Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-биохимические особенности применения телмисартана и эпросартана у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

БЕРДИНСКИХ Светлана Германовна

КЛИНИКО - БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕЛМИСАРТАНА И ЭПРОСАРТАНА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ДЕК 2013

О1

Тюмень - 2014

005544011

Работа выполнена в филиале Федерального государственного бюджетного учрежден «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр», г. Тюмень

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Кляшева Юлия Михайловна, профессор кафедры терапии ФПК и ППС государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

доктор медицинских наук Резник Инна Ильинична, профессор кафедры терапии ФПК ПП государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университ -Министерства здравохранения Российской Федерации

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высш профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа

Защита диссертации состоится 14 февраля 2014г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательно учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан «_»_2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования: В настоящее время сердечно - сосудистые заболевания по-прежнему продолжают доминировать в структуре заболеваемости и смертности во всех странах (Шальнова С., 2009). За последнее десятилетие на диагностику и лечение АГ во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010). Окончательно признана полигенность эсенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложного комплекса взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений (Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., 2008, ESH-ESC.Guidelinesfor the management of hypertension. 2010). В настоящее время активация РААС рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе развития ССЗ, а этапы сердечно - сосудистого континуума предопределяют формирование АГ, ИБС, терминального поражения органов — мишеней. Перспективным подходом для улучшения эффективности, переносимости и оптимизации ечения пациентов с АГ в сочетании с ИБС является использование препаратов, которые не только эффективно снижают АД, но и являются метаболически нейтральными, оказывают ангио- и органопротективное действие (Глезер М.Ф., 2011). Также установлено, что лица с АГ, атеросклерозом, ИБС находятся в той или иной степени окислительного стресса, обусловленного преобладанием продуктов ПОЛ над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты (Васильев А.П., 2003).

В этом отношении большие надежды возлагаются на БРА, механизм действия которых позволяет предположить эффективность их назначения в виде монотерапии у больных с АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения (Маколкин В.И., 2003). После проведенных метаанализов специалисты приходят к единому мнению, что сартаны влияют на прогноз больных ИБС и АГ в плане профилактики острого инфаркта миокарда (Bangalore S., 2008). «Внушительные результаты исследования KYOTO приводят к пониманию того, что сартаны сегодня достигли как класс своего совершеннолетия и должны теперь рассматриваться как предпочтительные или базисные в терапии гипертонии» (Messerli F., 2009)

В настоящее время обоснованность назначения пациентам с АГ в сочетании с ИБС ИАПФ и квинаприла, в частности, доказана в большом количестве исследованиий TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS (Mancini G. et al., 1996, Anderson Т. et al., 2000, Cashin-Hemphill L. et al. 1999, Oosterga M. et al., 2001). Возможность применения БРА как при АГ, так и при сочетании АГ с ИБС изучена в исследованиях VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, YIKEI HEART STUDU, OLIVUS (Pfeffer M. et al., 2003, Julius S. et al., 2004, Sawada Т., 2009, Mochizuki S. 2007, Hirohata A et al., 2010), телмисартана, в частности, в крупнейшем исследовании ONTARGET (Yusuf S., 2008).

О возможности использования представителя БРА - эпросартана у пациентов с сочетанием АГ и ИБС не указывалось. Также в литературе нет данных о комплексном исследовании, где бы сравнивался антигипертензивный, антиишемический и антиангинальный эффекты, влияние на суточный профиль АД, показатели гемодинамики и биохимические параметры у пациентов с сочетанной патологией при терапии БАР

(телмисартаном и эпросартаном) и ИАПФ квинаприлом. В то же время влияние БАР н процессы окислительного метаболизма при сочетании АГ и ИБС изучено недостаточно Поэтому представляет интерес проведение сравнительного исследования использован) БАР (эпросартатана и телмисартана) и ИАПФ квинаприла у пациентов с сочетание патологией не только в плане антигипертензивной активности, но и для уточнені степени влияния на ТФН, показатели гемодинамики, липидный и метаболически профиль, процессы пероксидации липидов в тромбоцитах крови.

Цель исследования. Провести сравнительный анализ клинической эффективност и влияния на показатели гемодинамики и биохимические параметры БРА (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у больных с сочетанием АГ и ИБС.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ влияния БРА (телмисартана, эпросартана) и ИАП (квинаприла) на показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средни показатели АД в дневное и ночное время, ВАД, ИВ, ИП, СИ АД, СУП и ВУП АД через 8 недель терапии больных с АГ в сочении с ИБС.

2. Оценить возможный антиангинальный и антиишемический эффект БАР (телмисартан и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у пациентов с АГ в сочетании ИБС (по дневникам самонаблюдения, результатам парных ВЭМП и СМЭКГ).

3. Сравнить влияние БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) н показатели ЭХОКГ (ГЛЖ и некоторые показатели гемодинамики) на фоне 8 недельной терапии больных с АГ в сочетании с ИБС.

4. Определить влияние БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАП (квинаприлом) на биохимические показатели крови и процессы пероксидации липидо в тромбоцитах в результате лечения больных АГ в сочетании с ИБС в течение недель.

Научная новизна. В данном исследовании впервые проведено сопоставлени клинического эффекта двух БАР - телмисартана и эпросартана в сравнении с ИАП квинаприлом у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардие" напряжения. Проведена сравнительная оценка клинической эффективности, влияние н показатели гемодинамики, параметры ПОЛ в тромбоцитах телмисартана, эпросартана квинаприла. Выявлено, что телмисартан, эпросартан и квинаприл равнозначн уменьшают количество приступов стенокардии и повышают толерантность к физическо" нагрузке, но только терапия телмисартаном достоверно уменьшает эпизоды ишемии п данным СМЭКГ. Впервые показано, что телмисартан в отличие от эпросартана квинаприла оказывает более значимое угнетающее влияние на процессы пероксидации липидов в тромбоцитах.

Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило уточнить показания к назначению БАР и ИАПФ с учетом разной степени органопротекции у больных с сочетанием АГ и хронической ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При схожем антигипертензивном действии телмисартана, эпросартана и квинаприла, телмисартан оказывает более выраженное влияние на СУП и ВУП АД, быстрее и в большей степени снижает прогностически значимые показатели СМАД

(средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время) у больных с АГ в сочетании с ИБС при 8-недельной терапии.

2. Телмисартан, эпросартан и квинаприл оказывают сопоставимый антиангинальный и антиишемический эффект, урежая приступы стенокардии, уменьшая количество положительных проб, увеличивая мощность и продолжительность физической нагрузки по данным ВЭМП, однако только терапия телмисартаном значимо уменьшает ишемические эпизоды (время и глубина депрессии с.БТ) по данным СМЭКГ у больных АГ и ИБС при терапии в течение 8 недель.

3. При равной метаболической нейтральности телмисартана, эпросартана и квинаприла при терапии в течение 8 недель, только телмисартан оказывает угнетающее влияние на процессы пероксидации в тромбоцитах у пациентов с АГ в сочетании с ИБС.

