его применение в составе комплексной терапии оправдано у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа с сохраненной систолической функцией ЛЖ с целью улучшения ДЭ, уменьшения выраженности ОС и активности цитокинового звена воспаления для улучшения гемодинамического и клинико-функционального статуса больных.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов ХСН и СД 2 гипергликемия вносит значимый отрицательный вклад в течение заболевания, что выражается в существенном ухудшении общего самочувствия, переносимости физических нагрузок, а также в выраженном нарушении процессов ПОЛ (уровень МДА свободного и индуцированного окислением), процессов окисления белков (уровни ЭКА/ОКА, БН-групп, окисляемость альбумина), увеличении уровня ИТ-ргоВЫР, про-воспалительного ФНО-а по сравнению с больными ХСН без нарушения углеводного обмена.

2. У больных ХСН в сочетании с СД 2 типа высокие уровни МТ-ргоВОТ, окисляемости альбумина, МДА, индуцированного окислением, и фактора Виллебранда, а также низкие уровни неокисленных 8Н-групп и ИЛ-10 ассоциировались с более тяжелым течением заболевания (высокий ФК ХСН, малая дистанция теста с 6-минутной ходьбой) и с более выраженными нарушениями внутрисердечной гемодинамики.

3. При сравнительной оценке доказана значимая клиническая эффективность терапии телмисартаном по сравнению с периндоприлом у больных ХСН и СД 2 типа с сохраненной систолической функцией левого желудочка: уменьшение выраженности клинических признаков ХСН, уменьшение выраженности процессов ремоделирования сердца и сосудов, восстановление контрактильной способности миокарда, увеличение переносимости физических нагрузок, а также улучшение общего самочувствия и качества жизни.

4. Терапия телмисартаном приводит к уменьшению выраженности процессов цитокинового воспаления и дисфункции эндотелия, повышению ан-тиоксидантного потенциала плазмы, снижению уровня МНУП и NT-proBNP, стабилизации углеводного обмена у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа в большей степени по сравнению с периндоприлом.

5. Двойная блокада РААС практически не оказывает дополнительного влияния на клинические и гемодинамические характеристики по сравнению с монотерапией периндоприлом и телмисартаном, но при этом более значимо уменьшает выраженность процессов ПОЛ и иммунного дисбаланса у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для лечения больных ХСН I - III ФК ишемического происхождения в сочетании с СД 2 типа с сохраненной систолической функцией левого желудочка при выборе модулятора РААС рекомендуется назначение телмисарта-на, так как он обладает более выраженным клиническим и гемодинамиче-скими эффектами, обусловленными плейотропным действием препарата на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, провоспалительные ци-токины и регуляцию углеводного обмена.

С целью оптимизации диагностики, мониторинга эффективности терапии и выявления декомпенсации заболевания у больных ХСН и СД 2 типа как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике рекомендуется использование экспресс-метода определения МНУП с помощью анализатора неотложных состояний и иммуннофлюоресцентных панелей.

Окисляемость альбумина, уровень антиоксидантных SH-групп белков, МДА, индуцированного окислением, ИЛ-10 и фактора Виллебранда целесообразно использовать в качестве биомаркеров, отражающих динамику состояния и эффективность проводимой терапии у больных ХСН и СД 2 типа

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнёва И.С. Мозговой натрий-уретический пептид - современный маркер ХСН (обзорная статья) // Кардиология. - 2008. - №6. - С. 62-69.

2. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Железных Е.А., Данилогорская Ю.А., Чекнёва И.С., Азизова O.A., Асейчев A.B., Швачко А.Г. Сравнительная оценка влияния периндоприла, телмисартана и их комбинаций на клинико-функциональные параметры и оксидативный стресс у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №2. - С. 52-59.

3. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнёва И.С., Князева Л.В., Су-лейманова Н.С., Васильева И.В. Влияние небиволола на ремоделирование миокарда, маркеры воспаления и дисфункцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или без него // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. -10(1).-С. 66-72.

4. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнёва И.С., Железных Е.А., Князева Л.В., Азизова O.A., Асейчев A.B., Баранова O.A., Швачко А.Г. Сравнительный анализ антиоксидантной активности небиволола у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или без него // Кардиология. - 2011. - №1, том 51. - С. 5-10.

5. Привалова Е.В., Чекнёва И.С. Сравнительный анализ лечения пе-риндоприлом, телмисартаном и их комбинацией больных ХСН и СД 2 типа // Тезисы «Европейского конгресса по сердечной недостаточности», 2011, с. 61.

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 519 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39