Внедрение в практику Результаты работы используются в работе клиники Филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра

Апробация. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2003), на Российских национальных конгрессах кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004), представлены в виде стендовых докладов «От диспансеризации к высоким технологиям (Москва, 2006), «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва,2008), на IX европейской конференции по гипертонии (Милан, 2009), представлены на X, XI, XII и XIII научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2003, 2004, 2005, 2006), на конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 15 таблиц и 7 рисунков. Библиографический указатель включает 166 источников, из них - 96 зарубежных авторов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 2 статьи в научно-практических журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Личный вклад. Автор самостоятельно проводил отбор пациентов в соответствии с задачами исследования, участвовал в проведении обследования, осуществлял наблюдение тематических больных в контрольные сроки. Весь материал, представленный в диссертаци, статистически обработан, научно проанализирован и описан лично автором.

Материалы и методы исследования. Настоящая работа выполнена в Филиале ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», на базе специализированного отделения артериальной гипертонии. Было обследовано 83 пациента мужского пола, страдающих АГ 1-Й степени с сочетанием хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК. Средний возраст обследованных больных составил 53,2±0,9 года (38-69 лет).

Диагноз АГ верифицирован согласно критериям Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2008 г. (с учетом анамнеза заболевания, уровней САД и ДАД, наличия факторов риска АГ, поражения «органов-мишеней» и сопутствующих ССЗ). АГ I степени устанавливали при уровне САД в покое 140-159 мм рт. ст., ДАД 90-99 мм рт. ст., АГ II степени диагностировали на уровне САД 160-179 мм рт. ст., ДАД 100-109 мм рт. ст., АГ III степени - при САД > 180 мм рт. ст., ДАД > 110 мм рт. ст. Клиническое обследование исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертонии.

Диагноз ИБС верифицирован согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 г. Диагноз основывался на данных анамнеза, анализе характера болевого синдрома, переносимости физической нагрузки, результатах инструментальных методов исследования (ВЭМП, СМЭКГ+СМАД). Функциональный класс тяжести стабильной стенокардии напряжения определялся согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г) и с учетом результатов ВЭМП (Аронов Д.М. с соавт., 1980г).

У обследованных больных средний уровень « офисного» САД составил 155,3±14,8 мм рт.ст., ДАД - 100,9±8,0 мм рт.ст. «Офисное» АД определялось как среднее трех измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха. Среднее гемодинамическое АД рассчитывалось по формуле Хиккема: ДАД+1\3(САД-ДАД) и его уровень составил 119,0±9,4 мм рт.ст.

Перенесенный ИМ в анамнезе отмечался у 38 человек (46 %) от 1 года до 14 лет назад. КАГ проводилась 52 пациентам (63%), от полугода до 4 лет назад выполнены вмешательства на коронарных артериях: ТБКА 14 пациентам (27,5 %) и АКШ — 1 пациенту (1,2%). У большинства пациентов - 74 человек (89%) был диагностирован II ФК стенокардии, у 9 (11%) -1 ФК.

В комплекс обязательного обследования включали: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, исследование в плазме крови ОХС и ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, мочевины и креатинина, ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, УЗИ внутренних органов, осмотр окулиста, невролога. В качестве специальных методов обследования проводились ЭХОКГ, ВЭМП, СМАД+ЭКГ, определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах крови.

В исследование не включали лиц с выраженной недостаточностью кровообращения, давностью реваскуляризации и перенесенного ИМ менее 6 месяцев, сахарным диабетом, алиментарным ожирением более I ст. и другими эндокринными заболеваниями, заболеваниями печени, почек, суставов, крови в стадии декомпенсации.

Всем больным в первые 7-10 дней пребывания в стационаре не назначались коронароактивные и гипотензивные препараты. Пациенты получали только препараты

центрального действия (клофелин, метилдопа). Короткодействующие нитраты назначались ситуационно. При отсутствии противопоказаний пациентам назначался аспирин.

В соответствии с протоколом проводилось простое параллельное исследование (рисунок 1). Все обследованные пациенты случайным методом были разделены на 3 группы: в I группу (основную) вошел 31 человек, которым был назначен телмисартан (микардис, производства фирмы «Boehringer Ingelheim», во II группу вошло 30 человек, получавших эпросартан (теветен, производство фирмы « Solvay Pharma», в III (группу сравнения) - вошло 22 человека, принимавших квинаприл (аккупро, производства фирмы «Pfizer»), ИАПФ квинаприл выбран для приема в группе сравнения, поскольку его применение у пациентов с наличием ИБС имеет достаточную доказательную базу (исследования TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS). По основным показателям и факторам риска группы были сопоставимы (таблица 1).

Таблица 1

_Основные показатели и некоторые факторы риска в группах сравнения_

Показатели

Телмисартан 11=31

Эпросартап п=30

Квинаприл п =22

Средний возраст (годы)

54,6 ±1,2

52,8 ± 1,2

53,2 ± 1,6

Длительность АГ (годы)

8,7 ± 1,2

11,1 ± 1,7

7,9 ±1,6

длительность ИБС (годы)

4,6 ±0,7

3,9 ± 0,6

2,7 ±0,5

САД (мм рт ст)

152,1 ±3,2

155,5 ± 1,8

155,7 ±3,3

ДАД (мм рт ст)

101,9 ± 1,6

98,1 ±0,9

101,8 ± 1,9

среднее АД (мм рт ст)

118, 6 ±2,0

117,2 ± 1,0

119,7 ±2,1

ОХС (ммоль\л)

5,75 ± 0,21

5,60 ±0,2

5,75 ± 0,28

Курение

19 чел. (61 %)

15 чел. (50%)

11 чел. (50%)

Отягощенная наследственность

72%

70%

73 %

Примечание: здесь и далее п - число пациентов; % - процент от общего числа исследуемых в группе.

Подбор дозы препаратов проводился индивидуально с учетом уровня «офисного» АД и результатов СМАД и составлял 40-80(средняя доза 54,1±1,8)]мг/с в I группе, 300600 (570±16,7) мг/с во II группе, 2,5-20 (8,4±0,3) мг/с в III группе. Дальнейшее наблюдение и обследование пациентов проводилось амбулаторно. По окончании исследования всем пациентам рекомендовался прием статинов. Контрольными точками исследования были: исходно (до лечения), через 4 недели лечения, через 8 недель лечения. В эти сроки оценивалась клиническая эффективность терапии по динамике уровня «офисного» САД, ДАД, среднего АД, ЧСС, динамике среднесуточного САД и ДАД по данным СМАД, наличию и тяжести побочных эффектов, с учетом количества приступов стенокардии в неделю, фиксированных пациентами по дневнику самонаблюдения. Кроме того оценивалась длительность и мощность нагрузки, количество положительных проб по результатам парных ВЭМП, динамика длительности эпизодов ишемии и глубины депрессии сегмента БТ при проведении суточного мониторирования ЭКГ.

СТАЦИОНАР

I Капп1ан((мцт1апп, Эх« КГ, СМ АД СМЭКГ, ВЗИП, «ССЛДШШ! хр«»>

I______________________________________

А1ШТЛАТ ОРНО

Ьшааи^Ссцрпш, СМАД.

I Кпкхт>»е«бслед>и1п<с, Эх»КГ, СМАД, СМЭКГ< ВЭЫП, хссждиипшгрмж. !

•--------------------------------------------------

Рис. 1. Алгоритм исследования.

Гипотензивный эффект расценивали как хороший, если достигалось стойкое снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и ниже, как удовлетворительный - если ДАД снижалось более, чем на 10 мм рт.ст. по сравнению с исходным, но оставалось выше 90 мм рт.ст. Отсутствием эффекта считали, если в течение 7-10 дневного приема максимальной дозы препаратов адекватной коррекции АД не достигалось. Антиангинальный эффект оценивался по следующим критериям: полный эффект - исчезновение приступов

стенокардии или их появление не чаще 1-2 раз в месяц при чрезвычайно высокой нагрузке, частичный эффект - урежение приступов стенокардии на 50 % и более, отсутствие эффекта — урежение приступов стенокардии менее, чем на 50% (Карпов P.C. и соавт., 1995).

Критериями досрочного прекращения терапии были отсутствие антигипертензивного и антиангинального эффектов, плохая переносимость, возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата, отказ пациента от дальнейшего обследования.

В результате исследования в группе телмисартана выбыло 2 человека через 4 недели терапии (1чел. - из-за отсутствия эффекта, 1чел. — из-за ухудшения самочувствия), в группе эпросартана выбыло 6 человек, в группе квинаприла — 2 человека из-за отказа от длительного наблюдения. Каких-либо побочных действий на фоне 8-недельной терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом зафиксировано не было.

Специальные инструментальные методы исследования

1. ВЭМП проводили по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки (Аронов Д.М. с соавт., 1995) с использованием велоэргометра КЕМ -2 фирмы Heilige (Венгрия). Нагрузку начинали с 50 Вт и увеличивали на 25 Вт через каждые 3 минуты. Регистрация показателей САД, ДАД, ЧСС и запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводилась в конце каждых 3 минут нагрузки. Критериями прекращения пробы были: достижение субмаксимальной ЧСС (75% от возрастной максимальной), повышение АД до 220/130 мм рт.ст. и более (либо появление других противопоказаний к дальнейшему проведению пробы), появление ишемической депрессии сегмента ST глубиной 1.0 мм и более, продолжительностью 0,08 сек от точки j либо ее сочетание с типичным приступом стенокардии. В последних двух случаях проба расценивалась как положительная. Проба считалась отрицательной, если была достигнута субмаксимальная ЧСС без клинических и ЭКГ - признаков ишемии, не информативной - если проба не доведена до должной субмаксималыюй ЧСС или до критериев ишемии. При проведении тестов оценивалась ТФН, продолжительность нагрузки (время до прекращения пробы) и ее мощность, САД, ДАД и ЧСС в покое и на высоте нагрузки.

2. Мониторирование АД и ЭКГ проводилось портативной системой Cardio Tens - 01 (фирма «Meditech» Венгрия) в течение 24 часов. АД измерялось по стандартной схеме, при анализе данных периоды бодрствования и сна устанавливались индивидуально. Оценивались минимальные, максимальные, средние значения САД, ДАД и пульсового давления за 24 часа, периоды бодрствования и сна. Для САД и ДАД рассчитывались ИВ гипертонии (процент измерений САД выше 140мм рт.ст., ДАД выше 90 мм рт.ст. в дневные часы и САД выше 120 мм рт.ст., ДАД выше 80 мм рт.ст. ночью), СИ (процент изменения САД и ДАД во время сна по сравнению с периодом бодрствования), ВАД (стандартное отклонение от средних значений за соответствующий период суток), ВУП и СУП АД. ВУП определялась в период с 4 до 10 часов по разнице между максимальным утренним и минимальным ночным систолическим и диастолическим АД в мм рт.ст. СУП АД определялась по формуле:

СУП — АД A7-IY АД Mw t/ ¡АХ ~ tMIN

где t - время максимального или минимального АД. СУП вычислялась отдельно для САД и для ДАД и выражалась в мм рт.ст./ час.

Регистрация ЭКГ производилась каждые 2 минуты в течение 20 секунд в двух биполярных отведениях, близких к отведениям V] и V6 стандартной ЭКГ. При отклонении сегмента ST более 1 мм от изоэлектрической линии, программа исследования предусматривала увеличение длительности непрерывной регистрации ЭКГ до 20 минут. Критериями ишемии миокарда на ЭКГ считали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более продолжительностью не менее 1 минуты, сопровождавшееся или не сопровождавшееся болевым синдромом или его эквивалентами.

З.ЭхоКГ - исследование проводилось в лаборатории инструментальных методов диагностики с использованием аппарата «ALOKA SSD-650» с датчиками ASU 32CWD-3 (частота 3 МГц). С целью изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на ММЛЖ по данным ЭхоКГ определяли в контрольные сроки исследования КДР и КСР ЛЖ, толщину МЖП и ЗСЛЖ, измеренных в М-режиме по критериям PENN.

По формуле Devereux R.B. и Reicher N. рассчитывали ММЛЖ: ММЛЖ = 1,04 х [( КДР + МЖП + ЗСЛЖ)3 - КДР3] -13,6 9 (г). ИММЛЖ = ММЛЖ \ рост б-го (г\м) (Devereux, 1977).

Признаками ГЛЖ считали показатель ИММЛЖ> 143 г/м. Дополнительно для изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на отдельные показатели центральной и периферической гемодинамики определяли ФВ, ударный объем (УО), минутный обьем (МО). Рассчитывали показатель ОПСС по формуле: ОПСС = 80 х АД среднее / МО (дин.с. см'5). Биохимические методы исследования. 1. Определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах:

Выделение тромбоцитов для определения продуктов ПОЛ проводили по методу Чуриной К.В. (1995). Для анализа использовали взвесь клеток, содержащую 200х109. Для выделения тромбоцитов в 4 мл крови, взятой у пациентов натощак из локтевой вены, добавляли 0,35% бычий сывороточный альбумин в среде В и центрифугировали 12 минут с ускорением 150g. Из верхнего слоя плазмы отбирали 4 мл и центрифугировали 15 минут со скоростью 1500g, после чего осажденные тромбоциты ресуспензировали в 4мл среды (NaCl, KCl, NaH2P04, Mg2S04, СаС12, глюкоза 0,90 г, HEPES-NaOH). Производили подсчет тромбоцитов в единице обьема с учетом разведения крови и объема квадрата расчетной сетки с применением фазово-контрастного устройства для контрастирования тромбоцитов. Разводили до получения концентрации содержания тромбоцитов с содержанием клеток 200x10 л. Для приготовления сухих липидных экстактов к 0,2 мл тромбоцитарной взвеси добавляли 4 мл спирто-эфирной взвеси в соотношении 3:1, нагревали на водяной бане до кипения, отфильтровывали в чистую пробирку, снова добавляли 4мл спирто-эфирной смеси и отфильтровывали, объединяя с первым фильтратом. Полученный экстракт выпаривали на водяной бане.

Определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах проводилось спектрофотометрическим способом:

- определение ДК (Стальная И.Д., Гаврилов В.Б., 1988) проводилось путем экстракции липидов 4 мл смеси гептан-метанол в соотношении 1:4. Производили замер на спектрофотометре (СФ-46, длина волны 232 нм). Расчет проводили по формуле: Е х 1818,2. Результат выражали в нмоль/10 6 кл.

- определение МДА (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977) проводилось путем растворения экстракта 0,8 % ТБК и 17 % ТХУ в соотношении 1:2, после кипячения в течение 20 минут и центрифугирования 10 минут при 3000 об/мин. Производили замер на спектрофотометре при длине волны 532 нм. Расчет производили по формуле: Е х 256,4 . Результат выражали в нмоль / 106 кл.

- определение ШО (по Bidlak в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984) проводили путем растворения экстракта в 5 мл хлороформа и замера флюоресценции на флюориметре ФМ-У - 2. Результаты выражали в условных единицах флюоресценции. Для исследования использовали кровь, взятую натощак из локтевой вены. Для исследования тромбоцитов в качестве антикоагулянта применяли 3,8% раствор цитрата натрия, смешивая его с кровью в пластиковой пробирке в отношении 1:9.

2. Определение липидов сыворотки крови:

Содержание ОХС крови определяли спектрофотометрическим методом с использованием реактивов BioSystems (Испания), ХС ЛПВП и ТГ калориметрическим методом на анализаторе Eos-bravo , реактивы производства Human (Германия), концентрацию ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W.T. Friedwald. Результаты выражались в ммоль/л.

Методы обработки материала: Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием пакета статистических программ SPSS for Windows, версия 11,5. Данные представлены в виде М+m, где М - средняя арифметическая величина, m -стандартная ошибка средней арифметической. Нормальность распределения данных проверялась по критерию Колмогорова - Смирнова. Для сравнения величин при их нормальном распределении использовали критерий Стъюдента, при ненормальном -непараметрический критерий Манна- Уитни. Для оценки динамики показателей использовали критерий Вилкоксона. Степень связи между показателями оценивали ранговым коэффициентом корреляции Спирмена. Достоверными считались различия показателей при р < 0,05. Множественные сравнения проводили с применением поправки Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Влияние терапии телмисартаном, эпросартапом и квинаприлом па показатели АД по результатам офисного измерения и суточного мониторирования

При лечении пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения в течение 8 недель телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом получен сопоставимый гипотензивный эффект по данным результатов «офисного» уровня АД без развития рефлекторной тахикардии (таблица 2).

Максимальное число пациентов, достигших целевого уровня АД как через 4 (87%), так и через 8 недель терапии (97%) получено в группе, принимавших телмисартан. При терапии эпросартаном через 4 недели - 81%, через 8 недель - 88% пациентов достигли целевого уровня. При терапии квинаприлом - 86% и 90% соответственно.

Показатели уровня «офисного» ДАД через 8 недель терапии телмисартаном имели отрицательные корреляционные взаимосвязи с КСР (г = - 0,320; р=0,048) и КДР (г = -0,335; р=0,041). А показатели уровня «офисного» САД через 8 недель терапии телмисартаном коррелировали с показателями ишемии при проведении СМЭКГ: частотой депрессии сегмента БТ за сутки (г =0,449; р ==0,008), временем депрессии (г =0,341; р=0,038) и глубиной депрессии с.БТ (г =0,522; р=0,002).

Таблица 2

Динамика показателей «офисного» уровня АД на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и

квинаприлом в исследуемых группах

До лечения 4 недели 8 недель

Показатели (Т) (п=31) (п=29) (4=29)

(Э) (п=30) (п=26) Р (п=24) Р

(к) (п=22) (п=20) 2-3 <п=20) 2-5

1 2 3 4 5 6

САД офисное (т) 152,1±3,2 131,1±2,4 0,001 129,4±1,5 0,001

мм рт. ст. О) 157,1±1,9 135,0±2,4 0,001 123,5±1,1 0,001

(К) 155,6±3,3 134,7±2,8 0,001 126,2±2,2 0,001

ДАД офисное (Т) 101,9±1,6 85,3±1,1 0,001 86,2±1,1 0,001

мм рт. ст. (Э) 98,1±1,0 87,3±1,2 0,001 82,1±0,8 0,001

(К) 101,8*1,9 90,4±2,1 0,001 83,0±2,1 0,001

Среднее АД (Т) 118,6±2,0 100,6±1,3 0,001 100,б±1,2 0,001

мм рт.ст. (Э) 117,8±1,2 103,2±1,3 0,001 95,9±1,0 0,001

(К) 119,7±2,1 105,2±2,2 0,001 97,4±1,9 0,001

чсс (Т) 66,7±1,2 69,5±1,3 н/д 70,5±2,0 н/д

уд/мин О) 70,6±1,3 69,0±1,1 н/д 69,8±1,3 н/д

(К) 70,8±1,1 70,5±0,8 н/д 71,9±1,2 н/д

Примечание: здесь и далее данные представлены в виде M±m, р - достоверность полученных данных, н/д - недостоверность различий. Т - телмисартан, Э - эпросартан, К - квинаприл.

Стабильность антигипертензивного эффекта подтверждают и результаты СМАД во всех группах (таблица 3). Следует отметить, что прогностически значимые показатели среднего АД за ночь, день и сутки более существенно снизились при терапии телмисартаном.

Снижение абсолютных показателей САД и ДАД сопровождалось снижением «нагрузки давлением» по ИВ гипертонии в дневное время для САД на 31,6% (р=0,013) в группе, получавших телмисартан. ИВ для других показателей в этой группе достоверно не изменился. В тоже время достигнуто значительное уменьшение показателей ИВ для пациентов, лечившихся эпросартаном и квинаприлом: ИВ для активного периода САД уменьшился на 27% и 60%, ДАД - на 34% и 59%; ИВ ночных САД - на 31% и 52%, ДАД - на 36% и 62% соответственно (таблица 4). Один из показателей «нагрузки давлением» - ИП у пациентов трех групп достоверно не изменился. По мнению Сидорова С.А., 2009, анализ ИП особенно целесообоазен у больных с исходными значениями, близкими к «насыщению» (100%). У исследуемых нами пациентов таких показателей СМАД не было.

ВАД в период бодрствования и в ночные часы у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения на фоне терапии телмисартаном и эпросартаном не изменилась. В группе терапии квинаприлом достоверно снизилась вариабельность ДАД в ночное время на 15,5%. В исследованиях на небольших группах пациентов с АГ на фоне монотерапии телмисартаном, лозартаном, эналаприлом достоверных изменений

ВАД также не получено (Иванова ОБ и др., 2002, Андреева Г.Ф. и др., 2002). Хотя ВАД является независимым фактором риска развитая ССЗ, одаако, как свидетельствуют результаты наиболее крупных исследований, посвященных этой проблеме, современные ангагипергензивные препараты вызывают, в лучшем случае, лишь незначительное снижение, а иногда и повышают ВАД. По-видимому, оценка ВАД с помощью сгацпзргаого отклонения от среднего по данным неинвазивного СМАД не позволяет отследил, более топкие механизмы воздействия ашишпергензивных препаратов на ВАД (Мартынов А.И.идр.).

Таблица 3

Динамика АД по данным СМАД на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у ___исследуемых пациентов__

Показатели Исходно Через 4 недели Р 2-3 Через 8 недели Р 2-5

1 2 3 4 5 б

(т) - телмисартан (э) - эпросартан к)- квинаприл (п=31) (п=30) (п=22) (п=29) (п=26) (п=20) (п=29) (п=24) (п-20)

САД ср. сут. (т) (э) (к) 143,3±1,1 133,8±2,1 136,8±3,9 128Дь2,4 127,0±2,7 128,0±1,7 0,001 0,001 0,050 125,4±2,б 124,9 ±2,4 123,3±1,3 0,001 0,001 0,001

ДАД ср. сут. (т) (э) (к) 93,7±0,9 83,4±1,1 83,4±1,7 79,5±1,4 79,3±1.1 79,8±1,5 0,001 0,050 0,045 78,03±1,3 77,3±1,7 76,4±1,1 0,001 0,001 0,001

САДср. день (т) (э) (к) 146,8±0,9 137,7±2,3 139,6±2,5 133,3±2,3 131,6±2,9 133,5±2,0 0,001 0,001 0,001 129,3±2,9 129,3±2,7 129,0±1,9 0,001 0,001 0,001

ДАД ср. день (т) 0) (к) 95,4±0,8 86,8±1,5 88,0±1,8 84,3±1,3 83,4±1,7 84,3±1,3 0,001 0,001 0,030 83,3± 1,5 81,5±1,8 80,6±1,3 0,001 0,001 0,001

САД ср. ночь (т) (э) (к) 128,6±1,6 126,4±3,0 121,2±1,7 117,6±2,7 117,2±2,4 115,9±1,9 0,004 0,001 0,040 117,0±2,8 115,3±2,б 107,3±4,9 0,004 0,001 0,050

ДАД ср. ночь (т) О) (к) 87,8±1,0 76,2±1,б 72,1±1,4 70,7±1,6 70,1±1,8 70,9±1,5 0,001 0,001 0,050 72,2±2,1 68,7±1,8 67,7±1,2 0,001 0,001 0,001

Таблица 4 Динамика показателей ИВ на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в сравниваемых группах

Показатели Исходно Через 4 недели Через 8 недели Р 2-4

1 2 3 4 5

(т)- телмисартан (э)- эпросартан э}- квинаприл (п=31) (п=30) (п=22) (п=29) (п=26) (п=20) (11=29) (п=24) (п=20)

ИВ САД день % (т) (э) (к) 34,8±5,0 37Д±5,1 47,6±6,0 30,7±4,8 27,8±5,9 32,5±4,8 23,8±4,2 26,6±5,8 18,0±3,0 0,013 0,010 0,000

ИВ ДАД день (т) (э) (к) 29,3±4,8 36,1±5,0 44,9±5,9 28,1±4,1 28,7±5,1 33,2±5,1 24,4±4,5 18,1±3,5 23,7±5,5 н/д 0,001 0,001

ИВ САД ночь (т) (э) (к) 47,5±6,1 54,0±6,7 53,7±4,8 43,2±6,2 42,4±5,5 Зб,5±6,2 42,1±6,5 37,3±б,2 25,7±4,б н/д 0,010 0,010

ИВ ДАД ночь (т) СО (к) 24,2±4,1 32,7±5,4 27,0±4,8 19,0±4,5 24,4±4,8 17,5±4,1 25,1±4,67 9,3±3,0 20,9±4,5 н/д 0,010 0,010

Максимально благоприятное влияние на степень снижения ночного АД у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения при 8-недельной терапии оказала терапия эпросарганом, чш может быть обусловлено возможными особенностями его механизма действия (таблица 5). По мнению некоторых авторов, стабильность показателей суточного риша в процессе лечения может счшшься благоприятным результатом и свидетельствовать об относительной равномерности эффекта препарата (Мартынов АЛ и др., 2002).

Таблица 5

Распределение больных в сравниваемых группах по степени снижения ночного АД на фоне терапии

телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом

Показатели Исходно 8 недель

(т) - телмисартан (п=31) (п=29)

(э) - эпросартан (п=30) (п=24)

(к)-квинаприл (п=22) (п=20)

Dipper (т) 17 чел. - 53 % 16 чел. - 56 %

О) 13 чел. - 43 % 16 чел. - 65 %

w 11 чел. - 50% 13 чел. - 65%

Non-dipper (т) 8 чел. - 27 % 8 чел. - 28 %

(Э) 11 чел. - 36% 5 чел. - 21 %

(К) 5 чел. - 23% 4 чел. - 20%

Over-dipper (т) 2 чел. - 7 % 2 чел.- 6 %

О) Зчел. - 11% 2 чел. - 8 %

(К) 6 чел. - 27% 3 чел. -15%

Night-peaker (т) 4 чел. - 13 % 3 чел. - 10%

(Э) 3 чел. - 10% 1 чел. - 5%

(К) 0% 0%

Многочисленные исследования свидетельствуют, что большинство CCD приходится на утренние часы (Venditti F. et al, 1996, Brezmski DA. et aL,1988). Поэтому блокирование нейро - гуморальных изменений в это время очень важно у пациентов с сочетанной патологией. При терапии в течение 8 недель более значимую способность кошрсшя АД в утрешие часы показал прием телмисартана (таблица 6), что согласуется с данными других исследователей (Шевченко ОЛ. и др., 2004, Конради АО, 2011).

При проведении корреляционного анализа достоверные положительные корелпяционные взаимосвязи выявлены лишь в I группе через 8 недель терапии и подтверждают влияние снижения АД (по данным СМАД) на проявления ишемии по данным СМЭКГ (таблица 7).

Таблица 6

Динамика показателей ВУП и СУП АД в сравниваемых группах_р_

Показатели Исходно Через 4 недели Через 8 недели Р 2-4

1 2 3 4 5

(т) -телмисартан (п=31) (п=29) (п=29)

(э) -эпросартан (п=30) (п=26) (п=24)

(к) -квинаприл (п=22) (п=20) (п=20)

ВУП САД (Т) 40,3±3,0 34,2±2,4 30,5±2,4 0,009

ммрт.ст. (Э) 49,7±3,4 49,6±2,7 44,4±3,5 н/д н/д

(к) 48,5±2,3 48,3±2,2 45,8±2,

СУП САД (т) 17,9±2Д 11,5±1,3 9,9±0,9 0,001

О) 19,3±1,9 16,4±1,6 14,1±1,9 0,010

ммрт.ст./ч (К) 16,6±1,9 14,2±1,7 13,8±1,7 0,072

ВУП ДАД (т) 27,6±2,0 25,9±1,6 22,7±1,7 0,059

(Э) 38,0±3,5 36,9±2,7 31,1±3,0 н/д

ммрт.ст. (к) 34,3±2,8 33,1±2,7 29,4±2,0 0,065

СУП ДАД (Т) 12,0±1,4 8,3±0,8 7,6±0,8 0,005

(Э) 15,6±1,9 12,9±1,0 11,2±1,6 н/д

ммрт.ст./ч (К) 14,2±1,6 12,9±1,2 11,0±0,9 н/д

Таблица 7

Корелляционные взаимосвязи, выявленные при терапии телмисартаном у исследуемых _пациентов через 8 недель____

Корреляционные взаимосвязи г Р

мах САД сут. 0,441 0,017

мах ДАД сут. 0,553 0,002

Депрессия с. ST за сутки при СМЭКГ Ср САД день 0,48В 0,007

Ср ДАД День 0,435 0,018

мах ДАД день 0,541 0,002

ИВ САД день 0,557 0,002

ИВ ДАД день 0,433 0,019

Примечание: здесь и далее р — достоверность различий, г - сила корреляционной связи

Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии

При оценке влияния терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии отмечалось достоверное урежение приступов стенокардии, фиксированных пациентами по дневникам самонаблюдения (таблица 8).

Аналогичные результаты были достигнуты при лечении квинаприлом больных с ХСН ишемической этиологии в исследованиях Гаджиева А.Н., 2003 и Верткина A.JI. и др., 1995.

При оценке результатов парных ВЭМП через 8 недель лечения телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у пациентов с АГ в сочетании с ИБС выявлено сопоставимое повышение мощности и длительности физической нагрузки (таблица 9), уменьшение процента положительных проб в группе телмисартана с 58% до 31%, в группе эпросартана с 50% до 33%, в группе квинаприла с 58% до 25%.

Для оценки ашиишемическош эффекта у исследуемых пациентов дополнительно проводилось СМЭКГс одновременным монигорированием АД. ВI группе депрессия сегмента ST регистрировалась у 10 человек, время депрессии за суши составило 5,96 ±2,4 минут до лечения и через 8 недель монотерапии телмисартаном регистрировалась у 6 человек и достоверно уменьшилась до 0,93 ± 0,42 мип/суг. (р=0,02). Во П груше эпизоды депрессии сегмента ST регистрировались у 7 человек, время депрессии составило 2,2 ±0,6мин/сут., через 8 недель терапии эпросартаном регистрировалась у 3 человек и составило 33 ±0,3мин/сут. (р=0,18). В Ш группе эпизоды депрессии регистрировались у 5 пациентов, время депрессии 2,8±0,6мин/суг, после лечения квинаприлом регистрировалось у 3 человек и составила 1,25±02 мин/суг. (И),174).

Наблюдаемое нами ухудшение самочувствия одного пациента в связи с учащением ангинозных болей на фоне терапии телмисартаном вызвало исключение его из исследования. В литературе описаны единичные случаи обострения стенокардии при назначении ЕРА - лозаргана (Ahmad S, 1995). В качестве предполагаемых механизмов проишемического действия лозаргана, автор называет или спазм коронарной артерии, или феномен межкоронарного «обкрадывания», вызываемые катехсшаминами, которые могут высвобождаться из надпочечников при стимуляции АТганшотензиновых рецепторов ангиотензином П, образование которого возрастает в условиях реактивной гаперренинемии, вызываемой блокадой ATi-ангиотензиновых рецепторов (Преображенский Д.В. и др, 2002). Повышение уровня катехсшаминов, возможно, обусловил и отсутствие коррекции АД у второго пациента, несмотря на увеличение дозы телмисартана до 180мг\с, которого также исключили из исследоватшяе через 4 недели.

Таблица <

Динамика приступов стенокардии напряжения на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и

Показатели Исходно 4 недели 8 недель

(т) 0) (к) (П=31) (п=30) (п=22) (п=29) (п=2б) (п=20) Р 2-3 (п=29) (п=24) (п=20) Р 2-5

1 2 3 4 5 6

Количество приступов стенокардии в неделю (Т) 0) (к) 2,93 ± 0,32 2,50 ±0,40 2,55 ± 0,42 1,46 ±0,26 1,50 ±0,30 1,61 ±0,27 0,001 0,001 0,001 1,15 ±0,3 0,9 ± 0,20 1,32 ±0,29 0,001 0,001 0,001

Частичный эффект (Т) 0) (К 11чел (37%) 13 чел (50%) 4 чел (20%) 7чел (24%) бчел (25%) 6 чел (30%)

Полный эффект (т) 0) (К 9чел (30%) 8чел (31%) 4 чел (20%) 15чел (52%) 18 чел (75%) 7 чел (35%)

Отсутствие эффекта (Т) (Э) (К 8 чел (28%) 5чел (19%) 12 чел (60%) 7 чел (24%) 7чел (35%)

Учащение приступов стен. (Т) (Э) (к 1 чел (3%) -

Динамика результатов ВЭМП в исследуемых

Таблица 9

Показатели До лечения 8 недель

1 2 3

телмисартан (Т) (П=31) (п=29)

квинаприл (Э) (п=30) (п=24) Р-

эпросартан (к) (п=22) (п=20)

Пороговая (Т) 98,2 ±4,9 112,5 ±7,2 0,010

мощность (э) 102,4 ±5,7 114,3 ±4,4 0,010

(к) 106,6 ±6,0 122,4 ± 5,4 0,001

Продолжительность (Т) 7,96 ±0,53 9,06 ± 0,5 0,004

нагрузки О) 8,20 ±0,60 9,70 ± 0,60 0,001

(мин) (к) 9,09 ±0,71 10,47 ± 0,65 0,001

ЧСС (уд/мин): (т) 79,4 ± 2,6 79,7 ± 1,6 н/д

исходная (Э) 76,0 ± 2,6 77,4 ± 2,9 н/д

(К) 77,6 ± 3,5 72,7 ± 2,4 н/д

пороговая (т) 131,6 ±2,9 134,03 ± 2,5 н/д

(Э) 132,6 ± 3,9 131,8 ± 2,6 н/д

(к) 132,3 ±3,1 133,4 ± 2,9 н/д

САД (мм.рт.ст): (Т) 135,8 ± 2,6 130,2 ±2,8 н/д

исходное (К) 135,0 ±2,7 121,5 ±3,0 0,001

О) 131,2 ±2,5 127,1 ±3,2 0,001

пороговая (Т) 191,6 ±4,6 191,0 ±4,7 н/д 0,004

(к) 201,6 ±4,5 185,8 ±3,7 н/д

О) 195,5 ±5,1 200,2 ± 4,5

ДАД (мм.рт.ст): (Т) 90,8 ± 1,5 87,7 ± 1,9 н/д

исходное (К) 88,7 ± 1,7 89,9 ± 1,6 н/д

(Э) 86,2 ± 1,9 83,6 ± 2,0 н/д

пороговое (т) 105,6 ± 2,4 102,06 ± 2,2 0,013

(К) 105,5 ±2,4 99,5 ± 1,7 0,061

(э) 103,8 ±2,0 103,6 ± 2,4 н/д

Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на состояние гемодинамики Положительное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда и показатели центральной гемодинамики получено при терапии телмисартаном и квинаприлом (таблица 10). МО и УО, ФВ при 8-недельной терапии у исследуемых пациентов достоверно не изменились. Таблица 10 Динамика структурно-функционального состояния миокарда в группах сравнения

Показатели До лечения 8 недель Р

телмисартан (т квинаприл (э эпросарган (к (п=31) (п=30) (п=22) (п=29) (п=24) (п=20)

КСР (см) (т (э (к 3,46±0,08 3,40±0,01 3,36±0,05 3,32±0,08 3,40±0,05 3,22±0,06 0,051 н/д 0,049

КДР (см) (т (э (к 5,14±0,06 5,00±0,10 5,01±0,06 5,03±0,07 5,00±0,06 4,88±0,0 7 0,033 н/д 0,031

КСО (мл) (т ,(Э (к 51,02±3,11 48,10±2,60 46,73±1,75 46,43±3,38 48,60±3,50 42,12±2,01 0,045 н/д 0,061

КДО (мл) (т (э (к 127,33±4,05 120,70±3,80 119,32±3,48 121,10±4,5б 122,30±4,60 112,47±3,95 0,021 н/д 0,049

ммлж иммлж мжп опсс

-18 «- * * * *

-го

Р Телмисортам О =>просарпюн ШН&иноприл

Рис. 2. Сравнительная характеристика показателей ЭХОКГ и гемодинамики у исследуемых пациентов

Примечание: р - достоверность различий внутри группы, * - р<0,05, **- р<0,01, *** - р<0,001.

У 70% обследованных пациентов была выявлена ГЛЖ. Через 8 недель терапии во всех группах получено уменьшение ОПСС и толщины МЖП. Уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ достигнуто при терапии телмисартаном (более существенно) и квинаприлом (рисунок 2). Поскольку снижение ММЛЖ и ИММЛЖ не превышает 15%, то полученные данные ЭХОКГ позволяют говорить о положительном влиянии терапии телмисартаном и

квинаприлом на ремоделирование ЛЖ. Выявленные нами результаты согласуются с данными Конради А.О., 2011, Ивановой О.В. и др., 2002, МаШоП А. е1 а1., 2001, полученными при лечении больных АГ с ГЛЖ телмисартаном, где было достигнуто значимое уменьшение ГЛЖ, но через 16 недель терапии. Влияние телмисартана на ГЛЖ через 8 недель терапии могут быть обусловлены значительным снижением гемодинамической нагрузки и более полным блокированием тканевой РААС. Это подтверждают и выявленные корреляционные взаимосвязи (таблица 11).

Таблица 11

Корреляционные взаимосвязи показателей СМАД и параметров ЭХОКГ на фоне терапии _телмисартаном в течение 8 недель у пациентов с сочетанием АГ и ИБС_

Корреляционные взаимосвязи г Р

ммлж Среднее ДАД сутки 0,423 0,022

Среднее САД ночь 0,368 0,050

Среднее ДАД ночь 0,431 0,019

ИВ САД ночь 0,492 0,007

ВУПДАД - 0,449 0,017

иммлж Среднее ДАД сутки 0,398 0,032

Среднее САД ночь 0,382 0,041

Среднее ДАД ночь 0,368 0,050

ИВ САД ночь 0,426 0,021

ИП САД ночь 0,408 0,028

мжп Среднее САД ночь 0,548 0,002

Среднее ДАД сутки 0,480 0,007

Среднее ДАД ночь 0,491 0,007

ИВ ДАДночь 0,392 0,035

ИВ САДночь 0,506 0,005

ВУПДАД -0,415 0,025

Биохимические параметры при терапии телмисартаном, эпросартаном и

квинаприлом у исследуемых пациентов

При лечении больных АГ с сочетанием ИБС в течение 8 недель телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом только в группе телмисартана получен четкий угнетающий эффект на процессы пероксидации липидов в тромбоцитах крови. Это подтверждается существенным уменьшением уровней ДК на 45,7%, МДА на 27,8%, ШО 24,7%. Лечение эпросартаном вызвало увеличение уровня ДК. Увеличение ДК на фоне приема эпросартана в течение 8 недель у пациентов с сочетанием АГ и ИБС может быть обусловлено некоторой специфичностью его механизма действия. Возможно, эффект двойной блокады АТ II вызывает повышение первичных продуктов ПОЛ - ДК, либо в эти сроки еще недостаточно задействована антиоксидантная защита. Терапия квинаприлом в эти же сроки у аналогичных больных не привела к изменению показателей пероксидации липидов в тромбоцитах (таблица 12).

При корреляционном анализе выявлены положительные корреляционные взаимосвязи в I группе через 8 недель терапии между снижением ДК и числом приступов стенокардии в неделю (г=0,453, р=0,014), что еще раз подтверждает антиоксидантные и антиангинальные свойства телмисартана.

В проведенном исследовании на фоне назначения телмисартана, эпросартана и квинаприла пациентам с сочетанной патологией отрицательного влияния на метаболизм глюкозы не выявлено, достоверного изменения липидного спектра крови на фоне терапии данными препаратами не получено. Возможно, это связано с небольшой

лительностью (8 недель) лечения, возможно, более значимыми изменениями липидного пектра (таблица 13).

Таблица 12

_Динамика содержания продуктов ПОЛ в тромбоцитах в исследуемых группах

Показатели

До лечения

Через 8 недель

т) - телмисартан э) - эпросартан к) - квинаприл

(ч=31) (п=30) ("=22)

(п=29) (п=24) (11=20)

(нмоль/10 кл.)

ДК

(т) О) (к)

427,3 ± 17,3

291.6 ± 31,7

332.7 ± 19,5

229.7 ± 11,3 407,4 ± 25,8

315.8 ±21,7

(нмоль/10 кл.)

МДА (т) О) (к)

298,4 ±21,3 334,1 ± 53,6 294,7 ± 38,8

215,6 ± 19,3 365,0 ± 89,5 390,3 ± 15,9

ШО

(усл.ед./10 кл)

(Т)

О)

(К)

10,1 ±0,8 11,2 ± 1,5 7,3 ± 0,3

7,6 ± 0,3 10,5 ± 1,6 7,6 ± 0,7

Динамика биохимических показателей сыворотки крови в сравниваемых группах

Таблица 13

Показатели

До лечения

8 недель

т) - телмисартан э) - эпросартан к) - квинаприл

(п=31) (п=30) (п=22)

(п=29) (п=24) (п=20)

ХС плазмы ммоль\л

(Т) (Э) (К)

5,75 ±0,21 5,58 ± 0,90 5,75 ± 0,28

5,80 ± 0,33 5,41 ±0,83 5,77 ± 0,40

с-лпвп

(т) О) (к)

0,85 ± 0,04 0,82 ± 0,03 0,91 ±0,01

0,79 ± 0,02 0,80 ± 0,02 0,82 ± 0,02

С-ЛПНП

(т) О) (к)

3,05 ± 0,05 2,80 ± 0,03 2,90 ±0,01

2,90 ± 0,04 2,77 ± 0,03 2,80 ± 0,02

(т)

(з) (к)

1,50 ± 0,02 1,45 ± 0,03 1,38 ±0,03

1,45 ± 0,03 1,47 ±0,02 1,36 ±0,02

(г)

О)

6,53 ± 0,25 5,70 ± 1,30 5,53 ± 0,30

5,45 ± 0,32 5,90 ± 0,84 5,53 ± 0,34

реатинин

(Т)

О)

(К)

91,23 ±2,00 87,10 ±2,54 75,95 ± 2,35

90,22 ± 2,65 78,50 ± 2,84 82,53 ±3,16

(т)

(э) (к)

4,51 ±0,08 4,90 ± 0,50 4,85 ±0,14

4.89 ±0,13 4,70 ±0,11

4.90 ±0,10

ЫВОДЫ:

. При сравнительной оценке антигипертензивного эффекта телмисартана, эпросартана квинаприла в течение 8 недель терапии у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, табильной стенокардией напряжения, выявлен сопоставимый антигипертензивный ффект. Результаты СМАД продемонстрировали, что терапия телмисартаном в большей тепени контролирует АД в утренние часы, достоверно быстрее снижает прогностически

значимые показатели СМАД (средние уровни САД и ДАД за сутки, в дневное и ночно время).

2. Терапия телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в равной степени оказывае антиангинальное действие (в виде уменьшения числа приступов стенокардии) антиишемический эффект (в виде снижения количества положительных ВЭМП, повышения мощности и длительности физической нагрузки). Терапия телмисартано: вызывает уменьшение эпизодов ишемии (время и глубина депрессии сегмента ST) п результатам парных СМЭКГ у пациентов в сочетании АГ и ИБС.

3. Телмисартан и эпросартан у пациентов с сочетанием АГ и ИБС уменьшают толщин МЖП и ОПСС; телмисартан в большей степени влияет на эти показатели, уменьшает ММЛЖ, ИММЛЖ, значительно улучшает процессы ремоделирования и параметрь гемодинамики (снижает КСО, КДО, КДР).

4. Показано, что при одинаковой метаболической нейтральности телмисартана эпросартана и квинаприла, только телмисартан обладает угнетающим действием н процессы ПОЛ в тромбоцитах у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильно" стенокардией напряжения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных мягкой и умеренной АГ с сочетанием с ИБС, стабильной стенокардие" напряжения I-II ФК, применение БАР телмисартана и эпросартана в течение 8 недел оказывает не только стойкое гипотензивное действие, но и благоприятное влияние н клиническое течение хронической ИБС, что позволяет рекомендовать их для терапии этой категории пациентов.

2. Учитывая максимальное влияние на прогностически значимые показатели СМАД, органопротекторное действие и антиоксидантные свойства, можно считать применение БАР телмисартана более предпочтительным у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническая эффективность блокатора рецепторов к ангиотензину II телмисартан у больных с сочетанием артериальной гипертонии и хронической ишемической болезнью сердца / БердинскихС.Г., Доронина С.А., Гапон Л.И., Гультяева Е.П. // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - № 2, вып. 2 (58), том 10. - С. 1013*.

2. Клеточные аспекты и клиническая эффективность блокаторов рецепторов к ангиотензину II у больных хронической ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Берлинских С.Г., Доронина С.А., Гультяева Е.П., Гапон Л.И. // Вестник Тюменского государственного университета. - 2010. - № 3. - С. 69-78.*

3. Гипотензивный эффект и влияние на показатели центральной гемодинамики телмисартана у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Берлинских С.Г., Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Доронина С.А., Плюснин A.B. // Сборник тезисов X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актульные проблемы кардиологии». - Тюмень. - 2003. - С. 21.

4. Влияние эпросартана на суточный профиль артериального давления и показатели центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией и ишемической

болезнью сердца / Гончаревич М.Ф., Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Берлинских С.Г., Доронина С.А. // Сборник тезисов XI научно-практичекой конференции с i международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень. — 2004. - С. ! 20.

!б. Сравнительная эффективность агонистов ангиотензиновых рецепторов ' рлмисартана и эпросаргана у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Бердинских С.Г., Доронина С.А., Гончаревич М.Ф. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск. - 2004. - С. 132. р. Сравнительная эффективность агониста ангиотензиновых рецепторов Телмисартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Бердинских С.Г., Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Доронина С.А., Гончаревич М.Ф., Глазунова М.А. // Сборник тезисов XII научно-практичекой конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень. - 2005. - С. 8-9.

7. Влияние агониста ангиотензиновых рецепторов телмисартана на гипертрофию певого желудочка у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца 1 Бердинских С.Г., Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Плюснин A.B. // Материалы конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология». — Томск. - 2006.-С. 14-15.

8. Влияние агонистов ангиотензиновых рецепторов на гипертрофию левого желудочка у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Гультяева Е.П., Бердинских С.Г., Гончаревич М.Ф., Гапон Л.И., Плюснин A.B. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». - Москва. - 2006. - С. 113.

9. Клиническая эффективность и влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран агониста ангиотензиновых рецепторов телмисартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Бердинских С.Г., Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Доронина С.А., Палладий Т.А. // Сборник тезисов XIII Научно-практичекой конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень. — 2006. - С. 16-17.

10. Клиническая эффективность и влияние на процессы перекисного окисления липидов агонистов ангиотензиновых рецепторов у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Гультяева Е.П., Бердинских С.Г., Гапон Л.И., [Гончаревич М.Ф., Палладий Т.А. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». - Москва.-2008.-С. 106-107.

¡11. Angiotensin II receptor blocker Telmisartan: antihypertensive and antiischemik efficacy and effect on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients with coronary apteiy disease / iGapon L.I., Gultyaeva E.P., Berdinskih S.G., Plusnin A.V. // Abstract book IX European Meeting on Hypertension. - Milan. - 2009. - P. 13.363

*- опубликовано в журналах, входящих в перечень ВАК

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление ОХС

АКШ - аортокоронарное ПОЛ

шунтирование АТII - ангиотензин II РААС

БРА - блокатор рецепторов АТ II

ВАД - вариабельность артериального САД давления

ВНОК - Всероссийское научное СИ

общество кардиологов СМАД

ВУП - величина утреннего подъема

артериального давления СМЭКГ

ВЭМП - велоэргометрическая проба ГЛЖ - гипертрофия левого СН

желудочка ССЗ

ДК — диеновые коныогаты

ЕОК - Европейское общество ССО

кардиологов

ЗСЛЖ - задняя стенка левого СУП

желудочка

ИАПФ - ингибитор ангиотензин ТБКА

превравщающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ТГ ИВ - индекс времени ТФН

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого

желудочка ФВ

ИМ — инфаркт миокарда ФК

ИП — индекс площади ФР

КАГ - коронароангиография ХС ЛПВП

КДР — конечный диастолический

размер ХС-ЛПНП

КСР - конечный систолический

размер ХСН

ЛЖ - левый желудочек

МДА — малоновый диальдегид ЧСС

МЖП - межжелудочковая

перегородка ШО

ММЛЖ - масса миокарда левого ЭКГ

желудочка ЭхоКГ

ОГ1СС - общее периферическое

сосудистое сопротивление

— общий холестерин

— перекисное окисление липидов

— ренин - ангиотензин альдостероновая система

— систолическое артериально давление

— суточный индекс

— суточное мониторирование артериального давления

— суточное мониторирование ЭКГ

— седечная недостаточность

— сердечно - сосудистые заболевания

— сердечно - сосудистые осложнения

— скорость утреннего подъема артериального давления

— транслюминальная баллонн коронарная ангиопластика

— триглицериды

— толернатность к физически нагрузкам

— фракция выброса

— функциональный класс

— факторы риска

— холестерин липопротеидов высокой плотности

— холестерин липопротеидов низкой плотности

— хроническая сердечная недостаточность

— частота сердечных сокращений

— шиффовые основания

— электрокардиография

— эхокардиография

БЕРДИНСКИХ Светлана Германовна

КЛИНИКО - БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕЛМИСАРТАНА И ЭИРОСАРТАНА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.12.2013г

Формат 60x80x16. Печ. л. 1,0 Печать ризограф.

Тираж 100. Зак. №5423 Типография ООО «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2

Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86